Династат - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДИНАСТАТ

(DYNASTAT)

Склад:

діюча речовина: 1 флакон містить 40 мг парекоксибу у вигляді 42,36 мг парекоксибу натрію;

допоміжні речовини: натрію гідро фосфат безводний (двоосновний натрій фосфат); розчинник: натрію хлорид, вода для ін′ єкцій.  

Лікарська форма. Порошок ліофілізований для приготування розчину для ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група. Не стероїдні протизапальні та протиревматичні засоби. Коксиби. Код AТС МО 1А Н 04.

Клінічні характеристики.

Показання.

Короткотривале лікування після операційного болю.

Рішення щодо призначення селективного інгібітору ЦОГ-2 повинно базуватися на індивідуальній оцінці всіх факторів ризику пацієнта.

Протипоказання.

Відома підвищена чутливість до парекоксибу або до будь-якого інгредієнта препарату. Наявність в анамнезі алергічних реакцій будь-якого типу, особливо шкірних реакцій, таких як синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема або відома гіпер чутливість до сульфонамідів. Наявність в анамнезі бронхіальної астми, кропив’янки, алергічних реакцій після прийому ацетил саліцилової кислоти чи не стероїдних протизапальних засобів, у тому числі інших специфічних інгібіторів циклооксигенази-2.

Активна пептична виразка або шлунково-кишкова кровотеча.

Тяжкі порушення функції печінки (альбумін сироватки < 25 г/л або оцінка за шкалою Чайлд – Пью  ≥ 10).

Запальні захворювання кишечнику.

Застійна серцева недостатність (клас II-IV за NYHA).

Підтверджена ішемічна хвороба серця, захворювання периферичних артерій та/або цереброваскулярні захворювання.

Династат протипоказано застосовувати для лікування больового синдрому в після операційний період після проведення аортокоронарного шунтування (АКШ).

Третій триместр вагітності та період годування груддю.

Дитячий вік до 18 років.

Спосіб застосування та дози.

Династат призначають для одноразового або короткочасного застосування, для внутрішньо венного чи внутрішньом’язового введення. Після початку застосування доза препарату змінюється відповідно до клінічного ефекту. В клінічних дослідженнях вивчали застосування парекоксибу тривалістю до 7 діб. Династат застосовують лише для лікування хворих, які отримують парентеральну терапію, а також коли альтернативна пероральна терапія є недостатньо ефективною. Однак одразу, як це буде можливо, враховуючи клінічний ефект, пацієнтів слід перевести на альтернативну пероральну терапію.

З огляду на зростання ризику кардіоваскулярних побічних проявів, характерних для специфічних інгібіторів ЦОГ-2, разом із збільшенням дози і тривалості лікування рекомендується застосовувати препарат у мінімальних ефективних дозах і в якомога   коротший період. Однак доцільність цих рекомендацій для короткочасного застосування препарату в після операційний період ще не досліджена.

Лікування гострого больового синдрому. Стандартною рекомендованою дозою є одноразове або стартове введення 40 мг препарату Династат внутрішньо венно або внутрішньом’язово, при потребі в подальшому препарат застосовують кожні 6-12 годин по 20 або 40 мг, однак не більше 80 мг на добу. Внутрішньо венну болюсну ін’єкцію необхідно виконувати швидко і безпосередньо у вену або в існуючий внутрішньо венний контур. Внутрішньом’язова ін’єкція   виконується   повільно і глибоко в товщу м’яза.

Застосування перед оперативним втручанням з метою попередження або зменшення після операційного болю. Стандартною рекомендованою внутрішньом’язовою або внутрішньо венною (переважно) дозою є 40  мг, вводиться за 30-45 хв. до операції. Для досягнення достатнього аналгетичного ефекту може виникнути потреба у введенні парекоксибу також і в після операційному періоді.

Зменшення потреби в опіатах. Опіоїдні аналгетики можуть застосовуватися одночасно з препаратом Династат при лікуванні гострого больового синдрому. У клінічних дослідженнях спостерігали значне зниження добової потреби в опіоїдних аналгетиках (на 20-40 %) у разі їх застосування одночасно з парекоксибом. Оптимальний ефект досягається при застосуванні препарату перед введенням опіатів.

Літні особи. Загалом будь-якої корекції дози не потрібно. Однак у літніх пацієнтів з масою тіла менше 50 кг лікування слід розпочинати з половинної стандартної рекомендованої дози препарату Династат і зменшити їм максимальну добову дозу до 40 мг.

Порушення функції печінки. У пацієнтів із незначними порушеннями функції печінки (Чайлд-П’юдж клас А) будь-якої корекції дози не потрібно. У пацієнтів із помірними порушеннями функції печінки (Чайлд-П’юдж клас В) лікування препаратом Династат слід розпочинати з найменшої рекомендованої дози. Стосовно пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки (Чайлд-П’юдж клас С) клінічний досвід застосування препарату Династат відсутній, тому застосовувати препарат для лікування цих пацієнтів не рекомендовано.

Порушення функції нирок. Для лікування пацієнтів із тяжкими (кліренс креатині ну        <30 мл/хв.) порушеннями функції нирок або осіб зі схильністю до затримки рідини Династат слід застосовувати в найменшій рекомендованій дозі і ретельно контролю вати функцію нирок.

Приготування розчину. Парекоксиб натрію для ін’єкцій – вільний від консервантів ліофілізований порошок. Розчиняють Династат в 1 мл (флакони 20 мг) або 2 мл (флакони 40 мг) 0,9 % розчину натрію хлориду Для відновлення розчину парекоксибу натрію також можуть використовуватись бактеріостатичний 0,9 % розчин натрію хлориду для ін'єкцій,  5 % розчин глюкози для ін'єкцій або 5 % розчин глюкози та 0,45 % розчин натрію хлориду для ін'єкцій.

Розчиняти Династат стерильною водою для ін’єкцій не рекомендується, оскільки отриманий розчин не є ізотонічним. Застосування розчинів лактату Рінгера або 5 % глюкози в розчині Рінгера лактату для розчинення препарату Династат не рекомендоване, оскільки може спричинити випадання осаду препарату з розчину. Після розчинення препарат не можна заморожувати і зберігати в холодильнику.

Побічні реакції.

Побічні ефекти, зареєстровані протягом періоду клінічних досліджень.

Нижче наведені побічні явища, частота виникнення яких була вищою ніж у групі плацебо під час 12 плацебо-контрольованих клінічних досліджень серед 1543 пацієнтів щодо оперативних втручань стоматологічного, гінекологічного, ортопедичного профілю, а також операцій аорто-коронарного шунтування та передопераційного призначення у стоматологічній та ортопедичній практиці. Доза препарату Династат складала 20 або 40 мг у вигляді одноразової   або багаторазових доз (до 80 мг на день)   Частота відміни препарату з причини розвитку побічних реакцій у цих дослідженнях складала 5,0% у групі, що отримувала Династат і 4,3% у пацієнтів, що отримували плацебо.

[Дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10 000, <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), не відомо (не може бути оціненим на основі доступних даних, включаючи поодинокі випадки)]

Інфекції та інвазії

Нечасті: анормальні серозні виділення із рани груднини після оперативного втручання, інфекція рани.

З боку крові та лімфатичної системи

Часті: після операційна анемія

Нечасті: тромбоцит опенія

Розлади трофіки та метаболізму.

Часті: гіпокаліємія

Психіатричні порушення.

Часті: ажитація, безсоння

З боку нервової системи.

Часті: гіпестезія

Нечасті: цереброваскулярні порушення

З боку серцево-судинної системи.

Часті: артеріальна гіпертензія, гіпотензія

Нечасті: брадикардія, загострення гіпертензії

Дихальні, медіастинальні та тора кальні розлади.

Часті: дихальна недостатність, фарингіт

З боку шлунково-кишкового тракту.

Часті: альвеолярний остеїт («суха альвеола»), запор, метеоризм, диспепсія

Нечасті: гастро дуоденальні виразки

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Часті: свербіж

Нечасті: екхімози

З боку кістково-м′ язової системи та сполучної тканини.

Часті: біль у ділянці спини

З боку нирок та сечовидільної системи.

Часті: периферичні набряки

Результати інших досліджень.

Часто: підвищення креатині ну крові

Нечасто: підвищення АСТ, АЛТ, азоту сечовини в крові.

Наступні рідкі серйозні побічні реакції асоційовані із застосуванням НПЗП, що не можуть бути виключеними при застосуванні препарату Династат: бронхоспазм, гепатит.

Пацієнти, яким застосовують парекоксиб після аортокоронарного шунтування, мають вищий ризик таких побічних проявів, як серцево-судинні тромбоемболічні прояви (наприклад, інфаркт міокарда та інсульт), хірургічні інфекції або ускладнення загоєння рани після стернотомії.

Побічні явища, зареєстровані під час пост маркетингового спостереження.

З боку травного тракту  – нудота, блювання.

У після реєстраційний період у зв’язку з застосуванням парекоксибу відзначався розвиток таких поодиноких серйозних побічних явищ як нудота, блювання, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, розвиток ниркової недостатності, гострої ниркової недостатності і реакцій гіпер чутливості, у тому числі анафілактичних реакцій та ангіо невротичного набряку, рідко – інфаркт міокарда, застійна серцева недостатність, біль у животі, диспное, тахікардія.

У після реєстраційний період при застосуванні вальдекоксибу, окрім мультиформної еритеми і синдрому Стівенса-Джонсона, спостерігався розвиток токсичного епідермального некролізу, що не можна виключити і при застосуванні парекоксибу.

Передозування.

Клінічний досвід щодо передозувань обмежений. Внутрішньо венне введення препарату здоровій людині у дозі 200 мг одноразово не спричинило клінічно значущих побічних реакцій. Доза парекоксибу 50 мг 2 рази на добу внутрішньо венно (100 мг на добу) протягом 7 днів не призводила до будь-яких проявів токсичності.

У разі передозування слід проводити симптоматичну та підтримуючу терапію. Гемодіаліз є малоефективним методом видалення препарату у зв’язку з високим ступенем зв’язування препарату з білками.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Династат протипоказаний в третьому триместрі вагітності.

Застосування інгібіторів простагландинсинтетази, в тому числі парекоксибу, слід уникати в третьому триместрі вагітності, оскільки це може призводити до передчасного закриття артеріальної протоки або зниження активності скорочень матки.

Як і інші препарати, що інгібують ЦОГ-2, Династат не рекомендований жінкам, що планують завагітніти.

Будь-які дані стосовно застосування препарату Династат вагітними відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людей невідомий. Династат може застосовуватись протягом двох перших триместрів вагітності лише у випадках безумовної необхідності застосування препарату ( тобто потенційна користь для пацієнта перевищує потенційний ризик для плода).

Парекоксиб та його активні метаболіти виділяються в грудне молоко у самиць щурів. Невідомо, чи виділяються ці речовини в грудне молоко людини. Династат не повинен призначатися жінкам, що годують груддю.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату у пацієнтів віком до 18 років не встановлені.

Особливості застосування.

Клінічний досвід лікування препаратом Династат довше трьох днів обмежений.

Оскільки існує вірогідність збільшення побічних реакцій при застосуванні більш високих доз парекоксибу, інших інгібіторів ЦОГ-2 або НПЗП, необхідно повторно оцінити загальний стан пацієнта , що лікується парекоксибом   і у випадку відсутності збільшення ефекту рекомендовано розглянути інші варіанти терапії.

Вплив на серцево-судинну систему.

Тривале застосування інгібіторів ЦОГ-2, у тому числі парекоксибу, супроводжується підвищенням ризику серцево-судинних і тромботичних побічних проявів. Точна величина зростання ризику після застосування одноразової дози не встановлена, але визначено, що подовження терапії супроводжується зростанням ризику.

Пацієнти із значними факторами ризику   кардіоваскулярних ускладнень (артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія, цукровий діабет, паління) можуть лікуватися парекоксибом лише після ретельного обмірковування.

У випадку погіршення специфічних симптомів у цих пацієнтів необхідно вжити відповідних заходів або розглянути можливість відміни терапії парекоксибом. Династат не вивчався в інших процедурах кардіоваскулярної реваскуляризації окрім аорто-коронарного шунтування. Дослідження в інших галузях хірургії, окрім аортокоронарного шунтування включали пацієнтів лише із класом фізичного статусу I-III за ASA (American Society of Anesthesiology).

Два окремих дослідження у пацієнтів, яким виконували аортокоронарне шунтування, показали, що у хворих, які приймали парекоксиб щонайменше 3 дні з подальшим прийомом вальдекоксибу (активного метаболіту парекоксибу) перорально протягом        7–14 днів, спостерігалося збільшення частоти серцево-судинних/тромбоемболічних побічних проявів (наприклад, інфаркту міокарда і інсульту) в порівнянні з плацебо. Тому парекоксиб протипоказаний для лікування болю в після операційний період після виконання аортокоронарного шунтування.

Вплив на травний тракт.

У пацієнтів, які приймають парекоксиб, можуть виникати перфорації, виразки або кровотечі у верхніх відділах травного тракту. Вищий ризик таких ускладнень при застосуванні не стероїдних протизапальних засобів спостерігається у літніх, хворих на серцево-судинні захворювання, при одночасному прийомі ацетил саліцилової кислоти, при наявності в анамнезі чи активних виразок, кровотеч або запальних процесів верхнього відділу травного тракту.

Вплив на шкіру.

Вальдекоксиб, активний метаболіт парекоксибу, містить сульфонамідну групу, у пацієнтів із встановленою алергією на сульфонаміди в анамнезі може бути підвищений ризик розвитку шкірно-алергічних реакцій. У пацієнтів, які не мають алергії на сульфонаміди в анамнезі, також може бути підвищений ризик розвитку серйозних шкірних реакцій.

У пацієнтів, які приймали парекоксиб, інколи виникали серйозні шкірні реакції, у тому числі мультиформна еритема і синдром Стівенса-Джонсона. У пацієнтів, які приймали вальдекоксиб, окрім того іноді розвивався   токсичний епідермальний некроліз. Оскільки внаслідок розвитку синдрому Стівенса-Джонсона і токсичного епідермального некролізу після застосування вальдекоксибу у пацієнтів наставав летальний кінець, слід пам’ятати про можливість розвитку таких ускладнень і при прийомі парекоксибу.

Імовірно, що найвищий ризик розвитку цих побічних явищ спостерігається на початку курсу лікування, при цьому більшість випадків побічного прояву відзначали протягом перших двох тижнів проведення терапії. У разі появи шкірних висипань, вогнищ ураження слизової оболонки або будь-яких інших ознак підвищеної чутливості слід припинити застосування парекоксибу. У кількох випадках виникали серйозні побічні прояви при застосуванні інших інгібіторів ЦОГ-2. Імовірно, що частота зареєстрованих випадків розвитку таких побічних явищ для вальдекоксибу вища, ніж для інших інгібіторів ЦОГ-2.

Анафілактоїдні реакції.

В окремих випадках при застосуванні вальдекоксибу і парекоксибу були повідомлення про розвиток реакцій гіпер чутливості у вигляді анафілактичних реакцій та ангіо невротичного набряку. Ці реакції відзначалися в пацієнтів незалежно від наявності в анамнезі реакцій алергічного типу на сульфонаміди.

Затримка рідини та набряки.

У деяких пацієнтів, які приймали інгібітори синтезу простагландинів, у тому числі парекоксиб, розвивалася затримка рідини і набряки. Тому парекоксиб слід застосовувати з обережністю у хворих, які схильні до затримки рідини або стан яких може погіршитися внаслідок такого ефекту. Особливо ретельно слід контролю вати стан хворих на артеріальну гіпертензію чи з діагностованою застійною серцевою недостатністю.

Вплив на ниркову функцію.

Необхідно здійснювати ретельний моніторинг функції нирок у пацієнтів із прогресуючим розвитком захворювання нирок, яким вводять парекоксиб, оскільки існує ризик розвитку гострої ниркової недостатності.

Розпочинаючи застосування препарату для лікування хворих з явищами дегідратації, слід бути обережними. Рекомендується спочатку провести ре гідратацію, а потім розпочати застосування парекоксибу.

Необхідно бути обережними при за умови призначення терапії препаратом Династат пацієнтам із зневодненням. В таких випадках рекомендовано провести ре гідратацію, а потім почати терапію Динас татом.

Вплив на печінку.

Якщо у хворих є симптоми порушення функції печінки або ці ознаки виникли під час застосування парекосибу, слід ретельно контролю вати функцію печінки, щоб запобігти погіршанню її стану на фоні прийому препарату.

Загальні застереження.

Парекоксиб зменшує вираженість процесу запалення і таким чином може маскувати деякі симптоми (наприклад, гарячку) інфекційних захворювань.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Вплив препарату Династат на керування автомобілем та на роботу з механізмами не досліджувався. Пацієнти, що відчувають запаморочення, вертимо або сонливість після застосування препарату Династат повинні утриматися від керування автомобілем або роботи з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Загальні попередження.

Дослідження медикаментозної взаємодії проводили і для парекоксибу, і для його основного активного метаболіту – вальдекоксибу.

У людини парекоксиб активно метаболізується в печінці як за участю ізоферментів 3A4 та 2C9 цитохрому P₄₅₀, так і без участі системи цитохрому P₄₅₀ (шляхом глюкуронідації).   Сумісне застосування парекоксибу з інгібіторами CYP 3А 4 та 2С 9 може спричинити збільшення AUC парекоксибу.

Специфічна лікарська взаємодія.

Варфарин та подібні засоби. Одночасне застосування парекоксибу з варфарином супроводжується незначним збільшенням AUC варфарину і протромбі нового часу (визначеного за методом МНС - між народного нормалізаційного співвідношення). Хоча середні значення МНС при одночасному застосуванні парекоксибу збільшуються несуттєво, щоденна мінливість індивідуальних показників МНС може зростати. Слід проводити контроль антикоагулянтної терапії варфарином або подібними засобами, особливо в перші дні лікування препаратом Династат, оскільки у таких пацієнтів зростає ризик ускладнень у вигляді кровотечі.

Флуконазол та кетоконазол. При сумісному застосуванні з флуконазолом, інгібітором CYP2С 9, або кетоконазолом, інгібітором CYP3А 4, показники AUC для вальдекоксибу збільшуються (відповідно на 62 % і 38 %). У разі сумісного застосування з флуконазолом парекоксиб слід призначати в найменших рекомендованих дозах. У разі сумісного застосування з кетоконазолом немає потреби змінювати дозу парекоксибу.

Інгібітори АПФ. Інгібітори простагландинів можуть зменшувати антигіпертензивний ефект інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). Це слід мати на увазі, призначаючи парекоксиб одночасно з інгібіторами АПФ.

Діуретики. Клінічні дослідження показали, що не стероїдні протизапальні засоби у деяких випадках можуть зменшувати натрійуретичний ефект фуросеміду і тіазиду внаслідок пригнічення синтезу простагландинів у нирках.

Солі літію. Вальдекоксиб значно зменшує плазмовий (на 25 %) та нирковий (на 30 %) кліренс літію, при цьому плазмові концентрації літію зростають на 34 % порівняно з такими, що спостерігаються при прийомі самого літію. У пацієнтів, які отримують терапію літієм, слід уважно контролю вати його плазмові концентрації на початку лікування парекоксибом натрію або при зміні його дози.

Інші лікарські засоби. При проведені дослідження медикаментозної взаємодії парекоксибу (при його внутрішньо венному і пероральному застосуванні) з мідазоламом, гепарином, пропофолом, фентанілом і альфентанілом, а також вальдекоксибу і глібенкламіду (глібуриду), метотрексату, пероральних контрацептивів (етинілестрадіол/норетиндрон), фенітоїну, омепраксолу і діазепаму не було виявлено клінічно значущих ознак взаємодії.

Інгаляційні анестетики. Формальних досліджень взаємодії не проводили. В дослідженнях під час оперативних втручань, в яких парекоксиб призначали в передопераційному періоді, не отримано доказів фармакодинамічної взаємодії у пацієнтів, що приймали парекоксиб та інгаляційні анестетики, такі як закис азоту та ізофлуран.  

Сумісне застосування   НПЗП та циклоспорину або такролімусу призводить до підвищення нефротоксичності циклоспорину і такролімусу. При одночасному застосуванні парекоксибу з будь-якими із цих препаратів необхідно ретельно спостерігати за функцією нирок.

Династат може бути призначений сумісно із опіоїдними анальгетиками. В клінічних дослідженнях, денна потреба в останніх була значно меншою при застосуванні з парекоксибом.

Парекоксиб не впливає на антитромбоцитний ефект низьких доз ацетил саліцилової кислоти.. Враховуючи відсутність впливу на тромбоцити, Династат не може заміняти ацетил саліцилову кислоту у профілактичному лікуванні серцево-судинних захворювань.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Династат (парекоксиб натрію) є проформою вальдекоксибу. Вальдекоксиб є не стероїдним протизапальним засобом, що справляє протизапальну, аналгезивну і антипіретичну дію в тваринних моделях. Вважають, що механізм дії вальдекоксибу полягає в пригніченні ЦОГ-2-опосередкованого синтезу простагландинів. У терапевтичній концентрації   в плазмі людини вальдекоксиб не пригнічує циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1).

Ефективність парекоксибу для лікування після операційного болю була встановлена в дослідженнях, присвячених наступним видам оперативних втручань: стоматологічним, гінекологічним (гістеректомія), ортопедичним (ендопротезування колінного та кульшового суглобів) та коронарному шунтуванню. Після внутрішньом’язового або внутрішньо венного введення 40 мг парекоксибу натрію аналгезивний ефект відчувається вже з 7-13-ї хвилини, клінічно виражений знеболювальний ефект – через 23-39 хв., максимальний ефект досягається приблизно через 2 години. Аналгезивний ефект, що досягається після внутрішньом’язового або внутрішньо венного введення 40 мг парекоксибу натрію, подібний до знеболювального ефекту кеторолаку (60 мг при внутрішньом’язовому чи 30 мг при внутрішньо венному застосуванні). Після одноразового введення парекоксибу натрію тривалість аналгезії залежно від дози і вираженості болю триває від 6 і більше 12 годин.

Здатність до зменшення потреби в опіоїдних аналгетиках.

Парекоксиб натрію в рекомендованих дозах суттєво зменшує необхідність в опіоїдах і кількість побічних проявів їхньої дії (втомлюваність, сонливість, сплутаність свідомості, нездатність концентруватися, запаморочення, нудота, запор, утруднене сечовипускання, свербіж, позиви до блювання/блювання), що дозволяє ефективніше усувати біль, ніж при застосуванні самих лише опіоїдів. Під час дослідження з безпеки застосування парекоксибу, щодо обширних хірургічних втручаннь ортопедичного та загального профілю спостерігали зниження дози опіоїдів на другий та третій дні лікування на 37 % та 28 % відповідно. Значне зниження потреби в опіоїдних анальгетиках при застосуванні парекоксибу порівняно з плацебо мало позитивний клінічний ефект у вигляді значного зниження комплексного показника, що відображає частоту, тяжкість та суб'єктивну оцінку вираженості пов'язаних з опіоїдами побічних ефектів — на 38 % та

30 % на 2–ий та 3–ій день лікування відповідно. Подальші дослідження, присвячені іншим видам оперативних втручань, підтвердили як зниження потреби в опіоїдах при застосуванні парекоксибу, так і зниження частоти побічних ефектів опіоїдних аналгетиків.

Вплив на тромбоцити.

Під час клінічних досліджень за участю осіб середнього (18-55  років) та літнього (65-83  роки) віку при одноразовому та повторному введенні парекоксибу по 20-40 мг двічі на день протягом тижня не виявлено впливу на агрегацію тромбоцитів або час кровотечі. Парекоксиб у дозі 40  мг двічі на день не мав клінічно значущого впливу на пригнічення функції тромбоцитів, спричинене ацетил саліциловою кислотою, а також не змінював фармакодинамічні ефекти гепарину на тромбоцити та активований парціальний тромбопластиновий час порівняно з плацебо.

Вплив на травний тракт.

При короткочасному застосуванні парекоксибу (до 7 діб) у пацієнтів середнього та літнього (³ 65  років) віку кількість гастро дуоденальних виразок або ерозій, діагностованих при ендоскопії (5-21 %), була більша в порівнянні з плацебо (на 5-12 %), але значно менше (на 66-90 %), ніж при застосуванні інших не стероїдних протизапальних засобів.

Дослідження з безпеки застосування препарату після коронарного шунтування.

У двох плацебо-контрольованих дослідженнях з безпеки препарату, окрім рутинної реєстрації побічних явищ, здійснювали моніторинг певних категорій побічних явищ, що були попередньо визначені незалежною експертною комісією, в рамках цих досліджень пацієнти отримували парекоксиб натрію протягом не менше 3 днів, після чого — вальдекоксиб, загальна тривалість курсу лікування становила 10-14  днів. Під час лікування   всім пацієнтам застосовували аналгезію за стандартною методикою.

В цих двох дослідженнях з безпеки застосування препарату після коронарного шунтування до рандомізації та протягом всього лікування пацієнти отримували ацетил саліцилову кислоту в низькій дозі.

Під час першого 14–денного подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження щодо безпеки застосування препарату після коронарного шунтування пацієнти отримували парекоксиб натрію внутрішньо венно по 40  мг двічі на день протягом не менше 3  днів, після чого - вальдекоксиб по 40  мг двічі на день (група парекоксибу натрію/вальдекоксибу, n=311) або плацебо (група плацебо/плацебо, n=151). Проводився моніторинг 9 попередньо визначених категорій побічних явищ (серцево-судинні тромбоемболічні ускладнення, перикардит, розвиток або прогресу вання застійної серцевої недостатності, дисфункція/недостатність нирок, ускладнення, пов'язані з утворенням виразок верхнього відділу травного тракту, масивні кровотечі, за винятком шлунково-кишкових, інфекції, неінфекційні ускладнення з боку легень, летальний кінець). Частота виникнення серцево-судинних/тромбоемболічних явищ (інфаркту міокарда, ішемії, інсульту, тромбозу глибоких вен та емболії легеневої артерії) була значно (p<0,05) вищою в групі парекоксибу/вальдекоксибу порівняно з групою плацебо/плацебо за період внутрішньо венного застосування препарату (2,2 % та 0,0 % відповідно) та за весь період дослідження (4,8 % та 1,3 % відповідно). Спостерігали підвищення частоти ускладнень з боку після операційної рани (переважно рани після стернотомії) в групі парекоксибу/вальдекоксибу.

Під час другого дослідження з безпеки застосування засобу після коронарного шунтування проводився моніторинг 4 попередньо визначених категорій побічних явищ (кардіоваскулярні/тромбоемболічні явища, дисфункція/недостатність нирок, виразки/кровотечі з верхнього відділу травного тракту, ускладнення з боку після операційної рани). Протягом 24  годин після коронарного шунтування пацієнти були рандомізовані в 3 групи: пацієнти першої групи (n=544) отримували парекоксиб в початковій дозі 40  мг внутрішньо венно з подальшим збільшенням дози до 20  мг внутрішньо венно кожні 12  годин протягом не менше 3  днів, після чого — вальдекоксиб перорально (20  мг кожні 12  годин) протягом останніх 10 днів курсу лікування; пацієнти другої групи (n=544) отримували плацебо внутрішньо венно, після чого — вальдекоксиб перорально; пацієнти третьої групи (n=548) отримували плацебо внутрішньо венно, після чого — плацебо перорально. Частота виникнення кардіоваскулярних/тромбоемболічних побічних явищ була значно (p=0,033) вищою в групі парекоксибу/вальдекоксибу (2,0 %) порівняно з групою плацебо (0,5 %). Крім того, спостерігали підвищення частоти кардіоваскулярних тромбоемболічних явищ в групі плацебо/вальдекоксиб порівняно з групою плацебо, але різниця між ними не досягла рівня статистичної значущості. В групі плацебо/вальдекоксиб у трьох випадках з шести кардіоваскулярні побічні явища виникли у пацієнтів під час застосування плацебо, після чого ці пацієнти не отримували вальдекоксиб. Серед попередньо визначених категорій побічних явищ найбільшу частоту в усіх трьох групах мали ускладнення з боку після операційної рани, в тому числі поширені хірургічні інфекції та порушення процесу загоєння рани після стернотомії.

Статистично значущої різниці між групами у частоті виникнення побічних явищ з інших попередньо визначених категорій (дисфункція/недостатність нирок, ускладнення, пов'язані з утворенням виразок верхнього відділу травного тракту, ускладнення з боку після операційної рани) виявлено не було.

Застосування парекоксибу після інших реваскуляризуючих втручань, окрім коронарного шунтування, не вивчалось.

У результаті аналізу 17 контрольованих досліджень, присвячених великим хірургічним втручанням, за винятком операцій на серці, в яких більшість пацієнтів отримували парекоксиб протягом 2 днів, підвищення ризику побічних явищ з боку серцево-судинної системи порівняно з плацебо виявлено не було. Були проаналізовані дані пацієнтів, які не мали жодного, мали один або два кардіоваскулярні фактори ризику. Аналіз мав 77 % потужність для виявлення дворазового збільшення частоти кардіоваскулярних побічних явищ у пацієнтів, які отримували парекоксиб, порівняно з фоновою частотою.

Дослідження, щодо хірургічних втручань загального профілю.

Під час масштабного (N=1050) клінічного дослідження, щодо обширних хірургічних втручань ортопедичного та загального профілю пацієнти першої групи (n=525) отримували парекоксиб у початковій дозі 40  мг внутрішньо венно з подальшим збільшенням дози до 20  мг внутрішньо венно кожні 12 годин протягом не менше 3 днів, після чого - вальдекоксиб перорально (20  мг кожні 12 годин) до кінця 10-денного курсу лікування, пацієнти другої групи (n=525) отримували плацебо внутрішньо венно, після чого — плацебо перорально. Статистично значущої різниці у частоті побічних явищ (в тому числі з 4 попередньо визначених категорій, що вивчались в описаному вище другому дослідженні застосування засобу після коронарного шунтування) між групами парекоксибу натрію/вальдекоксибу та плацебо виявлено не було.

Фармакокінетика.

При внутрішньом’язовому і внутрішньо венному введенні парекоксиб швидко метаболізується до вальдекоксибу – фармакологічно активного метаболіту – шляхом ферментативного гідролізу в печінці.

Усмоктування.

Концентрація вальдекоксибу після одноразової ін’єкції парекоксибу натрію, що визначена за параметрами площі під кривою співвідношення плазмова концентрація/час (AUC) та максимальної концентрації (Cmax), є приблизно лінійною в діапазоні терапевтичних доз. AUC і Cmax при введенні препарату до 50 мг внутрішньо венно та 20 мг внутрішньом’язово 2 рази на добу є лінійними. Рівноважні плазмові концентрації вальдекоксибу досягаються протягом 4 днів при введенні 2  рази на добу.

При одноразовому внутрішньом’язовому і внутрішньо венному введенні парекоксибу натрію в дозі 20 мг Cmax для вальдекоксибу досягаються приблизно через 30 хвилин і 1  годину відповідно. Концентрації вальдекоксибу, визначені за AUC і Cmax, були тотожні при внутрішньом’язовому і внутрішньо венному введенні. Після внутрішньо венного та внутрішньом'язового введення концентрація парекоксибу, визначена за показниками AUC та Cmax, також була однаковою. Середній показник Cmax парекоксибу після внутрішньом'язового застосування був нижчим порівняно зі швидким внутрішньо венним введенням препарату, що обумовлено більш повільним усмоктуванням препарату у кров. Оскільки показники Cmax вальдекоксибу після внутрішньо венного та внутрішньом'язового введення парекоксибу натрію є подібними, вважають, що ця різниця показників Cmax парекоксибу не має клінічного значення.

Розподіл.

Об’єм розподілу вальдекоксибу після внутрішньо венного введення препарату Династат складає 55  л. Зв’язування з білками плазми дорівнює 98 % при діапазоні концентрацій, які досягаються при введенні максимальної рекомендованої дози – 80 мг на добу. Вальдекоксиб, але не парекоксиб, інтенсивно проникає в еритроцити.

Метаболізм.

Парекоксиб швидко і майже повністю метаболізується до вальдекоксибу і пропіонової кислоти in vivo з терміном напіврозпаду в плазмі приблизно 22 хв. Елімінація вальдекоксибу здійснюється шляхом інтенсивного метаболізму в печінці при участі різних обмінних процесів, зокрема ізоформ цитохрому Р₄₅₀ (CYP) 3А 4 та 2С 9, а також глюкуронідації сульфонаміду (близько 20 %). Ідентифікований у плазмі людини гідроксильований метаболіт вальдекоксибу (через CYP-незалежний шлях) є активним ЦОГ-2-інгібітором. Він складає приблизно 10 % від концентрації вальдекоксибу; зважаючи на його низьку концентрацію, цей метаболіт навряд чи може істотно впливати на клінічні ефекти при застосуванні терапевтичних доз парекоксибу натрію.

Виведення.

Вальдекоксиб виділяється з організму шляхом метаболізму в печінці, при цьому менше 5 % цієї речовини виявляється в сечі у незмінному стані. Незмінений парекоксиб у сечі не виявляється, а у фекаліях визначаються лише слідові залишки. Приблизно 70 % введеної дози виділяється із сечею у вигляді неактивних метаболітів. Плазмовий кліренс (CLp) вальдекоксибу складає приблизно 6 л/год. Після внутрішньом’язового або внутрішньо венного введення парекоксибу натрію період напів виведення (T_1/2) вальдекоксибу складає   приблизно 8 годин.

Фармацевтичні характеристики:

основні фізико-хімічні властивості: біла або майже біла тверда речовина в прозорому скляному флаконі.

Несумісність.

При розчиненні чи введенні Династат не слід змішувати з іншими препаратами у зв’язку з можливістю преципітації. Після розведення у відповідному розчиннику Династат може бути введений у систему для внутрішньо венної інфузії лише з 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій, 5 % розчином глюкози для ін’єкцій, розчином лактату Рінгера або   5 % розчином глюкози і 0,45 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Введення розчиненого препарату в систему з 5 % розчином глюкози в розчині Рінгера лактату або з іншими внутрішньо венними розчинами, не зазначеними у цьому переліку, не рекомендовано, оскільки це може спричинити преципітацію з розчину.

Династат не слід вводити в систему для внутрішньо венного введення, призначену для введення якихось інших лікарських засобів. Перед і після ін'єкції препарату Династат систему для внутрішньо венного введення слід ретельно промити розчином, сумісним з препаратом.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в сухому, захищеному від світла місці при температурі 15-25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Тільки для разового застосування. Після розчинення препарат необхідно застосувати негайно.

Упаковка.

По 40 мг у флаконі. По 2,0 мл розчинника в ампулі. По 10 флаконів у картонній коробці; по 1 або 5 флаконів з препаратом та  1 або 5 ампул з розчинником   у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Пфайзер Фармасютікалз ЛЛС, США.

НПІЛ Фармасютікалз Лімітед, Великобританія.

Фармація і Апджон Компані, США.

Пфайзер Менюфекчуринг Бельгія Н. В., Бельгія.

Виробник для розчинника. Актавіс Італія С. п. А., Італія.

Місцезнаходження.

Carretera 140 Km 64.4, Barceloneta,  Puerto Rico 00617 – 1247, USA.

Whalton Road, Morpeth, Northumberland NE61 3YA, United Kingdom.

7000 Portage Road, Kalamazoo, MI 49001, USA.

Rijksweg 12, 2870 Puurs, Belgium.

Viale Pasteur, 10, 20014, Nerviano (Milan), Italy.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

пор. лиофил. д/п р-ра д/ин. 40 мг фл., № 10

№ UA/2286/01/02 от 03.11.2009 до 03.11.2014

пор. лиофил. д/п р-ра д/ин. 40 мг фл., с раств. в амп. 2 мл, № 1, № 5

Парекоксиб

40 мг

Прочие ингредиенты: натрия гидрофосфат безводный, натрия хлорид, вода для инъекций.

1 флакон содержит 40 мг парекоксиба в виде 42,36 мг парекоксиба натрия.

№ UA/2525/01/01 от 03.11.2009 до 03.11.2014

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Династат (парекоксиб натрия) является проформой вальдекоксиба. В рамках диапазона клинических доз вальдекоксиб является селективным ингибитором ЦОГ-2. Циклооксигеназа отвечает за синтез простагландинов. Различают две изоформы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 — изоформа фермента, индуцируемая провоспалительным стимулом, является ответственной, в первую очередь, за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также принимает участие в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и ЦНС (индукция лихорадки, восприятие боли и когнитивная функция), также может играть роль в заживлении язв. ЦОГ-2 определяли в тканях вокруг язвы желудка у мужчин, но ее отношение к заживлению язв не доказано.
Отличие в антиагрегантной активности между некоторыми НПВП, подавляющими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническое значение для пациентов с риском тромбоэмболических осложнений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают формирование системного (а следовательно, возможно, и эндотелиального) простациклина без влияния на тромбоксан тромбоцитов. Клиническое значение этих наблюдений еще не выявлено.
Исследованиями была установлена эффективность Династата при лечении послеоперационной боли после стоматологических, гинекологических (гистерэктомия), ортопедических (эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов) вмешательств и аортокоронарного шунтирования. Первый ощутимый анальгезирующий эффект появляется через 7–13 мин, клинически значимая анестезия наступает через 23–39 мин, а максимальный эффект — на протяжении 2 ч после в/в или в/м однократного введения 40 мг Династата. Выраженность анальгезирующего эффекта дозы 40 мг сопоставима с соответствующим действием 60 мг введенного в/м или 30 мг введенного в/в кеторолака. Продолжительность анальгезии после однократной дозы зависит от введенной дозы и клинического типа боли, и колеблется от 6 и до 12 ч.
Способность к снижению потребности в опиоидных анальгетиках
Во время плацебо-контролируемого исследования (n=1050) пациенты после ортопедических и общехирургических операций парентерально получали Династат сначала по 40 мг в/в, а затем по 20 мг 2 раза в сутки на протяжении не менее 72 ч как дополнение к стандартному лечению, которое включало введение опиоидов по потребности пациента. Уменьшение применения опиоидов при лечении Династатом во 2-й и 3-й день составляло 7,2 и 2,8 мг (37 и 28%) соответственно. Такое снижение применения опиоидов сопровождалось значительно меньшим количеством жалоб пациентов на связанные с применением опиоидов симптомы дистресса. Было продемонстрировано дополнительное уменьшение выраженности боли по сравнению с тем, которое отмечают при применении только опиоидов. Дополнительные исследования при других видах хирургических вмешательств дали подобные результаты. Нет данных, которые показали бы снижение общей частоты побочных явлений при применении парекоксиба совместно с опиоидами по сравнению с плацебо.
Влияние на пищеварительный тракт
При кратковременных исследованиях (7 дней) частота выявления при эндоскопии гастродуоденальных язв и эрозий у здоровых лиц молодого и пожилого возраста (≥65 лет), которые получали Династат (5–21%), была выше, чем в группе плацебо (5–12%), но статистически значимо ниже, чем при применении НПВП (66–90%).
Исследование безопасности применения препарата после коронарного шунтирования
В дополнение к обычным сообщениям о побочных эффектах, предварительно установленных категории явлений, определенных независимым экспертным комитетом, изучались в ходе двух плацебо-контролируемых исследований безопасности, в которых пациенты получали парекоксиб натрия не менее 3 сут, после чего были переведены на пероральный прием вальдекоксиба общей продолжительностью 10–14 сут. Все пациенты во время лечения получали стандартное обезболивание.
Пациенты получали низкие дозы ацетилсалициловой кислоты до рандомизации и на протяжении всего периода обоих исследований при операциях аортокоронарного шунтирования.
В первом исследовании операций аортокоронарного шунтирования оценивались пациенты, которые получали по 40 мг парекоксиба натрия в/в 2 раза в сутки на протяжении не менее 3 сут с последующим переходом на вальдекоксиб по 40 мг 2 раза в сутки (группа парекоксиба натрия/вальдекоксиба, n=311) или плацебо/плацебо, n=151 на протяжении 14 сут; исследование было двойным слепым плацебо-контролируемым. Оценивались девять заведомо определенных категорий побочных явлений (сердечно-сосудистые тромбоэмболические осложнения, перикардит, появление или обострение застойной сердечной недостаточности, почечная недостаточность/нарушение функции почек, осложнение язвы верхних отделов ЖКТ, массивные нежелудочно-кишечные кровотечения, инфекции, неинфекционные легочные осложнения и смерть). Частота сердечно-сосудистых/тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда, ишемия, цереброваскулярные расстройства, тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии) в группе парекоксиба/вальдекоксиба была статистически значимо выше (р<0,05) по сравнению с группой плацебо/плацебо как на протяжении периода в/в введения препарата (2,2 и 0,0% соответственно), так и на протяжении всего периода исследования (4,8 и 1,3% соответственно). Осложнения со стороны послеоперационных ран (преимущественно ран грудины) при лечении парекоксибом/вальдекоксибом отмечали чаще.
Во втором исследовании операций аортокоронарного шунтирования оценивались четыре заведомо определенные категории побочных явлений (сердечно-сосудистые/тромбоэмболические осложнения, нарушение функции почек/почечная недостаточность, язвы верхних отделов ЖКТ/кровотечения, осложнение послеоперационных ран). Пациентов рандомизировали на протяжении 24 ч после аортокоронарного шунтирования следующим образом: начальная доза парекоксиба 40 мг в/в с последующим в/в введением 20 мг каждые 12 ч на протяжении 3 сут и последующим переводом на пероральный прием вальдекоксиба (20 мг каждые 12 ч) на протяжении остального периода лечения 10 дней (n=544); плацебо в/в с последующим пероральным приемом вальдекоксиба (n=544); плацебо в/в с последующим пероральным приемом плацебо (n=548). Значительно более высокую (p=0,033) частоту побочных явлений категории сердечно-сосудистые/тромбоэмболические осложнения отмечали в группе, которая получала лечение паркекоксибом/вальдекоксибом (2,0%) по сравнению с группой плацебо/плацебо (0%). Лечение по схеме плацебо/вальдекоксиб также сопровождалось более высокой частотой сердечно-сосудистых/тромбоэмболических осложнений по сравнению с терапией плацебо, но это различие не было статистически значимым. В трех из шести случаев сердечно-сосудистые тромбоэмболические осложнения в группе плацебо/вальдекоксиб развились на протяжении периода лечения плацебо; эти пациенты не получали вальдекоксиб. Заведомо определенными побочными явлениями, которые отмечали с наибольшей частотой во всех трех группах, были явления категории осложнения со стороны послеоперационной раны, включая глубокие хирургические инфекционные поражения и проблемы с заживлением раны грудины.
Между группами, которые получали активные лекарственные средства и плацебо, не было статистически значимого различия относительно ни одной из остальных ранее определенных категорий побочных явлений (нарушение функции почек/почечная недостаточность, осложнение в виде язв верхних отделов ЖКТ или осложнения со стороны послеоперационной раны).
Исследование относительно хирургического вмешательства общего профиля
Во время масштабного (n=1050) исследования пациенты после обширных ортопедических/общехирургических вмешательств получали начальную дозу парекоксиба 40 мг в/в, затем по 20 мг в/в каждые 12 ч на протяжении не менее 3 сут с последующим переводом на пероральный прием вальдекоксиба (20 мг каждые 12 ч) (n=525) на протяжении оставшихся 10 дней периода лечения, или плацебо в/в и потом плацебо перорально (n=525). Существенных отличий между группами парекоксиба натрия/вальдекоксиба и плацебо относительно общего профиля безопасности, включая четыре заранее определенные категории побочных явлений, приведеных в описанном выше втором исследовании, при операциях аортокоронарного шунтирования, не выявлено.
Влияние на тромбоциты
При исследовании низких многократных доз при участии здоровых лиц молодого и пожилого возраста не отмечено влияния Династата в дозах 20 или 40 мг в сутки на агрегацию тромбоцитов или кровоточивость по сравнению с плацебо. У пациентов молодого возраста введение Династата в дозе 40 мг 2 раза в сутки не влияло на вызванное ацетилсалициловой кислотой угнетение функции тромбоцитов.
Фармакокинетика
После в/в или в/м введения парекоксиб быстро конвертируется путем ферментного гидролиза в печени в вальдекоксиб, который является фармакологически активным веществом.
Абсорбция
Экспозиция вальдекоксиба после введения разовых доз Династата, как измерено с помощью AUC и C_max, является приблизительно линейной в диапазоне клинических доз. AUC и C_max после введения 2 раза в сутки сохраняют линейность для доз до 50 мг в/в и 20 мг в/м. Равновесные плазменные концентрации вальдекоксиба достигаются на протяжении 4 сут при введении препарата 2 раза в сутки.
После в/в и в/м однократного введения 20 мг парекоксиба натрия C_max вальдекоксиба достигается на протяжении приблизительно 30 мин и 1 ч соответственно. Экспозиция вальдекоксиба была одинаковой по AUC и C_max после в/в и в/м введения. Экспозиция парекоксиба по AUC была одинаковой после в/в и в/м введения. Среднее значение C_max парекоксиба после в/м введения было ниже, чем после в/в болюсного введения, за счет более медленной экстраваскулярной абсорбции при в/м введении. Такое снижение не было клинически значимым, поскольку C_max вальдекоксиба после в/в и в/м введения парекоксиба натрия были сопоставимыми.
Распределение
Объем распределения вальдекоксиба после в/в введения составляет около 55 л. Связывание с белками плазмы крови достигает около 98% в диапазоне концентрации, достигнутой при применении максимальных рекомендованных доз 80 мг/сут. Вальдекоксиб (но не парекоксиб) интенсивно проникает в эритроциты.
Метаболизм
In vivo парекоксиб быстро и почти полностью конвертируется в вальдекоксиб и пропионовую кислоту с периодом полураспада в плазме крови около 22 мин. Выведение вальдекоксиба из организма происходит путем активного печеночного метаболизма, в котором задействованы многочисленные метаболические пути, включая изоферменты цитохрома P450 (CYP) 3A4 и CYP 2C9 и глюкуронидацию (около 20%) сульфонамидной части. Было определено, что гидроксилированный метаболит вальдекоксиба (при участии метаболического пути CYP) в человеческой плазме является активным в качестве ингибитора ЦОГ-2. Он составляет около 10% концентрации вальдекоксиба; полагают, что в связи с низкой концентрацией этот метаболит не оказывает значительного клинического действия после введения терапевтических доз парекоксиба натрия.
Выведение
Вальдекоксиб выводится путем метаболизма в печени, при этом <5% неизмененного вальдекоксиба выявляется в моче. Неизмененный парекоксиб в моче не определяется, и только в остаточных количествах — в кале. Около 70% дозы выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Плазменный клиренс вальдекоксиба составляет приблизительно 6 л/ч. После в/в и в/м введения парекоксиба натрия период полувыведения (T_1/2) вальдекоксиба составляет около 8 ч.
Пациенты пожилого возраста: в ходе фармакокинетических и терапевтических исследований Династат назначали 335 пациентам пожилого возраста (65–96 лет). У здоровых добровольцев пожилого возраста кажущийся общий клиренс вальдекоксиба был снижен, приводя к повышению приблизительно на 40% плазменной экспозиции по сравнению со здоровыми молодыми лицами. При коррекции согласно массе тела равновесная плазменная экспозиция вальдекоксиба была на 16% выше у женщин пожилого возраста по сравнению с мужчинами этой возрастной группы.
Нарушение функции почек: у пациентов с разной степенью почечной недостаточности после в/в введения 20 мг Династата парекоксиб быстро выводился из плазмы крови. Поскольку выделение почками вальдекоксиба не является важным для его фармакокинетики, изменений его клиренса не выявлено даже у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и у пациентов, которые находятся на гемодиализе.
Нарушение функции печени: умеренные нарушения функции печени не приводят к снижению скорости или величины преобразования парекоксиба в вальдекоксиб. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) лечение следует начинать с половины обычной рекомендованной дозы Династата, а максимальную дозу снизить до 40 мг, поскольку экспозиция вальдекоксиба у таких пациентов является более чем удвоенной (130%). Пациенты с тяжелым нарушением функции печени не принимали участие в исследованиях, поэтому применение Династата таким пациентам не рекомендуется.
Доклинические данные по безопасности
Внеклинические данные, полученные с помощью обычного исследования фармакологической безопасности или токсичности повторных доз при двукратном повышении максимальной экспозиции парекоксиба, не представляли особой опасности для людей. Однако при исследовании токсичности повторных доз на животных системная экспозиция вальдекоксиба (активного метаболита парекоксиба) составляла около 80% системной экспозиции у здоровых людей пожилого возраста при максимальной рекомендованной терапевтической дозе 80 мг/сут. Прием максимальных доз сопровождался усилением кожных инфекций и удлинением сроков их заживления, вероятно, за счет угнетения ЦОГ-2.
В ходе исследований репродуктивной токсичности на животных отмечали случаи постимплантационных потерь, резорбции и задержки прибавки массы тела плода при применении доз, которые не вызвали токсичности у матерей. Исследования на животных не оказывали влияния парекоксиба на женскую и мужскую фертильность.
Влияние парекоксиба на поздних сроках беременности или в пре- и постнатальный периоды не оценивали. При в/в введении однократной дозы парекоксиба натрия крысам в период лактации выявлены концентрации парекоксиба, вальдекоксиба и активного метаболита вальдекоксиба в молоке, близкие к концентрации в материнской плазме.
Канцерогенный потенциал парекоксиба натрия не оценивали.

ПОКАЗАНИЯ:

кратковременное лечение послеоперационной боли.
Решение относительно назначения селективного ингибитора ЦОГ-2 должно базироваться на индивидуальной оценке всех факторов риска пациента.

ПРИМЕНЕНИЕ:

стандартной рекомендованной дозой является однократное или стартовое введение 40 мг препарата Династат в/в или в/м, при необходимости в дальнейшем препарат применяют каждые 6–12 ч по 20 или 40 мг, однако не больше 80 мг/сут. В/в болюсную инъекцию необходимо выполнять быстро и непосредственно в вену или существующий внутривенный катетер. В/м инъекция выполняется медленно и глубоко в толщину мышцы.
Пациенты пожилого возраста. Какой-либо коррекции дозы пациентам пожилого возраста (≥65 лет) не требуется. Однако у пациентов пожилого возраста с массой тела <50 кг лечение следует начинать половиной стандартной рекомендованной дозы препарата Династат и снизить им максимальную суточную дозу до 40 мг.
Нарушение функции печени. У пациентов с незначительным нарушением функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) Династат нужно назначать с осторожностью в дозе, которая равна половине обычной рекомендованной дозы, а максимальную суточную дозу снизить до 40 мг. Относительно пациентов с тяжелым нарушением функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью), клинический опыт применения препарата Династат отсутствует, поэтому применять препарат для лечения этих пациентов не рекомендовано.
Нарушение функции почек. Исходя из фармакокинетики препарата, нет необходимости в коррекции дозирования Династата при его применении у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–80 мл/мин). Для лечения пациентов с тяжелым (клиренс креатинина <30 мл/мин) нарушениями функции почек или лиц со склонностью к задержке жидкости Династат следует применять в минимальной рекомендованной дозе и тщательно контролировать функцию почек.
Приготовление р-ра
Следует восстановить 40 мг Династата, используя 2 мл 0,9% (9 мг/мл) р-ра натрия хлорида. Другими применяемыми для восстановления растворителями являются только следующие:
•5% (50 г/л) р-р глюкозы для инфузий;
•0,45% (4,5 мг/мл) р-р натрия хлорида;
•5% (50 г/л) р-р глюкозы для инъекций.
Снять с флакона 40 мг парекоксиба фиолетовый защитный колпачок для доступа к центральной части резиновой пробки. Используя стерильные иглу и шприц, набрать 2 мл соответствующего растворителя и ввести иглу через центральную часть резиновой пробки, перемещая растворитель внутрь флакона.
С помощью осторожных вращательных движений полностью растворить порошок и проверить восстановленный препарат перед применением. Все содержимое флакона предназначено для однократного введения.
Перед введением необходимо осмотреть восстановленный Династат на предмет наличия твердых частичек и изменения окраски. Если р-р изменил окраску, непрозрачен или содержит твердые частички, его нельзя применять. Династат необходимо ввести на протяжении 24 ч после восстановления или утилизировать.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

известная повышенная чувствительность к парекоксибу или любому ингредиенту препарата. Наличие в анамнезе аллергических реакций любого типа, особенно кожных реакций, таких как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема или известная гиперчувствительность к сульфонамидам.
Наличие в анамнезе бронхоспазма, крапивницы, острого ринита, полипов носовой полости, ангионевротического отека или аллергических реакций после приема ацетилсалициловой кислоты или НПВП, в том числе других специфических ингибиторов ЦОГ-2.
Активная пептическая язва или желудочно-кишечное кровотечение.
Тяжелые нарушения функции печени (альбумин сыворотки крови <25 г/л или оценка по шкале Чайлд-Пью ≥10).
Воспалительные заболевания кишечника.
Застойная сердечная недостаточность (класс II–IV по NYHA).
Подтвержденная ИБС, заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярные заболевания.
Применение Династата противопоказано для лечения болевого синдрома в послеоперационный период после проведения аортокоронарного шунтирования (АКШ).
III триместр беременности и период кормления грудью.
Детский возраст до 18 лет.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

ниже приведены побочные явления, частота возникновения которых была выше, чем в группе плацебо, во время 12 плацебо-контролируемых клинических исследований с участием 1543 пациентов относительно оперативных вмешательств стоматологического, гинекологического, ортопедического профиля, а также операций аортокоронарного шунтирования и предоперационного назначения в стоматологической и ортопедической практике. Доза препарата Династат составляла 20 или 40 мг в виде однократной или многократных доз (до 80 мг/сут). Частота отмены препарата по причине развития побочных реакций в этих исследованиях составляла 5,0% в группе, которая получала Династат, и 4,3% у пациентов, получавших плацебо.
Побочные действия сгруппированы по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (не может быть оценено на основе доступных данных, включая единичные случаи).
Инфекции и инвазии. Нечасто: аномальные серозные выделения из раны грудины, инфекция раны.
Со стороны крови и лимфатической системы. Часто: послеоперационная анемия; нечасто: тромбоцитопения.
Расстройства трофики и метаболизма. Часто: гипокалиемия.
Психические расстройства. Часто: ажитация, бессонница.
Со стороны нервной системы. Часто: гипестезия. Нечасто: цереброваскулярные нарушения.
Со стороны сердца. Нечасто: брадикардия.
Со стороны сосудистой системы. Часто: АГ, гипотензия. Нечасто обострение гипертензии.
Дыхательные, медиастинальные и торакальные расстройства. Часто: дыхательная недостаточность, фарингит.
Со стороны ЖКТ. Часто: альвеолярный остеит («сухая альвеола»), метеоризм, диспепсия. Нечасто: гастродуоденальные язвы.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Частые: зуд. Нечасто: экхимозы.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: боль в области спины.
Со стороны почек и мочевыделительной системы. Часто: олигурия.
Общие расстройства и в месте введения. Часто: периферические отеки.
Результаты других исследований. Часто: повышение уровня креатинина в крови. Нечасто: повышение АлАТ, АсАТ, азота мочевины в крови.
Следующие редко отмечаемые серьезные побочные реакции ассоциированы с применением НПВП, которые не могут быть исключены при применении препарата Династат: бронхоспазм, гепатит.
Пациенты, которым применяют парекоксиб после аортокоронарного шунтирования, имеют более высокий риск таких побочных проявлений, как сердечно-сосудистые/тромбоэмболические проявления, хирургические инфекции или осложнения заживления раны после стернотомии. Сердечно-сосудистые/тромбоэмболические события включают инфаркт миокарда, инсульт/ТИА, эмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен.
Во время постмаркетингового наблюдения получены сообщения о следующих реакциях, которые возникли в связи с применением парекоксиба.
Редко: ОПН, нарушение функции почек, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, боль в животе, тошнота, рвота, диспноэ, тахикардия и синдром Стивенса — Джонсона.
Очень редко: мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит и реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек.
Во время постмаркетингового наблюдения получены сообщения о следующих реакциях, которые выявляли в связи с приемом вальдекоксиба и не могут быть исключены в отношении парекоксиба: токсический эпидермальный некролиз.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

клинический опыт лечения препаратом Династат дольше 3 дней ограничен.
Поскольку существует достоверность повышения частоты побочных реакций при применении парекоксиба в более высоких дозах, других ингибиторов ЦОГ-2 или НПВП, необходимо повторно оценить общее состояние пациента, который лечится парекоксибом и при отсутствии увеличения эффекта рекомендовано рассмотреть другие варианты терапии.
Продолжительное применение ингибиторов ЦОГ-2, в том числе парекоксиба, сопровождается повышением риска сердечно-сосудистых и тромботических побочных проявлений. Точная величина повышения риска после применения однократной дозы не установлена, также не определено, какая именно продолжительность терапии сопровождается ростом риска.
Пациентам со значительными факторами риска кардиоваскулярных осложнений (АГ, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) следует назначать парекоксиб лишь после тщательного обдумывания.
В случае ухудшения специфических симптомов у этих пациентов необходимо принять соответствующие меры или рассмотреть возможность отмены терапии парекоксибом. Династат не изучали в других процедурах кардиоваскулярной реваскуляризации кроме аортокоронарного шунтирования. Исследование в других областях хирургии, кроме аортокоронарного шунтирования, включали пациентов только с классом физического статуса I–III по ASA (American Society of Anesthesiology).
В связи с недостаточной антиагрегантной эффективностью ингибиторы ЦОГ-2 не применяют для замены ацетилсалициловой кислоты в профилактике сердечно-сосудистых тромбоэмболических осложнений. Не следует прекращать антиагрегантную терапию в таких случаях.
У пациентов, которые принимают парекоксиб, могут возникать перфорации, язвы или кровотечения из верхних отделов ЖКТ, в некоторых случаях — с летальным исходом. Рекомендовано быть осторожными во время лечения пациентов с очень высоким риском развития гастроинтестинальных осложнений, ассоциированных с НПВП; пациентов пожилого возраста, которые принимают другие НПВП или ацетилсалициловую кислоту, в случае активных заболеваний ЖКТ или при наличии в анамнезе таких состояний, как пептическая язва или кровотечение. Существует риск дальнейшего повышения вероятности побочных явлений со стороны ЖКТ (пептическая язва желудка, кишечника или другие осложнения), если парекоксиб натрия назначать одновременно с ацетилсалициловой кислотой (даже в низких дозах).
Династат исследовали при стоматологических, ортопедических, гинекологических (преимущественно гистерэктомия) оперативных вмешательствах и при аортокоронарном шунтировании. Есть небольшой опыт применения Династата при других типах хирургических вмешательств, например, при операциях на ЖКТ и мочевыводящих путях.
Во время постмаркетингового наблюдения получены сообщения, что у пациентов, принимавших парекоксиб, иногда возникали серьезные кожные реакции, в том числе мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит и синдром Стивенса — Джонсона (иногда с фатальными последствиями). Кроме того, во время постмаркетингового наблюдения получены сообщения о фатальных случаях токсического эпидермального некролиза у пациентов, которые получали вальдекоксиб (активный метаболит парекоксиба), а следовательно, это явление не может быть исключено и в отношении парекоксиба. Наиболее высокий риск развития таких реакций отмечен в начале курса терапии; развитие реакций в большинстве случаев выявляют на протяжении 1 мес лечения.
Во время терапии врачу следует принять соответствующие меры для своевременного выявления серьезных кожных реакций, например, назначить пациенту дополнительные консультации. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщить своему врачу о появлении любых изменений состояния кожи.
Прием парекоксиба следует прекратить при первом появлении кожных высыпаний, поражений слизистой оболочки или любых других признаков гиперчувствительности. Известны случаи тяжелых кожных реакций при применении НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, и других лекарственных средств. Следует отметить, что частота сообщений о серьезных кожных реакциях выше для вальдекоксиба (активного метаболита парекоксиба) по сравнению с другими селективными ингибиторами ЦОГ-2. Пациенты с аллергией на сульфонамиды в анамнезе могут иметь повышенный риск кожных реакций. Отсутствие в анамнезе пациентов аллергии на сульфонамиды не исключает риска серьезных кожных реакций.
В период постмаркетингового наблюдения при применении вальдекоксиба и парекоксиба были сообщения о развитии реакций гиперчувствительности в виде анафилактических реакций и ангионевротического отека. Некоторые из этих реакций возникали у пациентов с реакциями аллергического типа на сульфониламиды в анамнезе. При первых проявлениях гиперчувствительности прием парекоксиба следует прекратить.
Во время постмаркетингового наблюдения получены сообщения о развитии ОПН у пациентов, которые получали парекоксиб. Поскольку угнетение синтеза простагландинов может приводить к ухудшению функции почек и задержке жидкости в организме, необходимо с осторожностью назначать Династат пациентам с нарушением функции почек, АГ и с нарушением функций сердца, печени или другими состояниями, которые сопровождаются задержкой жидкости.
Следует с осторожностью начинать терапию Династатом у обезвоженных пациентов. В таких случаях рекомендуется сначала провести регидратацию, а затем начать терапию Династатом.
Династат необходимо с осторожностью применять пациентам с умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Если во время лечения у пациента отмечают ухудшение функции любой из систем органов, описанные выше, необходимо принять соответствующие меры и прекратить прием парекоксиба натрия.
Династат может маскировать симптомы лихорадки и другие признаки воспаления. В отдельных случаях выявляли ухудшение течения инфекций мягких тканей в связи с приемом НПВП и во время доклинических исследований Династата. Следует внимательно наблюдать за состоянием послеоперационной раны у пациентов после хирургического вмешательства, которые получают Династат.
Нужна осторожность при одновременном применении Династата и варфарина или других пероральных антикоагулянтов.
Применение Династата, как и любого препарата с известной способностью подавлять синтез циклооксигеназы/простагландинов, не рекомендуется женщинам, которые планируют беременность.
Несовместимость
При растворении или введении Династат не следует смешивать с другими препаратами в связи с возможностью преципитации. После разведения в соответствующем растворителе Династат может быть введен в систему для в/в инфузии лишь с 0,9% р-ром натрия хлорида для инъекций, 5% р-ром глюкозы для инъекций, р-ром лактата Рингера или 5% р-ром глюкозы и 0,45% р-ром натрия хлорида для инъекций. Введение растворенного препарата в систему с 5% р-ром декстрозы в р-ре лактата Рингера или с другими в/в р-рами, неуказанными в этом перечне, не рекомендовано, поскольку это может послужить причиной преципитации из р-ра.
Династат не следует вводить в систему для в/в введения, предназначенную для введения других лекарственных средств. Перед и после инъекции препарата Династат систему для в/в введения нужно тщательно промыть р-ром, совместимым с препаратом.
Применение в период беременности и кормления грудью. Династат противопоказан в III триместр беременности.
Имеются предположения, что парекоксиб натрия может вызвать серьезные дефекты развития в случае назначения в III триместр беременности. Как и в случае с другими препаратами, способными подавлять синтез простагландинов, он может быть причиной преждевременного закрытия артериального протока или снижения активности сокращений матки.
Как и другие препараты, ингибирующие ЦОГ-2, Династат не рекомендован женщинам, которые планируют беременность.
Любые данные относительно применения препарата Династат у беременных женщин или в период родов отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Потенциальный риск для людей неизвестен. Династат не следует применять на протяжении двух первых триместров беременности за исключением случаев безусловной необходимости применения препарата (то есть потенциальная польза для пациента превышает потенциальный риск для плода).
Парекоксиб, вальдекоксиб (его активный метаболит) и активные метаболиты вальдекоксиба выделяются в грудное молоко у самок крыс. Неизвестно, выделяются ли эти вещества в грудное молоко человека. Династат не следует назначать женщинам в период кормления грудью.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены. Поэтому препарат не применяется у данной категории пациентов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Влияние препарата Династат на управление автомобилем и на работу с механизмами не исследовали. Пациентам, ощущающим головокружение или сонливость после применения препарата Династат, необходимо воздержаться от управления автомобилем или работы с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

исследования взаимодействия проводили только у взрослых.
Одновременное применение с опиоидными анальгетиками: опиоидные анальгетики можно применять одновременно с парекоксибом, дозирование которого описано в разделе ПРИМЕНЕНИЕ. При клиническом оценивании парекоксиб вводили через установленные интервалы, в то время как опиоиды — по потребности.
Поскольку риск со стороны сердечно-сосудистой системы при применении специфических ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) может возрастать при повышении дозы и продолжительности приема, эти препараты следует назначать в наименших эффективных суточных дозах и на наиболее краткий срок лечения.
При комбинации р-ра Династата с другими лекарственными средствами может происходить выпадение осадка, поэтому Династат не следует смешивать ни с какими другими препаратами во время восстановления или выполнения инъекции. В случае, если у пациентов одна и та же система для в/в инфузии используется также для введения других лекарственных средств, ее нужно тщательно промыть до и после введения Династата для инъекций р-ром с известной совместимостью.
Совместимость с р-рами для в/в инъекций.
После восстановления приемлемым растворителем Династат можно вводить в/м, в/в или в систему для в/в инфузии, в которой содержится:
•р-р натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%);
•р-р декстрозы для инфузий 50 г/л (5%);
•р-р натрия хлорида 4,5 мг/мл (0,45%) и декстрозы 50 г/л (5%) для инъекций;
•р-р Рин