Агренокс - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АГРЕНОКС

(AGRENOX)

Загальна характеристика:

основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули, що складаються з червоної непрозорої кришечки та непрозорої основи кольору слонової кістки;   вміст капсул – жовті пелети та круглі, білі, двоопуклі, покриті таблетки з пласкими краями;

склад: 1 капсула   з модифікованим вивільненням містить дипіридамолу 200 мг і кислоти ацетил саліцилової 25 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, кремній колоїдний, алюмінію стеарат, цукроза, акація, титану діоксид, тальк, кислота винна (сферична), кислота винна (порошкоподібна), полівідон, євдрагіт S 100, гіпромелози фталат НР 55, гіпромелоза, триацетин, диметоцин 350, кислота стеаринова, желатин.

Форма випуску. Капсули з модифікованим вивільненням.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на систему крові та гемопоез. Антитромботичні засоби. Антиагреганти, комбінації.

Код АТС В 01А С 30.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Антитромботичний ефект комбінації ацетил саліцилової кислоти та дипіридамолу базується на дії різних біохімічних механізмів.

Ацетил саліцилова кислота необоротно інактивує ензим циклогенази в тромбоцитах, тим самим попереджуючи утворення тромбоксану А 2, який є сильним індуктором тромбоцитарної агрегації та звуження судин.

Дипіридамол блокує поглинання аденозину еритроцитами, тромбоцитами, ендотеліальними клітинами; пригнічення сягає приблизно до 80%, залежить від дози у терапевтичних концентраціях (0,5–2 мкг/мл). Відповідно, спостерігається локальне підвищення концентрації аденозину, який впливає на рецептор тромбоцитів А₂, стимулюючи утворення аденілатциклази і тим самим підвищуючи рівень цАМФ у тромбоцитах.

Таким чином відбувається гальмування агрегації тромбоцитів у відповідь на різні подразники, такі як фактор активації тромбоцитів (ФАТ), колаген, аденозиндифосфат (АДФ). Послаблення агрегації тромбоцитів зменшує споживання тромбоцитів та приводить до нормалізації їх рівня. Крім того, аденозин має вазодилатацій ну дію, і це є одним із механізмів, завдяки якому дипіридамол спричиняє розширення судин.

Було також показано, що у пацієнтів з інсультом дипіридамол зменшує щільність протромботичних поверхневих білків (тромбі новий рецептор PAR-1) на тромбоцитах, а також знижує рівень С-реактивного білку (CRP) і фактору фон Віллебранда (vWF). В експериментах іn vitro було показано, що дипіридамол селективно гальмує активність запальних цитокінів (моноцитарного хемоаттрактного пептиду-1 і матриксної металопротеїн ази-9), які з'являються внаслідок взаємодії тромбоцитів з моноцитами.

Дипіридамол інгібує утворення фосфодіестерази (ФДЕ) у різних тканинах. Хоча гальмування цАМФ-ФДЕ є слабким, терапевтичні концентрації дипіридамолу інгібують цГМФ-ФДЕ, тим самим покращуючи рівень цГМФ, що продукується ЕДРФ (фактором релаксації, який виробляється ендотелієм та ідентифікується як оксид азоту (NO)).

Дипіридамол збільшує вивільнення t-PA з мікро судинних ендотеліальних клітин і, як було показано, посилює дозозалежним чином антитромботичні властивості ендотеліальних клітин для запобігання утворенню тромбів на прилягаючому субендотеліальному шарі. Дипіридамол є потужним акцептором радикалів по відношенню до окси- та перокси-радикалів.  

Дипіридамол також стимулює біосинтез і вивільнення ендотелієм проста цикліну.

Дипіридамол зменшує тромбоцит огенез субендотеліальними   структурами завдяки підвищенню концентрації захисного медіатора 13-ГОДД (гідроксіоктадекадеїнової кислоти).

Ацетил саліцилова кислота інгібує лише агрегацію тромбоцитів, дипіридамол додатково інгібує активацію і адгезію тромбоцитів, що сприяє додатковому ефекту комбінації цих двох лікарських засобів.

У дослідженні ESPS-2 (6602 пацієнтів) АГРЕНОКС, порівняно з однією ацетил саліциловою кислотою в дозі по 50 мг на добу, знижував ризик інсульту на 23,1 % (p=0,006), а, порівняно з одним дипіридамолом уповільненого вивільнення, в дозі по 400 мг на добу знижував ризик інсульту на 24,7 % (p = 0,002). Порівняно з плацебо АГРЕНОКС знижував ризик інсульту на 37% (p <0,001).

Результати дослідження ESPS-2 були підтверджені у дослідженні ESPRIT (2739 пацієнтів). Первинною кінцевою точкою дослідження був комплексний показник, який складався з частоти летального наслідку через будь-яке судинне захворювання, частоти не фатального інсульту, не фатального інфаркту міокарда або частоти значн    их ускладнень з кровотечею. У групі застосування ацетил саліцилової кислоти у поєднанні з дипіридамолом цей комплексний показник виявився на 20% нижчим (p<0.05), ніж у групі застосування однієї ацетил саліцилової кислоти.

У дослідженні PROFESS було доведено, що частота виникнення повторного інсульту/ТІА однакова в обох групах випробування (9% у групі прийому АГРЕНОКСу та 8,8% у групі клопідогрелю). Не було виявлено значної різниці між АГРЕНОКСом і клопідогрелем щодо декількох інших важливих, попередньо визначених   кінцевих точок, включаючи поєднання повторного інсульту, інфаркту міокарда або смерті через судинні хвороби (13,1% в обох групах) і поєднання повторного інсульту або значної кровотечі. Не було виявлено значної різниці у неврологічному статусі за модифікованою шкалою Ранкіна (MRS) між АГРЕНОКСом і клопідогрелем через 3 місяці після повторного інсульту.

Фармакокінетика. Немає будь-якої помітної фармакокінетичної взаємодії між пелетами дипіридамолу тривалого виділення і ацетил саліциловою кислотою. Тому фармакокінетика АГРЕНОКСу є відображенням фармакокінетики його компонентів.

Дипіридамол

Спостерігається лінійна залежність для всіх терапевтичних доз дипіридамолу.

Для довго тривалого лікування дипіридамолом розроблені капсули з модифікованим вивільненням активної речовини - у вигляді пелет. Проблему Ph-залежної розчинності дипіридамолу, яка перешкоджає розчиненню у нижніх відділах шлунково-кишкового тракту (тобто там, де препарат пролонгованої дії повинен продовжувати активно виділяти діючу речовину), було подолано шляхом поєднання його з винною кислотою. Уповільнене вивільнення було досягнуто завдяки дифузній мембрані, яка наноситься на пелети у вигляді аерозольного покриття.

Різні кінетичні дослідження на пацієнтах зі стабільним станом показали, що всі фармакокінетичні параметри, що належним чином характеризують фармакокінетичні властивості препарату з модифікованим вивільненням при прийомі два рази на добу однакові або дещо кращі порівняно з таблетками дипіридамолу при прийомі три-чотири рази на добу.   Біодоступність дещо вища, пікові концентрації аналогічні, концентрації перед прийомом наступної дози значно вищі, а коливання між піковою концентрацією та концентрацією перед прийомом наступної дози знижені.

Абсорбція

Абсолютна біодоступність становить близько 70%. При першому проходженні вивільняється приблизно одна третина призначеної дози, наступне призначення капсул АГРЕНОКСу з модифікованим вивільненням активної речовини припускає майже повне вивільнення дипіридамолу.

Пікові концентрації дипіридамолу у плазмі після прийому добової дози 400 мг АГРЕНОКСу (при прийомі 200 мг двічі на добу) досягаються через 2-3 год. Середня пікова концентрація у стабільному стані становить 1,98 мкг/мл (у діапазоні 1,01–3,99 мкг/мл) і концентрація перед прийомом наступної дози становить 0,53 мкг/мл (у діапазоні 0,18–1,01 мкг/мл).

Прийом їжі не впливає на фармакокінетику дипіридамолу у вигляді капсул АГРЕНОКСу   з модифікованим вивільненням активної речовини.

Розподіл

Завдяки високій ліпофільності, log P 3,92 (n-октанол/0,1n, NaOH) дипіридамол розподіляється у багатьох органах.

Дипіридамол головним чином потрапляє до печінки, потім розподіляється в тканинах легенів, нирок, селезінки і серця.

Допустимий обсяг розподілу у центральному кровообігу (Vc) становить приблизно 5 літрів (приблизно об’єм плазми). Допустимий обсяг розподілу у стабільному стані становить     100 літрів, відображаючи розподіл у різних відділах організму.

Препарат не проходить крізь гематоенцефалічний бар'єр у значних кількостях.

Транс плацентарне проникнення дипіридамолу дуже низьке. Препарат у невеликій кількості потрапляє в грудне молоко.

Дипіридамол зв'язується з білками приблизно на 97-99%, перш за все він зв'язується з альфа-1-кислим глікопротеїном і альбуміном.

Метаболізм

Метаболізм дипіридамолу відбувається насамперед у печінці. Дипіридамол метаболізується насамперед шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою і утворює здебільшого моноглюкоронід та лише невелику кількість диглюкороніду. У плазмі представлено приблизно 80%   у вигляді складної сполуки і 20% від загальної кількості у вигляді моноглюкороніду. Фармакодинамічна активність   глюкуронідів дипіридамолу є значно нижчою, ніж активність дипіридамолу.

Виведення

Домінантний період напів виведення (t_½α) при пероральному введенні переважно становить 40 хв., так само як і при внутрішньо венному введенні.

Ниркова екскреція основної сполуки – дуже незначна (<0,5%). Екскреція з сечею глюкуронідових метаболітів низька – 5%. Метаболіти здебільшого виводяться з жовчю і калом, з імовірністю ентерогепаторециркуляції. Повний кліренс становить приблизно       250 мл/хв., а середня тривалість знаходження – приблизно 11 год. (що складається з внутрішнього середнього часу перебування (MRT), що дорівнює приблизно 6,4 год. і середнього часу абсорбції – приблизно 4,6 год.).

Як і при внутрішньо венному введенні, тривале остаточне напів виведення (t_½β) становить приблизно 13 год. Ця фаза тривалого остаточного напів виведення є відносно незначною з огляду на те, що вона представляє собою малу частку загальної AUC, що підтверджується тим фактом, що стабільний стан досягається за два дні при прийомі капсул із модифікованим вивільненням активної речовини двічі на добу.

При повторному призначенні препарату не спостерігається його істотного накопичення в організмі.

Кінетика у осіб літнього віку

Концентрація дипіридамолу у плазмі (визначена як AUC) у літніх людей (>65 років) була приблизно на 50% вищою при лікуванні таблетками та приблизно на 30% вищою при прийомі капсул із модифікованим вивільненням активної речовини АГРЕНОКС, ніж у молодих людей (<55 років). Ця відмінність спричинена переважно зниженим рівнем кліренса; при цьому   рівні абсорбції були подібними.

Кінетика у осіб з порушеннями функції нирок

Оскільки виведення з організму препарату нирками є дуже незначним (5%), не очікується ніяких   змін у фармакокінетиці   при нирковій недостатності.

Кінетика у осіб з порушеннями функції   печінки

У пацієнтів з печінковою недостатністю   змін концентрації дипіридамолу в плазмі виявлено не було. Проте було виявлено зростання рівня   глюкуронідів з фармакодинамічно низькою активністю. Рекомендується дозувати дипіридамол без обмежень доти, доки немає клінічних ознак печінкової недостатності.

Ацетил саліцилова кислота

Абсорбція

Після перорального введення ацетил саліцилова кислота швидко і повністю всмоктується у шлунку та кишечнику. Приблизно 30 % від введеної дози ацетил саліцилової кислоти перед системно гідролізу ється з утворенням саліцилової кислоти. Максимальна концентрація препарату в плазмі досягається через 30 хв. після прийому денної дози ацетил саліцилової кислоти у кількості 50 мг отриманої з АГРЕНОКС (при призначенні двічі на день по 25 мг), а найвища стабільна   концентрація в плазмі становила приблизно 360 нг/мл для ацетил саліцилової кислоти. Максимальна концентрація саліцилової кислоти в плазмі досягається через 60 – 90 хв. та становить приблизно 1100 нг/мл.

Їжа не впливає істотно на фармакодинаміку ацетил саліцилової кислоти, що міститься в   АГРЕНОКСі.

Розподіл

Ацетил саліцилова кислота швидко перетворюється на саліцилат, але залишається домінуючою формою препарату в плазмі протягом перших 20 хв. після перорального введення.

Концентрація ацетил саліцилової кислоти у плазмі швидко знижується, при цьому на півперіод приблизно становить 15 хв. Її основний метаболіт, саліцилова кислота, активно зв'язується з білками плазми, але рівень зв'язування залежить від концентрації (не є лінійним). При низьких концентраціях (<100 мкг/мл) приблизно 90% саліцилової кислоти зв'язується з альбуміном. Саліцилати легко поширюються в тканинах і фізіологічних рідинах організму, потрапляють до ЦНС,   у материнське молоко і тканини плоду.

Метаболізм

Ацетил саліцилова кислота швидко метаболізується за допомогою неспецифічних естераз, перетворюючись на саліцилову кислоту.

Саліцилова кислота розпадається до саліцилуринової кислоти, саліцилфенолового глюкуроніду, саліцилацил глюкуроніду та меншою мірою до гентизинової кислоти. Утворення основних метаболітів – саліцилуринової кислоти та саліцилфенолового глюкуроніду – є легко насиченим процесом з кінетикою Міхаеліса-Ментена; іншими метаболічними шляхами є процеси першого порядку.

Виведення

Період напів виведення ацетил саліцилової кислоти становить 15-20 хв. у плазмі; основний метаболіт  – саліцилова кислота – має півперіод виведення 2-3 год. при низьких дозах (наприклад, 325 мг),   але він може тривати   і до 30 год. при прийомі у вищих дозах   через не лінійність метаболізму та зв’язування з білками плазми.

Більше 90% ацетил саліцилової кислоти виводиться у вигляді метаболітів нирками. Фракція саліцилової кислоти, що виводиться із   сечею у незміненому вигляді, збільшується при підвищенні дози, а нирковий кліренс загального саліцилату також зростає при підвищенні pH сечі.

Кінетика у осіб з порушеннями функції нирок

Ниркова дисфункція: необхідно уникати призначення ацетил саліцилової кислоти хворим із тяжкою нирковою недостатністю (при швидкості клуб очкової фільтрації нижче 10 мл/хв.).

У таких пацієнтів відбувалось підвищення загальної концентрації у плазмі та збільшення вільної фракції саліцилової кислоти.

Кінетика у осіб з порушеннями функції   печінки

Печінкова дисфункція: слід уникати призначення ацетил саліцилової кислоти хворим із тяжкою печінковою недостатністю. У таких пацієнтів відбувалось збільшення вільної фракції саліцилової кислоти.

Показання для застосування. АГРЕНОКС показаний для зменшення ризику виникнення інсультів у пацієнтів, які перенесли транзиторну ішемічну атаку або ішемічний інсульт.

Спосіб застосування та дози. Препарат рекомендується приймати двічі на день по 1 капсулі, одну вранці та одну ввечері, незалежно від прийому їжі.

Капсули слід приймати не розжовуючи і запивати склянкою води.

Інша схема лікування у випадку сильного головного болю. У разі появи сильного головного болю на початку лікування рекомендується перейти на застосування по одній капсулі АГРЕНОКСу перед сном та на приймання вранці ацетил саліцилової кислоти у низькій дозі. Через відсутність даних про результати застосування такої схеми, а також враховуючи те, що у пізніші терміни лікування головний біль стає меншою проблемою для пацієнтів, рекомендується якомога швидше, бажано в межах одного тижня, відновити для пацієнта звичайну схему лікування.

Тривалість курсу лікування залежить від характеру захворювання та ефективності терапії, що проводиться.

Побічна дія. Для визначення профілю побічної дії АГРЕНОКСу використані дані двох широкомасштабних досліджень (ESPS-2, PRoFESS) за участю загалом 26 934 пацієнтів, з яких 11 831 пацієнту було призначено АГРЕНОКС. Крім цього, були включені явища зі спонтанних повідомлень, які на підставі фактів та доказів кваліфіковано як побічну дію.

Через неоднорідність системи класифікації, кровотечі розподілено за кількома функціональними системами організму; нижче в Таблиці 1 наведено перелік кровотеч.

Таблиця 1.     Випадки кровотечі поділяються на будь-яку кровотечу, значну кровотечу, внутрішньо черепний крововилив та крововилив у шлунково-кишковому тракті.

	ESPS-2		PRoFESS
	АГРЕНОКС	Плацебо	АГРЕНОКС
Пацієнти, які приймали    (кількість (%))	1650 (100)	1649 (100)	10055 (100)
Середня експозиція         (роки)	1,4		1,9
Будь-яка кровотеча      (%)	8,7	4,5	5,3
Значна кровотеча            (%)	1,6	0,4	3,3
Внутрішньо черепний крововилив                   (%)	0,6	0,4	1,2*
Крововилив у шлунково-кишковому тракті                                               (%)	4,3	2,6	1,9
* за визначенням у PRoFESS включений внутрішньо очний крововилив (0,2%)

Побічні ефекти, що виникають при прийомі АГРЕНОКСу, розподілено відповідно до функціональних систем організму:

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи

Тромбоцит опенія (зниження числа тромбоцитів), анемія, залізо дефіцитна анемія через приховані кровотечі у шлунково-кишковому тракті.

Порушення з боку імунної системи

Реакції підвищеної чутливості, включаючи висип, кропив’янка, тяжкий бронхоспазм та ангіо невротичний набряк.

Порушення з боку центральної та периферичної нервової системи

Внутрішньо черепний крововилив, запаморочення, головний біль, мігренеподібний головний біль (особливо на початку лікування)

Порушення з боку органів зору

Крововилив в оці.

Карді альні порушення

Тахікардія, погіршення симптомів серцево-судинних захворювань, синкопе.

Судинні розлади

Гіпотонія, припливи.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Носові кровотечі.

Шлунково-кишкові розлади

Блювання, нудота, діарея, диспепсія, виразка шлунка, виразка дванадцяти палої кишки, виразковий гастрит, кровотечі у шлунково-кишковому тракті, абдомінальний біль.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини

Крововиливи на шкірі, екхимоз, гематома.

Порушення з боку опорно-рухового апарату   та сполучної тканини

Міалгія.  

Дослідження

Подовжений час кровотечі.

Пошкодження, отруєння та ускладнення при проведенні процедур

Кровотечі під час або після хірургічного втручання.

Крім того, відомі наступні побічні дії для відповідних моно компонентів, вони також розглядаються у переліку для АГРЕНОКСу.

Дипіридамол:

При моно терапії дипіридамолом були повідомлені наступні побічні ефекти:

підтверджена здатність дипіридамолу до включення у жовчні камені.

Ацетил саліцилова кислота:

При моно терапії ацетил саліциловою кислотою були повідомлені наступні побічні ефекти:

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи

Синдром дисемінованого внутрішньо судинного згортання, коагулопатія.

Порушення з боку імунної системи

Анафілактичні реакції (особливо у пацієнтів з астмою).

Порушення обміну речовин, метаболізму

Гіпоглікемія (діти), гіперглікемія, спрага, зневоднення, гіперкаліємія, метаболічний ацидоз, дихальний алкалоз.

Психічні розлади

Психоз.

Порушення з боку центральної та периферичної нервової системи

Збудження, набряк мозку, летаргія, судоми.

Порушення з боку органів слуху та вестибулярного апарату

Шум у вухах, глухота.

Карді альні порушення

Аритмія.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Задишка, кровотеча ясен, набряк гортані, гіпервентиляція, набряк легень, тахіпное.

Шлунково-кишкові розлади

Перфорація виразки шлунка, перфорація виразки дванадцяти палої кишки, мелена, криваве блювання, панкреатит.

Розлади гепатобіліарної системи

Гепатит, синдром Рея.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини

Поліморфна ексудативна еритема

Порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Рабдоміоліз.

Розлади з боку сечовидільної системи

Ниркова недостатність, нефрит інтерстиціальний, медулярний некроз нирки, протеїнурія.

Вагітність, післяпологовий та перинатальний періоди

Подовжена вагітність, подовжені пологи, гіпотрофічна дитина, народження мертвої дитини, перед пологова кровотеча, післяпологова кровотеча.

Загальні розлади та порушення умов введення

Пірексія, гіпотермія.

Дослідження

Відхилення у результаті аналізу функції печінки, збільшення сечової кислоти в крові (може призвести до нападів подагри), подовжений протромбі новий час.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до будь-якого з інгредієнтів препарату або саліцилатів.

• Пацієнти з активною виразкою шлунка або дуоденальною виразкою, або з порушеннями зсідання крові.

• Вагітність і період лактації.

• Дитячий вік.

У випадку рідких спадкових факторів, що можуть викликати непереносимість допоміжних речовин препарату (див. розділ „Особливості застосування”), використання препарату протипоказано.

Передозування.

Симптоми

У результаті існуючого співвідношення доз між дипіридамолом та ацетил саліциловою кислотою при передозуванні спостерігаються ознаки надмірного вживання дипіридамолу.

Внаслідок невеликої кількості спостережень, кількість повідомлень про випадки передозування дипіридамолу обмежена. Можуть з'являтися такі симптоми як жар, приливи крові, надмірна пітливість, неспокій, відчуття слабкості, запаморочення та скарги на стенокардію. Також можуть спостерігатися зниження артеріального тиску і тахікардія.

Ознаками та симптомами помірно гострого передозування ацетил саліцилової кислоти є часте дихання, шум у вухах, нудота, блювання, погіршення зору та слуху, запаморочення, затьмарення свідомості.

Запаморочення та шум у вухах – це симптоми передозування, які переважно трапляються у літніх людей.

Терапія

Рекомендовано проводити симптоматичне лікування. Слід розглянути необхідність проведення процедури промивання шлунка. Призначення похідних ксантину (наприклад, амінофіліну) може зняти гемодинамічний ефект від передозування дипіридамолу. Внаслідок значного розподілу дипіридамолу у тканинах та переважного виведення через печінку, активні процедури його виведення не є дієвими.

Особливості застосування.

Вагітність і лактація. Немає достатньої інформації про безпечність використання дипіридамолу та ацетил саліцилової кислоти у малих дозах під час вагітності.

Дипіридамол і саліцилати проникають у грудне молоко.

Головний біль та мігренеподібний головний біль, який може виникнути особливо на початку терапії АГРЕНОКСом, не слід лікувати знеболюючими дозами ацетил саліцилової кислоти.

Крім інших властивостей, дипіридамол діє як судинорозширювальний засіб. Препарат слід використовувати з обережністю особам, що страждають на тяжкі форми серцево-судинних захворювань, включаючи нестабільну стенокардію, та особам, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда, з перешкодою відтоку з лівого шлуночка, чи тим, хто страждає на нестабільну гемодинаміку (наприклад, декомпенсовану серцеву недостатність).

Клінічний досвід вказує на те, що пацієнтам, які приймають дипіридамол перорально, при потребі проведення фармакологічного стрес-тесту на внутрішньо венне введення дипіридамолу необхідно припинити прийом ліків, що містять дипіридамол, за 24 години до проведення стрес-тесту. Невиконання цієї вимоги може призвести до зменшення чутливості тесту.

Пацієнтам зі злоякісною міастенією після зміни дозування дипіридамолу, можливо, доведеться відрегулювати курс терапії (див. розділ „Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).

Були повідомлення про невелику кількість випадків, при яких некон’югований дипіридамол визначали   в жовчних каменях у різній кількості (до 70% від сухої ваги). Усі пацієнти були літнього віку, мали ознаки висхідних холангітів та приймали дипіридамол впродовж декількох років. Немає жодних доказів того, що дипіридамол був ініціюючим чинником в утворенні каменів у жовчному міхурі у таких пацієнтів. Можливим механізмом, відповідальним за наявність дипіридамолу у жовчних каменях, є бактеріальна деглюкуронізація кон’югованого дипіридамолу у жовчі.

При використанні дипіридамолу у поєднанні з ацетил саліциловою кислотою або з варфарином, слід зважати на застереження і враховувати попередження про чутливість до цих засобів.   Ацетил саліцилова кислота може посилювати вплив антикоагулянтів (наприклад, похідних кумарину та гепарину) та підвищувати ризик виникнення побічних кишково-шлункових ефектів при одночасному призначенні з НПЗП (не стероїдними протизапальними препаратами) або кортикостероїдами. Комбінація дипіридамолу з ацетил саліциловою кислотою не приводить до збільшення кількості   кровотеч.

Внаслідок наявності ацетил саліцилової кислоти у препараті АГРЕНОКС, його слід обережно застосовувати хворим на астму, алергічний риніт, носові поліпи, пацієнтам з хронічними чи повторюваними скаргами на порушення функції шлунка чи дванадцяти палої кишки, з порушеннями функції нирок або печінки, а також при недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Крім того, препарат з обережністю призначається хворим з підвищеною чутливістю до не стероїдних протизапальних засобів.

Вплив дози ацетил саліцилової кислоти в АГРЕНОКСі у вторинній профілактиці інфаркту міокарда не вивчався.

Через ризик появи кровотечі, як і щодо інших антиагрегантних засобів, АГРЕНОКС слід з обережністю застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі, та слід ретельно спостерігати за пацієнтами на предмет появи будь-яких ознак кровотечі, включаючи приховані кровотечі.

Слід попередити про збільшення ризику виникнення кровотечі пацієнтів, які супутньо отримують такі ліки, як антитромботичні агенти (наприклад, клопідогрель, тиклопідин) або селективні інгібітори зворотного захвату серотоніну (SSRIs).

При лікуванні дітей ацетил саліциловою кислотою існує ризик розвитку синдрому Рея. Тому через такий ризик розвитку синдрому Рея АГРЕНОКС не рекомендується застосовувати при лікуванні дітей та підлітків при захворюваннях, що супроводжуються високою температурою, або при вірусних інфекціях з високою температурою чи без неї. Синдром Рея є дуже рідкісним захворюванням, яке впливає на мозок і печінку та може бути фатальним.  

Препарат містить 106 мг лактози та 22,5 мг цукрози в максимально рекомендованій щоденній дозі. Пацієнтам з рідкими спадковими порушеннями, пов’язаними з непереносимістю фруктози та/або непереносимістю галактози, наприклад, галактоземією, не слід вживати цей препарат.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При прийомі дипіридамолу в комбінації з ацетил саліциловою кислотою або з варфарином, слід дотримуватися застережень, пересторог щодо застосування та переносимості цих препаратів. Ацетил саліцилова кислота продемонструвала підсилення дії антикоагулянтів (наприклад, похідних кумарину та гепарину), антитромботичних препаратів (наприклад, клопідогрель, тиклопідин), вальпроікової кислоти та фенітоіну, що може призвести до збільшення ризику побічної дії. Селективні інгібітори зворотного захвату серотоніну (SSRIs) можуть збільшити ризик кровотечі. Також збільшуються прояви побічної дії з боку шлунково-кишкового тракту при одночасному призначенні ацетил саліцилової кислоти разом з не стероїдними протизапальними препаратами, кортикостероїдами або при хронічному вживанні алкоголю. Прийом дипіридамолу з ацетил саліциловою кислотою не збільшує частоту кровотеч.

Під впливом дипіридамолу зростає рівень аденозину в плазмі крові та підвищується його вплив на серцево-судинну систему. При цьому слід розглянути можливість регулювання дозування аденозину.

При одночасному призначенні дипіридамолу і варфарину частота кровотеч не перевищує частоту чи тяжкість кровотечі порівняно з ізольованим призначенням варфарину.

Дипіридамол може посилювати гіпотензивну дію лікарських засобів, які зменшують артеріальний тиск, він також може протидіяти інгібіторам антихолін естерази і тим самим потенційно погіршувати стан хворих на   злоякісну міастенію.

Дія гіпоглікемічних засобів і токсичність метатрексату можуть посилюватися при одночасному призначенні ацетил саліцилової кислоти.

Ацетил саліцилова кислота може послаблювати натрійуретичну дію спіронолактону   та інгібувати вплив урикозуричних агентів (наприклад, пробенециду, сульфінпіразону).

Одночасне призначення ібупрофену, але не інших НПЗП або парацетамолу, у пацієнтів з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань може зменшити позитивний вплив аспірину.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище 25°С у місці, недоступному для дітей.

Термін придатності – 3 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. По 30 або 60 капсул у поліпропіленовому контейнері з поліетиленовою пробкою, оснащеною повітряним спейсером та сілікагелем, у картонній коробці.

Виробник. Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина.

Адреса. Binger Strasse 173, D-55216, Ingelheim am Rhein, Germany.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

капс. с модиф. высвоб., № 30, № 60

Дипиридамол

200 мг

Кислота ацетилсалициловая

25 мг

№  UA/4013/01/01 от 03.12.2010 до 03.12.2015

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Антитромботический эффект комбинации ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола базируется на действии разных биохимических механизмов.
Ацетилсалициловая кислота необратимо инактивирует энзим ЦОГ тромбоцитов, тем самым предупреждая образование тромбоксана А₂, являющегося индуктором тромбоцитарной агрегации и сужения сосудов.
Дипиридамол блокирует поглощение аденозина эритроцитами, тромбоцитами, эндотелиальными клетками іn vitro и іn vivo; угнетение достигает около 80%, зависит от дозы в терапевтических концентрациях (0,5–2 мкг/мл). Соответственно отмечают локальное повышение концентрации аденозина, оказывающего влияние на рецептор тромбоцитов А₂, стимулируя образование аденилатциклазы и повышая уровень цАМФ в тромбоцитах.
Таким образом происходит торможение агрегации тромбоцитов в ответ на разные раздражители, такие как фактор активации тромбоцитов, коллаген, аденозиндифосфат. Снижение агрегации тромбоцитов уменьшает их потребление и приводит к нормализации уровня тромбоцитов. Кроме того, аденозин оказывает вазодилатирующее действие,что является одним из механизмов сосудорасширяющего действия дипиридамола.
Также установлено, что у пациентов с инсультом дипиридамол снижает плотность протромботических поверхностных белков (тромбиновый рецептор PAR-1) на тромбоцитах, а также снижает уровень СРБ и фактора фон Виллебранда. В экспериментах in vitro показано, что дипиридамол селективно тормозит активность воспалительных цитокинов (моноцитарного хемоаттрактного пептида-1 и матриксной металлопротеиназы-9), которые появляются вследствие взаимодействия тромбоцитов с моноцитами.
Дипиридамол ингибирует образование ФДЭ в разных тканях. Хотя торможение цАМФ-ФДЭ маловыражено, терапевтические концентрации дипиридамола ингибируют цГМФ-ФДЭ, повышая уровень цГМФ, продуцирующегося эндотелиальным фактором релаксации, который, в свою очередь, вырабатывается эндотелием и идентифицируется как оксид азота (NO).
Дипиридамол увеличивает высвобождение (t-PA) тканевого активатора плазминогена в эндотелиальных клетках микрососудистого русла и, как установлено, дозозависимо усиливает антитромботические свойства эндотелиальных клеток с целью предотвращения образования тромбов на прилегающем субэндотелиальном слое. Дипиридамол является мощным акцептором радикалов по отношению к окси- и пероксирадикалам.
Дипиридамол также стимулирует биосинтез и высвобождение клетками эндотелия простациклина.
Дипиридамол уменьшает тромбоцитогенез субэндотелиальными структурами благодаря повышению концентрации защитного медиатора 13-ГОДД (гидроксиоктадекадеиновой кислоты).
Ацетилсалициловая кислота ингибирует только агрегацию тромбоцитов, дипиридамол дополнительно ингибирует активацию и адгезию тромбоцитов, что способствует дополнительному эффекту комбинации этих двух лекарственных средств.
В исследовании ESPS-2 (6602 пациента) Агренокс в дозе 50 мг/сут снижал риск развития инсульта на 23,1% (p=0,006) по сравнению с ацетилсалициловой кислотой, а по сравнению только с дипиридамолом замедленного высвобождения в дозе 400 мг/сут — снижал риск развития инсульта на 24,7% (p=0,002). По сравнению с плацебо Агренокс снижал риск инсульта на 37% (p<0,001).
Результаты исследования ESPS-2 подтверждены в исследовании ESPRIT (2739 пациентов). Основным параметром исследования был комплексный показатель, который состоял из частоты случаев смерти в связи с любым сосудистым заболеванием, частоты нефатального инсульта, нефатального инфаркта миокарда или значительных осложнений с кровотечением. В группе применения ацетилсалициловой кислоты в сочетании с дипиридамолом этот комплексный показатель оказался на 20% ниже (p<0,05), чем в группе применения только ацетилсалициловой кислоты.
В исследовании PRoFESS было доказано, что частота возникновения повторного инсульта/ТИА одинакова в обеих группах (9% в группе приема Агренокса и 8,8% в группе контроля клопидогреля). Не было выявлено значительной разницы между Агреноксом и клопидогрелем относительно нескольких других важных, предварительно определенных конечных точек, включая сочетание повторного инсульта, инфаркта миокарда или смерти вследствие сосудистых заболеваний (13,1% в обеих группах) и сочетание повторного инсульта или значительного кровотечения. Не было выявлено значительной разницы в неврологическом статусе по модифицированной шкале Ранкина (MRS) между Агреноксом и клопидогрелем через 3 мес после повторного инсульта.
Фармакокинетика. Не выявлено какого-либо фармакокинетического взаимодействия между дипиридамолом в форме замедленного высвобождения и ацетилсалициловой кислотой. Фармакокинетика Агренокса соответственно является отображением фармакокинетики его компонентов.
Дипиридамол
Отмечена линейная зависимость для всех терапевтических доз дипиридамола.
Для длительного лечения дипиридамолом разработаны капсулы с модифицированным высвобождением активного вещества в виде пеллет. Проблема зависимости растворимости дипиридамола от значения рН среды, которая препятствует его растворению в нижних отделах ЖКТ (где препарат пролонгированного действия должен продолжать выделять действующее вещество), была решена путем его соединения с винной кислотой. Замедленное высвобождение было достигнуто благодаря диффузной мембране, которая наносится на пеллеты в виде аэрозольного покрытия.
Различные кинетические исследования пациентов в стабильном состоянии показали, что все фармакокинетические параметры, характеризующие фармакокинетические свойства препарата с модифицированным высвобождением при приеме 2 раза в сутки, одинаковы или несколько лучше по сравнению с таблетками дипиридамола при приеме 3–4 раза в сутки. Биодоступность несколько выше, время достижения C_max аналогично, концентрация перед приемом следующей дозы значительно выше, а разница между C_max и концентрацией перед приемом следующей дозы снижена.
Абсорбция. Абсолютная биодоступность составляет около 70%. При первом прохождении высвобождается около ¹/₃ назначенной дозы, следующее назначение капсул Агренокса с модифицированным высвобождением активного вещества предполагает почти полное высвобождение дипиридамола.
C_max дипиридамола в плазме крови после приема суточной дозы 400 мг Агренокса (при приеме 200 мг 2 раза в сутки) достигается через 2–3 ч после приема. Средняя C_max в стабильном состоянии составляет 1,98 мкг/мл (в диапазоне 1,01–3,99 мкг/мл), концентрация перед приемом следующей дозы составляет 0,53 мкг/мл (в диапазоне 0,18–1,01 мкг/мл).
Прием пищи не влияет на фармакокинетику дипиридамола в виде капсул Агренокса с модифицированным высвобождением активного вещества.
Распределение. Благодаря высокой липофильности дипиридамол распределяется во многих органах. У животных дипиридамол проникает в основном в печень, затем в ткани легких, почек, селезенки и сердца. Быстрая фаза распределения после применения препарата в/в не отличается от таковой после приема внутрь.
Допустимый объем распределения в центральном кровотоке составляет около 5 л (приблизительный объем плазмы крови). Допустимый объем распределения в стабильном состоянии составляет 100 л, отображая распределение в разных тканях организма.
Препарат не проникает через ГЭБ в значительных количествах.
Трансплацентарное проникновение дипиридамола очень низкое. У одной женщины в грудном молоке была выявлена ¹/₁₇ уровня концентрации вещества в плазме крови.
Дипиридамол связывается с белками плазмы крови приблизительно на 97–99%, прежде всего связывается с альфа-1-кислым гликопротеином и альбумином.
Метаболизм дипиридамола происходит в основном в печени. Дипиридамол метаболизируется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и образует моноглюкуронид и небольшое количество диглюкуронида. В плазме крови представлено около 80% в виде сложного соединения и 20% общего количества — в виде моноглюкуронида. Фармакодинамическая активность глюкуронидов дипиридамола значительно ниже таковой дипиридамола.
Выведение. Доминантный T_½ при пероральном введении составляет 40 мин, так же, как и при в/в введении.
Почечная экскреция основного соединения очень незначительна (<0,5%). Экскреция с мочой глюкуронидовых метаболитов низкая — 5%. Метаболиты в основном выводятся с желчью и калом с вероятностью энтерогепаторециркуляции. Полный клиренс составляет около 250 мл/мин, а средняя продолжительность нахождения — около 11 ч (состоит из внутреннего среднего времени пребывания, что составляет около 6,4 ч, и среднего времени абсорбции — около 4,6 ч).
Как и при в/в введении, окончательный T_½ составляет около 13 ч. Эта фаза окончательного полувыведения является относительно незначительной, учитывая, что представляет собой малую часть общей AUC. Это подтверждается тем, что стабильное состояние достигается за 2 дня при приеме капсул с модифицированным высвобождением активного вещества 2 раза в сутки.
При повторном применении препарата не отмечают его значительного накопления в организме.
Кинетика у лиц пожилого возраста
Концентрация дипиридамола в плазме крови (определенная как AUC) у людей пожилого возраста (старше 65 лет) была приблизительно на 50% выше при применении таблеток и практически на 30% выше при приеме капсул с модифицированным высвобождением активного вещества Агренокс, чем у людей в возрасте до 55 лет. Это отличие вызвано преимущественно снижением клиренса; при этом уровни абсорбции были подобны.
Аналогичные повышения уровня концентрации в плазме крови у пациентов пожилого возраста наблюдались при проведении исследования ESPS 2 для дипиридамола капсул с модифицированным высвобождением, а также для Агренокса.
Кинетика при нарушении функции почек
Поскольку выделение из организма препарата почками очень незначительное (5%), не следует ожидать никаких изменений фармакокинетики при почечной недостаточности.
В исследовании ESPS 2, у пациентов с клиренсом креатинина в диапазоне от 15 мл/мин до >100 мл/мин, не выявлено никаких изменений в фармакокинетике дипиридамола или его метаболитов глюкуронидов, учитывая различия в возрасте.
Кинетика при нарушении функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью изменений концентрации дипиридамола в плазме крови не выявлено. Однако отмечен рост уровня глюкуронидов с фармакодинамически низкой активностью. При отсутствии клинических признаков печеночной недостаточности в дозировании дипиридамола ограничений нет.
Ацетилсалициловая кислота
Абсорбция. После перорального введения ацетилсалициловая кислота быстро и полностью всасывается в желудке и кишечнике. Около 30% введенной дозы ацетилсалициловой кислоты предсистемно гидролизируется с образованием салициловой кислоты. C_max в плазме крови достигается через 30 мин после приема суточной дозы ацетилсалициловой кислоты (50 мг), полученной при приеме препарата Агренокс (при назначении 2 раза в сутки по 25 мг); стабильная C_max в плазме крови составляет около 360 нг/мл для ацетилсалициловой кислоты. C_max салициловой кислоты в плазме крови достигается через 60–90 мин и составляет около 1100 нг/мл.
Прием пищи существенно не влияет на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты, содержащейся в препарате Агренокс.
Распределение. Ацетилсалициловая кислота быстро превращается в салицилат, но остается доминирующей формой препарата в плазме крови на протяжении первых 20 мин после перорального введения.
Концентрация ацетилсалициловой кислоты в плазме крови быстро снижается, при этом T_½ составляет около 15 мин. Основной метаболит — салициловая кислота — активно связывается с белками плазмы крови, но уровень связывания зависит от концентрации (не является линейным). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связывается с альбумином. Салицилаты легко распределяются в тканях и физиологических жидкостях организма, проникают в ЦНС, грудное молоко и ткани плода.
Метаболизм. Ацетилсалициловая кислота быстро метаболизируется с помощью неспецифических эстераз, превращаясь в салициловую кислоту.
Салициловая кислота превращается в салицилуриновую кислоту, салицилфеноловый глюкуронид, салицилацил глюкуронида и в меньшей степени — в гентизиновую кислоту.
Образование основных метаболитов — салицилуриновой кислоты и салицилфенолового глюкуронида — является легко насыщенным процессом с кинетикой медиатора Михаэлиса — Ментена; другими метаболическими путями являются процессы первого порядка.
Выведение. T_½ ацетилсалициловой кислоты составляет 15–20 мин; T_½ основного метаболита — салициловой кислоты составляет 2–3 ч при приеме в низких дозах (325 мг), но может достигать 30 ч при применении в высоких дозах в связи с нелинейностью метаболизма и связывания с белками плазмы крови.
Более 90% ацетилсалициловой кислоты выводится в виде метаболитов с мочой. Фракция салициловой кислоты, которая выводится с мочой в неизмененном виде, увеличивается при повышении дозы, почечный клиренс общего салицилата также возрастает при повышении pН мочи.
Кинетика при нарушении функции почек
Почечная дисфункция: необходимо избегать назначения ацетилсалициловой кислоты больным с тяжелой почечной недостаточностью (при скорости клубочковой фильтрации <10 мл/мин). У таких пациентов происходит повышение общей концентрации в плазме крови и увеличение свободной фракции салициловой кислоты.
Кинетика при нарушении функции печени
Дисфункция печени: следует избегать назначения ацетилсалициловой кислоты больным с тяжелой печеночной недостаточностью. У таких пациентов происходит увеличение свободной фракции салициловой кислоты.

ПОКАЗАНИЯ:

для снижения риска возникновения инсульта у пациентов, перенесших транзиторную ишемию головного мозга или ишемический инсульт вследствие тромбоза.

ПРИМЕНЕНИЕ:

препарат рекомендуют принимать взрослым 2 раза в сутки по 1 капсуле утром и вечером независимо от приема пищи.
Капсулы следует принимать не разжевывая, запивая стаканом воды.
При выраженной головной боли применяют другую схему лечения.
В случае появления сильной головной боли в начале лечения рекомендуется перейти на прием 1 капсулы Агренокса перед сном и прием утром только ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе. Из-за отсутствия данных о результатах применения такой схемы, а также учитывая, что в более поздние сроки лечения головная боль становится меньшей проблемой для пациентов, рекомендуется как можно скорее, желательно в пределах 1 нед, восстановить обычную схему применения.
Продолжительность курса лечения зависит от характера заболевания и эффективности проводимой терапии.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к любому ингредиенту препарата или салицилатам.
Активная язва желудка или двенадцатиперстной кишки; нарушение свертывания крови; III триместр беременности; детский возраст.
В связи с тем, что в состав лекарственного средства входит ацетилсалициловая кислота, препарат противопоказан в следующих случаях:

• БА, ринит и назальные полипы в анамнезе;
• геморрагический диатез, геморрагические заболевания, такие как гемофилия;
• тяжелая почечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелая сердечная недостаточность.

Применение с метотрексатом в дозе ≥15 мг/нед (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
В случае редкой наследственной недостаточности факторов, вызывающих непереносимость вспомогательных веществ препарата (см. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ), применение противопоказано.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

для определения профиля побочного действия Агренокса использованы данные двух широкомасштабных исследований (ESPS-2, PRoFESS) при участии 26 934 пациентов, из которых 11 831 пациенту был назначен Агренокс. Кроме этого, были включены побочные явления из спонтанных сообщений, которые на основании фактов и доводов квалифицированы как побочное действие.
В связи с неоднородностью системы классификации, кровотечения распределены по нескольким функциональным системам организма; ниже в таблице приведен перечень кровотечений.
Таблица
Случаи кровотечения (любое кровотечение, значительное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и кровоизлияние в ЖКТ)

Исследование	ESPS-2		PRoFESS
	Агренокс	Плацебо	Агренокс
Пациенты, включенные в исследование, количество (%)	1650 (100)	1649 (100)	10 055 (100)
Средняя экспозиция, лет	1,4		1,9
Любое кровотечение, %	8,7	4,5	5,3
Значительное кровотечение, %	1,6	0,4	3,3
Внутричерепное кровоизлияние, %	0,6	0,4	1,2*
Кровоизлияние в ЖКТ, %	4,3	2,6	1,9

*По определению в PRoFESS включено внутриглазное кровоизлияние (0,2%)
Побочные эффекты, которые возникают при приеме Агренокса, распределены согласно функциональным системам организма:
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения (снижение числа тромбоцитов), анемия, железодефицитная анемия в связи со скрытым кровотечением в ЖКТ.
Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, включая сыпь, крапивницу, тяжелый бронхоспазм и ангионевротический отек.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: внутричерепное кровоизлияние, головокружение, головная боль, мигренеподобная головная боль (особенно в начале лечения).
Со стороны органа зрения: кровоизлияние в глаз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, увеличение выраженности симптомов заболеваний коронарных артерий, синкопе, артериальная гипотензия, приливы.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовые кровотечения.
Со стороны ЖКТ: рвота, тошнота, диарея, диспепсия, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, язвенный гастрит, кровотечения в ЖКТ, боль в животе.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кровоизлияния на коже, включая кровоподтеки, экхимоз, гематома.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миалгия.
Лабораторные исследования: удлинение времени кровотечения.
Повреждение, отравление и осложнение при проведении процедур: кровотечение во время или после хирургического вмешательства, медицинских манипуляций.
Дополнительные побочные реакции по данным клинического исследования ESPS-2
По данным клинических исследований, было сообщено о следующих дополнительных побочных реакциях. Их причинно-следственная связь с приемом Агренокса не установлена.
Геморрой, утомляемость, боль в спине, случайная травма, общая слабость, астения, амнезия, анорексия, сонливость, артралгия, артрит, артроз, кашель, инфекция верхних дыхательных путей, сердечная недостаточность, пурпура, новообразование, инсульт, транзиторная ишемическая атака, стенокардия, аллергические реакции, лихорадка, кома, парестезия, суправентрикулярная тахикардия, ощущение сердцебиения, холелитиаз, желтуха, вагинальное кровотечение, БА, кровохарканье, агевзия, зуд, гематурия.
Кроме того, известны следующие побочные действия для соответствующих монокомпонентов, они также рассматриваются в перечне для Агренокса.
Дипиридамол
При монотерапии дипиридамолом были сообщения о следующих побочных эффектах: подтвержденная способность дипиридамола к включению в состав желчных камней.
Ацетилсалициловая кислота
При монотерапии ацетилсалициловой кислотой были сообщения о следующих побочных эффектах.
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, коагулопатия.
Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции (особенно у пациентов с БА).
Нарушение обмена веществ, метаболизма: гипогликемия (дети), гипергликемия, жажда, обезвоживание, гиперкалиемия, метаболический ацидоз, дыхательный алкалоз.
Психические расстройства: спутанность сознания.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: возбуждение, отек мозга, летаргия, судороги.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: шум в ушах, глухота.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кровотечение из десен, отек гортани, гипервентиляция, отек легких, тахипноэ.
Со стороны ЖКТ: перфорация язвы желудка, перфорация язвы двенадцатиперстной кишки, мелена, рвота с примесью крови, панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, синдром Рея.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: полиморфная экссудативная эритема.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: рабдомиолиз.
Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, медуллярный некроз почки, протеинурия.
Беременность, послеродовый и перинатальный периоды: удлинение срока беременности, периода родов, гипотрофия новорожденного, недоношенность, рождение мертвого ребенка, предродовое кровотечение, послеродовое кровотечение.
Общие расстройства и нарушения условий введения: пирексия, гипотермия.
Исследования: отклонение результатов анализа функции печени, повышение уровня мочевой кислоты в крови (может привести к приступу подагры), удлинение протромбинового времени.
Постмаркетинговое наблюдение
О следующих побочных явлениях при применении дипиридамола или ацетилсалициловой кислоты сообщалось при постмаркетинговом наблюдении или по литературным данным. По этим спонтанным сообщениям невозможно установить частоту реакций и определить их причинно-следственную связь с приемом препарата.
Боль в груди, гипокалиемия, печеночная недостаточность, алопеция, синдром Стивенса — Джонсона, аллергический васкулит, апластическая анемия, панцитопения, тромбоцитоз.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

ввиду риска возникновения кровотечения, как и относительно других антиагрегантных средств, Агренокс следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечения и необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет возникновения любых признаков кровотечения, включая скрытые кровотечения.
Необходимо предупредить о повышении риска возникновения кровотечения пациентов, которые одновременно принимают антитромботические препараты (например клопидогрель, тиклопидин, ацетилсалициловая кислота) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.
Головную боль и мигренеподобную головную боль, которая может возникать особенно в начале терапии Агреноксом, не следует лечить с помощью ацетилсалициловой кислоты в обезболивающих дозах.
Кроме других свойств, дипиридамол действует как сосудорасширяющее средство. Препарат применяют с осторожностью при тяжелых формах заболеваний коронарных артерий, включая нестабильную стенокардию, и у пациентов, которые недавно перенесли инфаркт миокарда, с препятствием оттока из левого желудочка, или с нестабильной гемодинамикой (например декомпенсированной сердечной недостаточностью).
Клинический опыт указывает на то, что пациентам, которые принимают дипиридамол перорально, при необходимости проведения фармакологического стресс-теста на в/в введение дипиридамола необходимо прекратить прием препарата, содержащего дипиридамол, за 24 ч до проведения стресс-теста. Невыполнение этого требования может привести к снижению чувствительности теста.
Пациентам со злокачественной миастенией после изменения дозирования дипиридамола, возможно, будет необходима коррекция курса терапии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Были сообщения о небольшом количестве случаев, при которых неконъюгированный дипиридамол определяли в желчных камнях в разном количестве (до 70% сухого веса). Все пациенты были пожилого возраста, имели признаки восходящего холангита и принимали дипиридамол в течение нескольких лет. Нет никаких доказательств того, что дипиридамол являлся инициирующим фактором в образовании камней в желчном пузыре у таких пациентов. Возможным механизмом включения дипиридамола в желчные камни может быть бактериальная деглюкуронизация конъюгированного дипиридамола в желчи.
Вследствие содержания ацетилсалициловой кислоты в препарате Агренокс его следует с осторожностью применять у больных с БА, аллергическим ринитом, носовыми полипами, пациентов с хроническими или рецидивирующими жалобами на нарушение функции желудка или двенадцатиперстной кишки, с нарушениями функции почек или печени, а также при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Кроме того, препарат с осторожностью назначают больным с повышенной чувствительностью к НПВП.
Влияние дозы ацетилсалициловой кислоты в Агреноксе при вторичной профилактике инфаркта миокарда не изучали.
При лечении детей ацетилсалициловой кислотой существует риск развития синдрома Рея. Поэтому Агренокс не рекомендуется применять у детей и подростков с заболеваниями, которые сопровождаются значительным повышением температуры тела, или при вирусных инфекциях с высокой температурой или без нее. Синдром Рея — очень редкое заболевание, влияющее на головной мозг и печень и может быть летальным.
Препарат содержит 106 мг лактозы и 22,5 мг сахарозы в максимально рекомендуемой суточной дозе. У пациентов с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью фруктозы и/или непереносимостью лактозы, например, лактоземией, не следует применять этот препарат.
При хроническом употреблении алкоголя увеличиваются проявления побочного действия со стороны ЖКТ.
Если пациенту предполагается проведение планового хирургического вмешательства, необходимо прекратить прием Агренокса за 10 дней до операции.
Следует с осторожностью применять Агренокс у пациентов с наследственными (гемофилия) и приобретенными (заболевание печени или дефицит витамина К) нарушениями свертывания крови, поскольку даже низкие дозы ацетилсалициловой кислоты могут подавлять функцию тромбоцитов, что приводит к удлинению времени кровотечения.
Период беременности и кормления грудью
Из-за содержания ацетилсалициловой кислоты в препарате, Агренокс может негативно влиять на плод. Прием ацетилсалициловой кислоты на более поздних сроках беременности может привести к рождению недоношенного ребенка, увеличению количества случаев внутричерепных кровотечений у недоношенных детей грудного возраста, рождению мертвого ребенка и смерти новорожденного. Принимая во внимание изложенную выше информацию и известные эффекты НПВП на сердечно-сосудистую систему плода (закрытие артериального протока), противопоказано принимать Агренокс в ІІІ триместр беременности.
Не проводили соответствующих и хорошо контролируемых исследований по применению Агренокса беременными. При применении препарата в период беременности, или если беременность наступила во время приема Агренокса, необходимо информировать пациентку относительно потенциального риска для плода.
Дипиридамол и салицилаты проникают в грудное молоко.
Дети. Агренокс не рекомендуют применять у детей.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Исследования не проводили.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

при приеме дипиридамола в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или варфарином следует соблюдать осторожность относительно применения и переносимости этих препаратов. Ацетилсалициловая кислота увеличивает выраженность действия антикоагулянтов (например производных кумарина и гепарина), антитромботических препаратов (например клопидогрель, тиклопидин) или вальпроевой кислоты, что может повышать риск развития побочного действия. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина могут повысить риск кровотечения. Также увеличивается выраженность проявления побочного действия со стороны ЖКТ при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты с НПВП, ГКС или при хроническом употреблении алкоголя. Прием дипиридамола с ацетилсалициловой кислотой не повышает частоты кровотечений.
Под влиянием дипиридамола повышается уровень аденозина в плазме крови, соответственно, повышается его влияние на сердечно-сосудистую систему. При этом необходимо корригировать дозирование аденозина.
При одновременном применении дипиридамола и варфарина частота кровотечений не превышает частоту или тяжесть кровотечения по сравнению с применением только варфарина.
Дипиридамол может усиливать гипотензивное действие лекарственных средств, снижающих АД, снижать эффективность блокаторов антихолинэстеразы и тем самым потенциально ухудшать состояние больных со злокачественной миастенией.
Выраженность действия гипогликемизирующих средств и токсичность метотрексата могут увеличиваться при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.
Противопоказана комбинация: метотрексат в дозе ≥15 мг/нед.
Гипотензивный эффект блокаторов β-адренорецепторов может снижаться при одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты ввиду угнетения почечных простагландинов, что приводит к снижению почечного кровотока и задержке солей и жидкости.
Эффективность диуретиков у пациентов с основным заболеванием почек или сердечно-сосудистой системы может снижаться при одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты в дозе >3 г ввиду угнетения почечных простагландинов, что приводит к снижению почечного кровотока и задержке солей и жидкости.
Ацетилсалициловая кислота может уменьшать выраженность натрийуретического действия спиронолактона и ингибировать влияние урикозурических препаратов (например пробенецида, сульфинпиразона).
Одновременное назначение ибупрофена, но не других НПВП или парацетамола, у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний может уменьшить положительное влияние ацетилсалициловой кислоты.
Из-за непрямого действия ацетилсалициловой кислоты на преобразование ренина в ангиотензин, гипонатриемическое и гипотензивное действие ингибиторов АПФ может быть снижено при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты в дозе ≥3 г/сут.
Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и ацеталозамида может приводить к повышению концентрации ацеталозамида в сыворотке крови (и токсичности) ввиду конкурентной секреции в почечных канальцах.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

Симптомы: в соответствии с дозами дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты при передозировке отмечают признаки чрезмерного применения дипиридамола.
Количество сообщений о случаях передозировки дипиридамола ограничено. Могут появляться такие симптомы, как жар, приливы крови, чрезмерная потливость, беспокойство, ощущение слабости, головокружение и признаки стенокардии; отмечают снижение АД и тахикардию.
Признаками и симптомами острой передозировки ацетилсалициловой кислоты являются частое дыхание, шум в ушах, тошнота, рвота, ухудшение зрения и слуха, головокружение, потеря сознания.
В тяжелых случаях гипертермия и гиповолемия являются основными угрожающими для жизни, однако эти реакции вряд ли будут отмечать даже при значительной передозировке препаратом из-за малого количества ацетилсалициловой кислоты, которая входит в состав лекарственного средства.
Головокружение и шум в ушах — симптомы передозировки, преимущественно отмечающиеся у людей пожилого возраста.
Лечение симптоматическое. При необходимости промывают желудок. Применение производных ксантина (например аминофиллина) может устранить гемодинамический эффект от передозировки дипиридамола. Вследствие значительного распределения дипиридамола в тканях и преобладающего выведения через печень активные процедуры его выведения неэффективны.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С.