Целебрекс - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЦЕЛЕБРЕКС^®

(CELEBREX^®)

Склад:

діюча речовина: celecoxib; 1 капсула містить 200 мг целекоксибу;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; натрію лаурилсульфат; повідон; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; желатин; титану діоксид (Е 171); шелак; етанол безводний; спирт ізопропіловий; спирт бутиловий; пропіленгліколь; аміаку розчин концентрований; заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: непрозорі тверді желатинові капсули від білого до майже білого кольору з нанесеною золотим чорнилом лінією, що містить надписи білим кольором «200» на корпусі та «7767» на кришечці.

Фармакотерапевтична група. Протизапальні та антиревматичні засоби. Коксиби. Код АТХ М01А Н01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Целебрекс^® – це нестероїдний протизапальний препарат, що демонструє протизапальну, анальгетичну і жарознижувальну активність у моделях на тваринах. Вважається, що механізм дії препарату Целебрекс^® зумовлений пригніченням синтезу простагландинів переважно шляхом інгібування циклооксигенази-2 (ЦОГ-2); у терапевтичних концентраціях у людини Целебрекс^® не інгібує ізофермент циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1). У моделях пухлин товстого кишечника у тварин Целебрекс^® знижував частоту виникнення і множинність пухлин.

Тромбоцити. У клінічних дослідженнях за участю здорових добровольців Целебрекс^® в однократних дозах до 800 мг і багатократних дозах 600 мг двічі на добу протягом періоду до 7 днів (що перевищує рекомендовані терапевтичні дози) не зменшував агрегації тромбоцитів і не збільшував час кровотечі. Целебрекс^® не може замінити аспірин у профілактиці серцево-судинних захворювань, оскільки відсутній вплив на тромбоцити. Невідомо, чи впливає Целебрекс^® на тромбоцити у плані підвищення ризику розвитку серйозних серцево-судинних тромботичних побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням препарату Целебрекс^®.

Затримка рідини. Пригнічення синтезу PGE2 може призводити до затримки натрію та води за рахунок збільшення реабсорбції у висхідній товстій частині петлі Генле мозкового шару нирок і, можливо, в інших сегментах дистальних відділів нефрону. Вважається, що PGE2 пригнічує реабсорбцію води у збірних трубочках, перешкоджаючи дії антидіуретичного гормону.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Пікові концентрації целекоксибу у плазмі крові досягаються приблизно через 3 години після перорального прийому препарату. Натще пікові концентрації препарату у плазмі крові (C_max) та площа під кривою (AUC) є приблизно пропорційними до дози 200 мг двічі на добу; при вищих дозах спостерігається менш пропорційне збільшення C_max і AUC. Дослідження абсолютної біодоступності не проводили. При багаторазовому прийомі препарату рівноважний стан досягається на 5-й день або раніше. Фармакокінетичні параметри целекоксибу, які спостерігалися у групі здорових добровольців, наведені в таблиці 1.

Таблиця 1

Фармакокінетика однократної дози (200 мг) целекоксибу у здорових добровольців¹

Середні (КВ ( %)) значення фармакокінетичних параметрів
Cmax, нг/мл	Tmax, год	Ефективний t1/2, год	Vss/F, л	CL/F, л/год
705 (38)	2,8 (37)	11,2 (31)	429 (34)	27,7 (28)
1 Добровольці натще (n=36, 19–52 роки)

Вплив їжі. Якщо капсули препарату Целебрекс^® приймати разом з їжею з високим вмістом жирів, пікові концентрації у плазмі крові досягають приблизно на 1-2 години пізніше, а загальна абсорбція (AUC) збільшувалася на 10-20 %. При прийомі натще у дозах вище 200 мг збільшення C_max і AUC відбувається менш пропорційно, що вважається наслідком низької розчинності лікарського засобу у водному середовищі.

Супутнє застосування препарату Целебрекс^® з антацидами, які містять алюміній і магній, призводило до зниження концентрацій целекоксибу у плазмі крові зі зменшенням C_max на 37 % і AUC на 10 %. Целебрекс^® у дозах до 200 мг двічі на добу можна приймати незалежно від прийому їжі. Вищі дози препарату (400 мг двічі на добу) слід приймати з їжею для покращення абсорбції.

У здорових дорослих добровольців загальна системна експозиція (AUC) целекоксибу була однаковою при його прийомі у вигляді цілої капсули і при додаванні вмісту капсули в яблучне пюре. Після прийому вмісту капсули разом із яблучним пюре значних змін у показниках C_max, T_max або t_1/2 не спостерігалося.

Розподіл. У здорових добровольців целекоксиб у межах діапазону клінічних доз має високий ступінь зв’язування з білками крові (~97 %). Дослідження in vitro показують, що целекоксиб зв’язується переважно з альбуміном і меншою мірою - з α₁-кислим глікопротеїном. Уявний об’єм розподілу у рівноважному стані (V_ss/F) становить приблизно 400 л, що свідчить про екстенсивний розподіл препарату в тканинах. Целекоксиб переважно не зв’язується з еритроцитами.

Метаболізм. Метаболізм целекоксибу переважно здійснюється ізоферментом CYP2C9. У плазмі крові людини було ідентифіковано три метаболіти: первинний спирт, відповідна карбонова кислота та її глюкуронідний кон’югат. Ці метаболіти не мають активності щодо інгібування ЦОГ-1 або ЦОГ-2.

Екскреція. Целекоксиб виводиться переважно шляхом метаболізму у печінці, при цьому в сечі та калі виявляється невелика (<3 %) кількість незміненого лікарського засобу. Після перорального застосування однократної дози препарату, міченого радіоізотопом, близько 57 % дози виводилося з калом і 27 % – із сечею. Основним метаболітом у сечі та калі була карбонова кислота (73 % дози), при цьому в сечі також виявлялася невелика кількість глюкуроніду. Вважається, що низька розчинність препарату подовжує процес абсорбції, що робить період напіввиведення (t_1/2) більш варіабельним. Ефективний період напіввиведення становить приблизно 11 годин за умов прийому натще. Уявний кліренс (CL/F) плазми крові становить близько 500 мл/хв.

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) у рівноважному стані C_max була на 40 % вища і AUC – на 50 % вища порівняно з такими у пацієнтів молодшого віку. У жінок літнього віку C_max і AUC для целекоксибу є вищими, ніж у чоловіків літнього віку, але це підвищення переважно є наслідком меншої маси тіла у жінок. Загалом коригувати дозу для пацієнтів літнього віку не потрібно. Однак у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг лікування слід розпочинати з найменшої рекомендованої дози.

Діти. Популяційний аналіз фармакокінетики препарату Целебрекс^®, капсули по 200 мг, у дітей не досліджували.

Расова приналежність. Результати метааналізу досліджень фармакокінетики свідчать про те, що AUC целекоксибу є приблизно на 40 % більшою у представників негроїдної раси порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Причина і клінічна значущість цього спостереження невідомі.

Печінкова недостатність. Дослідження фармакокінетики, проведене з участю пацієнтів з печінковою недостатністю легкого (клас А за шкалою Чайлда-П’ю) і середнього (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) ступеня тяжкості, продемонструвало, що AUC целекоксибу в рівноважному стані є більшою приблизно на 40 % і 180 % відповідно порівняно зі здоровими добровольцями контрольної групи. Тому пацієнтам з печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) рекомендовану добову дозу препарату Целебрекс^® слід зменшити приблизно на 50 %. Досліджень з участю пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) не проводили. Целебрекс^® не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Ниркова недостатність. Згідно з порівняннями результатів досліджень, AUC целекоксибу була приблизно на 40 % нижчою у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації 35-60 мл/хв), ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Значущого зв’язку між швидкістю клубочкової фільтрації і кліренсом целекоксибу виявлено не було. Досліджень з участю пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю не проводили. Як і з іншими нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), Целебрекс^® не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Дослідження in vitro показують, що целекоксиб не є інгібітором ізоферментів 2C9, 2C19 або 3A4 цитохрому P450.

У дослідженнях in vivo отримано результати, наведені нижче.

Літій. У дослідженні, проведеному з участю здорових добровольців, середній рівень літію у плазмі крові у рівноважному стані підвищувався приблизно на 17 % у пацієнтів, які отримували літій у дозі 450 мг двічі на добу разом з препаратом Целебрекс^® у дозі 200 мг двічі на добу, порівняно з добровольцями, які приймали лише літій.

Флуконазол. Супутнє застосування флуконазолу у дозі 200 мг 1 раз на добу призводило до підвищення концентрації целекоксибу у плазмі крові у 2 рази. Таке підвищення є наслідком інгібування флуконазолом метаболізму целекоксибу, яке здійснюється ізоферментом P4502C9.

Інші лікарські засоби. Вплив целекоксибу на фармакокінетику та/або фармакодинаміку глібуриду, кетоконазолу, метотрексату, фенітоїну і толбутаміду вивчавли у дослідженнях in vivo, які не виявили клінічно важливих взаємодій з цими лікарськими засобами.

Активність ізоферменту CYP2C9 є зниженою в осіб з генетичними поліморфізмами, що призводять до зниження ферментної активності (наприклад, пацієнти, гомозиготні за генами CYP2C9*2 і CYP2C9*3). Отримані з 4 медичних публікацій обмежені дані досліджень з участю всього 8 пацієнтів з гомозиготним генотипом CYP2C9*3/*3 свідчать, що системні концентрації целекоксибу у цих пацієнтів були у 3-7 разів вищі порівняно з пацієнтами, які мали генотипи CYP2C9*1/*1 або *I/*3. Фармакокінетику целекоксибу не оцінювали в осіб з іншими видами поліморфізму гена CYP2C9, такими як *2, *5, *6, *9 і *11. Встановлено, що частота гомозиготного генотипу *3/*3 у різних етнічних групах становить від 0,3 % до 1,0 %.

Клінічні характеристики.

Показання.

Для симптоматичного лікування остеоартриту, ревматоїдного артриту та анкілозивного спондиліту.

Для лікування гострого болю у дорослих пацієнтів.

Для лікування первинної дисменореї.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до целекоксибу, аспірину або до інших НПЗП.

Реакції алергічного типу на сульфаніламіди в анамнезі.

Бронхіальна астма, кропив’янка або інші реакції алергічного типу після застосування аспірину чи інших НПЗП в анамнезі.

Лікування періопераційного болю при проведенні операції аортокоронарного шунтування.

Гостра шлунково-кишкова кровотеча.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Загальна інформація. Метаболізм целекоксибу переважно здійснюється ізоферментом 2C9 цитохрому P450 (CYP) у печінці. Супутнє застосування целекоксибу з лікарськими засобами, які інгібують ізофермент CYP2C9, слід здійснювати з обережністю. Целекоксиб може значним чином взаємодіяти із лікарськими засобами, які інгібують ізофермент CYP2C9.

Дослідження in vitro демонструють, що целекоксиб є інгібітором ізоферменту CYP2D6, хоч і не є його субстратом. Тому існує імовірність взаємодії препарату in vivo з лікарськими засобами, які метаболізуються ізоферментом CYP2D6.

Варфарин. Пацієнтам, які застосовують варфарин або подібні лікарські засоби, після початку застосування препарату Целебрекс^® або внесення змін у режим застосування препарату Целебрекс^®, особливо у перші кілька днів, слід стежити за антикоагулянтною активністю, оскільки у таких пацієнтів існує підвищений ризик розвитку ускладнень у вигляді кровотечі. Вплив целекоксибу на антикоагулянтну дію варфарину досліджували у групі здорових добровольців, які щоденно отримували 2-5 мг варфарину. У добровольців целекоксиб не впливав на антикоагулянтну дію варфарину, що визначалося за протромбіновим часом. Однак під час застосування препарату після виходу його на ринок у пацієнтів, які одночасно отримували Целебрекс^® і варфарин, спостерігалися серйозні побічні реакції у вигляді кровотеч, деякі з них призвели до летального наслідку (переважно у пацієнтів літнього віку) на тлі збільшення протромбінового часу.

Літій. У дослідженні, проведеному з участю здорових добровольців, середній рівень літію у рівноважному стані у плазмі крові підвищувався приблизно на 17 % у добровольців, які отримували літій у дозі 450 мг двічі на добу разом із препаратом Целебрекс^® у дозі 200 мг двічі на добу, порівняно з добровольцями, які отримували лише літій. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами, які отримують літій, на початку застосування препарату Целебрекс^® та під час його відміни.

Аспірин. Целебрекс^® можна застосовувати разом із низькими дозами аспірину. Однак супутнє застосування аспірину з препаратом Целебрекс^® підвищує частоту розвитку виразки шлунково-кишкового тракту або інших ускладнень порівняно із застосуванням лише препарату Целебрекс^®.

Целебрекс^® не може замінити аспірин у профілактиці серцево-судинних захворювань через відсутність впливу на тромбоцити.

Інгібітори АПФ і антагоністи ангіотензину II. НПЗП можуть послаблювати антигіпертензивний ефект інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) та антагоністів ангіотензину II. Цю взаємодію слід враховувати, якщо пацієнти приймають Целебрекс^® разом з інгібіторами АПФ та антагоністами ангіотензину ІІ.

У пацієнтів літнього віку, пацієнтів зі зниженим об’ємом циркулюючої крові (у тому числі при застосуванні діуретиків) або порушенням функції нирок застосування інгібіторів АПФ разом із НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, може призводити до погіршення функції нирок, у тому числі до розвитку гострої ниркової недостатності. Зазвичай після припинення застосування НПЗП стан пацієнта повертається до початкового рівня. Тому застосовувати такі лікарські засоби одночасно із целекоксибом потрібно з обережністю. Необхідно забезпечити належну гідратацію таких пацієнтів, а також перевіряти функцію нирок на початку сумісного застосування з інгібіторами АПФ та періодично у процесі лікування.

Флуконазол та кетоконазол. Супутнє застосування флуконазолу у дозі 200 мг 1 раз на добу призводило до підвищення концентрації целекоксибу у плазмі крові у 2 рази. Таке підвищення є наслідком інгібування флуконазолом метаболізму целекоксибу, який здійснюється ізоферментом P450 2C9. У пацієнтів, які отримують флуконазол, застосування препарату Целебрекс^® слід розпочинати з найменшої рекомендованої дози. Кетоконазол, інгібітор ізоферменту P2C9, не проявив клінічно значущого впливу на метаболізм целекоксибу.

Діуретики. Клінічні дослідження, а також спостереження, отримані після виходу препарату на ринок, продемонстрували, що у деяких пацієнтів НПЗП можуть послаблювати натрійуретичний ефект фуросеміду і тіазидів. Така реакція пояснюється інгібуванням синтезу простагландинів у нирках.

Оральні контрацептиви. У ході клінічних досліджень взаємодії целекоксиб не проявив клінічно значущого впливу на фармакокінетику дослідної комбінації орального контрацептива (1 мг норетиндрону/0,035 мг етинілестрадіолу).

Метотрексат. У дослідженні взаємодії лікарських засобів, що проводили з участю пацієнтів з ревматоїдним артритом, які приймали метотрексат, Целебрекс^® не впливав на фармакокінетику метотрексату.

Супутнє застосування НПЗП. Целебрекс^® не слід застосовувати одночасно з будь-якими дозами неаспіринових НПЗП через потенційне підвищення ризику розвитку побічних реакцій.

Особливості застосування.

Серцево-судинні тромботичні події. Тривале застосування препарату Целебрекс^® може підвищити ризик розвитку серйозних побічних серцево-судинних тромботичних подій, інфаркту міокарда або інсульту, які можуть призвести до летального наслідку. У клінічному дослідженні APC (Профілактика аденоми за допомогою целекоксибу) співвідношення ризиків для комбінованої кінцевої точки, що включала летальний наслідок внаслідок серцево-судинної патології, інфаркт міокарда або інсульт, становило 3,4 (95 % ДІ, 1,4-8,5) при застосуванні препарату Целебрекс^® у дозі 400 мг двічі на добу і 2,8 (95 % ДІ, 1,1-7,2) при застосуванні препарату Целебрекс^® у дозі 200 мг двічі на добу порівняно з плацебо. Сумарна частота для цієї комбінованої кінцевої точки за 3 роки становила 3,0 % (20/671 пацієнтів) і 2,5 % (17/685 пацієнтів) відповідно порівняно з 0,9 % (6/679 пацієнтів) у групі плацебо. Таке підвищення частоти в обох групах застосування целекоксибу порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, головним чином було наслідком підвищення частоти виникнення інфаркту міокарда.

Застосування всіх НПЗП, як селективних, так і неселективних стосовно ЦОГ-2, може мати аналогічний ризик. У пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями або факторами ризику їх розвитку ризик може бути вищим. Щоб звести до мінімуму потенційний ризик побічних серцево-судинних подій у пацієнтів, які застосовують Целебрекс^®, кожному окремому пацієнту слід застосовувати найменшу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду часу відповідно до мети лікування. Лікарям та пацієнтам слід бути дуже уважними щодо розвитку таких подій, навіть у разі відсутності симптомів з боку серцево-судинної системи у минулому. Слід проінформувати пацієнтів про ознаки та/або симптоми серйозної серцево-судинної токсичності та заходи, яких необхідно вжити при їх появі.

Переконливі докази того, що супутнє застосування аспірину зменшує підвищений ризик розвитку серйозних серцево-судинних тромботичних подій, пов’язаних із застосуванням НПЗП, відсутні. Супутнє застосування аспірину і препарату Целебрекс^® підвищує ризик розвитку серйозних побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту.

У двох великих контрольованих клінічних дослідженнях застосування різних НПЗП, селективних стосовно ЦОГ-2, для лікування болю у перші 10-14 днів після операції аортокоронарного шунтування було виявлено підвищення частоти виникнення інфаркту міокарда та інсульту.

Артеріальна гіпертензія. Як і при застосуванні усіх НПЗП, застосування препарату Целебрекс^® може призвести до виникнення або погіршення перебігу вже існуючої артеріальної гіпертензії, що може зумовити підвищення частоти розвитку серцево-судинних подій. У пацієнтів, які приймають тіазиди або петльові діуретики, ефективність терапії цими лікарськими засобами може зменшуватися при застосуванні НПЗП. Слід з обережністю застосовувати НПЗП, у тому числі Целебрекс^®, пацієнтам з артеріальною гіпертензією. На початку застосування препарату Целебрекс^® і протягом усього курсу лікування слід здійснювати ретельний моніторинг артеріального тиску. У клінічному дослідженні CLASS частота розвитку артеріальної гіпертензії у пацієнтів, які застосовували Целебрекс^®, ібупрофен і диклофенак, становила 2,4 %, 4,2 % і 2,5 % відповідно.

Застійна серцева недостатність і набряки. У деяких пацієнтів, які приймали НПЗП, у тому числі Целебрекс^®, спостерігалися затримка рідини і набряки. Сумарна частота розвитку периферичних набряків через 9 місяців, розрахована за методом Каплана-Мейєра, у пацієнтів, які приймали Целебрекс^® у дозі 400 мг двічі на добу (що в 4 і 2 рази перевищує дози, рекомендовані для лікування остеоартриту і ревматоїдного артриту відповідно), ібупрофен у дозі 800 мг тричі на добу і диклофенак у дозі 75 мг двічі на добу, становила відповідно 4,5 %, 6,9 % і 4,7 %. Пацієнтам із затримкою рідини або серцевою недостатністю Целебрекс^® слід застосовувати з обережністю.

Вплив на шлунково-кишковий тракт. Ризик розвитку виразки шлунково-кишкового тракту, кровотечі або перфорації. НПЗП, включаючи Целебрекс^®, можуть спричиняти розвиток серйозних шлунково-кишкових явищ, у тому числі кровотечі, утворення виразки і перфорації шлунка, тонкого або товстого кишечнику, що може призвести до летального наслідку. Ці серйозні побічні реакції можуть виникати у пацієнтів, які приймають НПЗП у будь-який час у разі наявності або відсутності попереджувальних симптомів. Симптоми були наявні лише в одного з п’яти пацієнтів, у яких розвинулася серйозна побічна реакція з боку верхнього відділу шлунково-кишкового тракту при застосуванні НПЗП. Частота ускладненої виразки і виразки з клінічними симптомами через 9 місяців становила 0,78 % серед усіх пацієнтів дослідження CLASS і 2,19 % у підгрупі пацієнтів, які приймали ацетилсаліцилову кислоту у низьких дозах. У пацієнтів віком понад 65 років ця частота через 9 місяців становила 1,4 %, а при супутньому прийомі ацетилсаліцилової кислоти – 3,06 %. При більш тривалому застосуванні НПЗП існує тенденція до підвищення імовірності розвитку серйозних побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту у будь-який момент під час курсу лікування. Однак ризик існує навіть при короткочасному лікуванні.

Слід з особливою обережністю призначати НПЗП пацієнтам, у яких раніше спостерігалися виразкова хвороба або шлунково-кишкова кровотеча. У пацієнтів, у яких раніше спостерігалися пептична виразка та/або шлунково-кишкова кровотеча і які приймають НПЗП, ризик розвитку шлунково-кишкової кровотечі є вищим більш ніж у 10 разів порівняно з пацієнтами, які не мають жодного з цих факторів ризику. До інших факторів, що підвищують ризик розвитку шлунково-кишкової кровотечі у пацієнтів, які приймають НПЗП, належать супутнє застосування пероральних кортикостероїдів або антикоагулянтів, більша тривалість лікування НПЗП, паління, вживання алкоголю, літній вік і поганий загальний стан здоров'я. Більша частина спонтанних повідомлень про побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту з летальним наслідком стосується пацієнтів літнього віку або ослаблених пацієнтів, і тому лікування таких пацієнтів слід проводити з особливою обережністю.

Щоб звести до мінімуму потенційний ризик розвитку побічних шлунково-кишкових явищ, кожному окремому пацієнту слід застосовувати найменшу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду часу відповідно до мети лікування. Лікарям та пацієнтам необхідно бути дуже уважними щодо появи ознак і симптомів виникнення шлунково-кишкової виразки і кровотечі під час застосування препарату Целебрекс^® і у випадку підозри на розвиток серйозних побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту своєчасно проводити додаткове обстеження і лікування. Для пацієнтів, які належать до групи високого ризику, слід розглянути можливість застосування альтернативних видів лікування, що не включають призначення НПЗП. Целебрекс^® протипоказаний пацієнтам з гострою шлунково-кишковою кровотечею.

Вплив на печінку. До 15 % пацієнтів, які приймають НПЗП, можуть мати граничне підвищення рівня одного або кількох печінкових ферментів, а значне підвищення рівня АЛТ або АСТ (приблизно у 3 або більше разів відносно верхньої межі норми) спостерігалося приблизно в 1 % пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях застосування НПЗП. Такі відхилення лабораторних показників від норми можуть прогресувати, залишатися незмінними або зникати при продовженні терапії. При застосуванні НПЗП, у тому числі препарату Целебрекс^®, спостерігалися поодинокі випадки тяжких печінкових реакцій, включаючи жовтяницю і летальний блискавичний гепатит, некроз печінки і печінкову недостатність (деякі з яких призводили до летального наслідку). У контрольованих клінічних дослідженнях препарату Целебрекс^® частота виникнення граничного підвищення рівня печінкових ферментів (в 1,2-3 рази вища верхньої межі норми) становила 6 % при застосуванні препарату Целебрекс^® і 5 % при застосуванні плацебо, а значне підвищення рівня АЛТ і АСТ спостерігалося приблизно у 0,2 % пацієнтів, які застосовували Целебрекс^®, і у 0,3 % пацієнтів, які отримували плацебо.

Під час застосування препарату Целебрекс^® слід ретельно спостерігати за пацієнтами із симптомами та/або ознаками можливого порушення печінкової функції або відхиленнями показників печінкових проб від норми на предмет розвитку більш тяжкої печінкової реакції. У разі появи клінічних ознак і симптомів захворювання печінки або розвитку системних проявів (наприклад еозинофілії, висипання) застосування препарату Целебрекс^® слід припинити.

Вплив на нирки. Тривале застосування НПЗП призводило до розвитку некрозу ниркових сосочків та інших видів ураження нирок. Ниркова токсичність також спостерігалася у пацієнтів, у яких простагландини нирок відіграють компенсаторну роль у підтриманні ниркової перфузії. У таких пацієнтів застосування НПЗП може спричинити дозозалежне зменшення утворення простагландинів і, як наслідок, зниження ниркового кровотоку, що може прискорити розвиток клінічних симптомів ниркової декомпенсації. До пацієнтів, які мають найвищий ризик розвитку цієї реакції, належать пацієнти з порушенням функції нирок, серцевою недостатністю, порушенням функції печінки, пацієнти, які приймають діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II, та пацієнти літнього віку. Зазвичай після припинення лікування НПЗП стан пацієнта повертається до такого, як був до початку лікування. У клінічних дослідженнях препарату Целебрекс^® вплив на нирки був подібний до впливу, що спостерігався при застосуванні інших НПЗП як препаратів порівняння.

Дані щодо контрольованих клінічних досліджень щодо застосування препарату Целебрекс^® пацієнтам із захворюванням нирок на пізній стадії відсутні. Тому застосування препарату Целебрекс^® не рекомендоване пацієнтам із захворюванням нирок на пізній стадії. У разі необхідності призначення препарату Целебрекс^® рекомендується проводити ретельне спостереження за функцією нирок пацієнта.

Необхідно з обережністю починати лікування препарату Целебрекс^® для пацієнтів з дегідратацією. Рекомендується відновити гідратацію перед початком лікування целекоксибом.

Анафілактоїдні реакції. Як при застосуванні інших НПЗП, у пацієнтів, які раніше не застосовували Целебрекс^®, спостерігалися анафілактоїдні реакції. Після виходу препарату на ринок у пацієнтів, які застосовували Целебрекс^®, спостерігалися поодинокі випадки анафілактичних реакцій та ангіоневротичного набряку. У пацієнтів із бронхіальною астмою, кропив’янкою або іншими реакціями алергічного типу після застосування аспірину чи інших НПЗП в анамнезі спостерігалися тяжкі анафілактоїдні реакції на НПЗП, деякі з яких призвели до летального наслідку. Целебрекс^® не слід застосовувати пацієнтам з аспіриновою тріадою. Цей симптомокомплекс зазвичай розвивається у пацієнтів з бронхіальною астмою, у яких спостерігається риніт при наявності або відсутності назальних поліпів або у яких виникає тяжкий, потенційно летальний бронхоспазм після прийому аспірину чи інших НПЗП. У випадку розвитку анафілактоїдної реакції слід звернутися по невідкладну медичну допомогу.

Реакції з боку шкіри. Целебрекс^® є сульфаніламідом і може спричиняти розвиток серйозних побічних реакцій з боку шкіри, таких як ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз, що можуть призвести до летального наслідку. Ці серйозні побічні реакції можуть виникати несподівано і розвиватися у пацієнтів, у яких раніше не спостерігалося алергії на сульфаніламіди. Пацієнтів слід проінформувати про ознаки і симптоми, що свідчать про серйозні зміни з боку шкіри; при першій появі шкірних висипів або будь-якої іншої ознаки підвищеної чутливості прийом препарату слід припинити.

Лікування кортикостероїдами. Не слід очікувати, що Целебрекс^® здатен замінити кортикостероїди або його можна застосовувати для лікування кортикостероїдної недостатності. Раптове припинення лікування кортикостероїдами може призвести до загострення кортикостероїдозалежного захворювання. У випадку прийняття рішення про припинення застосування кортикостероїдів пацієнтам, які отримували кортикостероїди тривалий час, їх дозу слід знижувати поступово.

Гематологічні ефекти. У пацієнтів, які застосовують Целебрекс^®, інколи спостерігається анемія. У контрольованих клінічних дослідженнях частота розвитку анемії становила 0,6 % при прийомі препарату Целебрекс^® і 0,4 % при прийомі плацебо. У пацієнтів, які приймають Целебрекс^® упродовж тривалого часу, у випадку появи будь-яких ознак або симптомів анемії чи втрати крові слід перевірити рівень гемоглобіну або гематокриту. Зазвичай Целебрекс^® не впливає на кількість тромбоцитів, протромбіновий час або частковий тромбопластиновий час і не інгібує агрегацію тромбоцитів при застосуванні у рекомендованих дозах.

Бронхіальна астма в анамнезі. У пацієнтів з бронхіальною астмою може виникнути «аспіринова астма». Застосування аспірину пацієнтами з «аспіриновою астмою» асоціювалося з розвитком тяжкого бронхоспазму, що може призвести до летального наслідку. Оскільки у таких пацієнтів, чутливих до аспірину, спостерігалися випадки перехресної реактивності (включаючи бронхоспазм) між аспірином та іншими НПЗП, Целебрекс^® не слід застосовувати пацієнтам з цією формою чутливості до аспірину і його слід з обережністю застосовувати пацієнтам з бронхіальною астмою в анамнезі.

Лабораторні аналізи. Оскільки серйозні шлунково-кишкові виразки і кровотечі можуть розвиватися при відсутності попереджувальних симптомів, лікарям слід проводити спостереження на предмет появи ознак або симптомів шлунково-кишкової кровотечі. Для пацієнтів, які застосовують НПЗП протягом тривалого часу, слід періодично проводити загальний і біохімічний аналізи крові. У разі збереження або збільшення відхилення від норми показників печінкових або ниркових проб застосування препарату Целебрекс^® слід припинити.

У контрольованих клінічних дослідженнях підвищення рівня азоту сечовини крові спостерігалося частіше у пацієнтів, які застосовували Целебрекс^®, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Таке відхилення показників лабораторних аналізів від норми також спостерігалося у пацієнтів, які отримували у цих дослідженнях НПЗП як препарати порівняння. Клінічна значущість цього відхилення не визначена.

Запалення. Фармакологічна активність препарату Целебрекс^® щодо зменшення запалення і, можливо, зниження підвищеної температури тіла може послаблювати ці діагностичні ознаки при виявленні інфекційних ускладнень у випадках, коли інфекція не підозрюється як причина болю.

Супутнє застосування НПЗП. Целебрекс^® не слід застосовувати одночасно з неаспіриновими НПЗП у будь-яких дозах через потенційне підвищення ризику розвитку побічних реакцій.

Застосування пацієнтам літнього віку. Серед загальної кількості пацієнтів, які отримували Целебрекс^® у рамках дореєстраційних клінічних досліджень, більше 3300 осіб були віком 65-74 роки, тоді як вік ще приблизно 1300 пацієнтів становив від 75 років. Значної різниці в ефективності для цих пацієнтів і молодших пацієнтів не спостерігалося. У клінічних дослідженнях, в яких порівнювали функцію нирок за допомогою вимірювання швидкості клубочкової фільтрації, рівня азоту сечовини крові та креатиніну, а також функцію тромбоцитів за допомогою визначення часу кровотечі та агрегації тромбоцитів, отримані результати не відрізнялися для добровольців літнього віку та молодих добровольців. Однак, як і у випадку з іншими НПЗП, у тому числі НПЗП, що селективно інгібують ЦОГ-2, кількість спонтанних повідомлень про побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту з летальним наслідком і гостру ниркову недостатність після виходу препарату на ринок була більшою серед пацієнтів літнього віку, ніж серед молодших пацієнтів.

Печінкова недостатність. Для пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) рекомендовану добову дозу препарату Целебрекс^® слід зменшити на 50 %. Не рекомендується застосовувати Целебрекс^® пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Ниркова недостатність. Не рекомендується застосовувати Целебрекс^® пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.

Пацієнти з повільним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2C9. Слід з обережністю застосовувати целекоксиб пацієнтам з підтвердженим або запідозреним (на основі результатів дослідження генотипу або анамнестичних даних щодо інших субстратів ізоферменту CYP2C9 (таких як варфарин, фенітоїн)) повільним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2C9. Для пацієнтів з повільним метаболізмом (тобто з геном CYP2C9*3/*3) слід розглянути можливість розпочати лікування з половини найменшої рекомендованої дози. Для пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом, які мають повільний метаболізм субстратів ізоферменту CYP2C9, слід розглянути можливість проведення альтернативного лікування.

Застосування у період вагітності та годування груддю.

Фертильність. Внаслідок особливості механізму своєї дії, застосування НПЗП, у тому числі целекоксиб, можуть спричинити затримку або зашкодити розриву фолікула при овуляції, що у деяких жінок супроводжувалося оборотним безпліддям. Тому, рекомендується відмовитися від застосування НПЗП, включаючи целекоксиб, жінкам, які планують вагітність, або пацієнткам, що проходять дослідження щодо безпліддя.

Вагітність. Затримка синтезу простагландіну може негативним чином вплинути на вагітність. Відповідно до даних епідеміологічного дослідження, існує ризик викидня після прийому на ранніх термінах вагітності інгібіторів синтезу простагландіну. Серед тварин прийом інгібіторів синтезу простагландіну призводить до перед- та постімплатаційної загибелі плоду. Целебрекс^® не слід застосовувати на пізніх термінах вагітності, починаючи з
30-го тижня, оскільки він може спричинити передчасне закриття артеріальної протоки.

Досліджень за участю вагітних жінок не проводилося. Целебрекс^® слід застосовувати під час вагітності лише тоді, коли потенційна користь від його застосування перевищує потенційний ризик для плода.

Досліджень з оцінки впливу целекоксибу на закриття артеріальної протоки у плода не проводилося. Тому Целебрекс^® не слід застосовувати жінкам у ІІІ триместрі вагітності.

Перейми і пологи. Вплив препарату Целебрекс^® на перейми і пологи у вагітних жінок невідомий.

Годування груддю. Обмежені дані, отримані при дослідженні за участі 12 жінок, які годували груддю, свідчать про наявність низьких рівнів препарату Целебрекс^® у грудному молоці. Розраховані середні добові дози лікарського засобу, отриманого з грудним молоком, для немовлят становили 10-40 мкг/кг/добу, що становить менше 1 % від розрахованої за масою тіла терапевтичної дози для дворічної дитини. У повідомленні про двох дітей віком 17 і 22 місяці, які перебували на грудному годуванні, не зазначено жодних побічних реакцій.

Целебрекс^® слід з обережністю застосовувати жінкам, які годують груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Під час застосування целекоксибу при виникненні таких небажаних реакцій як запаморочення, вертиго або сонливість, слід утримуватися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Перед прийняттям рішення про застосування препарату Целебрекс^® слід ретельно зважити потенційну користь і ризики застосування препарату Целебрекс^® та розглянути інші варіанти лікування. Кожному окремому пацієнту слід застосовувати найменшу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду часу відповідно до мети лікування.

Препарат можна приймати незалежно від часу вживання їжі.

Остеоартрит. Для послаблення ознак і симптомів остеоартриту рекомендована доза препарату становить 200 мг на добу.

Ревматоїдний артрит. Для послаблення ознак і симптомів ревматоїдного артриту рекомендована доза препарату становить 100-200 мг двічі на добу.

Анкілозивний спондиліт. Для лікування ознак і симптомів анкілозивного спондиліту рекомендована доза препарату Целебрекс^® становить 200 мг на добу. У разі відсутності ефекту через 6 тижнів лікування можна підвищити добову дозу до 400 мг. У разі відсутності ефекту через 6 тижнів застосування препарату в дозі 400 мг на добу, слід розглянути можливість застосування альтернативних методів лікування.

Лікування гострого болю і первинної дисменореї. Початкова рекомендована доза препарату Целебрекс^® становить 400 мг. У разі необхідності у перший день можна застосувати додаткову дозу препарату, що становить 200 мг. У наступні дні рекомендована доза становить 200 мг двічі на добу у разі необхідності.

Особливі групи пацієнтів.

Печінкова недостатність. Для пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) рекомендовану добову дозу препарату Целебрекс^® слід зменшити на 50 %. Не рекомендується застосовувати Целебрекс^® пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Пацієнти з повільним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2C9. Слід з обережністю застосовувати целекоксиб пацієнтам з підтвердженим або запідозреним (на основі результатів дослідження генотипу або анамнестичних даних щодо інших субстратів CYP2C9 (таких як варфарин, фенітоїн)) повільним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2C9. Для пацієнтів з повільним метаболізмом (тобто з геном CYP2C9*3/*3) слід розглянути можливість розпочати лікування з половини найменшої рекомендованої дози. Для пацієнтів з повільним метаболізмом з ювенільним ревматоїдним артритом слід розглянути можливість проведення альтернативного лікування.

Діти. Целебрекс^®, капсули по 200 мг, не показаний для застосування дітям.

Передозування.

Під час клінічних досліджень не повідомлялося про випадки передозування препарату Целебрекс^®. Застосування доз до 2400 мг/добу протягом періоду до 10 днів у 12 пацієнтів не призвело до розвитку серйозної токсичності. Симптоми, які з’являються після гострого передозування НПЗП, зазвичай обмежуються загальмованістю, сонливістю, нудотою, блюванням та болем в епігастральній ділянці і загалом мають оборотний характер при проведенні підтримуючого лікування. Може виникнути шлунково-кишкова кровотеча. Можуть спостерігатися артеріальна гіпертензія, гостра ниркова недостатність, пригнічення дихання та кома, але у поодиноких випадках. При терапевтичному застосуванні НПЗП повідомляли про розвиток анафілактоїдних реакцій, які також можуть виникати при передозуванні.

При передозуванні НПЗП пацієнтам слід проводити симптоматичне та підтримувальне лікування. Специфічних антидотів не існує. Інформації щодо виведення целекоксибу шляхом гемодіалізу не отримано, але, зважаючи на його високий ступінь зв’язування з білками плазми крові (>97 %), малоймовірно, що діаліз буде корисним у випадку передозування. Протягом 4 годин після перорального прийому препарату пацієнтам із симптомами передозування або при значному передозуванні можна спровокувати блювання та/або призначити активоване вугілля (60-100 г дорослим) та/або осмотичне проносне. Через високий ступінь зв’язування препарату з білками плазми крові форсований діурез, підлужування сечі, гемодіаліз або гемоперфузія можуть бути неефективними.

Побічні реакції.

Серед пацієнтів, які приймали Целебрекс^® у контрольованих клінічних дослідженнях, проведених до виходу препарату на ринок, було близько 4250 пацієнтів з остеоартритом, приблизно 2100 пацієнтів з ревматоїдним артритом і близько 1050 пацієнтів з післяопераційним болем. Більш ніж 8500 пацієнтів отримували Целебрекс^® у загальній добовій дозі 200 мг (100 мг двічі на добу або 200 мг 1 раз на добу) або більше, включаючи більш ніж 400 пацієнтів, які отримували дозу 800 мг (400 мг двічі на добу). Близько 3900 пацієнтів отримували Целебрекс^® у цих дозах протягом 6 місяців або довше; серед них приблизно 2300 пацієнтів приймали цей препарат протягом 1 року або довше, 124 пацієнти отримували його впродовж 2 років або довше.

Оскільки умови, в яких проводяться клінічні дослідження, дуже різняться, частота побічних реакцій, що спостерігається у клінічних дослідженнях препарату, не підлягає безпосередньому порівнянню з частотою, отриманою у клінічних дослідженнях іншого препарату, і може не відображати частоту побічних реакцій, що спостерігається при застосуванні лікарського засобу на практиці. Проте інформація про побічні реакції, отримана в клінічних дослідженнях, є основою для виявлення побічних реакцій, які можуть бути пов’язані із застосуванням препарату і для приблизної оцінки їх частоти.

Контрольовані клінічні дослідження з участю пацієнтів з артритом, проведені до виходу препарату на ринок.

У таблиці нижче наведено перелік усіх побічних реакцій незалежно від причини їх виникнення, що спостерігалися у >2 % пацієнтів, які отримували Целебрекс^® у 12 контрольованих клінічних дослідженнях, що проводили з участю пацієнтів з остеоартритом і ревматоїдним артритом і включали групу плацебо та/або позитивного контролю. Оскільки ці 12 досліджень мали різну тривалість, а пацієнти, які брали в них участь, могли застосовувати препарат протягом різного періоду часу, ці процентні значення не відображають сумарної частоти виникнення побічних реакцій.

	ЦБС N=4146	Плацебо N=1864	НАП N=1366	ДКФ N=387	ІБУ N=345
З боку шлунково-кишкового тракту Біль у животі Діарея Диспепсія Метеоризм Нудота	4,1 % 5,6 % 8,8 % 2,2 % 3,5 %	2,8 % 3,8 % 6,2 % 1,0 % 4,2 %	7,7 % 5,3 % 12,2 % 3,6 % 6,0 %	9,0 % 9,3 % 10,9 % 4,1 % 3,4 %	9,0 % 5,8 % 12,8 % 3,5 % 6,7 %
Організм у цілому Біль у спині Випадкове ушкодження Периферичні набряки	2,8 % 2,1 % 2,9 %	3,6 % 1,1 % 2,3 %	2,2 % 2,1 % 3,0 %	2,6 % 1,0 % 2,6 %	0,9 % 3,5 % 3,2 %
З боку центральної і периферичної нервової системи Запаморочення Головний біль	2,0 % 15,8 %	1,7 % 20,2 %	2,6 % 14,5 %	1,3 % 15,5 %	2,3 % 15,4 %
З боку психіки Безсоння	2,3 %	2,3 %	2,9 %	1,3 %	1,4 %
З боку дихальної системи Фарингіт Риніт Синусит Інфекція верхніх дихальних шляхів	2,3 % 2,0 % 5,0 % 8,1 %	1,1 % 1,3 % 4,3 % 6,7 %	1,7 % 2,4 % 4,0 % 9,9 %	1,6 % 2,3 % 5,4 % 9,8 %	2,6 % 0,6 % 5,8 % 9,9 %
З боку шкіри Висипання	2,2 %	2,1 %	2,1 %	1,3 %	1,2 %

ЦБС – Целебрекс^® у дозі 100-200 мг двічі на добу або 200 мг 1 раз на добу;

НАП – напроксен у дозі 500 мг двічі на добу;

ДКФ – диклофенак у дозі 75 мг двічі на добу;

ІБУ – ібупрофен у дозі 800 мг тричі на добу.

У плацебо- та в активно контрольованих клінічних дослідженнях частота припинення лікування внаслідок розвитку побічних реакцій становила 7,1 % для пацієнтів, які застосовували Целебрекс^®, і 6,1 % для пацієнтів, які приймали плацебо. Серед найчастіших причин припинення лікування внаслідок розвитку побічних реакцій у групах застосування препарату Целебрекс^® були диспепсія і біль у животі (які були вказані як причини припинення лікування у відповідно 0,8 % і 0,7 % пацієнтів, які отримували цей препарат). 0,6 % пацієнтів, які отримували плацебо, припинили лікування внаслідок виникнення диспепсії і 0,6 % – внаслідок болю у животі.

• У 0,1-1,9 % пацієнтів, які отримували Целебрекс^® (100-200 мг двічі на добу або 200 мг 1 раз на добу), спостерігалися такі побічні реакції:

З боку шлунково-кишкового тракту: запор, дивертикуліт, дисфагія, відрижка, езофагіт, гастрит, гастроентерит, гастроезофагеальний рефлюкс, геморой, грижа стравохідного отвору діафрагми, мелена, сухість у роті, стоматит, тенезми, блювання.

З боку серцево-судинної системи: загострення артеріальної гіпертензії, стенокардія, захворювання коронарних артерій, інфаркт міокарда, відчуття посиленого серцебиття, тахікардія.

Загальні: загострення алергії, алергічна реакція, біль у грудях, кіста, генералізовані набряки, набряк обличчя, підвищена втомлюваність, підвищення температури тіла, припливи, грипоподібні симптоми, біль, периферичний біль.

З боку центральної і периферичної нервової системи: судоми в ногах, гіпертензія, гіпестезія, мігрень, парестезія, запаморочення.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: глухота, шум у вухах.

З боку печінки та жовчовидільної системи: порушення функції печінки, підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ).

З боку метаболізму і харчування: підвищення рівня азоту сечовини крові, підвищення рівня креатинфосфокінази, гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіпокаліємія, підвищення рівня небілкового азоту, збільшення вмісту креатиніну, підвищення рівня лужної фосфатази, збільшення маси тіла.

З боку опорно-рухового апарату: артралгія, артроз, міалгія, синовіїт, тендиніт.

З боку психіки: анорексія, тривожність, підвищення апетиту, депресія, нервозність, сонливість.

З боку системи крові: анемія, екхімоз, носова кровотеча, тромбоцитемія.

З боку дихальної системи: бронхіт, бронхоспазм, загострення бронхоспазму, кашель, задишка, ларингіт, пневмонія.

З боку шкіри та підшкірної тканини: алопеція, дерматит, реакція фоточутливості, свербіж, еритематозні висипання, макулопапульозні висипання, зміни з боку шкіри, сухість шкіри, підвищене потовиділення, кропив’янка.

Порушення у місці застосування препарату: целюліт, контактний дерматит.

З боку сечовидільної системи: альбумінурія, цистит, дизурія, гематурія, часте сечовипускання, конкременти в нирках.

• У <0,1 % пацієнтів спостерігалися нижчезазначені серйозні побічні реакції (причинний зв’язок не оцінювався; випадки, що реєструвалися лише після виходу препарату на ринок, позначені курсивом):

З боку серцево-судинної системи: непритомність, застійна серцева недостатність, фібриляція шлуночків, емболія легеневої артерії, порушення мозкового кровообігу, периферична гангрена, тромбофлебіт, васкуліт, тромбоз глибоких вен.

З боку шлунково-кишкового тракту: кишкова непрохідність, перфорація кишечнику, шлунково-кишкова кровотеча, коліт з кровотечею, перфорація стравоходу, панкреатит, ілеус.

З боку печінки і жовчних шляхів: жовчокам’яна хвороба, гепатит, жовтяниця, печінкова недостатність.

З боку кровоносної та лімфатичної системи: тромбоцитопенія, агранулоцитоз, апластична анемія, панцитопенія, лейкопенія.

Метаболічні: гіпоглікемія, гіпонатріємія.

Неврологічні: атаксія, самогубство, асептичний менінгіт, агевзія, аносмія, летальний внутрішньочерепний крововилив (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

З боку нирок: гостра ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит, нефротичний синдром.

З боку шкіри: мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозне висипання, що супроводжується еозинофілією і системними проявами (DRESS-синдром або синдром підвищеної чутливості).

Загальні: сепсис, раптовий летальний наслідок, анафілактоїдна реакція, ангіоневротичний набряк.

Дослідження безпеки тривалого застосування целекоксибу при артриті.

З боку кровоносної системи: частота клінічно значущого зниження рівня гемоглобіну
(>2 г/дл) була нижча у пацієнтів, які приймали Целебрекс^® у дозі 400 мг двічі на добу (0,5 %), порівняно з пацієнтами, які отримували диклофенак у дозі 75 мг двічі на добу (1,3 %) або ібупрофен у дозі 800 мг тричі на добу (1,9 %). Нижча частота виникнення явищ при застосуванні препарату Целебрекс^® зберігалася незалежно від прийому ацетилсаліцилової кислоти.

Відміна препарату/серйозні побічні реакції: через 9 місяців сумарна частота відміни препарату внаслідок розвитку побічних реакцій, отримана за методом Каплана–Мейєра, для препарату Целебрекс^®, диклофенаку та ібупрофену становила відповідно 24 %, 29 % і 26 %. Частота розвитку серйозних побічних реакцій (тобто явищ, які призводили до госпіталізації або вважалися такими, що загрожують життю, чи мали іншу клінічну значущість), яка не залежала від причинного зв’язку, не різнилася для груп лікування (8 %, 7 % і 8 % відповідно).

Інші дореєстраційні дослідження.

• Побічні реакції, що спостерігалися у дослідженнях з участю пацієнтів з анкілозивним спондилітом. У плацебо- та активно контрольованих дослідженнях з участю пацієнтів з анкілозивним спондилітом Целебрекс^® отримували всього 378 пацієнтів. У цих дослідженнях застосовували дози до 400 мг 1 раз на добу. Типи побічних реакцій, що спостерігалися під час досліджень з участю пацієнтів з анкілозивним спондилітом, були подібні до тих, що спостерігалися у дослідженнях з участю пацієнтів з остеоартритом/ревматоїдним артритом.

• Побічні реакції, що спостерігалися у клінічних дослідженнях з участю пацієнтів з аналгезією і дисменореєю. У дослідженнях з участю пацієнтів з аналгезією і дисменореєю Целебрекс^® отримували приблизно 1700 пацієнтів. У дослідженнях з участю пацієнтів з болем після операції на ротовій порожнині усі пацієнти отримували однократну дозу лікарського засобу. Під час досліджень з участю пацієнтів з первинною дисменореєю і болем після ортопедичної операції Целебрекс^® застосовували у дозах до 600 мг/добу. Типи побічних реакцій, що спостерігалися під час досліджень з участю пацієнтів з аналгезією і дисменореєю, були подібні до тих, що спостерігалися у дослідженнях з участю пацієнтів з артритом. Єдиним додатковим побічним явищем, яке спостерігалося в дослідженнях з участю пацієнтів з болем після операції на ротовій порожнині, був альвеолярний остит після видалення зуба (суха лунка).

Постмаркетинговий досвід застосування.

У постмаркетинговий період були також зафіксовані побічні реакції, зазначені нижче (частоту неможливо встановити за наявними даними):

З боку імунної системи: анафілактоїдна реакція.

З боку психіки: галюцинації.

З боку нервової системи: агевзія (смакова анестезія), аносмія (втрата нюху), асептичний менінгіт.

З боку органів зору: кон’юнктивіт.

Судинні розлади: васкуліт, внутрішньомозковий крововилив.

З боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкова кровотеча.

Гепатобіліарні розлади: гепатит, печінкова недостатність, миттєвий гепатит, некроз печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нирок: гостра ниркова недостатність (див. розділ «Особливості застосування»), інтерстиціальний нефрит, гіпонатріємія.

З боку шкіри та підшкірної тканини: реакції фотосенсибілізації, ексфоліативний дерматит, мультиформна еритема, синдром Стівена-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, лікарський висип з еозинофілією і системними проявами (DRESS).

З боку репродуктивної системи: менструальні розлади, вплив на фертильність (Див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

З боку дихальної системи: емболія та тромботичні явища.

Загальні: біль у грудях.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.

Упаковка. По 10 капсул у блістері, по 1, або по 2, або по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Р-Фарм Джермані ГмбХ/R-Pharm Germany GmbH.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Генріх-Мак-Штрассе 35, 89257 Іллертісcен, Німеччина/

Heinrich-Mack-Strasse 35, 89257 Illertissen, Germany.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

капс. 100 мг, № 10, № 20

Целекоксиб

100 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, желатин, титана диоксид, повидон К30, натрия кроскармеллоза.

№ UA/4463/01/01 от 19.04.2006 до 19.04.2011

капс. 200 мг, № 10, № 20

Целекоксиб

200 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, натрия лаурилсульфат, повидон К30, магния стеарат, желатин, титана диоксид, натрия кроскармеллоза.

№ UA/4463/01/02 от 19.04.2006 до 19.04.2011

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

механизм действия целекоксиба заключается в угнетении синтеза простагландинов, главным образом путем угнетения ЦОГ-2. В терапевтических концентрациях у человека целекоксиб не оказывает ингибирующего действия на ЦОГ-1. ЦОГ-2 активируется в ответ на выделение медиаторов воспалительного процесса. Повышение активности фермента приводит к синтезу и накоплению простаноидов воспалительного процесса, прежде всего простагландина Е₂, которые вызывают воспаление, отек и боль. Целекоксиб обладает противовоспалительной, анальгезирующей и антипиретической активностью, блокируя продукцию воспалительных простаноидов путем угнетения ЦОГ-2. В исследованиях на животных целекоксиб снижал заболеваемость и количество опухолей толстого кишечника.
В исследованиях in vivo и ex vivo установлено, что целекоксиб обладает очень низким сродством к конститутивно выраженной ЦОГ-1. Благодаря этому целекоксиб в терапевтических дозах не влияет на синтез простаноидов, который происходит при активации ЦОГ-1 и, соответственно, на физиологические ЦОГ-1-зависимые процессы в тканях, прежде всего в желудке, кишечнике и тромбоцитах.
Остеоартрит и ревматоидный артрит. Целекоксиб способен уменьшать выраженность боли в суставах, их скованность и отечность, а также улучшать функциональную способность суставов у больных остеоартритом и ревматоидным артритом. Целекоксиб в дозе 100 или 200 мг 2 раза в сутки у больных остеоартритом существенно уменьшал выраженность боли уже через 24–48 ч после приема первой дозы. Эффективность препарата в дозе 200 мг/сут не зависела от применения ее в один или два приема.
Обезболивание, в том числе при первичной дисменорее. Целебрекс эффективно уменьшал выраженность боли (от умеренно выраженной до интенсивной) после челюстно-лицевых и ортопедических оперативных вмешательств и при первичной дисменорее. Уменьшение выраженности боли происходит уже через 1 ч после применения препарата.
Анкилозирующий спондилит. При применении в дозе 100 мг 2 раза в сутки, 200 мг 1 раз в сутки и 400 мг 1 раз в сутки целекоксиб существенно снижал интенсивность боли, активность патологического процесса и улучшал функциональную способность у больных с анкилозирующим спондилитом при лечении на протяжении 6–12 нед. В целом эффективность суточной дозы 200 или 400 мг была почти одинаковой, однако положительный эффект от дозы 400 мг/сут отмечали у большего количества больных.
Семейный аденоматозный полипоз. При применении целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в сутки как дополнительного мероприятия (в сочетании с эндоскопическим наблюдением и хирургическим лечением) у больных семейным аденоматозным полипозом значительно уменьшались количество полипов (в двенадцатиперстной и толстой кишке) и их размер. Применение целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в сутки было эффективным и хорошо переносилось.
Количество побочных эффектов у больных семейным аденоматозным полипозом была такой же, как и у больных артритом.
Эндоскопические исследования. Зависимости между частотой гастродуоденальных язв и дозой целекоксиба не выявлено. Частота развития гастродуоденальных язв и их осложнений (желудочно-кишечных кровотечений, перфораций или стенозов) у больных, которые применяли целекоксиб, была статистически меньшей по сравнению с больными, применявшими такие НПВП, как кислота ацетилсалициловая, напроксен, диклофенак или ибупрофен.
Влияние на функцию тромбоцитов. У здоровых добровольцев целекоксиб в терапевтических дозах и в дозе 600 мг 2 раза в сутки (доза, которая втрое превышает терапевтическую) не влиял на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения.
Влияние на сердечно-сосудистую систему. Безопасность влияния на сердечно-сосудистую систему была изучена при применении целекоксиба у пациентов со спорадическим аденоматозным полипозом в исследованиях по предупреждению возникновения спорадической колоректальной аденомы (СКА) и спорадичного колоректального аденоматозного полипоза (СКАП). В исследовании по предупреждению СКА, которое длилось более 3 лет, установлено, что применение целекоксиба дозозависимо повышало риск кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или инсульта по сравнению с плацебо. В исследовании по предупреждению СКАП не были зафиксированы статистически значимые различия по этим показателям.
При сравнении частоты развития кардиологических осложнений в группе больных, применявших целекоксиб, и в группе пациентов, применявших другие неселективные НПВП, было выявлено, что при длительном приеме целекоксиба частота случаев нефатального инфаркта миокарда имеет тенденцию к повышению, общие показатели кардиологической смертности были подобны, а частота случаев нефатального инсульта была достоверно более низкой по сравнению с аналогичными показателями при применении других неселективных НПВП. При сравнении и с плацебо, и с другими НПВП одновременный прием ацетилсалициловой кислоты не влиял на эти показатели.
Фармакокинетика. Абсорбция. Целекоксиб хорошо всасывается при приеме натощак; концентрация его в плазме крови достигает максимального уровня приблизительно через 2–3 ч. Биодоступность при приеме внутрь в форме капсул составляет 99% по сравнению с биодоступностью суспензии (оптимальная форма для приема внутрь). При приеме натощак С_max в плазме крови (C_max) и значение AUC пропорциональны дозе при применении в дозе до 200 мг 2 раза в сутки; при применении препарата в высоких дозах повышение этих показателей меньше, чем пропорциональное.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови не зависит от концентрации и составляет около 97% при терапевтической концентрации. В крови препарат практически не связывается с эритроцитами.
Зависимость от еды. Прием пищи (особенно с высоким содержанием жиров) задерживает всасывание целекоксиба, приводит к увеличению С_max приблизительно на 4 ч и повышает биодоступность приблизительно на 20%.
Метаболизм. Целекоксиб метаболизируется главным образом с участием цитохрома Р450 2C9. Три его метаболита, которые содержатся в плазме крови человека (первичный спирт, производная карбоновой кислоты, конъюгат глюкуронида) являются неактивными относительно ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Активность цитохрома Р450 2С9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, который приводит к снижению активности этого фермента, например гомозиготный полиморфизм фермента CYP 2C9.
Применение целекоксиба у пациентов с известной или ожидаемой сниженной активностью CYP 2C9 (базирующийся на предыдущем опыте применения других субстратов CYP 2C9) следует проводит осторожно (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Применение нужно начинать с наиболее низкой рекомендованной дозы.
Выделение. Экскреция целекоксиба происходит в основном в печени. В неизмененном состоянии с мочой выделяется менее 1% принятой дозы. При повторном применении T_1/2 составляет 8–12 ч, а клиренс — около 500 мл/мин. При повторном приеме равновесная концентрация в плазме крови достигается на протяжении 5 дней. Индивидуальная вариабельность параметров фармакокинетики (AUC, С_max, T_1/2) составляет около 30%. В равновесном состоянии объем распределения у взрослых здоровых лиц составляет приблизительно 500 л/70 кг, что указывает на широкое распределение целекоксиба в тканях. Доклинические исследования свидетельствуют о том, что препарат проникает через ГЭБ.
Специальные популяции
Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте старше 65 лет средние значения С_max и AUC увеличиваются в 1,5–2 раза. Этот эффект зависит главным образом от массы тела, а не от возраста пациента. Уровень целекоксиба был выше у пациентов с меньшей массой тела, поэтому он может быть повышен у лиц пожилого возраста, у которых средняя масса тела в целом ниже, чем у молодых людей. У женщин пожилого возраста отмечают тенденцию к более высокой концентрации препарата в плазме крови по сравнению с мужчинами того же возраста. Какой-либо коррекции дозы при этом обычно не требуется. Однако людям пожилого возраста с небольшой массой тела (менее 50 кг) рекомендуется начинать лечение с назначения препарата в минимальной терапевтической дозе.
Раса. Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют о том, что AUC целекоксиба у лиц негроидной расы приблизительно на 40% больше, чем у европеоидной. Причина и клиническое значение этого факта не установлены, поэтому лицам негроидной расы рекомендуется начинать лечение с назначения в минимальной терапевтической дозе.
Нарушение фунций печени. Концентрация целекоксиба у больных с легкими нарушениями функции печени (функциональный класс А по шкале Чайлд-Пью) существенно не отличается от таковой у пациентов контрольной группы, подобранных по возрасту и полу. У больных с умеренно выраженными нарушениями функции печени (функциональный класс В по шкале Чайлд-Пью) концентрация целекоксиба в плазме крови была приблизительно вдвое выше, чем в контрольной группе.
Обычную суточную дозу целекоксиба у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени следует снизить приблизительно на 50%.
Нарушения функции почек. У добровольцев пожилого возраста с возрастным снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (средняя СКФ >65 мл/мин/1,73 м²) и у больных со стабильной хронической почечной недостаточностью (СКФ 35–60 мл/мин/1,73 м²) фармакокинетика целекоксиба была подобна таковой у пациентов с неизмененной функцией почек. Существенной взаимосвязи между уровнем креатинина в сыворотке крови (или клиренсом креатинина) и клиренсом целекоксиба не выявлено. Наличие тяжелой почечной недостаточности не должно влиять на клиренс целекоксиба, так как основным путем его элиминации является метаболизм в печени с образованием неактивных метаболитов.
Воздействие на почки. На современном этапе значение ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в физиологии почек изучено недостаточно. Целекоксиб снижает экскрецию ПГЕ₂ и 6-кето-ПГЕ_1α (метаболит простациклина) с мочой, но не влияет на уровень тромбоксана В₂ (ТХВ₂) в сыворотке крови и экскрецию 11-дегидро-ТХВ₂ (метаболит тромбоксана) с мочой (оба соединения являются продуктами ЦОГ-1). Результаты специальных исследований показали, что Целебрекс не вызывает снижения СКФ у лиц пожилого возраста и больных с хронической почечной недостаточностью. В этих исследованиях также было установлено транзиторное частичное уменьшение выделения натрия. У больных артритом частота развития периферических отеков была подобна таковой при применении неспецифических ингибиторов ЦОГ (которые также проявляют ингибирующую активность относительно ЦОГ-2). Указанный эффект был наиболее выражен у пациентов, которые получали сопутствующую терапию диуретиками. Однако при этом увеличение количества случаев АГ и сердечной недостаточности не отмечено, а периферические отеки были легкими и проходили самостоятельно.
В стандартных доклинических исследованиях при изучении хронической токсичности, мутагенности и канцерогенности какого-либо особого риска для человека не выявлено. В соответствующих исследованиях токсического влияния на зародыш или плод отмечены дозозависимая частота возникновения диафрагмальной грыжи у крыс и нарушение развития сердечно-сосудистой системы у кроликов. В этих исследованиях AUC препарата больше чем в 5–6 раз превышала таковую при применении его в максимальной рекомендуемой дозе (400 мг/сут).
У крыс при введении целекоксиба в ранний период эмбриогенеза отмечали влияние на зародыш (его гибель до и после имплантации) и снижение выживаемости эмбриона/плода. Такое влияние выявлено при пероральном применении в дозах, приблизительно в 6 раз превышавших применяемые у человека, и может быть объяснено угнетением синтеза простагландинов.

ПОКАЗАНИЯ:

симптоматическая терапия остеоартрита и ревматоидного артрита; лечение проявлений и симптомов анкилозирующего спондилита; острой боли; первичной дисменореи; в качестве дополнительной терапии с целью уменьшения количества и величины аденоматозных колоректальных полипов, способных вызвать развитие колоректального рака у больных семейным аденоматозным полипозом.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Капсулы Целебрекс в дозе до 200 мг 2 раза в сутки можно применять независимо от приема пищи.
Поскольку риск развития кардиологической патологии при применении Целебрекса зависит от дозы и продолжительности лечения, следует применять по возможности более короткие курсы терапии и минимальные эффективные дозы.
Симптоматическое лечение при остеоартрите
Рекомендованная суточная доза составляет 200 мг в один или два приема. Применение Целебрекса в дозе до 400 мг 2 раза в сутки не сопровождалось повышенным риском побочных эффектов.
Симптоматическое лечение при ревматоидном артрите
Рекомендованная доза Целебрекса составляет 100–200 мг 2 раза в сутки. Применение Целебрекса в дозе до 400 мг 2 раза в сутки не сопровождалось повышенным риском побочных эффектов.
Анкилозирующий спондилит
Рекомендуемая доза Целебрекса составляет 200 мг 1 раз в сутки или 100 мг 2 раза в сутки. У некоторых больных эффективная суточная доза составляет 400 мг.
Купирование острой боли
Рекомендованная начальная доза в первый день составляет 400 мг; при необходимости дополнительно можно назначить еще 200 мг. В последующие дни, в случае необходимости, рекомендованная доза составляет 200 мг 2 раза в сутки.
Первичная дисменорея
Рекомендованная начальная доза в первый день составляет 400 мг; при необходимости дополнительно можно назначить еще 200 мг. В последующие дни, при необходимости, рекомендуется назначать в дозе 200 мг 2 раза в сутки.
Семейный аденоматозный полипоз
На протяжении лечения Целебрексом необходимо продолжать стандартную терапию полипоза. С целью уменьшения количества колоректальных полипов у больных семейным аденоматозным полипозом рекомендуется применять препарат в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Эту дозу следует принимать вместе с пищей для улучшения абсорбции препарата.
Пациенты пожилого возраста
Коррекции дозы обычно не требуется, однако у людей пожилого возраста с массой тела <50 кг лечение следует начинать с назначения в минимальной рекомендуемой дозе.
Нарушение функции печени
У больных с легкими нарушениями функции печени (функциональный класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не нужна. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (функциональный класс В по шкале Чайлд-Пью) лечение больных артритом или с острой болью следует начинать с минимальной рекомендуемой дозы.
Суточная доза Целебрекса для применения у больных семейным аденоматозным полипозом с сопутствующим умеренно выраженным нарушением функции печени (функциональный класс В по шкале Чайлд-Пью) должна быть снижена на 50%.
Клинический опыт применения препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции печени (функциональный класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствует.
Нарушение функции почек
У больных с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Клинический опыт применения препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует.
Пациенты со сниженным метаболизмом CYP 2C9. Целекоксиб нужно осторожно применять у пациентов с известным или ожидаемым снижением активности CYP 2C9, о чем свидетельствует предыдущий опыт применения других субстратов CYP 2C9. У таких пациентов в начале терапии следует применять половину минимальной рекомендованной дозы.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к любому компоненту препарата, а также к сульфаниламидам.
Больные с наличием в анамнезе БА, крапивницы или аллергических реакций после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, в том числе других специфических ингибиторов ЦОГ-2;
устранение боли в период после проведения операции аортокоронарного шунтирования.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

в контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до 12 нед при назначении целекоксиба в дозе 100–800 мг с частотой более 0,01% и чаще, чем при применении плацебо, отмечали следующие побочные эффекты:
Часто (≥1% и <10%)
Иммунная система: увеличение выраженности проявлений аллергии.
Психические расстройства: бессонница.
Нервная система: головокружение, гипертонус мышц.
Сердечно-сосудистая система: периферические отеки.
Органы дыхания: бронхит, кашель, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних отделов дыхательных путей.
Пищеварительный тракт: боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, заболевания зубов.
Кожа: зуд, сыпь.
Почки и мочевыводящие пути: инфекции мочевых путей.
Общие проявления: гриппоподобные реакции.
Травмы, отравления и осложнение процедуры: случайные повреждения.
Нечасто (≥0,1 и ≤1%)
Система крови и лимфатическая система: анемия, экхимозы, тромбоцитопения.
Психические расстройства: тревога, сонливость.
Орган зрения: затуманенность зрения.
Вестибулярный аппарат и орган слуха: шум в ушах.
Со стороны сердца: АГ, аритмия, пальпитация, тахикардия.
Со стороны сосудов: приливы.
Пищеварительный тракт: рвота.
Кожа и подкожная клетчатка: алопеция, крапивница.
Единичные (>0,01% и ≤0,1%)
Иммунная система: ангионевротический отек.
Психические расстройства: спутанность сознания.
Сердечно-сосудистая система: хроническая сердечная недостаточность.
Пищеварительный тракт: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, язвы пищевода, перфорация кишечника, панкреатит.
Гепатобилиарная система: повышение активности ферментов печени.
Кожа и подкожная клетчатка: буллезная сыпь.
Дополнительные побочные эффекты были зарегистрированы при проведении длительной (до 3 лет) профилактики возникновения полипов с применением препарата в дозах 400–800 мг/сут.
Очень часто (>10%)
Со стороны сердечно–сосудистой системы: АГ.
Со стороны пищеварительного тракта: диарея.
Часто (≥1% и <10%)
Инфекции: ушная инфекция, грибковые инфекции (в основном несистемные).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, инфаркт миокарда.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: диспноэ.
Со стороны ЖКТ: тошнота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дивертикул, рвота, дисфагия, синдром раздражения кишечника.
Со стороны костно-мышечной и соединительной тканей: спазмы мышц.
Со стороны почек и мочевыделительной сыстемы: нефролитиаз.
Со стороны репродуктивной сыстемы и молочных желез: доброкачественная гиперплазия предстательной железы, простатит.
Аналитические данные: повышение уровня креатинина в крови, простатспецифического антигена, массы тела.
Нечасто (≥0,1% и ≤1%)
Инфекции: хеликобактерная инфекция, опоясывающий лишай, рожистое воспаление, раневые инфекции, инфекция десен, лабиринтит, бактериальная инфекция.
Доброкачественные, злокачественные и новообразования: липома.
Психические расстройства: расстройство сна.
Со стороны нервной системы: ишемический инсульт.
Со стороны органа зрения: помутнение стекловидного тела, кровоизлияния в конъюнктиву.
Со стороны органа слуха и равновесия: гипакузия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нестабильная стенокардия, недостаточность клапана аорты, атеросклероз коронарных артерий, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочка.
Со стороны сосудистой системы: тромбоз глубоких вен, гематомы.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: дисфония.
Со стороны ЖКТ: геморроидальная геморрагия, усиленная перистальтика кишечника, язвы ротовой полости, стоматит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: аллергический дерматит.
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: ганглион.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: никтурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: вагинальное кровотечение, болезненность молочных желез, дисменорея, овариальная киста, менопаузальные симптомы.
Общие проявления и изменения в месте введения: отек.
Аналитические данные: повышение уровня калия и натрия в крови, снижение уровня тестостерона в крови, снижение гематокрита, повышение гемоглобина.
Травмы, отравление и осложнение процедуры: перелом ступни, переломы нижних конечностей, эпикондилит, разрыв сухожилий, переломы.
В постмаркетинговый период отмечали такие побочные проявления: иммунная система — анафилаксия; психические — галлюцинации; нервная система — асептический менингит, агевзия, аносмия; сосудистые — васкулит; пищеварительный тракт — желудочно-кишечные кровотечения; гепатобилиарная система — гепатит, печеночная недостаточность; почки и мочевыделительная система — ОПН, интерстициальный нефрит; кожа и подкожная клетчатка — реакции фотосенсибилизации, эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; репродуктивная система и молочные железы — нарушения менструального цикла.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Прием Целебрекса повышает риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений (инфаркта миокарда и инсульта), которые могут приводить к летальному исходу. Все НПВП могут вызывать подобные осложнения, причем риск повышается с увеличением продолжительности лечения и при наличии сопутствующей кардиологической патологии. С целью минимизации потенциального риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при приеме Целебрекса следует применять по возможности короткие курсы терапии и минимальные эффективные дозы. Врачи и больные должны быть осторожными относительно возможности развития таких осложнений, даже при отсутствии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Пациентов следует проинформировать относительно проявлений и симптомов серьезных кардиологических осложнений и необходимых действий в этом случае. При операции аортокоронарного шунтирования в первые 10–14 дней после операции повышается риск развития инфаркта миокарда и инсульта при приеме селективных ингибиторов ЦОГ-2.
Целебрекс не является альтернативой ацетилсалициловой кислоте в профилактике тромбоэмболий, так как не оказывает влияния на функцию тромбоцитов. Поскольку Целебрекс не угнетает агрегацию тромбоцитов, антиагрегатную терапию (в том числе прием ацетилсалициловой кислоты) при его назначении не следует прекращать.
Влияние на ЖКТ. При применении Целебрекса могут возникать язва желудка и двенадцатиперстной кишки и ее перфорация, желудочно-кишечные кровотечения. Риск развития подобных осложнений выше у больных пожилого возраста, пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, у применяющих ацетилсалициловую кислоту, пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта, в том числе в анамнезе (пептическая язва, желудочно-кишечные кровотечения, воспалительные процессы). Чаще всего фатальные проявления со стороны ЖКТ отмечали у пожилых или ослабленных больных.
Гипертензия. Целекоксиб, равно как и другие НПВП, может привести к возникновению АГ впервые или ухудшить течение существующей, что повышает риск кардиоваскулярных осложнений; препарат необходимо с осторожностью применять у пациентов с АГ. В начале и на протяжении всего курса терапии целекоксибом следует проводить тщательный мониторинг АД.
Задержка жидкости и отеки. Как и при применении других препаратов, способных угнетать синтез простагландинов, у больных, принимающих Целебрекс, могут отмечать задержку жидкости в организме и периферические отеки. В связи с этим Целебрекс следует применять с осторожностью у больных с сердечной недостаточностью или другими состояниями, которые могут привести к задержке жидкости или ухудшиться вследствие такой задержки. Следует контролировать состояние пациентов с сердечной недостаточностью или АГ.
Влияние на почки. Целекоксиб, как и другие НПВП, может оказывать токсическое влияние на почки. Пациенты с нарушенной функцией почек, поражением сердца, дисфункцией печени, больные пожилого возраста принадлежат к группе повышенного риска относительно почечной токсичности. Такие пациенты во время лечения целекоксибом должны находиться под постоянным наблюдением врача.
При наличии заболеваний почек во время приема целекоксиба следует постоянно контролировать показатели функции почек. Особой осторожности требуют больные с дегидратацией. Целекоксиб желательно назначать лишь после регидратации.
Влияние на печень. Применение препарата для лечения пациентов с тяжелыми поражениями печени (функциональный класс С по шкале Чайлд-Пью) не исследовали. Поэтому применение целекоксиба у больных с тяжелыми поражениями печени не рекомендуется. Целекоксиб следует применять с осторожностью у пациентов с поражением печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и начинать лечение с минимальной рекомендованной дозы.
У пациентов с симптомами печеночной дисфункции необходимо проводить регулярный контроль показателей функции печени для предупреждения ухудшения функции печени.
Анафилактические реакции. У больных, у которых ранее не выявляли осложнений при приеме Целебрекса, возможны анафилактические реакции, что вцелом является характерным для всех НПВП.
Снижая воспаление, целекоксиб может уменьшать выраженность некоторых симптомов, например лихорадки, что следует учитывать при диагностике инфекций.
Тяжелые кожные реакции. Очень редко при применении Целебрекса отмечали тяжелые кожные реакции, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Наиболее высокий риск развития этих реакций приходится на начальный этап лечения. Большинство таких случаев отмечали на протяжении первого месяца терапии. Целекоксиб необходимо отменить при первых проявлениях кожной сыпи, изменениях со стороны слизистых оболочек или других проявлениях гиперчувствительности.
Семейный аденоматозный полипоз. Лечение целекоксибом не снижает риска развития рака ЖКТ и не устраняет необходимости проведения профилактической колэктомии и других методов хирургического лечения. Поэтому не следует изменять обычную лечебную тактику у пациентов с семейным аденоматозным полипозом в связи с одновременным применением целекоксиба. В частности, не следует снижать частоту эндоскопических обследований и не откладывать принятие решения о выполнении колэктомии или других методов хирургического лечения.
Дети. Исследования применения Целебрекса у пациентов в возрасте младше 18 лет не проводили.
Применение в период беременности. Клинические данные о применении Целебрекса у беременных отсутствуют. В исследованиях на животных препарат оказывал токсическое воздействие на плод. Значение этих данных для человека не известно. Целебрекс, как и другие препараты, угнетающие синтез простагландинов, может угнетать сократительную активность матки и вызывать преждевременное закрытие артериального протока у плода, поэтому следует избегать применения препарата в III триместр беременности. Целебрекс в период беременности можно применять только в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери превышает потенциальный риск для плода.
Применение в период кормления грудью. Исследования на крысах показали, что целекоксиб проникает в грудное молоко, где его концентрация подобна концентрации в плазме крови. Целекоксиб в грудном молоке находится в низких концентрациях. Учитывая возможные нежелательные проявления у детей, которых вскармливают грудью, следует прекратить или кормлени грудью, или применение препарата, в зависимости от возможной пользы для матери.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Влияние Целебрекса на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не исследовалась. Но, учитывая фармакологические свойства и особенности побочных эффектов препарата, не следует ожидать значительного влияния на такую способность.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

метаболизм целекоксиба происходит, в основном, в печени под влиянием цитохрома Р450 CYP 2C9. Если известно или предполагается, что у больного низкая активность CYP 2C9 (что подтверждается предыдущим опытом применения других субстратов CYP 2C9), Целебрекс следует назначать осторожно, с учетом возможности значительного повышения уровня препарата в плазме крови вследствие снижения его метаболического клиренса.
Исследования in vitro показывают, что целекоксиб является не субстратом CYP 2D6, а его ингибитором. Поэтому существует возможность взаимодействия in vivo Целебрекса с препаратами, которые метаболизируются с помощью CYP 2D6.
Взаимодействие целекоксиба с варфарином и подобными препаратами. У больных, которые получают одновременную терапию варфарином или подобными препаратами, иногда могут отмечать случаи тяжелых и даже фатальных кровотечений. Учитывая, что при приеме целекоксиба отмечают увеличение протромбинового времени, после начала применения или при изменении дозы целекоксиба следует осуществлять мониторинг антикоагуляционной активности.
Флуконазол и кетоназол. Одновременное назначение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводит к повышению концентрации целекоксиба в плазме крови в 2 раза. Такое повышение отмечают благодаря ингибированию флуконазолом метаболизма целекоксиба, опосредованного CYP 2С9. У больных, которые получают ингибитор CYP 2C9 флуконазол, лечение Целебрексом необходимо начинать с минимальной рекомендованной дозы. Кетоназол, ингибитор CYP 3A4, не влияет на метаболизм целекоксиба. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении Целебрекса с другими ингибиторами CYP 2C9.
Ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензина II. Ингибиторы синтеза простагландинов могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ и/или антагонистов ангиотензина II при одновременном применении. Однако клинические исследования с лизиноприлом не выявили значимого фармакодинамического взаимодействия в отношении влияния на уровень АД.
Диуретики. В клинических исследованиях установлено, что у некоторых пациентов НПВП могут снижать натрийуретический эффект фуросемида или тиазидов путем ингибирования синтеза простагландинов.
Пероральные контрацептивы. Не отмечено значительного влияния целекоксиба на фармакокинетику пероральных контрацептивов.
Препараты лития. У здоровых добровольцев концентрация лития в плазме крови повышалась приблизительно на 17% при сочетанном применении с целекоксибом. При сочетанном назначении препаратов лития с целекоксибом следует проводить регулярный мониторинг.
Ацетилсалициловая кислота. Целебрекс не влияет на свойство кислоты ацетилсалициловой в низких дозах угнетать агрегацию тромбоцитов. Учитывая отсутствие влияния на агрегацию тромбоцитов, Целебрекс нельзя считать альтернативой ацетилсалициловой кислоте в профилактике осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.
НПВП. Целекоксиб нельзя применять одновременно с НПВП.
Прочие. Не выявлено клинического взаимодействия целекоксиба и магний/алюминийсодержащих антацидов омепразола, метотрексата, глибенкламида (глибурида), фенитоина и тольбутамида.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

клинические данные о передозировке ограничены. У добровольцев Целебрекс применяли в дозах до 1200 мг однократно и 2 раза в сутки, многократно без развития клинически значимых побочных эффектов. В случае возможной передозировки необходимо провести комплекс соответствующих мероприятий. Диализ вряд ли будет эффективным путем выведения препарата из-за высокого уровня связывания препарата с белками плазмы крови.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С.