Джентадуето - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДЖЕНТАДУЕТО

(JENTADUETO)

Склад:

діюча речовина: лінагліптин; метформіну гідрохлорид;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою містить 2,5 мг лінагліптину та 850 мг або 1000 мг метформіну гідрохлориду;

допоміжні речовини: аргінін, крохмаль кукурудзяний, коповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

склад плівкового покриття: таблетки 2.5 мг/850 мг: титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), пропіленгліколь, гіпромелоза, тальк;

таблетки 2.5 мг/1000 мг: титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), пропіленгліколь, гіпромелоза, тальк.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 2.5 мг/850 мг: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-оранжевого кольору, з символом компанії «Берінгер Інгельхайм» на одному боці та знаком  «D2/850» на іншому боці.

таблетки 2.5 мг/1000 мг: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-рожевого кольору, з символом компанії «Берінгер Інгельхайм» на одному боці та знаком «D2/1000» на іншому боці.

Фармакотерапевтична група. Препарати, що застосовують при цукровому діабеті. Комбінація пероральних гіпоглікемізуючих препаратів. Код АТХ A10B D11.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

У препараті ДЖЕНТАДУЕТО об’єднано два антигіперглікемічні лікарські засоби, механізм дії яких доповнює один одного, призначені для покращення глікемічного контролю у пацієнтів з діабетом 2-го типу: лінагліптин, інгібітор дипептидилпептидази-4 (ДПП-4), та метформіну гідрохлорид, представник класу бігуанідів.

Лінагліптин

Лінагліптин є інгібітором ферменту дипептидилпептидази-4 (ДПП-4), який бере участь в інактивації гормонів інкретинів – глюкагоноподібного пептиду 1 типу (GLP-1) і глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (GIP). Ці гормони швидко руйнуються ферментом ДПП-4. Обидва гормони-інкретини беруть участь у підтриманні концентрації глюкози на фізіологічному рівні. Базальні концентрації GLP-1 і GIP протягом доби низькі, вони швидко підвищуються одразу після прийому їжі. GLP-1 і GIP підсилюють біосинтез інсуліну та його секрецію бета-клітинами підшлункової залози при нормальній або підвищеній концентрації глюкози крові. Крім того, GLP-1 знижує секрецію глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози, що призводить до зменшення продукції глюкози в печінці. Лінагліптин активно зв’язується з ферментом ДПП-4 (зв’язок оборотний), що викликає стійке підвищення концентрації інкретинів і тривале збереження їх активності. Лінагліптин збільшує секрецію інсуліну у глюкозозалежний спосіб та знижує секрецію глюкагону, що призводить до нормалізації рівня глюкози в крові. Лінагліптин селективно зв’язується з ферментом ДПП-4 і має в 10000 разів більшу селективність відносно до ДПП-4 у порівнянні з ферментами дипептилпептидази-8 або дипептилпептидази-9 in vitro.

Метформін

Метформін належить до групи бігуанідів, що мають антигіперглікемічну властивість та сприяють зниженню рівня глюкози у крові як натще, так і після їжі. Препарат не стимулює вироблення інсуліну, тому не викликає гіперглікемію.

Дія метформіну зумовлена трьома механізмами:

• скорочення продукування глюкози у печінці за рахунок пригнічення глюконеогенезу та глікогенолізу;

• підвищення чутливості м’язів до інсуліну, покращення захоплення глюкози периферичними тканинами та її утилізації;

• сповільнення всмоктування глюкози у кишечнику.

Метформіну гідрохлорид стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену за рахунок впливу на глікогенсинтетазу. Метформіну гідрохлорид покращує функціональну активність усіх відомих на сьогоднішній день видів транспортерів глюкози (GLUT).

У людей, незалежно від його впливу на глікемію, метформіну гідрохлорид чинить сприятливу дію на обмін жирів. Це було продемонстровано в ході контрольованих середньострокових або довгострокових клінічних досліджень: застосування метформіну гідрохлориду у терапевтичних дозах знижує рівень загального холестерину, холестерину ліпопротеїдів низької щільності та тригліцеридів.

Фармакокінетика.

ДЖЕНТАДУЕТО

Дослідження біоеквівалентності у здорових добровольців показали, що комбінований препарат ДЖЕНТАДУЕТО (лінагліптин / метформіну гідрохлорид) у формі таблеток є еквівалентним сумісному застосуванню лінагліптину та метформіну гідрохлориду у формі таблеток окремо.

Прийом препарату ДЖЕНТАДУЕТО у дозі 5/1000 мг з їжею не обумовив змін у загальній дії лінагліптину. Щодо метформіну, то зміни AUC не відбувались, проте середня пікова концентрація метформіну в сироватці крові зменшилась на 18% при прийомі з їжею. При прийомі метформіну після їжі спостерігалась затримка у часі досягнення пікової концентрації в сироватці крові на дві години. Ці зміни не вважаються клінічно значущими.

Нижче описуються фармакокінетичні властивості окремих діючих речовин препарату ДЖЕНТАДУЕТО.

Лінагліптин.

Фармакокінетика лінагліптину була всебічно вивчена при застосуванні здоровим добровольцям і пацієнтам з цукровим діабетом 2-го типу. Після прийому лінагліптин в дозі 5 мг швидко всмоктувався, пікова концентрація в сироватці крові (середній T_max) досягалася через 1,5 години.

Концентрація лінагліптину в плазмі знижується в три фази, з довгим кінцевим періодом напіввиведення (кінцевий період напіввиведення лінагліптину становить більше 100 годин), що в основному обумовлено стійким зв’язуванням лінагліптину з ферментом ДПП-4 та не сприяє накопиченню препарату. Ефективний період напіввиведення накопиченого лінагліптину після багаторазового перорального прийому в дозі 5 мг становить приблизно 12 годин. У разі прийому лінагліптину в дозі 5 мг 1 раз на день стійкі концентрації лінагліптину в плазмі досягаються після третьої дози. Показник AUC лінагліптину в плазмі крові збільшився приблизно на 33% після прийому доз по 5 мг у стані спокою в порівнянні з першою дозою. Внутрішньо- та міжсуб’єктні коефіцієнти змін AUC лінагліптину були незначними (12,6% та 28,5% відповідно). Зважаючи на зв’язування лінагліптину з ДПП-4, що залежить від концентрації, фармакокінетика лінагліптину, що базується на загальному впливі, не є лінійною; фактично, загальний показник AUC лінагліптину в плазмі крові збільшувався дещо менше ніж пропорційно дозі, в той час як незв’язаний AUC підвищується приблизно пропорційно дозі. Фармакокінетика лінагліптину у здорових добровольців і у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу була, в цілому, аналогічною.

Всмоктування

Абсолютна біодоступність лінагліптину становить приблизно 30%. Прийом лінагліптину разом з їжею, що містить велику кількість жирів, подовжував період досягнення C_max на 2 години і зменшував C_max на 15%, але вплив на AUC_{0-72 год} не спостерігався. Клінічно значущий вплив змін C_max та T_max не очікується; отже, лінагліптин можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Внаслідок зв’язування з тканинами середній уявний об’єм розподілу у стані спокою після одноразового внутрішньовенного введення лінагліптину в дозі 5 мг здоровим добровольцям становить приблизно 1110 л, що вказує на інтенсивний розподіл у тканинах.

Зв’язування лінагліптину з білками плазми залежить від його концентрації, зменшуючись від 99% при 1 нмоль/л до 75-89% при > 30 нмоль/л, що відображає насичення зв’язування лінагліптину з ДПП-4 зі збільшенням його концентрації. При високій концентрації, коли виникає повне насичення ДПП-4, 70-80% лінагліптину зв’язується з іншими білками плазми (не з ДПП-4), а 30-20% лінагліптину знаходиться в плазмі в незв’язаному стані.

Біотрансформація

Після перорального застосування [¹⁴C] лінагліптину в дозі 10 мг приблизно 5% міченої речовини виводилося з сечею. Метаболізм відіграє вторинну роль у виведенні лінагліптину. Був виявлений один основний метаболіт лінагліптину з відносною експозицією 13,3% у рівноважній концентрації. Метаболіт є фармакологічно неактивним і тому не сприяє інгібіторній активності лінагліптину по відношенню до ДПП-4 в плазмі крові.

Виведення

Через 4 дні після перорального застосування міченого лінагліптину [¹⁴С] у здорових добровольців виводилося приблизно 85% дози (80% через кишечник і 5% з сечею). Нирковий кліренс у стані спокою становив приблизно 70 мл/хв.

Особливі категорії пацієнтів

Ниркова недостатність

Вплив лінагліптину у рівноважній концентрації у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня був порівнянний з показниками здорових добровольців. При помірній нирковій недостатності спостерігалося помірне збільшення впливу (приблизно в 1,76 рази) в порівнянні з контрольною групою пацієнтів. Вплив у пацієнтів з діабетом 2-го типу та тяжкою нирковою недостатністю збільшився приблизно в 1,4 рази порівняно з пацієнтами з діабетом 2-го типу та нормальною нирковою функцією. Прогнози щодо AUC лінагліптину в рівноважній концентрації у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності визначали вплив, порівнянний із впливом на пацієнтів з нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня. Крім того, не очікується, що лінагліптин буде значною мірою виводитися шляхом гемодіалізу або перитонеального діалізу. Корекція дози лінагліптину для пацієнтів з нирковою недостатністю не рекомендується; можна продовжувати приймати лінагліптин у формі таблеток у тій же сукупній добовій дозі (5 мг), якщо препарат ДЖЕНТАДУЕТО відміняють через ознаки ниркової недостатності.

Печінкова недостатність

У пацієнтів з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня (за класифікацією Чайлда-П’ю) середні показники AUC та C_max лінагліптину були подібними до таких у здорових добровольців після введення багаторазових доз лінагліптину по 5 мг.

Індекс маси тіла (ІМТ)

За даними демографічного фармакокінетичного аналізу фази І та фази ІІ, індекс маси тіла не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику лінагліптину. Дореєстраційні клінічні дослідження стосувались ІМТ, що дорівнював 40 кг/м².

Стать

За даними демографічного фармакокінетичного аналізу фази І та фази ІІ, стать не мала клінічно значущого впливу на фармакокінетику лінагліптину.

Люди похилого віку

За даними демографічного фармакокінетичного аналізу фази І та фази ІІ, вік не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику лінагліптину. Пацієнти похилого віку (віком від 65 до 80 років, найстаріший пацієнт був віком 78 років) мали концентрації лінагліптину в плазмі крові, порівнянні з такими у більш молодих пацієнтів. Мінімальні концентрації лінагліптину також вимірювались у пацієнтів похилого віку (віком > 70 років) з діабетом 2-го типу в ході дослідження фази ІІІ протягом 24 тижнів. Концентрації лінагліптину за даними цього дослідження були в межах значень, що раніше спостерігались у молодших пацієнтів з діабетом 2-го типу.

Діти

Дослідження фармакокінетики лінагліптину у дітей поки що не проводились.

Раса

За даними сукупного аналізу наявних фармакокінетичних даних (включаючи пацієнтів європеоїдної, американоїдної, негроїдної та монголоїдної раси), раса не мала очевидного впливу на концентрації лінагліптину в плазмі крові. Крім того, в ході спеціального дослідження фази І було встановлено, що фармакокінетичні характеристики лінагліптину у японців, китайців, європейців та афроамериканців з діабетом 2-го типу були подібними.

Метформін

Всмоктування

Після перорального прийому дози метформіну максимальна концентрація (T_max) досягається через 2,5 години. Абсолютна біодоступність таблеток метформіну гідрохлориду по 500 мг або 850 мг у здорових добровольців становить приблизно 50-60%. Після перорального прийому неабсорбована частка, що вийшла з калом, становила 20-30%.

Після перорального прийому абсорбція метформіну гідрохлориду є насичуваною та неповною. Фармакокінетика абсорбції метформіну гідрохлориду вважається нелінійною.

При дотриманні рекомендованих доз та режиму прийому метформіну гідрохлориду рівноважні концентрації в плазмі крові досягаються протягом 24-48 годин та в цілому становлять менш ніж 1 мкг/мл. За даними контрольованих клінічних досліджень, максимальні рівні метформіну гідрохлориду в плазмі крові (C_max) не перевищували 5 мкг/мл, навіть при прийомі максимальних доз.

Їжа зменшує ступінь та дещо затримує абсорбцію метформіну гідрохлориду. Після прийому дози 850 мг спостерігалось зменшення пікової концентрації в плазмі крові на 40%, зменшення AUC (площі під кривою) на 25% та затримка у часі досягнення пікової концентрації в плазмі крові на 35 хвилин. Клінічна значущість такого зменшення невідома.

Розподіл

Зв’язування з білками плазми крові є незначним. Метформіну гідрохлорид розподілюється в еритроцитах. Пік у цільній крові є меншим за пік у плазмі і досягається приблизно за однаковий час. Передбачається, що еритроцити є додатковим відділом розподілу препарату. Середній об’єм розподілу (Vd) варіювався від 63 до 276 літрів.

Біотрансформація

Метформіну гідрохлорид виводиться з сечею у незміненому вигляді. Метаболіти у людей виявлені не були.

Виведення

Нирковий кліренс метформіну гідрохлориду становить > 400 мл/хв, що вказує на те, що метформіну гідрохлорид виводиться шляхом клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому дози явний кінцевий елімінаційний період напіввиведення становить приблизно 6,5 години.

При погіршенні ниркової функції нирковий кліренс зменшується пропорційно кліренсу креатиніну, таким чином кінцевий елімінаційний період напіввиведення подовжується, що призводить до збільшення рівнів метформіну гідрохлориду в плазмі крові.

Особливі категорії пацієнтів

Діти

Дослідження одноразових доз: після прийому одноразових доз метформіну гідрохлориду 500 мг фармакокінетичний профіль у дітей був порівнянним з тим, що спостерігався у здорових добровольців.

Дослідження багаторазових доз: є дані лише з одного дослідження. Після прийому повторних доз по 500 мг двічі на добу протягом 7 днів пікова концентрація в плазмі крові (C_max) та системний вплив (AUC0-t) у дітей зменшувались приблизно на 33% та 40% відповідно порівняно з дорослими, хворими на діабет, що отримували повторні дози 500 мг двічі на добу протягом 14 днів. Оскільки доза визначається індивідуально на основі глікемічного контролю, клінічна значущість цих даних вважається обмеженою.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування дорослих пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу:

• як доповнення до правильного режиму харчування та фізичних навантажень для покращення глікемічного контролю у дорослих пацієнтів, якщо він не достатній при застосуванні максимально переносимої дози одного лише метформіну, або у пацієнтів, які вже проходять комбіноване лікування лінагліптином та метформіном.

• у комбінації з похідними сульфонілсечовини (тобто як трьохкомпонентна комбінована терапія) як доповнення до правильного режиму харчування та фізичних навантажень у дорослих пацієнтів, у яких застосування максимально переносимої дози метформіну та сульфонілсечовини не забезпечує достатнього глікемічного контролю.

• у комбінації з інсуліном (тобто як трьохкомпонентна комбінована терапія) як доповнення до правильного режиму харчування та фізичних навантажень для покращення глікемічного контролю у дорослих пацієнтів, коли застосування інсуліну та метформіну окремо не забезпечує достатнього глікемічного контролю.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин.

• Діабетичний кетоацидоз, діабетична прекома.

• Ниркова недостатність або ниркова дисфункція (кліренс креатиніну < 60 мл/хв).

• Гострі стани, що можуть змінювати ниркову функцію, такі як зневоднення, тяжка інфекція, шок.

• Гострі або хронічні захворювання, що можуть спричиняти тканинну гіпоксію: серцева або дихальна недостатність, недавно перенесений інфаркт міокарда, шок.

• Печінкова недостатність, гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі заходи безпеки.

Препарат ДЖЕНТАДУЕТО не слід застосовувати пацієнтам з діабетом 1-го типу або для лікування діабетичного кетоацидозу.

Гіпоглікемія

При додаванні лінагліптину до сульфонілсечовини на фоні прийому метформіну частота випадків гіпоглікемії збільшувалась у порівнянні з плацебо.

Відомо, що сульфонілсечовина та інсулін спричиняють гіпоглікемію. Тому, рекомендується з обережністю застосовувати препарат ДЖЕНТАДУЕТО у комбінації з сульфонілсечовиною та/або інсуліном. Може потребуватися зменшення дози сульфонілсечовини або інсуліну (див. розділ «Спосіб  застосуваня та дози»).

Гіпоглікемія не визначена як побічна реакція при застосуванні лінагліптину, метформіну або лінагліптину з метформіном. В ході клінічних досліджень частота випадків гіпоглікемії була порівняно низькою у пацієнтів, що приймали лінагліптин в комбінації з метформіном або лише метформін.

Лактоацидоз

Лактоацидоз – це дуже рідкісне, але серйозне (з високим рівнем смертності за відсутності швидкого лікування) ускладнення розладу обміну речовин, що може виникати через накопичення метформіну гідрохлориду. Лактоацидоз у пацієнтів, що приймали метформіну гідрохлорид, виникав перш за все у хворих на діабет з тяжкою нирковою недостатністю. Виникнення лактоацидозу можуть також спровокувати додаткові фактори ризику, такі як неналежний контроль діабету, кетоз, тривале голодування, надмірне споживання алкоголю, печінкова недостатність та будь-який стан, пов’язаний з гіпоксією.

Діагностування

Імовірність лактоацидозу слід розглядати у випадку неспецифічних ознак, таких як м’язові судоми з розладами травлення, наприклад болем у животі та серйозною астенією.

Лактоацидоз характеризується ацидозним диспное, болем в животі та гіпотермією, наслідком яких є кома. Діагностичні лабораторні ознаки включають зниження рівня pH, рівні лактату в плазмі крові вище 5 ммоль/л, а також підвищений аніонний інтервал та співвідношення лактат/піруват. При підозрі на метаболічний ацидоз застосування метформіну гідрохлориду слід припинити, а пацієнта слід негайно госпіталізувати (див. розділ «Передозування»).

Ниркова функція

Оскільки метформіну гідрохлорид виводиться нирками, до початку лікування, а потім регулярно слід визначати рівні креатиніну в сироватці крові:

• принаймні раз на рік у пацієнтів з нормальною нирковою функцією,

• принаймні 2-4 рази на рік у пацієнтів з рівнями креатиніну в сироватці крові у верхньому пороговому значенні норми (або вище цього значення) та у пацієнтів похилого віку.

Знижена ниркова функція є частим та асимптоматичним явищем у пацієнтів похилого віку. Слід дотримуватись особливої обережності, якщо можливе погіршення ниркової функції, наприклад при лікуванні гіпертонії, лікуванні діуретиками або при лікуванні нестероїдними протизапальними засобами.

Хірургічні операції

Оскільки препарат ДЖЕНТАДУЕТО містить метформіну гідрохлорид, лікування слід припинити за 48 годин до планових операцій із загальною, спинномозковою або епідуральною анестезією. Як правило, лікування препаратом ДЖЕНТАДУЕТО починають раніше ніж через 48 годин після операції і лише якщо перевірка ниркової функції підтвердила відповідність нормі.

Введення йодовмісних контрастних речовин

Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин при рентгенологічних дослідженнях може викликати ниркову недостатність, пов’язану з лактоацидозом, у пацієнтів, що приймають метформін. Отже, лікування препаратом ДЖЕНТАДУЕТО слід припинити до початку або на період досліджень. Його слід починати повторно не раніше ніж через 48 годин після досліджень, та лише якщо перевірка ниркової функції встановила відповідність нормі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування препарату ДЖЕНТАДУЕТО в комбінації з інсуліном

Застосування препарату ДЖЕНТАДУЕТО в комбінації з інсуліном не було належним чином досліджене.

Пацієнти похилого віку

Слід дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів віком від 80 років.

Зміни клінічного стану пацієнтів з попередньо контрольованим діабетом 2-го типу

Оскільки препарат ДЖЕНТАДУЕТО містить метформін, пацієнт з попередньо контрольованим діабетом 2-го типу, який приймає ДЖЕНТАДУЕТО і в якого спостерігаються аномальні лабораторні показники або клінічне захворювання (особливо невизначене), має негайно пройти дослідження на предмет кетоацидозу або лактоацидозу. Таке дослідження має включати визначення рівнів електролітів та кетонів в сироватці крові, глюкози в крові і, якщо показано, рівнів pH в крові, лактату, піруватів та метформіну. При виявленні ацидозу в будь-якій формі слід негайно припинити прийом препарату ДЖЕНТАДУЕТО та призначити відповідні коригувальні заходи.

Панкреатит

В ході постмаркетингових досліджень застосування лінагліптину надходили спонтанні повідомлення про побічні реакції у формі гострого панкреатиту. Пацієнтів слід інформувати про характерний симптом гострого панкреатиту: сильний постійний біль у животі. Після припинення застосування лінагліптину панкреатит, зазвичай, минав. При підозрі на панкреатит лікування препаратом ДЖЕНТАДУЕТО слід припинити.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакокінетичні дослідження лікарської взаємодії з препаратом ДЖЕНТАДУЕТО не проводились, проте такі дослідження проводились щодо окремих діючих речовин, тобто лінагліптину та метформіну. Одночасне введення багаторазових доз лінагліптину та метформіну істотно не змінювало фармакокінетику лінагліптину або метформіну у здорових добровольців та пацієнтів.

Лінагліптин

Оцінка взаємодії in vitro

Лінагліптин є слабким конкурентним інгібітором ізофермента CYP3A4 (від слабкого до помірного ступеня). Але не є інгібітором інших ізоферментів CYP. Лінагліптин не є індуктором ізоферментів CYP.

Лінагліптин є субстратом для Р-глікопротеїну та інгібує незначною мірою опосередкований Р-глікопротеїном транспорт дигоксину. На підставі цих даних, а також досліджень лікарської взаємодії in vivo, вважається малоймовірним, що лінагліптин взаємодіятиме з іншими субстратами P-gp.

Оцінка взаємодії in vivo

Вплив інших лікарських засобів на лінагліптин

Наведені нижче клінічні дані дають підстави вважати, що ризик клінічно значущих видів взаємодії з іншими супутніми лікарськими засобами є низьким.

Метформін

Сумісне застосування багаторазових доз метформіну гідрохлориду (850 мг 3 рази на добу) та лінагліптину (10 мг 1 раз на добу) не викликало клінічно значущих змін у фармакокінетиці лінагліптину у здорових добровольців.

Похідні сульфонілсечовини

На фармакокінетику лінагліптину (5 мг) у рівноважній концентрації не впливало одночасне введення одноразових доз глібенкламіду (глібуриду) (1,75 мг).

Ритонавір

Сумісне застосування лінагліптину (одноразовий прийом 5 мг всередину) та ритонавіру (багаторазовий прийом по 200 мг всередину), активного інгібітора Р-глікопротеїну і ізоферменту CYP3A4, збільшувало значення AUC і C_max лінагліптину приблизно в 2 та 3 рази відповідно. Незв’язані концентрації, які, як правило, становлять менш ніж 1% при терапевтичній дозі лінагліптину, збільшувались в 4-5 разів після одночасного введення з ритонавіром. Симуляції рівноважних концентрацій лінагліптину у плазмі крові – самостійно та з додаванням ритонавіру – продемонстрували, що збільшення впливу не обумовлює збільшення накопичення. Однак ці зміни фармакокінетики лінагліптину не вважалися клінічно значущими. Тому клінічно суттєвої взаємодії з іншими інгібіторами Р-глікопротеїну / CYP3A4 не очікується.

Рифампіцин

Багаторазове сумісне застосування лінагліптину і рифампіцину, активного індуктора Р-глікопротеїну і ізоферменту CYP3A4, призводило до зниження значень AUC і C_max лінагліптину відповідно на 39,6% та 43,8% і до зниження пригнічення базальної активності дипептидилпептидази-4 приблизно на 30%. Таким чином, повна ефективність лінагліптину в комбінації з сильними індукторами Р-глікопротеїну може не досягатись, зокрема якщо їх приймають на довгостроковій основі. Сумісне застосування з іншими сильними індукторами Р-глікопротеїну і CYP3A4, такими як карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн, не досліджувалось.

Вплив лінагліптину на інші лікарські засоби

В ході клінічних досліджень, що описані нижче, лінагліптин не чинив клінічно значущого впливу на фармакокінетику метформіну, глібуриду, симвастатину, варфарину, дигоксину або пероральних контрацептивних препаратів, що означає in vivo підтвердження низької імовірності взаємодії з субстратами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, Р-глікопротеїну та транспортером органічних катіонів (ТОК).

Метформін

Сумісне застосування лінагліптину (багаторазовий прийом по 10 мг на добу) та метформіну гідрохлориду (850 мг), субстрату ТОК, не призводило до клінічно значущих змін фармакокінетики лінагліптину або метформіну. Таким чином, лінагліптин не є інгібітором транспорту, опосередкованого ТОК.

Похідні сульфонілсечовини

Сумісне застосування лінагліптину (багаторазовий прийом по 5 мг на добу) та глібенкламіду (глібуриду) (одноразовий прийом 1,75 мг перорально) призводило до зменшення AUC та C_max глібенкламіду на 14%, що не вважалось клінічно значущим. Оскільки глібенкламід метаболізується в основному CYP2C9, це також підтверджує, що лінагліптин не є інгібітором CYP2C9. Не очікується клінічно істотних взаємодій і з іншими похідними сульфонілсечовини (наприклад, гліпізидом, толбутамідом та глімепіридом), які, як і глібенкламід, в основному метаболізуються за участю CYP2C9.

Дигоксин

Сумісне багаторазове застосування здоровим добровольцям лінагліптину (5 мг/добу) і дигоксину (0,25 мг/добу) не впливало на фармакокінетику дигоксину. Таким чином, лінагліптин in vivo не є інгібітором транспорту, опосередкованого Р-глікопротеїном.

Варфарин

Багаторазові добові дози лінагліптину (по 5 мг) не змінювали фармакокінетику S(˗) або R(+) варфарину, субстрату CYP2C9, що вводився одноразово.

Симвастатин

Багаторазові добові дози лінагліптину здійснювали мінімальний вплив на фармакокінетику симвастатину, чутливого субстрату CYP3A4, у здорових добровольців. Після введення дози, що перевищувала терапевтичну, а саме 10 мг лінагліптину одночасно з 40 мг симвастатину один раз на добу протягом 6 днів, показник AUC симвастатину у плазмі крові збільшився на 34%, а показник C_max у плазмі крові – на 10%.

Пероральні контрацептивні препарати

Сумісне застосування лінагліптину в дозі 5 мг з левоноргестрелом або етинілестрадіолом не змінювало фармакокінетику цих препаратів.

Метформін

Комбінації, що вимагають запобіжних заходів при застосуванні

Глюкокортикоїди (що вводились системно та місцево), бета-2-агоністи та діуретики мають власні гіперглікемічні властивості. Пацієнта слід повідомити про це та частіше перевіряти рівень глюкози в крові, особливо на початку лікування такими лікарськими засобами. За потреби дозу антигіперглікемічного лікарського засобу слід скоригувати під час терапії іншим препаратом, а також при його відміні.

Комбінації, що не рекомендуються

Оскільки діючою речовиною препарату є метформін, при сильному алкогольному сп’янінні виникає підвищений ризик лактоцидозу (зокрема, у випадку голодування, недостатнього харчування або печінкової недостатності) (див. розділ «Особливості застосування»). Слід уникати вживання алкоголю та прийому спиртовмісних лікарських засобів.

Катіонні речовини, що виводяться з організму шляхом канальцевої секреції (наприклад циметидин), можуть взаємодіяти з метформіном, конкуруючи за спільні системи канальцевого транспорту.

Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин при рентгенологічних дослідженнях може викликати ниркову недостатність, що призводить до накопичення метформіну та ризику лактоацидозу. Відповідно, лікування препаратом ДЖЕНТАДУЕТО слід припинити до початку або на період досліджень. Його слід відновлювати не раніше ніж через 48 годин після досліджень і лише якщо перевірка ниркової функції встановила відповідність нормі (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Застосування лінагліптину вагітним жінкам не досліджувалось. Обмежена кількість даних вказує на те, що застосування метформіну вагітним жінкам не пов’язане з підвищеним ризиком вроджених аномалій. Дослідження метформіну на тваринах не виявили шкідливого впливу на вагітність, розвиток зародка або плода, пологи або постнатальний розвиток (див. розділ «Фармакокінетика»).

Доклінічні дослідження репродуктивної системи не виявили кумулятивної тератогенної дії внаслідок сумісному застосування лінагліптину та метформіну.

Препарат ДЖЕНТАДУЕТО не слід приймати під час вагітності. Якщо пацієнтка планує завагітніти або завагітнила, слід припинити лікування препаратом ДЖЕНТАДУЕТО та якомога скоріше перевести пацієнтку на лікування інсуліном для зменшення ризику вад розвитку плода, що пов’язаний з аномальними рівнями глюкози.

Годування груддю

Метформін переходить в людське молоко в невеликих кількостях. Даних про те, чи переходить в людське молоко лінагліптин, немає. Рішення про припинення годування груддю або відміну/утримання від терапії препаратом ДЖЕНТАДУЕТО слід приймати з врахуванням користі від годування груддю для дитини та користі від лікування для матері.

Фертильність

Дослідження впливу препарату ДЖЕНТАДУЕТО на фертильність у людей не проводились.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Препарат ДЖЕНТАДУЕТО не впливає на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами або впливає на неї незначною мірою. Проте пацієнтів слід повідомити про ризик виникнення гіпоглікемії при застосуванні препарату ДЖЕНТАДУЕТО в комбінації з іншими антидіабетичними лікарськими засобами, що можуть спричиняти гіпоглікемію (наприклад сульфонілсечовина).

Спосіб застосування та дози.

Дозування.

Дозування при антигіперглікемічній терапії з застосуванням ДЖЕНТАДУЕТО повинно визначатися індивідуально на основі поточного режиму пацієнта, ефективності та переносимості, при цьому не перевищуючи максимальну рекомендовану добову дозу 5 мг лінагліптину та 2000 мг метформіну гідрохлориду.

Для пацієнтів, у яких не забезпечується достатній контроль при монотерапії максимальною переносимою дозою метформіну

Для пацієнтів, у яких не забезпечується достатній контроль при застосуванні максимальної переносимої дози одного лише метформіну, звичайна початкова доза ДЖЕНТАДУЕТО повинна містити лінагліптин в дозі 2,5 мг двічі на добу (загальна добова доза 5 мг) та поточну дозу метформіну.

Для пацієнтів, що переходять з комбінованої терапії лінагліптином та метформіном

Для пацієнтів, що переходять з комбінованої терапії лінагліптином та метформіном, прийом ДЖЕНТАДУЕТО слід починати відповідно до поточної дози лінагліптину та метформіну.

Для пацієнтів, у яких не забезпечується достатній контроль при застосуванні двокомпонентної комбінованої терапії максимальною переносимою дозою метформіну та сульфонілсечовини

Доза ДЖЕНТАДУЕТО повинна містити лінагліптин в дозі 2,5 мг двічі на добу (загальна добова доза 5 мг) та дозу метформіну, аналогічну тій, що вже приймається. При застосуванні лінагліптину та метформіну гідрохлориду в поєднанні з сульфонілсечовиною може потребуватися зниження дози сульфонілсечовини для зменшення ризику гіпоглікемії (див. розділ «Особливості застосування»).

Для пацієнтів, у яких не забезпечується достатній контроль при застосуванні двокомпонентної комбінованої терапії інсуліном та максимальною переносимою дозою метформіну

Доза ДЖЕНТАДУЕТО повинна містити лінагліптин в дозі 2,5 мг двічі на добу (загальна добова доза 5 мг) та дозу метформіну, аналогічну тій, що вже приймається. При застосуванні лінагліптину та метформіну гідрохлориду в поєднанні з інсуліном може потребуватися зниження дози інсуліну для зменшення ризику гіпоглікемії (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Оскільки метформін виводиться нирками, ДЖЕНТАДУЕТО слід з обережністю застосовувати пацієнтам літнього віку. Для профілактики лактоацидозу, викликаного метформіном, необхідний контроль ниркової функції, зокрема у пацієнтів літнього віку (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Клінічний досвід лікування пацієнтів віком понад 80 років обмежений, тому при лікуванні цієї категорії хворих слід дотримуватися обережності.

Ниркова недостатність

ДЖЕНТАДУЕТО не слід застосовувати пацієнтам з нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 60 мл/хв), оскільки його діючою речовиною є метформін (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність

ДЖЕНТАДУЕТО не рекомендована пацієнтам з печінковою недостатністю, оскільки його діючою речовиною є метформін (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»). Клінічний досвід застосування ДЖЕНТАДУЕТО пацієнтам з печінковою недостатністю відсутній.

Спосіб застосування

ДЖЕНТАДУЕТО приймають двічі на добу під час їжі для зменшення побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, пов’язаних із застосуванням метформіну.

Всі пацієнти повинні продовжувати дотримуватись дієти з належним розподілом вживання вуглеводів протягом дня. Пацієнтам з надлишковою вагою слід продовжувати дотримуватись низькокалорійної дієти.

У випадку пропуску пройому дози її слід прийняти якомога скоріше. Проте якщо вже час приймати наступну дозу, у такому випадку пропущену дозу приймати не слід.

Діти.

Безпека та ефективність ДЖЕНТАДУЕТО для дітей до 18 років не встановлена. Дані відсутні.

Передозування.

Дані щодо передозування препарату ДЖЕНТАДУЕТО відсутні.

Лінагліптин

В ході контрольованих клінічних досліджень за участю здорових добровольців одноразові дози до 600 мг лінагліптину (що перевищує рекомендовану дозу в 120 разів) не спричиняли підвищення частоти небажаних явищ, що залежали б від дози. Досвіду передозування дозами більше 600 мг немає.

Метформін

При прийомі доз метформіну гідрохлориду до 85 г гіпоглікемія не спостерігалась, хоча за таких обставин були випадки лактоацидозу. Значне передозування метформіну гідрохлориду або супутні ризики можуть спричинити лактоцидоз. Лактоацидоз – це стан, що вимагає термінової медичної допомоги та повинен лікуватися у лікарні. Найбільш ефективним методом виведення лактату та метформіну гідрохлориду є гемодіаліз.

Терапія

У випадку передозування слід застосовувати звичайні заходи підтримки, наприклад виведення неабсорбованої речовини із шлунково-кишкового тракту, клінічний моніторинг, коли це потрібно.

Побічні реакції.

Комбінація фіксованих доз

Найчастіше при застосуванні лінагліптину з метформіном повідомлялось про таку побічну реакцію, як діарея (0,9%), частота її виникнення порівнянна з такою під час прийому метформіну з плацебо (1,2%).

Побічні реакції при застосуванні лінагліптину та метформіну в комбінації з препаратом сульфонілсечовини

При прийомі лінагліптину та метформіну в комбінації з похідним сульфонілсечовини найчастіше повідомлялось про таку побічну реакцію, як гіпоглікемія (22,9% при прийомі лінагліптину з метформіном та сульфонілсечовиною проти 14,8% при прийомі плацебо з метформіном та сульфонілсечовиною).

Побічні реакції при застосуванні лінагліптину та метформіну в комбінації з інсуліном

При прийомі лінагліптину та метформіну в комбінації з інсуліном найчастіше повідомлялось про таку побічну реакцію, як гіпоглікемія, яка спостерігалася з порівняною частотою, коли плацебо та метформін комбінували з інсуліном (29,5% при прийомі лінагліптину з метформіном та інсуліном проти 30,9% при прийомі плацебо з метформіном та інсуліном) з декілька нижчою частотою у деяких випадках (1,5 % проти 0,9 %).

Побічні реакції, що виникали при застосуванні комбінації фіксованих доз

Побічні реакції, що виникали в ході всіх клінічних досліджень препарату ДЖЕНТАДУЕТО, подано нижче. Побічні реакції, що виникали при застосуванні кожної діючої речовини окремо, але які не спостерігались в ході клінічних досліджень препарату ДЖЕНТАДУЕТО, можуть виникати під час лікування цим лікарським засобом.

Побічні реакції представлено за класами систем органів та абсолютною частотою. Частота визначається таким чином: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100 ˗ < 1/10), нечасто (> 1/1000 ˗ < 1/100), рідко (> 1/10000 ˗ < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та невідомо (не підлягає оцінці на основі наявних даних).

Таблиця 1.

Побічні реакції, що виникали у пацієнтів, що отримували препарат ДЖЕНТАДУЕТО (об’єднаний аналіз плацебо-контрольованих досліджень)

Клас системи органів/ Побічна реакція	Побічні реакції при режимі лікування лінагліптином з метформіном
Інфекції та інвазії
Назофарингіт	нечасто
З боку імунної системи
Гіперчутливість (наприклад, бронхіальна гіперреактивність)	рідко
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння
Кашель	нечасто
З боку шлунково-кишкової системи
Зниження апетиту	нечасто
Діарея	нечасто
Нудота	нечасто
Панкреатит	невідомо
Блювання	нечасто
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Ангіоневротичний набряк*	рідко
Кропив’янка*	рідко
Висипання*	нечасто
Свербіж	нечасто
Дослідження
Підвищення рівня амілази в крові	нечасто
* за постмаркетинговими спостереженнями

Побічні реакції, що виникали при введенні лінагліптину та метформіну у комбінації з сульфонілсечовиною

При введенні лінагліптину та метформіну в комбінації з похідним сульфонілсечовини гіпоглікемія визначалась як додаткова побічна реакція.

Таблиця 2.

Побічні реакції, що також виникали у пацієнтів при введенні лінагліптину та метформіну в комбінації з сульфонілсечовиною:

Клас системи органів/ Побічна реакція	Побічні реакції при режимі лікування лінагліптином з метформіном та сульфонілсечовиною
Розлади метаболізму та харчові розлади
Гіпоглікемія	дуже часто

Жоден з випадків гіпоглікемії не визначався як тяжкий.

Побічні реакції, що виникали при введенні лінагліптину та метформіну у комбінації з інсуліном

При введенні лінагліптину та метформіну в комбінації з інсуліном запор був ідентифікований як додаткова побічна реакція за даних умов. Застосування лінагліптину та метформіну у комбінації з інсуліном може асоціюватися з підвищенням ризику печінкових ускладнень.

Таблиця 3.

Побічні реакції, що також виникали у пацієнтів при введенні лінагліптину та метформіну в комбінації з інсуліном:

Клас системи органів/ Побічна реакція	Побічні реакції при режимі лікування лінагліптином з метформіном та інсуліном
З боку шлунково-кишкової системи
Запор	нечасто
Гепатобіліарні розлади
Розлади функції печінки	часто**
** частота визначалась із загального набору даних для 549 пацієнтів

Додаткова інформація про окремі компоненти

Побічні реакції, про які повідомлялося раніше відносно однієї з діючих речовин, можуть бути побічними реакціями при застосуванні препарату ДЖЕНТАДУЕТО, навіть якщо вони не спостерігались в ході клінічних досліджень цього лікарського засобу.

Лінагліптин

Всі виявлені побічні реакції при монотерапії лінагліптином також описані відносно до препарату ДЖЕНТАДУЕТО в Таблиці 1.

Метформін

Відомі побічні реакції при застосуванні метформіну, які не спостерігались у пацієнтів, що отримували препарат ДЖЕНТАДУЕТО, перелічені в Таблиці 4.

Таблиця 4.

Побічні реакції, що виникали у пацієнтів на фоні монотерапії метформіном та які не спостерігались у пацієнтів, що отримували препарат ДЖЕНТАДУЕТО

Клас системи органів/ Побічна реакція	Побічні реакції на фоні монотерапії метформіном
Розлади метаболізму та харчові розлади
Лактоацидоз	дуже рідко
Дефіцит вітаміну В12	дуже рідко
Розлади з боку нервової системи
Порушення смаку	часто
Розлади з боку шлунково-кишкової системи
Біль у животі	дуже часто
Гепатобіліарні розлади
Гепатит	дуже рідко
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини
Шкірні реакції, такі як еритема, кропив’янка	дуже рідко

Опис деяких побічних реакцій

Розлади з боку шлунково-кишкової системи, такі як нудота, блювання, діарея, зниження апетиту (таблиця 1) та біль у животі (таблиця 4), найчастіше відбуваються на початку терапії препаратом ДЖЕНТАДУЕТО або метформіну гідрохлоридом і у більшості випадків минають самі по собі. З метою профілактики рекомендується приймати препарат ДЖЕНТАДУЕТО двічі на добу під час або після їжі. Поступове підвищення дози також може покращити переносимість препарату шлунково-кишковою системою.

При тривалому лікуванні метформіном повідомлялось про зменшення абсорбції вітаміну B₁₂ (таблиця 3), що дуже рідко може призводити до клінічно значущого дефіциту вітаміну В₁₂ (наприклад мегалобластної анемії).

Рапортування про підозрювані побічні реакції

Рапортування про підозрювані побічні реакції після отримання реєстраційного посвідчення є важливим. Це дає змогу продовжувати моніторувати співвідношення користь/ризик для лікарського засобу. Працівники закладів охорони здоров’я зобов’язані рапортувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до чинного законодавства.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей, захищеному від вологи місці при температурі не вище 25ºС.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери або по 6 блістерів в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина.

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Місцезнаходження.

Бінгер Штрассе 173, D-55216, Інгельхайм, Німеччина.

Binger Strasse 173, D-55216, Ingelheim, Germany.

Инструкция отсутствует