Ботокс - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

БОТОКС

(BOTOX)

Загальна характеристика:

основні фізико-хімічні властивості:

склад: 1 флакон містить 100 Од нейро токсичного комплексуClostridium botulinum типу А.

допоміжні речовини: альбумін людський; натрію хлорид.

 Форма випуску.

Порошок для приготування розчину для ін’єкцій

Фармакотерапевтична група.

Міо релаксанти з периферичним механізмом дії. Код АТС: М 03А Х.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Комплекс нейротоксину типу АClostridium botulinum, що блокує периферичне вивільнення ацетилхоліну упередсинаптичних холінергічних нервових закінченнях шляхом розщеплення SNAP-25, протеїну, що відповідає за депонування та вивільнення ацетилхоліну із везикул, розташованих у нервових закінченнях.

Після ін’єкції завдяки високійупорідненості відбувається швидке зв’язування токсину із специфічними поверхневими клітинними рецепторами. Далі токсин транспортується через плазматичну мембрану за допомогою рецептора-медіатора ендоцитозу. Після цього токсин вивільняється у цитозоль. Наступний процес супроводжується прогресивним пригніченням вивільнення ацетилхоліну, клінічний ефект розвивається на 2-3-йдень, максимальний ефект спостерігається через 5-6 тижнів після ін’єкції.

Зворотний розвиток відбувається на 12-му тижні після ін’єкції, коли нервові закінчення проростають та відновлюють контакти з термінальними платівками.

Фармакокінетика.

Дослідження на щурах свідчать про повільну дифузію міченого 125І-комплексу нейротоксину ботулізму типу А вm.gastrocnemius після ін’єкції з наступним швидким системним метаболізмом та вивільненням із сечею. Кількість міченого матеріалу в м’язі зменшується наполовину протягом приблизно 10 год. У місці ін’єкції радіо активна речовиназв’язується з великими молекулами протеїнів, тоді як у плазмі спостерігаєтьсязв’язування із дрібними молекулами. Протягом 24 год. 60% радіо активної речовини виводиться з сечею. Токсин, можливо, метаболізується за допомогою протеаз, і молекулярні компоненти виводяться нормальними метаболічними шляхами.

Класична абсорбція, розподіл, біо трансформація та елімінація не досліджувались для активної субстанції, беручи до уваги характер цієї речовини.

Системне поширення при застосуванні терапевтичних доз БОТОКСУ незначне. Клінічні дослідження із використанняммоноволоконної електроміографічної техніки показали збільшення нейром’язовоїактивності у м’язах, віддалених від місця ін’єкції, що не супроводжувалося будь-якими клінічними проявами або симптомами.

Показання для застосування.

БOTOКС показаний для лікування:

блефароспазму, косоокості, гемі фаціального спазму та асоційованої фокальної дистонії;

ідіопатичної рецидивуючої церві кальної дистонії (спастична кривошия).

Фокальної спастичності:

-асоційованої із динамічною деформацією за типом кінської стопи у амбулаторних пацієнтів із ДЦП віком від двох років і старше.

 -кисті та зап’ястки у дорослих після інсульту.

  Мімічних зморшок обличчя та шиї.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендовані дози БOTOКСУнерівноцінні для інших лікарських засобів, що містять ботулотоксин.

Дозування для пацієнтів похилого віку таке ж, як і для дорослих пацієнтів.

Безпечність та ефективність БOTOКСУ при лікуванні блефароспазму, гемі фаціального спазму або ідіопатичної церві кальної дістонії у дітей до 12років не підтверджена.

БОТОКС має призначатися тільки лікарями відповідної кваліфікації, здокументованим досвідом у лікуванні із використанням необхідної техніки.

Загалом універсальна доза та кількість ін’єкцій на один м’яз невизначені. Тому індивідуальний терапевтичний режим повинен бути визначений лікарем. Оптимальна доза визначається методом титрування.

Рекомендований об’єм внутрішньом’язової ін’єкції в одну ділянку коливається в межах від 0,005-0,1 мл (блефароспазм, гемі фаціальний спазм) до 0,1-0,5 мл (шийна дистонія, церебральний параліч).

Блефароспазм / гемі фаціальнийспазм.

БОТОКС вводиться за допомогою стерильної 27-30 мірної/0,40-0,30 ммголки.

Электроміографічний контроль не потребується. Начальна рекомендована доза становить 1,25-2,5 одиниць у медіальний та латеральний орбікулярні м’язи верхнього віка та латеральний орбікулярний м’яз нижнього віка. Додатковими місцями є ділянка брови, латеральна орбікулярна та верхня частина обличчя, кудиможна також вводити препарат, якщо місцевий спазм впливає на зір. Необхідно уникати введення препарату поблизу levator palpebrae superior, що знижує вірогідність розвитку птозу як ускладнення. Небажана ін’єкція у середину нижнього віка, таким чином зменшується вірогідність дифузії у нижній косийм’яз, що знижує частоту такого побічного ефекту, як диплопія.

Первинний ефект починає спостерігатися протягом перших трьох днів тадосягає максимуму на перший-другий тиждень після введення препарату. Ефект може зберігатися протягом трьох місяців, після чого процедура при необхідності можебути повторена. При повторному введенні доза може бути збільшена в два рази, якщо ефект від первинної терапії не досяг бажаного рівня. Однак, доведено, щонемає переваг введення понад 5 Од в одну ділянку. Початкова доза не повинна перевищувати 25 Од на ділянку одного ока.

При лікуванні блефароспазму загальна доза не повинна перевищувати 100Од кожні 12 тижнів.

Пацієнтів з гемі фаціальним спазмом або порушенням функції VII пари черепно-мозкових нервів необхідно вести, як однобічний блефароспазм. При залученні інших м’язів обличчя можна проводити ін’єкції у відповідні ділянки.

Церві кальна дистонія.

Розведений БОТОКС вводиться за допомогою голок відповідного розміру (звичайно це 25-30 мірні/0,50-0,30 мм).

У типових випадках лікування церві кальної дистонії може включати ін’єкції БОТОКСУ в m. sternocleidomastoidеus, m.levator scapulae, m.scalenius,m.splenius capitis та у m.trapezius. М’язова маса та ступінь гіпертрофії або атрофії є визначальними факторами при виборі відповідної дози ін’єкції.

У разі наявності труднощів при виділенні окремих м’язів, ін’єкціїнеобхідно проводити під електроміографічним контролем. Діапазон курсової дози препарату повинен знаходитись в межах 95-360 Од (середня доза 240 Од). Як і приіншому медикаментозному лікуванні, у звичайних клінічних випадках необхідно починати із мінімально ефективної дози. Слід вводити не більш 50 Од в одну ділянку. Не слід вводити понад 100 Од у ділянку m.sternocleidomastoideus. Для зменшення частоти виникнення дисфагії, m.sternocleidomastoideus не слід обколювати білатерально. При першому курсі терапії не слід вводити більше 200Од з наступною корекцією дози залежно від локального ефекту. Не слід перевищувати дозу у 300 Од для однієї локалізації ін’єкції. Оптимальна кількість ділянок введення обумовлюється розміром м’язів

Клінічне поліпшення найчастіше розвивається протягом перших двох тижнів, максимальний клінічний ефект досягається приблизно через 6 тижнів післяін'єкцій. Інтервал між сеансами не рекомендують робити менше (менше)(ніж)10 тижнів. Тривалість клінічного ефектуза даними клінічних досліджень коливається в істотному діапазоні (від 2 до 33тижнів), середня тривалість - приблизно 12 тижнів.

Дитячий церебральний параліч.

Розведений (Розлучений, Розведена, Розведене, Розведену, Розведені, Розлучена, Розлучене, Розлучену, Розлучені) БОТОКСвводять за допомогою стерильної (стерильній, стерильною)23-26 мірної/0.60- 0.45 мм голки. Ін'єкції показані в кожну з двох ділянок (точок, гострінь) на латеральній і медіальній головках (головках) залученого (утягнутої, залученій, залученою, утягнутій, утягнутою)m.gastrocnemius(м'язи). При геміплегіїпочатковою сумарною дозою, що рекомендується, є (являється)4 Од на кг маси тіла у залученій (утягнутій) кінцівці. При параплегії початковою сумарною дозою, що рекомендується, є (являється) 6 Од на кг маси тіла, розподілена на залучені (утягнуті) кінцівки. Загальна (Спільна) доза не повинна перевищувати 200 Од. Загальне (Спільне) клінічне поліпшення з'являється протягом перших двох тижнів після ін'єкції. Наступну дозу необхідно призначати при зменшенні клінічного ефекту від попереднього курсу, але нечастіше, ніж один раз у три (трьох) місяці. Можливо підібрати такий режим дозування, щоб зробити мінімальний інтервал між введеннями (вступами) тривалістю 6 місяців.

 Фокальна спастичність верхніх кінцівок після перенесеного інсульту.

Розведений (Розлучений, Розведена, Розведене, Розведену, Розведені, Розлучена, Розлучене, Розлучену, Розлучені) БОТОКС вводять за допомогою стерильної (стерильній, стерильною)25, 27 або 30 мірної голки у поверхневі м'язи і за допомогою (більш) довшої голки у глибоку мускулатуру. Длялокалізації залученого (утягнутого) м'яза можебути використана методика нейростимуляції або электроміографія. Різноманітнімісця ін'єкцій дозволяють БОТОКСУ мати більший вплив на зони іннервації, що особливо важливо для великих м'язів. Точну доза і кількість місць для ін'єкційнеобхідно коригувати залежно від індивідуальних розмірів, кількості і локалізації залучених (утягнутих) м'язів, тяжкості (тяжкості, вазі) спастичності, наявності локальної м'язової слабкості та індивідуальної відповіді пацієнта на попереднє лікування.

Нижче наведені середні ефективні дози в залежності від м’яза, в який планується проведення ін’єкції:

Середня с (контрольованім) умарна (відкритім) (неконтрольованім)(клінічнім) дозана курс лікування повинна становити 200-240 Од, розподілених (розподілені) на залучені (утягнуті) м'язи. Максимально рекомендованою дозою вважається 300Од на курс лікування. Ступінь і характер м'язової (м'язовій, м'язовою) спастичності під час повторної ін'єкції може бути причиною зміни (зміну) дози БОТОКСУ і вибору м'яза для ін'єкції. Повинна використовуватися (використовуватися) найменша ефективна доза. На розсуд лікаря повторна доза може призначатися, колиефект попередньої ін'єкції зменшується. Однак, повторні ін'єкції небажані раніше, ніж (ніж) через 12 тижнів.

 Мімічні зморшки обличчя (обличчя) і шиї.

Мімічні зморшки обличчя (обличчя) утворюються при скороченні специфічних м'язів - m.corrugator, m.orbіcularіsoculі та інших (інші). Розміри, розташування (прихильність) і функціональний стан (становище, майно, багатство) м'язів мають виражені індивідуальні особливості. Ефективна доза БОТОКСУ визначається (обумовлюється, призначається) шляхом дослідження здатності (здібності, спроможності) пацієнта до активації поверхневих м'язів, в ділянку (галузь) яких планується проведення (здійснення) ін'єкції. Використовуючи 30-мірну голку, введіть (введіть, запровадьте)0,1мл препарату в кожне з 5 місць, по 2 ін'єкції в кожну m.corrugator і одну - уm.procerus, при цьому загальна (спільна) до застановить (складає) 20 Од. Звичайно така доза розведеного БОТОКСУ (розлученого, розведеної, розведених, розлученої, розлучених) спричиняє хімічну (хімічний, хімічне, хімічні) денерваціюм'язів, що підлягають ін’єкції, через один-два дні після ін'єкції, її інтенсивність збільшується протягом першого тижня.

Побічна дія.

а) Загальна (Спільні, Загальна, Загальне, Загальну, Загальний, Спільна, Спільне, Спільну, Спільний).

За даними контрольованих клінічних досліджень побічні реакції виникаютьу (біля) 35% хворих із блефароспазмом, 28% із церві кальноюдистонією і у 17% із ДЦП. У (БІЛЯ)16%, якіберуть участь у клінічному (клінічнім) дослідженні, застосування БОТОКСУ при локальній (локальній, локальною) спастичності верхньої кінцівки (кінцівці) після перенесеного інсульту відзначалися небажані реакції. Звичайно небажані реакції спостерігалися протягом перших декількох (кількох) днівпісля ін'єкції і минали.

Локальна м'язова слабкість являє собою очікуваний результат фармакологічної дії бутулотоксину.

б) Побічні реакції - частота їх виникнення.

Нижче перераховані всі можливі реакції, що з різною частотою виникали під час клінічного застосування. Характер частоти такий: дуже часто (>1/10); часто (>1/100,<1/10); нечасто (>1/1,000,<1/100); рідко (>1/10.000,<1/1.000); дуже рідко (<1/10,000).

Блефароспазм/гемі фаціальний спазм.

Дуже часто: птоз.

Часто: поверхневий (поверхнева, поверхневе, поверхневу, поверхневі) пунктатний кератит, лагофтальм, сухість та подразнення очей, (подразнення) фотофобія, сльозотеча. Нечасто: кератити, эктропія (виворіт віка (віку)), диплопія, запаморочення, дифузійні висипання на шкірі - дерматит, ентропія (заворот віка (віку, віки)), фаціальна слабкість, втома, зорові порушення, нечіткість зору. Рідко: пухлина (пухлину) віка.

(віку, віки) Дуже рідко: закрито кутоваглаукома, виразки рогівки.

Дистонія шиї.

Дуже часто: дисфагія (см.), місцева слабкість, біль.

Часто: запаморочення, гіпертензія, оніміння, загальна (спільна) слабкість, сонливість, грипоподібний синдром, нездужання, сухість у роті, нудота, головний біль, ригідність, подразнення, риніти, верхня респіраторна інфекція. Нечасто: диспное, диплопія, температура, птоз, зміна голосу.

Дитячий церебральний параліч.

Дуже часто: вірусні інфекції, вушна інфекція.

Часто: міалгія, м'язова слабкість, нетримання сечі (сили, силі), сонливість, порушення ходи, нездужання, висипання (висипку), свербіж (сверблячку).

Фокальна спастичність верхньої кінцівки (кінцівці), пов'язана з інсультом.

Часто: екхімози/почервоніння/геморагічні висипання в місці ін'єкції, біль у руці, м'язоваслабкість, гіпертонія, гіперемія в місці ін'єкції.

Нечасто: гіперестезія, артралгія, астенія, біль, бурсити, дерматити, головний біль, гіпер чутливість у місціін'єкції, нездужання, нудота, парестезія, постуральна гіпотензія, свербіж (сверблячку), висипання (висипку), порушення координації, амнезія, циркулярні парестезії, депресія, безсоння, периферичні набряки, запаморочення (деякі (деяких) з перерахованих нечастих побічних ефектів можуть бути пов'язані із захворюванням).

Мімічні зморшки обличчя (обличчя) і шиї.

Часто: головний біль, нудота, респіраторна інфекція, блефароптоз.

Нечасто: біль та еритема у місці ін'єкції, локальнам'язова слабкість.

в) Додаткова інформація

(використанні) Рідко зустрічалися повідомлення про смерть, іноді вона була пов'язана з дисфагією, пневмонією та/або іншими значними порушеннями, після лікування ботулотоксином. Такі побічні ефекти відзначалися вкрай рідко з (із) моменту реєстрації препарату: висипання на шкірі (включаючи мультиформну еритему, уртикарні і псоріафомні висипання), свербіж (сверблячку) та алергійні реакції. Також рідко повідомлялося про побічні випадки із (із) залученням серцево-судинної системи, включаючи аритмію та інфаркт міокарда, в деяких випадках з фатальним результатом. Деякі (Деяких) з цих пацієнтів мали фактори ризику серцево-судинних захворювань. Був відзначений один (одного) випадок анафілактичної реакції після ін'єкції ботулотоксину. Випадок периферичної (периферичній, периферичною) нейропатії був відзначений у (біля) дорослої особи з великою вагою тіла після використання 4 комплексів ін'єкційботулотоксину, у сумі 1800 Од (при спазмі шиї і спини, а також при вираженому больовому синдромі) протягом 11 тижнів. Закрито кутова глаукома зустрічається дуже рідко при використанні ботулотоксину для лікування блефароспазму.

У одні’єї паці’єнтки розвинуласьплексопатія плеча через 2 дні після ін’єкції 120 Од ботулотоксину з приводу шийної дістонії із відновленням через 5 місяців.

Протипоказання.

БОТОКС протипоказаний:

- особам (обличчям) звідомою гіперчутливістю до комплексу нейротоксину типу А Clostrіdіum botulіnum(900k);

- при наявності міастенії гравіс або синдрому EatonLambert;

- при вагітності;

- при годуванні груддю.

Передозування.

Не було отримано повідомлень, що стосуються (торкається) системної (системної, системних) токсичної (токсичної, токсичних) дії післяін'єкцій ботулотоксину. Випадки приймання (приймання, прийняття) ботулотоксинувнутрішньо нам невідомі. Симптоми передозування не проявляються (виявляються) одразу після ін'єкції. Після випадкової ін'єкції або приймання в (приймання, прийняття) нутрішньоботулотоксину пацієнт повинен перебувати (знаходитися, находитися) під медичним спостереженням протягом декількох (кількох) днівдля виявлення симптомів системної слабкості або м'язового паралічу. Пацієнти, у (біля) яких спостерігаються симптоми отруєнняботулотоксином (загальна (спільна) слабкість, птоз, диплопія, порушення ковтання і мови (промови, розмови, мовлення) абопарез дихальних м'язів) повинні бути госпіталізовані. При збільшенні дози може відзначатися генералізований і глибокий м'язовий параліч. При розслабленні мускулатури ротоглотки і стравоходу може розвинутися аспірацій на пневмонія. Якщо ж респіраторні м'язи паралізовані, потрібна невідкладна допомога у вигляді (вигляді) інтубації до відновлення (відбудови) нормальної функції дихальної мускулатури. За наявності системного отруєння ботулотоксином доцільно застосовувати протиботулічну сироватку.

Особливості застосування.

Вплив на спроможність керування транспортом та використання техніки.

Введення БОТОКСУ може погіршувати спроможність керування транспортом. Тому рекомендується уникати керування транспортними засобами під час лікування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Теоретично ефект ботулотоксину повиненпідсилюватись при одночасному застосуванні аміно глікозидних антибіотиків абоспектиноміцину, а також інших препаратів, що впливають на нейром’язову передачу (тубо курариновий тип м’язової релаксації).

Дотепер не існує специфічних тестів для оцінки можливої клінічної взаємодії з іншими медикаментами. Досі не повідомлялося про випадки клінічно важливих взаємодій між лікарськими засобами.

Умови зберігання.

Закритий флакон –зберігають у недоступному для дітей місці у закритому флаконі у холодильнику при температурі плюс 2º-8º С або у морозильній камері при температурі, яка дорівнює або нижча мінус 5º С.

Розчинений препарат зберігають у холодильнику при температурі плюс 2º-8º до 4-х годин.

Термін зберігання.

2 роки.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

пор. д/п ин. р-ра 100 ЕД фл., № 1

1 флакон содержит ботулотоксин* типа А — 100 ЕД-Алерган.
* от Clostridium botulinum.
Вспомогательные вещества: альбумин человеческий, натрия хлорид.

№ 805/10-300200000 от 27.04.2010 до 27.04.2015

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Токсин ботулина типа А блокирует периферическое выделение ацетилхолина в пресинаптических холинергических нервных окончаниях путем расщепления SNAP-25, неотъемлемой части связывания и выделения ацетилхолина везикулами, расположенными в нервных окончаниях.
После инъекции происходит первичное быстрое связывание токсина с поверхностными рецепторами определенных клеток. После этого происходит передача токсина через мембрану плазмы крови с помощью опосредованного рецепторами эндоцитоза.
Затем токсин выделяется в цитозоль. Последний процесс сопровождается постепенным замедлением выделения ацетилхолина, клинические признаки проявляются в течение 2–3 дней, максимальный эффект отмечают через 5–6 нед после инъекций.
Восстановление после в/м инъекции происходит в течение 12 нед, поскольку нервные окончания отрастают и восстанавливают связь с концевой пластинкой. После п/к инъекции, когда мишенью являются подмышечные потовые железы, у пациентов, которым ввели 50 ЕД-Алерган в каждую подмышечную область, эффект после первой инъекции длится от 7,5 мес до 1 года и более.
Восстановление симпатических нервных окончаний, иннервирующих потовые железы, после п/к инъекции препарата не изучали.
Первичный гипергидроз подмышечных впадин. Двойное слепое клиническое исследование во многих центрах проводили у пациентов со стойким двусторонним первичным подмышечным гипергидрозом, у которых, по данным гравиметрических измерений, в каждой подмышечной области в состоянии покоя непроизвольно выделялось не менее 50 мг пота за 5 мин при комнатной температуре. Пациенты были рандомизированы на две группы, одна из которых получала 50 ЕД-Алергана, а вторая — плацебо. У пациентов зарегистрировано снижение подмышечной потливости по сравнению с изначальными данными на 50%. Через 4 нед после инъекции в группе получающих препарат этот показатель составлял уже 93,8% по сравнению с группой плацебо — 35,9% (р<0,001). Снижение подмышечной потливости у пациентов, которым вводили Ботокс, было значительно выше (р<0,001), чем у получавших плацебо, на протяжении всего периода после лечения — до 16 нед.
Дальнейшие открытые исследования зарегистрировали пациентов, которым было проведено 3 курса лечения препаратом. Клиническую реакцию на 16-й неделе после 1, 2 и 3-го курса лечения отмечали соответственно у 85; 86,2 и 80% пациентов. Средняя продолжительность эффекта, установленная на основании комбинированного однодозового и открытого продолжительного исследования, составляет 7,5 мес после первого курса, однако у 27,5% пациентов продолжительность эффекта составляла 1 год и более.
Имеется небольшой опыт клинических испытаний относительно применения препарата Ботокс у детей с первичным гипергидрозом подмышечных впадин в возрасте 12–18 лет. Было проведено однократное одногодичное неконтролируемое с повторяемой дозой испытание безопасности у педиатрических пациентов в США в возрасте 12–17 лет (n=144) с выраженным первичным гипергидрозом подмышечных впадин. Участниками были преимущественно женщины (86,1%) и лица кавказского типа (82,6%). Участницы получали лечение в дозе 50 ЕД-Алерган в каждую подмышечную впадину с общей дозой 100 ЕД-Алерган за весь период лечения. Однако, никаких испытаний относительно поиска дозы у подростков не было проведено, таким образом никаких рекомендаций относительно дозирования не может быть предоставлено. Эффективность и безопасность препарата Ботокс в данной группе не была окончательно установлена.
Вертикальные морщины между бровями (глабелярные морщины). У пациентов с вертикальными морщинами между бровями (глабелярными морщинами от умеренно до значительно выраженных) при максимальном нахмуривании бровей, включенных в клиническое исследование, инъекции препарата позволили значительно уменьшить выраженность глабелярных морщин сроком до 4 мес, что было определено специальной оценкой выраженности глабелярных морщин при максимальном нахмуривании бровей и общей оценкой субъектом изменений внешнего вида его/ее глабелярных морщин. Никакие клинические показатели не включали объективную оценку психологического влияния. Через 30 дней после инъекции 80% пациентов, которым проведено лечение препаратом, были определены как лица, отреагировавшие на лечение (полное отсутствие или незначительная выраженность при максимальном нахмуривании бровей) по сравнению с 3% пациентов, получавших плацебо. Одновременно 89% пациентов, получавших лечение препаратом, ощутили умеренное или значительное улучшение по сравнению с 7% пациентов, которым вводили плацебо.
Инъекции препарата Ботокс также значительно уменьшили выраженность глабелярных морщин в состоянии покоя. У 39% пациентов отмечали умеренные или значительные глабелярные морщины в состоянии покоя (у 15% пациентов морщин в этом состоянии не выявлено). Из них 74% пациентов, которым проведено лечение Ботоксом, были определены как лица, отреагировавшие на лечение (полное отсутствие или незначительная выраженность) через 30 дней после инъекции, по сравнению с 20% пациентов из группы плацебо.
Имеются ограниченные клинические данные 3-й фазы относительно применения препарата Ботокс у пациентов в возрасте >65 лет. Лишь 6% лиц были старше 65 лет, и определяемая эффективность была меньше в этой возрастной группе.
Фармакокинетика. Исследования распределения, проведенные на животных, продемонстрировали медленную диффузию ¹²⁵I-комплекса нейротоксина ботулина А в икроножную мышцу после инъекции, затем быстрый системный метаболизм и выведение с мочой. Количество меченного изотопом материала в мышце уменьшалось с периодом полувыведения около 10 ч. В месте инъекции радиоактивность была ограничена большими молекулами протеина, а в плазме крови — малыми молекулами, что свидетельствует о быстром системном метаболизме субстрата. В течение 24 ч после введения дозы 60% радиоактивности было выведено с мочой. Токсин, вероятно, метаболизируется протеазами и молекулярными компонентами, которые рециркулируют обычными путями метаболизма.
Классические исследования абсорбции, распределения, биотрансформации и выведения активной субстанции не проводили в связи со свойствами этого препарата.

ПОКАЗАНИЯ:

для устранения спазмов мышц:
•глазного века (блефароспазм);
•лица (гемифациальный спазм) и сопутствующая фокальная дистония;
•шеи и плеч (цервикальная дистония);
•руки и запястья у взрослых, которые перенесли инсульт;
•для регулирования деформации стопы по типу лошадиной стопы у ходячих пациентов с детским церебральным параличом в возрасте от 2 лет и старше;
для лечения и устранения:
•первичного гипергидроза подмышечных впадин, который препятствует работе и не подвергается локальной обработке;
•вертикальных морщин между бровями (от умеренно до значительно выраженных) у взрослых в возрасте до 65 лет.

ПРИМЕНЕНИЕ:

единицы токсина ботулина одного препарата не являются взаимозаменяемыми с единицами другого препарата. Дозы, рекомендованные в ЕД-Алерган, отличаются от других ботулотоксических препаратов.
Дозы для пожилых людей такие же, как для взрослых, однако может вводиться минимальная эффективная доза.
После восстановления препарат Ботокс следует применять только во время одной сессии инъекций на каждого пациента.
Ботокс должен вводить только врач соответствующей квалификации, который имеет опыт лечения и использует при этом соответствующее оборудование.
В ообщем доза и количество инъекций на одну мышцу не определены, поэтому индивидуальный терапевтический режим должен быть установлен врачом. Оптимальная доза определяется методом титрования, но рекомендованную максимальную дозу нельзя превышать.
Рекомендуется разводить содержимое флакона и заполнять шприц над бумажным полотенцем с пластиковой прокладкой, чтобы не пролить ни единой капли. Разводить препарат только стерильным 0,9% р-ром натрия хлорида для инъекций. Соответствующее количество растворителя набирают в шприц (таблица разведения). Центральную часть резинового колпачка нужно протереть спиртом.
Таблица восстановления препарата Ботокс:

Специальные меры безопасности при обращении с неиспользованным лекарственным средством или отходами лекарственного средства
Поскольку Ботокс денатурируется при образовании пузырьков или вообще при сильном взбалтывании, вводить растворитель во флакон нужно осторожно. Не следует использовать флакон, если растворитель не втягивается в него (это свидетельствует об отсутствии вакуума во флаконе). Восстановленный Ботокс представляет собой прозрачный бесцветный или слегка желтоватый р-р без посторонних примесей (твердых частиц). Перед применением визуально проверить полученный р-р на прозрачность и отсутствие частиц. До применения восстановленный р-р Ботокса может храниться в холодильнике (при температуре 2–8 °С) на протяжении 24 ч, при применении препарата для лечения и устранения вертикальных морщин между бровями приготовленный р-р рекомендуется хранить на протяжении 4 ч в холодильнике при температуре 2–8 °С.
Данные относительно даты и времени восстановления должны быть нанесены на специальное место на этикетке флакона. Этот препарат предназначен только для однократного использования. Любой неиспользованный р-р должен быть уничтожен.
Для безопасной утилизации неиспользованные флаконы восстанавливаются небольшим количеством воды, а потом стерилизуются в автоклаве. Любые использованные флаконы, шприцы, разлитый р-р и т.п. необходимо стерилизовать в автоклаве; остатки Ботокса могут деактивироваться с помощью разбавленного р-ра гипохлорита (0,5%) на протяжении 5 мин.
Любой неиспользованный препарат или отходы должны утилизироваться согласно установленным национальным требованиям.
Блефароспазм/гемифациальный спазм
Р-р препарата вводят стерильными иглами калибра 27–30/0,40–0,30 мм.
Электромиографическое исследование не требуется. Первичную рекомендованную дозу 1,25–2,5 ЕД-Алерган вводят в среднюю и боковую часть m. orbicularis oculi верхнего века и в боковую часть m. orbicularis oculi нижнего века. Можно вводить препарат и в дополнительные зоны — зону бровей, боковую часть круговой мышцы и в верхний участок лица, если спазмы в них мешают выполнять зрительные функции. Чтобы снизить риск такого осложнения, как птоз (опущение), не допускаются инъекции возле мышцы, которая поднимает верхнее веко. С целью уменьшения риска такого осложнения, как диплопия (двоение в глазах), не допускаются инъекции в среднюю часть нижнего века.
Первичный эффект от инъекций отмечают через 3 дня, а максимальный достигается в течение первых 2 нед после процедуры. Эффект от каждой процедуры сохраняется около 3 мес, после чего при необходимости ее можно повторить. При повторных сеансах дозу можно повысить почти вдвое, если результат после первой процедуры недостаточный. Однако доказано, что нет преимуществ при введении более 4 ЕД-Алерган в одну зону. Первичная доза не должна превышать 25 ЕД-Алерган на одну глазную зону. Нет никаких дополнительных преимуществ при применении чаще, чем каждые 3 мес.
При устранении блефароспазма общая доза не должна превышать 1000 ЕД-Алерган каждые 12 нед.
Пациентов с гемифациальным спазмом следует лечить, как и больных с односторонним блефароспазмом, при необходимости можно вводить препарат в другие пораженные мышцы.
Спастичность мышц шеи и плеч у взрослых (цервикальная дистония). Дозу определяют индивидуально. Р-р Ботокса вводят с помощью иглы соответствующего калибра (обычно 25–30/0,5–0,3 мм).
Лечение нужно начинать с минимальной эффективной дозы. Для терапии мышечных спазмов шеи и плеч может понадобиться несколько инъекций на один курс терапии. Допускается введение до 50 ЕД-Алерган в одно место. В грудинно-ключично-сосцевидную мышцу следует вводить не больше 100 ЕД-Алерган. Для минимизации случаев дисфагии грудинно-ключично-сосцевидная мышца не должна обкалываться с двух сторон. Допускается проведение инъекций в несколько участков одной мышцы. При первичном курсе терапии общая доза не должна превышать 200 ЕД-Алерган, при дальнейших курсах проводится коррекция в зависимости от первичного результата. Общая доза введения препарата за один сеанс не должна превышать 300 ЕД-Алерган.
После инъекции в шею или плечи улучшение, как правило, наступает в течение 2 нед и достигает максимума приблизительно через 6 нед после окончания курса терапии. Интервалы в лечении менее 10 нед не рекомендуются. Эффект каждого курса терапии длится около 12 нед.
Детский церебральный паралич
Разбавленный препарат Ботокс вводят стерильными иглами калибра 23–26/0,6–0,45 мм. Применяют в виде разделенной на курс лечения общей дозы, которая вводится отдельными инъекциями в центральную и боковые верхние части пораженной икроножной мышцы. При гемиплегии общая первичная рекомендованная доза составляет 4 ЕД-Алерган на 1 кг массы пораженной конечности. При диплегии общая первичная рекомендованная доза составляет 6 ЕД-Алерган на 1 кг массы пораженных конечностей. Общая доза не должна превышать 200 ЕД-Алерган.
Клиническое улучшение, как правило, отмечают в течение первых 2 нед после инъекции. Повторные дозы следует применять при уменьшении выраженности эффекта предыдущих инъекций, но не чаще чем каждые 3 мес.
Для детей необходимо подбирать такую дозу, которая позволит делать перерывы между инъекциями продолжительностью не менее 6 мес.
Фокальная спастичность верхних конечностей после перенесенного инсульта
Восстановленный препарат Ботокс вводят с помощью стерильной иглы калибра 25; 27 или 30 мм в поверхностные мышцы и с помощью длинной иглы в глубокие мышцы. Для локализации вовлеченной мышцы может быть использована методика нейростимуляции или электромиография. Разные места инъекций позволяют препарату Ботокс оказывать большее влияние на зоны иннервации, что особенно важно для крупных мышц. Точную дозу и количество мест для инъекций необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных размеров, количества и локализации вовлеченных мышц, тяжести спастичности, наличия локальной мышечной слабости и индивидуального ответа пациента на предыдущее лечение.
Ниже приведены средние эффективные дозы в зависимости от мышцы, в которую планируется введение инъекции:

Средняя суммарная доза на курс лечения должна составлять 200–240 ЕД-Алерган (распределенная на вовлеченные мышцы). Улучшение мышечного тонуса появляется в течение 2 нед, а максимальный эффект, как правило, наблюдается в течение 4–6 нед. Степень и характер мышечной спастичности во время повторной инъекции может стать причиной изменения дозы Ботокса и выбора мышцы для инъекции. Следует применять минимальную эффективную дозу. По усмотрению врача повторную дозу можно назначать, когда эффект предыдущей инъекции снижается. Однако повторные инъекции нежелательно проводить ранее чем через 12 нед.
Первичный гипергидроз (чрезмерное потоотделение) подмышечных впадин
Восстановленный препарат Ботокс (100 ЕД-Алерган/4 мл) вводится с помощью иглы калибра 30. Вводят 50 ЕД-Алерган препарата, равномерно распределяя их по многим точкам подмышечного участка кожи на расстоянии 1–2 см друг от друга в зоне максимального потоотделения каждой подмышечной впадины. Зона максимального потоотделения может быть определена с помощью техники окрашивания, например, йодо-крахмальный тест. Применение доз <50 ЕД-Алерган не изучалось, поэтому такие дозы не могут быть рекомендованы.
Как правило, улучшение наступает в течение 1-й недели после инъекции. Следующие инъекции вводят при снижении клинического эффекта предыдущих инъекций. Инъекции повторяют не чаще чем через каждые 16 нед. Эффект обычно длится в среднем 7,5 мес после первой инъекции, однако почти у 27,5% пациентов эффект отмечают после 1 года.
Устранение вертикальных морщин между бровями (глабелярные морщины)
Только для в/м применения!
Проводят инъекцию рекомендованного объема 0,1 мл (4 ЕД-Алерган) препарата Ботокс с помощью стерильной иглы калибра 30 мм в каждый из пяти участков для инъекций: 2 инъекции в каждую мышцу, которая вызывает сморщивание кожи, и 1 инъекцию в мышцу гордецов, чтобы общая доза составляла 20 ЕД-Алерган.
В случае введения неэффективной дозы препарата Ботокс и отсутствия побочных действий после первого введения препарата, можно провести повторные введения препарата и повысить общую дозу до 40–50 ЕД-Алерган, принимая во внимание опыт предыдущих введений препарата.
Уменьшение выраженности морщин между бровями обычно отмечают через 1 нед после лечения, максимальный эффект — через 5–6 нед после инъекции, который длится до 4 мес. Интервалы в применении должны составлять не менее 3 мес.
По усмотрению врача повторные введения препарата могут быть проведены, когда эффект от предыдущих инъекций снизился, но не ранее чем через 12 нед.
Степень и характер мышечной спастичности на момент повторной серии инъекций могут потребовать изменений и в дозировании препарата Ботокс, и выборе группы мышц, в которые проводят инъекции. Применяют минимальную эффективную дозу.
За дополнительными разъяснениями относительно применения этого препарата пациенту необходимо обращаться к врачу.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к ботулинотоксину типа А или любому ингредиенту препарата; инфекционный процесс в месте будущей инъекции.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Общие. Опираясь на данные клинических исследований, побочные реакции после лечения препаратом Ботокс возникают на уровне 35% при блефароспазме, 28% — цервикальной дистонии, 17% — детском церебральном параличе, 11% — первичном гипергидрозе подмышечных впадин, 16% — фокальной спастичности верхних конечностей, связанных с перенесенным инсультом, и 23,5% — устранении вертикальных морщин между бровями.
Как правило, побочные реакции возникают в течение первых нескольких дней после инъекции и являются временными.
В редких случаях побочные реакции могут длиться несколько месяцев и дольше.
Локальная слабость мышцы представляет собой ожидаемое фармакологическое действие ботулотоксина в мышечной ткани.
Как и при других инъекциях, с побочными реакциями могут быть связаны локальная боль, воспаление, парестезия, гипоэстезия, вялость, отек, эритема, локализованная инфекция, кровоточивость и/или гематомы. Боль или неприятные ощущения, связанные с использованием иглы, могут закончиться вазовагальными реакциями, включая внезапную симптоматическую гипотензию и потерю сознания. Сообщалось также о высокой температуре тела и появлении гриппоподобного синдрома после инъекций ботулотоксина.
Частота возникновения по показаниям
Ниже для каждого показания приводится частота возникновения побочных реакций, задокументированная при клинических исследованиях. Частота имеет такие категории оценки: очень часто (>1/10); часто (>1/100 к <1/10); нечасто (>1/1,000 к <1/100); редко (>1/10,000 к <1/1,1000); очень редко (<1/10,000).

При лечении первичного подмышечного гипергидроза увеличение неподмышечного потоотделения отмечали в течение 1 мес после инъекции, локализация в конкретных анатомических участках не проявлялась. Это явление прекращалось на протяжении 4 мес.
О слабости рук сообщали редко (0,7%), она была умеренной, временной, не требовала лечения и исчезала без последствий. Появление этого отрицательного эффекта можно объяснить особенностями лечебной процедуры, техники выполнения инъекций или обеими причинами сразу. В отдельных случаях мышечной слабости необходимо провести неврологическое обследование. Кроме того, перед дальнейшими инъекциями можно посоветовать пересмотреть технику их выполнения, чтобы гарантировать их подкожную локализацию.
В неконтролируемых испытаниях по безопасности препарата Ботокс (50 ЕД-Алерган в каждую подмышечную впадину) у пациентов-подростков в возрасте 12–17 лет (n=144), к побочным реакциям, которые возникали больше 1 раза (у двух пациентов — каждая) относятся боль в месте инъекции и гипергидроз (неподмышечное потение).
Дополнительная информация
Степень дисфагии варьировала от средней до тяжелой с возможностью аспирации, иногда при этом требовалось медицинское вмешательство.
О побочных действиях, относящихся к распространению ботулинотоксина из места введения, сообщалось очень редко (патологическая мышечная слабость, дисфагия, аспирация/аспирационная пневмония, в некоторых случаях с летальным исходом).
С момента поступления препарата Ботокс на рынок сообщалось о таких побочных действиях: дизартрия, боль в животе; расплывчатость зрения; гипертермия; ограниченный лицевой паралич; парез лицевого нерва; гипоэстезия; дискомфорт; миалгия; зуд; гипергидроз; алопеция (в том числе мадароз); диарея; анорексия; гипоакузия; шум в ушах; головокружение; радикулопатия; обморочные состояния; миастения гравис; парестезия; экссудативная мультиформная эритема; псориазоподобный дерматит; тошнота, рвота и брахиальная плексопатия.
Редко также сообщали о побочных действиях со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как аритмия и инфаркт миокарда, отдельные с летальным исходом. У некоторых из этих пациентов отмечали факторы риска, включая сердечно-сосудистые заболевания.
Иногда сообщалось о тяжелых реакциях гиперчувствительности немедленного типа, включая анафилаксию, сывороточную болезнь, крапивницу, отек мягких тканей и диспноэ.
Некоторые из этих реакций отмечали после применения препарата Ботокс как монотерапии или с другими препаратами, имеющими аналогичные побочные реакции.
Случай периферической нейропатии выявили у мужчины пожилого возраста после 4 курсов инъекций препарата Ботокс — в общем 1400 ЕД-Алерган (для лечения спазма мышц шеи и спины и выраженного болевого синдрома) на протяжении 11 нед.
Закрытоугольную глаукому очень редко отмечали после лечения ботулинотоксином блефароспазма.
Новообразования или случаи рецидива фиксировали, как правило, у пациентов, имеющих к этому склонность. Достоверной связи этих случаев с инъекциями ботулотоксина не выявлено. Сообщение о детях касалось преимущественно пациентов с церебральным параличом, которые лечились по поводу спастичности.
Боль, вызванная инъекцией, и/или страх могут привести к появлению вазовагальных реакций.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Особые меры безопасности.
В случае инцидентов при работе с лекарственным средством, независимо от того, было ли оно в лиофилизированном состоянии или восстановленном, следует немедленно применить указанные ниже соответствующие меры.
Токсин очень чувствителен к действию температуры и определенным химическим веществам.
Следует вытереть любое разлитое вещество: с помощью адсорбента, пропитанного р-ром натрия гипохлорита (р-р Жавеля), если рассыпался вакуум-высушенный продукт, или с помощью сухого адсорбента в случае, если разлился р-р.
С помощью адсорбента, пропитанного р-ром натрия гипохлорита (р-р Жавеля), загрязненные поверхности необходимо очистить, а затем высушить.
Если разбилась ампула, следует осторожно собрать обломки стекла и вытереть продукт, как указано выше, осторожно, чтобы не порезаться.
В случае попадания препарата на кожу необходимо промыть ее р-ром натрия гипохлорита (р-р Жавеля), а затем большим количеством воды.
При попадании препарата в глаза необходимо тщательно промыть их большим количеством воды.
При ранении (порезе, уколе иглой) необходимо провести указанные выше действия и получить необходимую медпомощь в зависимости от полученной дозы.
Следует строго соблюдать инструкцию по применению, эксплуатации и утилизации лекарственного средства.
Клинические колебания (реакция организма) во время повторного использования препарата Ботокс могут быть результатом:
•способа, которым врач проводит терапию;
•частоты и места проведения (в какие мышцы или участки кожи) инъекций;
•незначительного различия активности препарата Ботокс в связи со способом измерения активности каждого флакона;
•если инъекции вводят довольно близко друг от друга или доза слишком высокая, у пациента могут появиться антитела, которые будут снижать эффективность препарата Ботокс. Для ограничения такого риска интервалы между двумя курсами лечения должны составлять не менее 3 мес.
Не рекомендуется применение препарата Ботокс у пациентов:
•в возрасте до 18 или старше 65 лет;
•имевшим какие-либо осложнения при проведении инъекций в мышцы.
С осторожностью применять, если:
•имеется воспаление мышц или кожи в зонах, куда планируется делать инъекции;
•у пациента значительная слабость или истощение мышц, в которые планируется делать инъекции;
•при наличии дисфагии — затруднение глотания в анамнезе;
•имеются доказательства нервно-мышечных заболеваний (миастения гравис или синдром Итона — Ламберта);
•у пациента диагностирован боковой амиотрофический склероз или нейромышечное заболевание;
•при глаукоме;
•при наличии у пациента операции или травмы головы, шеи, ног или грудной клетки в анамнезе;
•нет значительного улучшения состояния через 1 мес после 1-го курса лечения.
Если перед проведением терапии препаратом Ботокс пациент вел пассивный образ жизни, то после инъекций необходимо постепенно повышать активность.
Уменьшение выраженности вертикальных морщин между бровями (глабелярных морщин), как правило, происходит на протяжении 1 нед после завершения курса лечения. Эффект сохраняется до 4 мес после инъекции.
Интервалы между курсами лечения должны составлять не менее 3 мес. В случае отсутствия эффективности лечения или снижения эффекта после повторения инъекций нужно применить альтернативные методы лечения.
Если после 1-го курса инъекций не отмечено значительное клиническое улучшение по сравнению с исходным состоянием, например в течение 1 мес после инъекции, необходимо принять такие меры:
•провести клиническое обследование, которое включает электромиографию, для выявления действия токсина на мышцу (или мышцы), в которую (которые) сделана инъекция;
•провести анализ причин неудачи, например неправильный выбор мышц для инъекции, недостаточная доза, неправильный метод инъекции, появление стойкой контрактуры, слабость мышц-антагонистов, появление антител, нейтрализующих токсин;
•провести повторную оценку целесообразности лечения ботулотоксином типа А.
При отсутствии любых побочных действий после 1-го курса лечения провести 2-й курс лечения таким образом:
•откорректировать дозу (для устранения глабелярных морщин применяют 40–50 ЕД-Алерган, учитывая данные анализа предыдущего неудачного лечения);
•использовать электромиографию;
•выдержать 3-месячный интервал между двумя курсами лечения