Анафранил - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АНАФРАНІЛ^®

(ANAFRANIL^®)

Склад:

діюча речовина: clomipramine;

2 мл розчину для ін’єкцій (1 ампула) містять 25 мг кломіпраміну гідрохлориду;

допоміжні речовини: гліцерин, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група. Антидепресанти. Неселективні інгібітори зворотного нейронального захоплення моноамінів. Код АТХ N06A A04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Лікувальна дія кломіпраміну здійснюється за рахунок його здатності інгібувати зворотне нейрональне захоплення норадреналіну (НА) і серотоніну (5-НТ), причому найважливішим є пригнічення зворотного захоплення серотоніну.

Кломіпраміну, крім того, властивий широкий спектр інших фармакологічних дій: альфа₁-адренолітична, антихолінергічна, антигістамінна та антисеротонінергічна (блокада 5-НТ-рецепторів).

Кломіпрамін впливає на депресивний синдром у цілому, в тому числі здебільшого на такі його типові прояви, як психомоторна загальмованість, пригнічений настрій і тривожність. Клінічний ефект відзначається зазвичай через 2-3 тижні лікування.

Кломіпрамін має також специфічний вплив при обсесивно-компульсивних розладах, який відрізняється від його антидепресивного ефекту.

Дія кломіпраміну при хронічних больових синдромах, зумовлених або не зумовлених соматичними захворюваннями, пов`язана з полегшенням передачі нервового імпульсу, опосередкованої серотоніном і норадреналіном.  

Фармакокінетика

Всмоктування. Після внутрішньом’язового введення кломіпрамін всмоктується повністю. При повторному внутрішньом’язовому або внутрішньовенному введенні Анафранілу^® в дозі 50-150 мг/добу рівноважна концентрація досягається на 2 тижні лікування. Значення рівноважної концентрації кломіпраміну коливаються від 15 до 447 нг/мл, а активного метаболіту – N-десметилкломіпраміну – від 15 до 669 нг/мл.

Розподіл. Зв’язування кломіпраміну з білками плазми крові досягає 97,6 %. Уявний об’єм розподілу становить приблизно 12-17 л/кг маси тіла. Концентрації препарату у спинномозковій рідині дорівнюють приблизно 2 % від рівня його у плазмі крові.

Кломіпрамін проникає у грудне молоко, де виявляється у концентраціях, близьких до концентрацій у плазмі крові, і проходить через плацентарний бар’єр.

Метаболізм. Основний шлях метаболізму кломіпраміну – деметилювання з утворенням активного метаболіту, N-десметилкломіпраміну. N-десметилкломіпрамін деметилюється декількома ферментами P450, в основному CYP3A4, CYP2C19 і CYP1A2. Кломіпрамін і
N-десметилкломіпрамін гідроксилюються з утворенням 8-гідроксикломіпраміну або
8-гідрокси-N-десметилкломіпраміну. Активність 8-гідроксиметаболітів не визначена in vivo. Кломіпрамін також гідроксилюється по 2 позиції, і N-десметилкломіпрамін може надалі деметилюватися з утворенням дидесметилкломіпраміну. 2- і 8-гідроксиметаболіти виділяються як глюкуроніди із сечею. Виведення активних компонентів, кломіпраміну і
N-десметилкломіпраміну, з утворенням 2- і 8-гідроксикломіпраміну каталізує CYP2D6. Гідроксилювання кломіпраміну і десметилкломіпраміну відбувається під генетичним контролем, подібним до такого дебризохіну. У повільних метаболітів це може призвести до високих концентрацій десметилкломіпраміну, тоді як концентрації кломіпраміну менше піддаються цьому впливу.

Виведення. Після внутрішньовенного і внутрішньом’язового введення кломіпраміну кінцевий період напіввиведення кломіпраміну становить в середньому 25 годин (діапазон коливань – від 20 до 40 годин) і 18 годин відповідно.

Приблизно 2/3 від одноразової дози кломіпраміну виводиться у вигляді водорозчинних кон’югатів із сечею і приблизно 1/3 дози – з калом. У незміненому стані із сечею виводиться приблизно 2 % прийнятої дози кломіпраміну і приблизно 0,5 % – N-десметилкломіпраміну.

Фармакокінетика в окремих групах хворих. У пацієнтів літнього віку, незалежно від прийнятої дози кломіпраміну, внаслідок зниження інтенсивності метаболізму кломіпраміну концентрації його у плазмі вищі, ніж у пацієнтів молодшого віку. Вплив порушень функції печінки і нирок на фармакокінетику кломіпраміну поки що не вивчений.

Печінкова недостатність. Кломіпрамін метаболізується за участю ферментів CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 і CYP1A2.

Клінічні характеристики.

Показання.

Дорослі.

0. Депресивні стани різної етіології, з різною симптоматикою:

• ендогенні, реактивні, невротичні, органічні, замасковані, інволюційні форми депресії;

• депресія у хворих на шизофренію і при психопатіях;

• депресивні синдроми, що виникають у пацієнтів літнього віку; депресивні стани, зумовлені хронічним больовим синдромом або хронічними соматичними захворюваннями;

• депресивні порушення настрою реактивної, невротичної або психопатичної природи.

1. Фобії і панічні розлади (напади).

2. Обсесивно-компульсивні синдроми.

3. Катаплексія, що супроводжує нарколепсію.

4. Хронічний больовий синдром (специфічний больовий синдром при раку, нейропатичний та ідіопатичний больові синдроми).

Протипоказання.

5.     Підвищена чутливість до кломіпраміну або до будь-яких інших компонентів препарату, перехресна підвищена чутливість до трициклічних антидепресантів групи дибензазепіну.
6.       Антиаритмічні препарати, наприклад хінідин та пропафенон, які є потужними інгібіторами CYP2D6, не слід призначати у комбінації з трициклічними антидепресантами.
7.      Одночасне застосування інгібіторів МАО, а також період менше 14 днів до і після їх застосування. Протипоказано також одночасне застосування селективних зворотних інгібіторів МАО-А (таких як моклобемід) або неселективних зворотних інгібіторів МАО (таких як лінезолід).

•        Нещодавно перенесений інфаркт міокарда.

•        Уроджений синдром подовженого інтервалу QT.

•        Гостра інтоксикації депресантами ЦНС (такими як снодійні, аналгетики або психотропні засоби) або алкоголем.

•        Гостра затримка сечі.

•        Гострий делірій;

•        Нелікована закритокутова глаукома.

•        Гіпертофія простати з остаточною затримкою сечі.

•        Пілоростеноз.

•        Паралітична кишкова непрохідності.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакодинамічна взаємодія

Інгібітори МАО. Не слід призначати Анафраніл^® протягом щонайменше 2 тижнів після відміни інгібіторів МАО (існує ризик розвитку таких тяжких симптомів і станів як гіпертонічний криз, гіперпірексія, міоклонус, ажитація, генералізовані судоми, делірій і кома). Такого ж правила слід дотримуватися, якщо інгібітор МАО призначається після попереднього лікування Анафранілом^®. У будь-якому з цих випадків початкові дози Анафранілу^® або інгібіторів МАО мають бути невеликими, їх слід підвищувати поступово,
під постійним контролем ефектів препарату.

Наявний ризик свідчить, що Анафраніл^® можна застосовувати не раніше ніж через 24 години після відміни інгібіторів МАО-А зворотної дії, таких як моклобемід. Але якщо подібний препарат призначається після відміни Анафранілу^®, тривалість перерви має становити мінімум 2 тижні.

Оскільки антибіотик лінезолід є неселективним зворотним інгібітором МАО, його не слід призначати пацієнтам, які одержують кломіпрамін.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну. Застосування Анафранілу^® у поєднанні з цими засобами може призвести до посилення дії на серотонінову систему.

Серотонінергічні засоби. Серотоніновий синдром може спостерігатися, коли кломіпрамін застосовують із серотонінергічними препаратами, такими як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRIs) та інгібітори зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну (SNaRIs), трициклічними антидепресантами або солями літію. До і після лікування флуоксетином рекомендується не застосовувати кломіпрамін протягом 2-3 тижнів.

Антиадренергічні препарати, що впливають на нейрональну передачу збудження. Анафраніл^® може знижувати або повністю усувати антигіпертензивну дію гуанетидину, бетанідину, резерпіну, клонідину та альфа-метилдопи. Тому у тих випадках, коли одночасно з прийомом Анафранілу^® необхідне лікування артеріальної гіпертензії, слід застосовувати лікарські засоби іншого типу (наприклад вазодилататори або бета-адреноблокатори).

Симпатоміметичні засоби. Анафраніл^® може посилювати дію на серцево-судинну систему адреналіну, норадреналіну, ізопреналіну, ефедрину та фенілефрину (у тому числі й тоді, коли ці речовини входять до складу місцевих анестетиків).

Засоби, що пригнічують ЦНС. Трициклічні антидепресанти можуть посилювати дію алкоголю та інших засобів, що чинять пригнічувальну дію на ЦНС (наприклад опіатів, барбітуратів, бензодіазепінів або загальних анестетиків).

Антихолінергічні засоби. Трициклічні антидепресанти можуть посилювати антихолінергічну дію ряду лікарських засобів (наприклад фенотіазинів, антипаркінсонічних, антигістамінних препаратів, атропіну, біперидену) на органи зору, ЦНС, кишечник і сечовий міхур. Існує ризик розвитку гіпертермії.

Діуретичні засоби. Сумісне застосування Анафранілу^® з діуретиками може призвести до гіпокаліємії, яка, у свою чергу, збільшує ризик подовження інтервалу QTс та тріпотіння-мерехтіння шлуночків. Гіпокаліємію потрібно пролікувати перед призначенням Анафранілу^®. Слід коригувати також і виникнення інших електролітних відхилень, наприклад гіпомагніємії.

Фармакокінетична взаємодія

Анафраніл^® (кломіпрамін) виводиться переважно шляхом метаболізму. Основний
шлях метаболізму – деметилювання із формуванням активного метаболіту
N-десметилкломіпраміну з подальшим гідроксилюванням і подальшою кон’югацією
N-десметилкломіпраміну і початкової лікарської речовини. Кілька цитохромів Р450 залучені в деметилювання, переважно CYP3A4, CYP2C19 і CYP1A2. Виведення обох активних компонентів відбувається шляхом гідроксилювання, і це каталізує CYP2D6.

Супутнє застосування інгібіторів CYP2D6 може призвести аж до приблизно 3-кратного підвищення концентрації обох активних речовин у пацієнтів з фенотипом прискореного метаболізму дебризохіну/спартеїну, що перетворює їх фенотип на фенотип повільного метаболізму.

Сумісне призначення інгібіторів CYP1A2, CYP2C19 і CYP3A4 припускає підвищення концентрації кломіпраміну і зменшення N-десметилкломіпраміну, тому не обов’язково вплине на загальну фармакологію.

• Інгібітори MAO, які також потенціюють інгібітори CYP2D6 in vivo, такі як моклобемід, протипоказані для сумісного призначення з кломіпраміном.  

• Антиаритмічні препарати (такі як хінідін і пропафенон), які потенціюють інгібітори CYP2D6, не потрібно застосовувати у комбінації з трициклічними антидепресантами.

• Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, які є інгібіторами CYP2D6, такі як флуоксетин, пароксетин або серталін, включаючи CYP1A2 і CYP2C19 (наприклад флувоксамін), можливо, також збільшують концентрації кломіпраміну у плазмі крові з відповідними несприятливими ефектами. Стійкий рівень кломіпраміну в сироватці крові збільшується приблизно у 4 рази при одночасному застосуванні з флувоксаміном (N-десметилкломіпрамін зменшується приблизно у 2 рази).

• Сумісне лікування нейролептиками (наприклад фенотіазинами) може призвести до збільшення трициклічних антидепресантів у плазмі крові, зниження судомного порогу та нападів. Комбінація з тіоризадином може призводити до тяжких серцевих аритмій.

• Сумісне застосування з тербінафіном, який є сильним інгібітором CYP2D6, може призвести до збільшення експозиції та накопичення кломіпраміну та його N-деметильованих метаболітів. Як наслідок, при сумісному застосуванні препаратів необхідно корегувати дозу Анафранілу^®.

• Сумісне застосування з антагоністами гістамін (Н₂)-рецепторів, циметидином (інгібітором кількох ферментів P450, включаючи CYP2D6 і CYP3A4) може збільшувати концентрацію трициклічних антидепресантів у плазмі крові, тому їх дозу потрібно зменшити.

• Взаємодія у разі постійного прийому пероральних контрацептивів (15 або 30 мг етинілестрадіолу щодня) та Анафранілу^® (25 мг щодня) не встановлена. Немає даних про естрогени як інгібітори CYP2D6, основного ферменту, залученого у кліренс кломіпраміну, і тому взаємодії не передбачається. Хоча у деяких випадках при застосуванні високої дози естрогену (50 мг щодня) та трициклічного антидепресанту іміпраміну відмічалося посилення побічних реакцій та терапевтичної дії, але немає доказів такої залежності стосовно кломіпраміну та необхідності зменшення доз естрогену при їх одночасному застосуванні. Рекомендується контроль ефективності дії трициклічних антидепресантів.

• Метилфенідат (наприклад риталін) може сприяти збільшенню концентрації трициклічних антидепресантів, можливо, пригнічуючи їх метаболізм, тому необхідно корегувати дозу Анафранілу^®.

• Супутнє застосування вальпроату з кломіпраміном може пригнічувати метаболізм CYP2C та/або фермент UGT і, таким чином, підвищувати рівні кломіпраміну та десметилкломіпраміну в плазмі крові.

• Супутнє застосування Анафранілу^® та грейпфруту, грейпфрутового та журавлиного соку може змінювати концентрацію кломіпраміну в плазмі крові.

• Деякі трициклічні антидепресанти можуть посилювати антикоагулянтну дію кумаринів (наприклад варфарину), можливо, шляхом інгібування їх метаболізму (CYP2C9). Рекомендується моніторинг протромбіну у плазмі крові.

• Сумісне застосування Анафранілу^® з препаратами-індукторами цитохрому Р450_, особливо CYP3A4, CYP2C19 та/або CYP1A2, може посилювати метаболізм та знижувати ефективність Анафранілу^®.

• Індуктори CYP3A4 та CYP2C19, такі як рифампіцин  або протисудомні препарати (наприклад барбітурати, карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн), можуть привести до зниження концентрації кломіпраміну у плазмі крові.

• Відомі індуктори CYP1A2 (наприклад нікотин/компоненти цигаркового диму) знижують концентрації трициклічних антидепресантів. Рівноважна концентрація кломіпраміну у пацієнтів, які курять, у 2 рази нижча порівняно з концентрацією у пацієнтів, які не курять.

• Кломіпрамін як in vivo, так і in vitro інгібує активність CYP2D6 (окиснення спартеїну) і, як наслідок, кломіпрамін може збільшувати концентрації одночасно застосованих препаратів, що метаболізуються, головним чином за участю CYP2D6, у пацієнтів із фенотипом сильного метаболізму.

• Супутнє застосування із іонообмінними смолами, такими як холестирамін або колестипол, може знижувати концентрацію кломіпраміну в плазмі крові. При необхідності одночасного застосування кломіпрамін рекомендовано призначати як мінімум за 2 години до чи через 4-6 годин після застосування смол.

• Супутнє застосування Анафранілу^® та звіробою (Hipericum perforatum) може знижувати концентрацію кломіпраміну в плазмі крові.

Особливості застосування.

Ризик суїциду.

При виражених депресіях зростає ризик суїцидальних дій, який може зберігатися до досягнення істотної ремісії. Депресія пов`язана зі збільшенням ризику суїцидальних думок, можливістю завдання шкоди собі та самогубством. Загострення суїцидальних думок та суїцидальної поведінки можуть спостерігатися у пацієнтів, що одержують терапію антидепресантами.

Анафраніл^® не слід застосовувати для лікування депресій у дітей (віком до 18 років).
У дослідженнях ефективності лікування депресій у цій віковій групі терапевтична ефективність трициклічних антидепресантів продемонстрована не була.

Опубліковані дані, одержані в рамках досліджень селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (SSRI) та аналогічних лікарських засобів, свідчать про наявність підвищеного ризику суїцидальної поведінки при лікуванні депресії у дітей та молодих людей (віком до 25 років). Подібний ефект не можна виключати для інших антидепресантів (включаючи Анафраніл^®), відповідні дані щодо яких відсутні.

Отже, у пацієнтів, що одержують антидепресанти, необхідний пильний моніторинг ознак погіршення депресії, зокрема суїцидальної поведінки, та/або акатизії (внутрішній неспокій, психомоторне збудження), головним чином, на початку терапії та при зміні дози. Крім того, пацієнти потребують пильного моніторингу при завершенні лікування, оскільки подібна симптоматика може виникати при відміні лікування або у початковій фазі рецидиву.

Окрім депресивних станів, психіатричні захворювання також можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком суїцидальної поведінки, отже, слід дотримуватися таких самих застережень, що і при лікуванні антидепресантами.

Слід повідомити родичів пацієнта та осіб, які його доглядають, що вони мають бути обачні щодо розвитку інших симптомів психіатричних захворювань (див. «Побічні реакції») та суїцидальності, негайно повідомляти про них лікаря, що надає пацієнту медичну допомогу.

Антидепресивна допомога не є повноцінною заміною госпіталізації, яка необхідна, якщо пацієнт представляє загрозу для самого себе. Лікарю слід призначати найменшу з доступних дозу лікарського засобу, особливо на початку терапії, для уникнення ризику виникнення подібної ситуації.

Що стосується ризику передозування з летальним наслідком, при лікуванні Анафранілом^® повідомлялося про меншу кількість летальних випадків, ніж при лікуванні іншими трициклічними антидепресантами. Для зменшення ризику передозування слід призначати найнижчу з можливих доз Анафранілу^® для досягнення оптимального ефекту лікування.

Психічні ефекти.

У багатьох пацієнтів із панічними нападами на початку лікування Анафранілом^® посилюється тривожність. Таке парадоксальне посилення тривожності є найвираженішим у перші дні терапії і зазвичай зменшується протягом 2 тижнів.

У хворих на шизофренію, які отримують трициклічні антидепресанти, іноді відзначається активація психозу. В результаті активаційного ефекту трициклічних антидепресантів можливе посилення тривожності, внутрішнього неспокою та збудження у пацієнтів з ажитацією або супутньою шизофренічною симптоматикою.

Відомо, що у пацієнтів із циклічними афективними розладами, які приймають трициклічні антидепресанти, у період депресивної фази можуть розвиватися маніакальні або гіпоманіакальні стани. У таких випадках може виникнути необхідність зниження дози Анафранілу^® або його відміни його і призначення антипсихотичного засобу. Після купірування зазначених станів, якщо є показання, лікування Анафранілом^® у низьких дозах можна відновлювати. У пацієнтів, схильних до психічних розладів, і пацієнтів літнього віку трициклічні антидепресанти можуть провокувати розвиток лікарських психозів, переважно вночі. Після відміни лікарського засобу зазначені розлади зникають протягом кількох днів.

У пацієнтів, схильних до психічних розладів, і пацієнтів літнього віку трициклічні антидепресанти можуть провокувати розвиток лікарських психозів, переважно вночі. Після відміни препарату зазначені розлади зникають протягом кількох днів.

Судоми.

Відомо, що трициклічні антидепресанти знижують поріг судомної готовності, тому Анафраніл^® слід призначати з особливою обережністю хворим на епілепсію, а також за наявності інших факторів, що спричиняють судомний синдром, наприклад, при ушкодженнях головного мозку будь-якої етіології, одночасному застосуванні нейролептичних засобів, у період відмови від алкоголю або відміни препаратів, які мають протисудомні властивості (наприклад бензодіазепінів). Вважається, що виникнення судом під час прийому Анафранілу^® залежить від величини дози препарату. У зв’язку з цим не слід перевищувати рекомендовану добову дозу Анафранілу^®.

Анафраніл^®, як і інші трициклічні антидепресанти, призначають у поєднанні з електросудомною терапією тільки за умови ретельного медичного спостереження.

Антихолінергічні ефекти.

Оскільки препарат має антихолінергічні властивості, його слід призначати з особливою обережністю пацієнтам, в анамнезі яких є показання на підвищений внутрішньоочний тиск, закритокутову глаукому або затримку сечі (наприклад унаслідок захворювань передміхурової залози).

Внаслідок антихолінергічної дії, властивої трициклічним антидепресантам, можливе зниження сльозовиділення і відносне збільшення кількості слизу у складі слізної рідини, що може призвести до ушкодження епітелію рогівки у пацієнтів, які користуються контактними лінзами.

Серотоніновий синдром.

Серотоніновий синдром з такими ознаками, як гіперпірексія, міоклонус, ажитація, епілептичні судоми, делірій і кома, може виникати, коли кломіпрамін застосовується одночасно з серотонінергічними препаратами, такими як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, інгібітори зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну, трициклічні антидепресанти чи препарати літію, триптани, L-триптофан, трамадол, фентаніл, або сибутрамін. Рекомендується 2-3 тижні до та після лікування флуоксетином не застосовувати кломіпрамін.

Серцево-судинні ефекти.

З особливою обережністю слід призначати Анафраніл^® пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями, перш за все, із серцево-судинною недостатністю, порушеннями внутрішньосерцевої провідності (наприклад з атріовентрикулярною блокадою І-ІІІ ступеня) або аритміями. У таких пацієнтів, як і у пацієнтів літнього віку, необхідно регулярно контролювати показники функції серцево-судинної системи та ЕКГ.

Можливий ризик збільшення інтервалу QT та виникнення атипової шлуночкової тахікардії при призначенні вищих терапевтичних доз кломіпраміну, а також у разі сумісного призначення з селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну чи інгібіторами зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну. Тому одночасного призначення препаратів, які можуть спричинювати накопичення кломіпраміну, потрібно уникати. Також необхідно уникати одночасного призначення препаратів, які можуть подовжувати інтервал QT. В основі цих явищ — гіпокаліємія. Тому перед призначенням Анафранілу^® або Анафранілу^® у поєднанні з інгібіторами серотоніну, серотонін-норадренергічними інгібіторами чи діуретиками необхідно визначити рівень калію в сироватці крові який при зменшенні потрібно скоригувати. Комбіноване застосування Анафранілу^® з селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, інгібіторами зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну та діуретичними засобами вимагає обережності.

Перед початком терапії Анафранілом^® рекомендується виміряти артеріальний тиск, оскільки у хворих на ортостатичну гіпотензію або з лабільністю судинної системи можливе різке зниження артеріального тиску.

Особливі групи пацієнтів.

Слід бути обережними при лікуванні трициклічними антидепресантами пацієнтів із тяжкими захворюваннями нирок та печінки, а також пацієнтів із пухлинами мозкового шару надниркових залоз (наприклад із феохромоцитомою, нейробластомою), оскільки у такому випадку ці препарати можуть провокувати розвиток гіпертонічного кризу.

При необхідності у пацієнтів із захворюваннями нирок та печінки рекомендується постійне спостереження як за рівнем ферментів печінки та функцією нирок, так і за концентрацією діючої речовини та її метаболітів в плазмі крові.

Через можливі кардіотоксичні ефекти слід бути обережними при лікуванні хворих на гіпертиреоз або пацієнтів, які отримують препарати гормонів щитовидної залози.

Необхідна обережність при лікуванні Анафранілом^® пацієнтів із хронічними запорами.

Трициклічні антидепресанти можуть спричиняти паралітичну кишкову непрохідність, переважно у пацієнтів літнього віку або у пацієнтів, які вимушені дотримуватися постільного режиму.

Повідомлялося про виникнення карієсу зубів при тривалому лікуванні трициклічними антидепресантами. Тому у разі тривалої терапії Анафранілом^® рекомендується регулярне обстеження пацієнта стоматологом.

Немає даних про подальшу безпеку для дітей щодо росту, статевого дозрівання та когнітивного й поведінкового розвитку.  

Реакції гіперчутливості.

Повідомлялося про окремі випадки анафілактичного шоку. Внутрішньовенне введення Анафранілу^® потребує обережності.

Зміни показників аналізу крові.

Хоча про зміни рівня лейкоцитів у період лікування Анафранілом^® повідомлялося лише в окремих випадках, рекомендується періодичне дослідження складу периферичної крові і уважність щодо таких симптомів, як пропасниця і біль у горлі, особливо у перші місяці терапії або під час тривалого застосування препарату.

Анестезія.

Перед проведенням загальної або місцевої анестезії слід попереджувати анестезіолога про те, що пацієнт приймає Анафраніл^®.

Інші ефекти.

Гіпертермія як симптом злоякісного нейролептичного синдрому спостерігалася у кількох пацієнтів, які отримували разом з Анафранілом^® супутню терапію нейролептичними препаратами.

Відміна препарату.

Слід уникати різкої відміни Анафранілу^®, оскільки це може призвести до виникнення побічних реакцій. Якщо необхідно припинити терапію, дозу слід знижувати настільки швидко, наскільки це можливо, але завжди мати на увазі, що різка відміна терапії може призвести до виникнення побічних реакцій.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Існують очевидні підтвердження ризику для плода людини, але цей ризик може бути переважений терапевтичною користю для вагітної. Оскільки відомі окремі повідомлення про можливий зв’язок між прийомом трициклічних антидепресантів і порушеннями розвитку плода, слід уникати застосування Анафранілу^® у період вагітності, за винятком тих випадків, коли очікуваний ефект від лікування для жінки, безсумнівно перевищує потенційний ризик для плода.

У разі, коли трициклічні антидепресанти застосовували у період вагітності і до настання пологів, у новонароджених протягом перших кількох годин або днів виявлялися такі симптоми, як респіраторні порушення, млявість, коліки, підвищена дратівливість, гіпотонія або гіпертонія, тремтіння, судоми та епілептичні напади. Щоб уникнути розвитку цього синдрому, Анафраніл^® необхідно по можливості поступово відмінити приблизно за 7 тижнів до очікуваних пологів.

Оскільки активна речовина препарату проникає у грудне молоко, слід або припинити годування груддю, або поступово відмінити Анафраніл^®.

Діти. Дітям парентеральне введення препарату не рекомендується.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтів, які приймають Анафраніл^®, необхідно попереджати про те, що у них можуть виникати нечіткість зору, запаморочення та інші порушення з боку ЦНС (див. розділ «Побічні реакції») і що в таких випадках їм слід відмовитися від керування автотранспортом, роботи з іншими механізмами, а також від занять іншими видами діяльності, що потребують підвищеної уваги і швидкої реакції. Пацієнтів потрібно попередити і проте, що ці ефекти можуть посилюватися на фоні прийому інших лікарських засобів та алкоголю.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі.

Гіпокаліємію необхідно пролікувати перед призначенням Анафранілу^®.

Дозу препарату підбирають індивідуально, з урахуванням стану пацієнта. Тактика лікування полягає у досягненні оптимального ефекту на тлі застосування найменших доз препарату, а також в обережному їх збільшенні, особливо для пацієнтів літнього віку (віком від 65 років) і підлітків, які більш чутливі до Анафранілу, ніж пацієнти інших вікових груп.
Після проведення підтримуючої терапії слід дотримуватися оптимальної дози. Пацієнтам з рецидивами депресії в анамнезі підтримуюча терапія може бути показана протягом тривалішого періоду часу залежно від індивідуального ризику рецидиву. Тривалість та необхідність подальшої терапії слід періодично переглядати.

Для запобігання можливому подовженню інтервалу QT та появі серотонінергічної токсичності не слід перевищувати рекомендовану дозу Анафранілу^®. Будь-яке підвищення дози Анафранілу^® вимагає обережності в разі супутнього застосування інших серотонінергічних лікарських засобів, що пролонгують інтервал QT.

Слід уникати різкої відміни терапії без будь-яких на те медичних підстав, оскільки це може призвести до виникнення побічних реакцій. Якщо Анафраніл^® потрібно відмінити після довготривалої терапії, дозу слід знижувати поступово, а пацієнт повинен знаходитися під пильним контролем.

Внутрішньом’язові ін’єкції.

Розпочинають лікування із введення 25–50 мг (вміст 1–2 ампул), потім щоденно підвищують дозу на 25 мг (1 ампула) до досягнення добової дози 100–150 мг
(4–6 ампул). Після початку поліпшення стану, кількість ін’єкцій поступово зменшують, замінюючи їх підтримуючою терапією пероральними формами препарату.

Внутрішньовенні інфузії.

Лікування розпочинають з внутрішньовенного краплинного введення 50–75 мг
(вміст 2–3 ампул) один раз на добу. Для приготування інфузійного розчину використовують 250–500 мл 0,9 % розчину натрію хлориду або розчину глюкози; тривалість інфузії –
1,5–3 години. У ході інфузії потрібне пильне спостереження за пацієнтом для своєчасного виявлення можливих побічних реакцій. Особливу увагу необхідно приділяти контролю артеріального тиску, оскільки може розвинутися ортостатична гіпотензія.

Якщо вдалось досягнути чіткого покращання стану пацієнта, лікування за допомогою інфузій слід продовжувати ще протягом 3–5 днів. Потім для підтримання досягнутого ефекту переходять на прийом препарату внутрішньо; 2 таблетки по 25 мг еквівалентні 1 ампулі Анафранілу, що містить 25 мг препарату.

З метою поступового переходу від інфузійної терапії до підтримуючого перорального прийому препарату можна також спочатку перевести хворого на внутрішньом’язове введення.

Хронічні больові синдроми. Дозу Анафранілу^® слід підбирати індивідуально, з урахуванням супутнього прийому аналгетичних засобів (а також з урахуванням можливості зменшення їх застосування).

Пацієнти літнього віку (від 65 років). Пацієнти літнього віку (від 65 років) загалом чутливіші до Анафранілу^®, ніж пацієнти інших вікових груп. Отже, таким пацієнтам слід з обережністю підвищувати дозу Анафранілу^®. Лікування розпочинають із призначення 10 мг на добу. Потім поступово, приблизно протягом 10 діб, добову дозу препарату підвищують до оптимального рівня, що становить 30-50 мг, і зберігають її на цьому рівні до закінчення лікування.

Діти.

Кломіпрамін у формі розчину для ін’єкцій дітям не застосовують.

Передозування.

Симптоми, що розвиваються при передозуванні Анафранілу^®, схожі на ті, що описані при передозуванні інших трициклічних антидепресантів. Головними ускладненнями є порушення з боку діяльності серця і неврологічні розлади. У дітей випадковий прийом препарату внутрішньо необхідно розцінювати як дуже серйозний випадок, який може мати летальний наслідок, незалежно від прийнятої дози.

Симптоми зазвичай виникають протягом 4 годин після застосування препарату і досягають максимальної вираженості через 24 години. Внаслідок повільного всмоктування (антихолінергічна дія препарату) тривалість періоду напіввиведення і гепатоентеральної рециркуляції активної речовини, тобто періоду можливих проявів передозування, досягає 4-6 днів.

У зв’язку з передозуванням таблеток Анафранілу^® з уповільненим вивільненням повідомлялося про рідкісні випадки утворення фармакобезоарів (згустків неперетравленої або незасвоюваної речовини) різної тяжкості, в тому числі з летальним наслідком. Фармакобезоар може бути рентгеноконтрастним, що означає неможливість виключення цього діагнозу на основі радіологічного підтвердження (рентгенологічно або КТ-скануванням). Утворення фармакобезоару може призвести до повільного, але безперервного вивільнення і абсорбції кломіпраміну, що може призвести до ускладнень у разі передозування, у т.ч. до летального наслідку через години після прийому препарату і початкового лікування за допомогою промивання шлунка та активованого вугілля. Оскільки промивання шлунка може бути неефективним і навіть може спровокувати ще більше підвищення системних рівнів препарату, у деяких популяцій пацієнтів слід розглянути доцільність фізичного видалення безоару ендоскопічними або хірургічними методами. Випадки утворення фармакобезоарів є досить рідкісними, тому клінічні дані щодо оптимального лікування з урахуванням як симптомів та стану пацієнта, так і рівня діючої речовини та розміру і розташування фармакобезоару недостатні.

Прояви передозування.

З боку центральної нервової системи: сонливість, ступор, кома, атаксія, занепокоєння, збудження, посилення рефлексів, ригідність м’язів, хореоатетоїдні рухи, судоми. Крім того, можуть спостерігатися симптоми, пов’язані із серотоніновим синдромом (наприклад гіперпірексія, міоклонус, делірій та кома).

З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпотензія, тахікардія, аритмія, подовження інтервалу QT та аритмії з двоспрямованою шлуночковою тахікардією, порушення внутрішньосерцевої провідності, шок, серцева недостатність; дуже рідко – зупинка серця.

Крім того, можливі пригнічення дихання, депресія, ціаноз, блювання, пропасниця, мідріаз, підвищення потовиділення, олігурія або анурія.

Лікування. Специфічного антидоту не існує. Лікування переважно симптоматичне і підтримуюче.

При підозрі на передозування Анафранілу^®, особливо дітей, пацієнта слід госпіталізувати
і уважно спостерігати за ним протягом 72 годин.

 

Лікування ґрунтується на застосуванні сучасних методів інтенсивної терапії з постійним моніторингом функцій серця, газового складу та електролітів крові, а також на вживанні у разі необхідності таких невідкладних заходів, як протисудомна терапія, штучна вентиляція легенів і методи реанімації. Повідомлялося про те, що фізостигмін може спричиняти виражену брадикардію, асистолію та судоми, тому застосовувати цей препарат для лікування передозування Анафранілу^® не рекомендується. Гемодіаліз і перитонеальний діаліз неефективні, оскільки концентрації  кломіпраміну у плазмі крові незначні.

Як лікування інтоксикації високими дозами таблеток трициклічних антидепресантів із стандартним вивільненням рекомендована первинна дезактивація активованим вугіллям або промивання шлунка протягом однієї години після прийому. З огляду на підвищений ризик судом активоване вугілля має переваги над промиванням шлунка. Пацієнтам з важкою інтоксикацією або частковою втратою захисних рефлексів потрібно спочатку провести інтубацію трахеї за допомогою трубки. Повторне пероральне застосування активованого вугілля може бути ефективним для прискореного виведення (вторинної дезактивації) деяких трициклічних антидепресантів. Гемодіаліз не є ефективним методом вторинної дезактивації.

Пацієнтам з гіпотензією та/або шлуночковою аритмією з розширенням комплексу QRS на ЕКГ (> 100 мсек) показане застосування розчину бікарбонату натрію (1 ммоль/кг) у вигляді болюсної ін’єкції або короткої інфузії (5 хв). Процедура може бути повторена до підвищення артеріального тиску та нормалізації ЕКГ, але тільки до максимального рН артеріальної крові – 7,55. Може бути необхідним внутрішньовенне введення лідокаїну. Пацієнтам з брадіаритмією показане тимчасове встановлення водія ритму. При двоспрямованій шлуночковій тахікардії рекомендована внутрішньовенна ін’єкція в разовій дозі 0,5-1,5 г магнію сульфату.

Пацієнтам з судомами – внутрішньовенне введення бензодіазепінів.

Хворим з комою і/або дихальною недостатністю – інтубація і штучне дихання.

Гіпервентиляцію можна використати для підвищення рН артеріальної крові тільки тоді, коли супутньо не застосовуються бікарбонати (ризик тяжкого алкалозу).

Через вплив на серце піридостигмін і фізостигмін протипоказані при лікуванні периферійних та центральних антихолінергічних симптомів.

Побічні реакції.

Небажані явища, що виникають, як правило, є слабовираженими і транзиторними, зникають у ході продовження лікування або після зниження дози Анафранілу^®. Вони не завжди пов’язані з рівнем активної речовини препарату у плазмі крові або з його дозою. Деякі небажані явища, такі як загальна слабкість, порушення сну, хвилювання, відчуття тривоги, запор, сухість у роті, часто буває важко відрізнити від проявів депресії.

У разі розвитку серйозних побічних реакцій з боку нервової системи або психічного статусу Анафраніл^® слід відмінити.

Особи літнього віку особливо чутливі до змін з боку нервової, серцево-судинної системи, психічної сфери, а також до антихолінергічної дії Анафранілу^®. Метаболізм і виведення лікарських засобів у цьому віці можуть уповільнюватися, що призводить до підвищення концентрацій препаратів у плазмі крові навіть при застосуванні середніх терапевтичних доз.

Частота виникнення побічних реакцій оцінюється таким чином: дуже часто (> 1/10); часто (від > 1/100 до < 1/10); нечасто (від > 1/1000 до < 1/100); рідко (від > 1/10000 до < 01/1000), дуже рідко (< 1/10000), включаючи поодинокі випадки.

Психічні розлади:

дуже часто – запаморочення, транзиторна втомлюваність, занепокоєння, підвищення апетиту;

часто – розгубленість, дезорієнтація, галюцинації (особливо у пацієнтів літнього віку та у пацієнтів із хворобою Паркінсона), відчуття тривоги, збудження, порушення сну, маніакальний стан, гіпоманіакальний стан, агресивність, порушення пам’яті, деперсоналізація, посилення депресії, порушення концентрації уваги, безсоння, нічні кошмари, позіхання;

нечасто – активація симптомів психозу.

З боку нервової системи:

дуже часто – запаморочення, тремор, головний біль, міоклонус;

часто – делірій, порушення мовлення, парестезії, м’язова слабкість, підвищення тонусу м’язів; нечасто – судоми, атаксія;

дуже рідко – зміни на електроенцефалограмі, гіперпірексія, екстрапірамідні симптоми (включаючи дискінезію), медикаментозна гарячка, нейролептичний злоякісний синдром.

З боку серцево-судинної системи:

часто – синусова тахікардія, відчуття серцебиття, ортостатична гіпотензія, клінічно незначущі зміни на ЕКГ (наприклад інтервалу ST або зубця Т) у пацієнтів, які не мають захворювань серця; іноді – аритмії, підвищення артеріального тиску;

дуже рідко – порушення внутрішньосерцевої провідності (наприклад розширення комплексу QRS, збільшення інтервалу QT, зміни інтервалу PQ, блокада ніжок пучка Гіса, двонаправлена шлуночкова тахікардія, особливо у пацієнтів із гіпокаліємією).

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже часто – сухість у роті, запор;

часто – нудота;

рідко – блювання, дискомфорт у животі, діарея, зниження апетиту, втрата апетиту, дисгевзія.

З боку гепатобіліарної системи:

часто – підвищення рівня трансаміназ у крові;

дуже рідко – гепатит із жовтяницею чи без неї.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

дуже часто – підвищене потовиділення;

часто – алергічні дерматити (висипання, кропив’янка), фотосенсибілізація, свербіж;

дуже рідко – місцеві реакції після внутрішньовенних ін’єкцій (тромбофлебіт, лімфангіт, відчуття жару та алергічні шкірні реакції), набряки (місцеві або загальні), випадання волосся;

зміни у місці введення.

З боку нирок та сечовидільної системи:

дуже рідко – затримка сечі та затримка рідини в організмі.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз:

часто – порушення лібідо і потенції, еректильна дисфункція;

нечасто – галакторея, збільшення грудей.

З боку ендокринної системи та обміну речовин:

дуже часто – сухість у роті, підвищена пітливість, порушення сечовиділення;

часто – припливи, мідріаз;

дуже рідко – синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону.

З боку метаболізму та харчування:

дуже часто: збільшення маси тіла.

З боку імунної системи:

дуже рідко – алергічний альвеоліт (пневмоніт) з еозинофілією або без неї, системні анафілактичні/анафілактоїдні реакції, включаючи артеріальну гіпотензію.

З боку системи крові та лімфатичної системи:

дуже рідко – лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, еозинофілія, пурпура.

З боку органів зору:

дуже часто – порушення акомодації, нечіткість зору;

дуже рідко – глаукома.

З боку органів слуху та лабіринту:

часто – дзвін у вухах.

Інші. Після раптової відміни або швидкого зниження дози Анафранілу^® іноді виникають такі симптоми: нудота, блювання, біль у животі, діарея, безсоння, головний біль, дратівливість, відчуття тривоги.

Побічні явища, визначені на підставі спонтанних повідомлень у ході постмаркетингового спостереження

Оскільки розмір охоплюваної популяції невідомий, частоту виникнення цих реакцій достовірно визначити неможливо.

Порушення з боку нервової системи:

серотоніновий синдром, екстрапірамідні симптоми (у тому числі акатизія і пізня дискінезія).

Порушення з боку скелетно-м’язової системи:

рабдоміоліз (як ускладнення злоякісного нейролептичного синдрому).

Дослідження:

гіперпролактинемія.

Епідеміологічні дослідження, проведені головним чином за участю пацієнтів віком ≥50 років, свідчили про підвищений ризик переломів кісток у пацієнтів, що одержують SSRI та трициклічні антидепресанти. Механізм, що зумовлює даний ризик, невідомий.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання. Зберігати в захищеному від світла, недоступному для дітей місці.

Несумісність. Розчин для ін’єкцій несумісний з розчином диклофенаку натрію для ін’єкцій.

Упаковка. Розчин для ін’єкцій по 2 мл в ампулі, по 10 ампул у коробці з картону пакувального.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ/Novartis Pharma Stein AG.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія / Schaffhauserstrasse, 4332, Stein, Switzerland.

АНАФРАНИЛ (ANAFRANIL)
clomipramine
Представительство: НОВАРТИС ГРУПП	10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные. Клинико-фармакологическая группа: Антидепрессант Регистрационные №№: таб., покр. оболочкой, 25 мг: 20 или 30 шт. - П №011860/01, 07.07.06
Фармакологическое действие Трициклический антидепрессант, ингибитор обратного захвата норадреналина и серотонина. Считается, что лечебное действие Анафранила осуществляется за счет его способности ингибировать обратный нейрональный захват норадреналина (НА) и серотонина (5-HT), высвобождающихся в синаптическую щель, причем наиболее важным является подавление обратного захвата серотонина. Анафранилу, кроме того, присущ широкий спектр других фармакологических действий: альфа1-адренолитическое, антихолинергическое, антигистаминное и антисеротонинергическое (блокада 5-HT-рецепторов). Анафранил действует на депрессивный синдром в целом, в т.ч. особенно на такие его типичные проявления как психомоторная заторможенность, угнетенное настроение и тревожность. Клинический эффект отмечается обычно через 2-3 недели лечения. Кроме того, Анафранил оказывает специфическое (отличающееся от его антидепрессивного эффекта) действие при обсессивно-компульсивных расстройствах. Действие Анафранила при хронических болевых синдромах, как обусловленных, так и не обусловленных соматическими заболеваниями, связано, вероятно, с облегчением передачи нервного импульса, опосредуемой серотонином и норадреналином. Фармакокинетика Всасывание После приема внутрь кломипрамин полностью всасывается из ЖКТ. Системная биодоступность неизмененного кломипрамина составляет около 50%. Такое снижение биодоступности обусловлено эффектом "первого прохождения" через печень с образованием активного метаболита N-десметилкломипрамина. Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность кломипрамина. Возможно лишь некоторое замедление его абсорбции и, следовательно, увеличение времени достижения Cmax в плазме крови. После приема препарата внутрь в постоянной суточной дозе Css кломипрамина в плазме крови в значительной степени варьируют у разных пациентов. При ежедневном приеме препарата в дозе 75 мг/сут Css кломипрамина в плазме устанавливается в диапазоне от 20 до 175 нг/мл. Значения Css активного метаболита N-десметилкломипрамина на 40-85% выше, чем концентрация кломипрамина. Распределение Связывание кломипрамина с белками плазмы крови составляет 97.6%. Кажущийся Vd составляет около 12-17 л/кг массы тела. Концентрации кломипрамина в спинномозговой жидкости составляют около 2% от уровня его в плазме крови. Кломипрамин проникает в материнское молоко, где определяется в концентрациях, близких к концентрациям в плазме крови. Метаболизм Кломипрамин метаболизируется, главным образом, путем деметилирования с образованием активного метаболита N-деcметилкломипрамина. В этой реакции участвуют несколько изоферментов цитохрома Р450, но в основном CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Кломипрамин и N-десметилкломипрамин гидроксилируются до 8-гидроксикломипрамина и 8-гидрокси-N-десметилкломипрамина. Активность 8-гидроксиметаболитов in vivo не определена. Кломипрамин также гидроксилируется в положении 2; N-десметилкломипрамин может в дальнейшем деметилироваться до дидесметилкломипрамина. 2- и 8-гидрокси метаболиты экскретируются приемущественно в виде глюкуронидов с мочой. Элиминация двух активных компонентов - кломипрамина и N-десметилкломипрамина путем образования 2- и 8- гидроксикломипрамина катализируется CYP2D6. Выведение Около 2/3 от однократной дозы кломипрамина выводится в виде водорастворимых конъюгатов с мочой и примерно 1/3 дозы - с калом. В неизмененном виде с мочой выводится около 2% от принятой дозы кломипрамина и около 0.5% десметилкломипрамина. T1/2 из плазмы кломипрамина составляет в среднем 21 ч (диапазон колебаний от 12 до 36 ч), а дезметилкломипрамина - в среднем 36 ч. Фармакокинетика в особых клинических случаях У пациентов пожилого возраста, вне зависимости от используемой дозы Анафранила, вследствие снижения интенсивности метаболизма концентрации кломипрамина в плазме выше, чем у пациентов более молодого возраста. Данных о влиянии нарушений функции печени и почек на фармакокинетические параметры кломипрамина до настоящего времени не получено. Показания Взрослые - лечение депрессивных состояний различной этиологии, протекающих с различной симптоматикой: эндогенные, реактивные, невротические, органические, маскированные, инволюционные формы депрессии; депрессия у больных шизофренией и психопатиями; депрессивные синдромы, возникающие в старческом возрасте, обусловленные хроническим болевым синдромом или хроническими соматическими заболеваниями; депрессивные нарушения настроения реактивной, невротической или психопатической природы; - обсессивно-компульсивные синдромы; - хронический болевой синдром; - фобии и панические атаки; - катаплексия, сопутствующая нарколепсии; Дети и подростки - обсессивно-компульсивные синдромы; - ночной энурез (только у пациентов в возрасте старше 5 лет и при условии исключения органических причин заболевания). До начала терапии Анафранилом при ночном энурезе у детей и подростков следует оценить соотношение потенциальной пользы и риска для пациента. Следует учитывать возможность проведения альтернативной терапии. В настоящее время не получено достаточных доказательств эффективности и безопасности применения кломипрамина у детей и подростков при лечении депрессивных состояний различной этиологии, протекающих с различной симптоматикой, фобий и панических атак, катаплексии, сопутствующей нарколепсии и хронического болевого синдрома. Поэтому применение Анафранила у детей и подростков (0-17 лет) при этих показаниях не рекомендуется. Режим дозирования Дозы препарата и путь введения подбирают индивидуально, с учетом состояния пациента. Цель лечения состоит в достижении оптимального эффекта на фоне применения как можно меньших доз препарата, а также в осторожном их увеличении, особенно у пациентов пожилого возраста и подростков, которые в целом более чувствительны к Анафранилу, чем пациенты промежуточных возрастных групп. Перед началом терапии следует устранить гипокалиемию. При депрессии, обсессивно-компульсивном синдроме и фобиях начальная суточная доза составляет 75 мг (по 25 мг 2-3 раза/сут) Анафранила или по 75 мг 1 раз/сут Анафранила СР. Затем в течение первой недели лечения дозу препарата постепенно повышают, например, на 25 мг через каждые несколько дней (в зависимости от переносимости), до достижения суточной дозы, составляющей 100-150 мг. В тяжелых случаях суточная доза может быть повышена до максимальной, составляющей 250 мг. После того, как будет достигнуто улучшение состояния, пациента переводят на поддерживающую дозу препарата, составляющую 50-100 мг (2-4 таб.) Анафранила или 1 таб. Анафранила СР. При паническом расстройстве, агорафобии начальная доза составляет 10 мг/сут. Затем, в зависимости от переносимости Анафранила, его дозу повышают до достижения желаемого эффекта. Суточная доза препарата в значительной степени варьирует и может составлять от 25 мг до 100 мг. При необходимости возможно повышение дозы до 150 мг/сут. Рекомендуется не прекращать лечение в течение, по крайней мере, 6 мес, медленно снижая в течение этого времени поддерживающую дозу препарата. При катаплексии, сопутствующей нарколепсии, суточная доза Анафранила составляет 25-75 мг. При хронических болевых синдромах дозу Анафранила следует подбирать индивидуально. Суточная доза в значительной степени варьирует и может составлять от 10 мг до 150 мг. При этом следует учитывать сопутствующий прием анальгетических средств и возможность уменьшения использования последних. У пациентов пожилого возраста начальная доза составляет 10 мг/сут. Затем постепенно, примерно в течение 10 дней, суточную дозу препарата повышают до оптимального уровня, который составляет 30-50 мг. Дети и подростки При обсессивно-компульсивных синдромах начальная доза составляет 25 мг/сут. В течение первых 2 недель дозу постепенно повышают, с учетом переносимости, до достижения суточной дозы либо равной 100 мг, либо вычисленной из расчета 3 мг/кг массы тела, в зависимости от того, какая доза меньше. В течение последующих нескольких недель дозу продолжают постепенно повышать до достижения суточной дозы либо равной 200 мг, либо вычисленной из расчета 3 мг/кг массы тела, в зависимости от того, какая доза меньше. При ночном энурезе начальная суточная доза Анафранила для детей в возрасте 5-8 лет составляет 20-30 мг; для в возрасте 9-12 лет - 25-50 мг; для детей старше 12 лет - 25-75 мг. Применение более высоких доз показано тем пациентам, у которых полностью отсутствует клинический эффект после 1 недели лечения. Обычно вся суточная доза препарата назначается в один прием после ужина, но в тех случаях, когда непроизвольное мочеиспускание отмечается в ранние ночные часы, часть дозы Анафранила назначают раньше - в 16 ч. После достижения желаемого эффекта лечение следует продолжать в течение 1-3 мес, постепенно снижая дозу Анафранила. Побочное действие Нежелательные реакции перечислены по частоте, начиная с самых частых: возникающие "очень часто" - ≥10%; "часто" - ≥1%, но <10%; "иногда" - ≥0.1%, но <1%; "редко" - ≥0.01%, но <0.1%; "очень редко" - <0.01%, включая отдельные случаи. Со стороны ЦНС и периферической нервной системы. Психический статус: очень часто - сонливость, чувство усталости, беспокойство, повышение аппетита; часто - спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации (особенно у пациентов пожилого возраста и у пациентов с болезнью Паркинсона), тревожное состояние, ажитация, нарушения сна, маниакальное состояние, гипоманиакальное состояние, агрессивность, нарушения памяти, деперсонализация, усиление депрессии, нарушения концентрации внимания, бессонница, ночные кошмары, зевота; иногда - активация симптомов психоза. Неврологический статус: очень часто - головокружение, тремор, головная боль, миоклонус; часто - делирий, нарушения речи, парестезии, мышечная слабость, повышение тонуса мышц; иногда - судороги, атаксия; очень редко - изменения на ЭЭГ, повышение температуры тела. Эффекты, обусловленные антихолинергической активностью: очень часто - сухость во рту, повышенная потливость, запоры, нарушения аккомодации, нечеткость зрения ("пелена перед глазами"), нарушения мочеиспускания; часто - приливы, мидриаз; очень редко - глаукома, задержка мочи. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия, клинически незначимые изменения на ЭКГ (например, интервала ST или зубца T) у пациентов без патологии сердца; иногда - аритмии, повышение АД; очень редко - нарушения внутрисердечной проводимости (например, расширение комплекса QRS, удлинение интервала QT, изменения интервала PQ, блокада ножек пучка Гиса, двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия (желудочковые нарушения ритма типа "пируэт"), особенно у пациентов с гипокалиемией). Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, дискомфорт в животе, диарея, анорексия, повышение уровня трансаминаз; очень редко - гепатит с желтухой или без нее. Дерматологические реакции: часто - аллергические кожные реакции (сыпь, крапивница), фотосенсибилизация, зуд; очень редко - отеки (местные или общие), выпадение волос. Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: очень часто - повышение массы тела, нарушения либидо и потенции; часто - галакторея, увеличение молочных желез; очень редко - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона. Реакции повышенной чувствительности: очень редко - аллергический альвеолит (пневмонит) с эозинофилией или без нее, системные анафилактические/анафилактоидные реакции, включая гипотензию. Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, агранулоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, пурпура. Со стороны органов чувств: часто - нарушения вкусовых ощущений, шум в ушах. Прочие: после внезапной отмены или быстрого снижения дозы Анафранила часто возникают следующие симптомы: тошнота, рвота, боли в животе, диарея, бессонница, головная боль, раздражительность, чувство тревоги. Наблюдающиеся нежелательные явления обычно слабо выражены и транзиторны, проходят в ходе продолжения лечения или после снижения дозы Анафранила. Они не всегда связаны с уровнем активного вещества препарата в плазме крови или с его дозой. Некоторые нежелательные явления, такие как общая слабость, нарушения сна, волнение, чувство тревоги, запор, сухость во рту, часто бывает трудно отличить от проявлений депрессии. В случае развития серьезных побочных эффектов со стороны нервной системы или психического статуса Анафранил должен быть отменен. Лица пожилого возраста особенно чувствительны к действию Анафранила на нервную систему, сердечно-сосудистую систему, влиянию препарата на психический статус, а также к антихолинергическому действию Анафранила. Метаболизм и выведение лекарственных средств в этом возрасте могут замедляться, что приводит к повышению концентраций препаратов в плазме крови даже при использовании в средних терапевтических дозах. Противопоказания - повышенная чувствительность к кломипрамину и другим компонентам препарата, перекрестная повышенная чувствительность к трициклическим антидепрессантам из группы дибензазепина; - одновременное применение ингибиторов МАО, а также период менее 14 дней до и после их применения; - одновременное применение селективных ингибиторов МАО типа А обратимого действия (таких как моклобемид); - недавно перенесенный инфаркт миокарда; - врожденный синдром удлинения интервала QT. Беременность и лактация Опыт применения Анафранила при беременности ограничен. Поскольку известны отдельные сообщения о возможной связи между приемом трициклических антидепрессантов и нарушениями развития плода, следует избегать использования Анафранила при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемый эффект лечения матери несомненно превышает потенциальный риск для плода. В тех случаях, когда трициклические антидепрессанты применялись при беременности вплоть до наступления родов, у новорожденных в течение первых нескольких часов или дней развивался синдром отмены, проявлявшийся одышкой, сонливостью, коликами, раздражительностью, артериальной гипотензией или гипертензией, тремором, спастическими явлениями или судорогами. Во избежание развития данного синдрома Анафранил должен быть по возможности постепенно отменен, по крайней мере, за 7 недель до ожидающихся родов. Так как активное вещество препарата выделяется с грудным молоком, следует либо прекращать грудное вскармливание, либо постепенно отменить Анафранил. Особые указания Известно, что трициклические антидепрессанты снижают порог судорожной готовности, поэтому Анафранил следует применять с особой осторожностью у пациентов с эпилепсией, а также при наличии других предрасполагающих к возникновению судорожного синдрома факторов, например повреждениях головного мозга любой этиологии, при одновременном использовании нейролептических средств, в период отказа от алкоголя или отмены препаратов, обладающих противосудорожными свойствами (например, бензодиазепинов). Считается, что возникновение судорог во время приема Анафранила зависит от величины дозы препарата. В связи с этим не следует превышать рекомендуемую суточную дозу Анафранила. С особой осторожностью следует назначать Анафранил пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего с сердечно-сосудистой недостаточностью, нарушениями внутрисердечной проводимости (например, AV-блокадой I-III степени) или аритмиями. У таких пациентов, так же как и у пациентов пожилого возраста, необходимо регулярно контролировать показатели работы сердца и ЭКГ. Перед началом терапии Анафранилом рекомендуется измерить АД, поскольку у пациентов с ортостатической гипотензией или лабильностью сердечно-сосудистой системы может отмечаться резкое снижение АД. Поскольку препарат обладает антихолинергическими свойствами, его следует использовать с особой осторожностью у пациентов, в анамнезе которых имеются сведения о повышенном внутриглазном давлении, закрытоугольной глаукоме или задержке мочи (например, вследствие заболеваний предстательной железы). Вследствие антихолинергического действия, свойственного трициклическим антидепрессантам, возможно снижение слезоотделения и накопление слизистого секрета, что может привести к повреждению эпителия роговицы у пациентов, пользующихся контактными линзами. Осторожность необходима при лечении трициклическими антидепрессантами пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, а также у пациентов с опухолями мозгового слоя надпочечников (например, феохромоцитомой, нейробластомой), так как в этом случае данные препараты могут провоцировать развитие гипертонического криза. Известно, что у пациентов с циклическими аффективными расстройствами, принимающих трициклические антидепрессанты, в период депрессивной фазы могут развиваться маниакальные или гипоманиакальные состояния. В таких случаях может возникнуть необходимость в снижении дозы Анафранила или в его отмене и назначении антипсихотической терапии. После купирования указанных состояний, если имеются показания, лечение Анафранилом в низких дозах может быть возобновлено. У предрасположенных пациентов и пациентов пожилого возраста трициклические антидепрессанты могут провоцировать развитие лекарственных делириозных психозов, преимущественно в ночное время. После отмены препарата указанные расстройства проходят в течение нескольких дней. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, страдающих гипертиреозом, или получающих препараты гормонов щитовидной железы, которые могут оказывать кардиотоксическое действие. Хотя об изменениях уровня лейкоцитов в период лечения Анафранилом сообщалось лишь в отдельных случаях, рекомендуется периодическое исследование состава периферической крови и внимание к таким симптомам, как лихорадка и боль в горле, особенно в первые месяцы терапии или при длительном применении препарата. Необходима осторожность при использовании Анафранила у пациентов с хроническими запорами. Трициклические антидепрессанты могут вызывать паралитическую кишечную непроходимость, преимущественно у пациентов пожилого возраста или у пациентов, вынужденных соблюдать постельный режим. При применении Анафранила в дозах, превышающих средние терапевтические, или в том случае, если концентрация кломипрамина в плазме превышает среднюю терапевтическую, существует риск удлинения интервала QTc и возникновения двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (желудочковые нарушения ритма типа "пируэт"). Это наблюдается в случае совместного приема с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина. В связи с этим необходимо избегать совместного приема кломипрамина и препаратов, вызывающих его кумуляцию. Также необходимо избегать совместного приема с препаратами, вызывающими удлинение интервала QTc. Применение диуретиков может приводить к развитию гипокалиемии. Установлено, что гипокалиемия является фактором риска удлинения интервала QTc и возникновения двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (желудочковые нарушения ритма типа "пируэт"). Поэтому, гипокалиемия должна быть устранена до начала терапии Анафранилом. Анафранил следует с осторожностью назначать одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, а также с диуретиками. Из-за риска развития серотониновой токсичности следует придерживаться рекомендуемых доз и повышать дозу с осторожностью в том случае, если Анафранил применяют одновременно с серотонинергическими препаратами. При необходимости назначения флуоксетина, рекомендуется делать двух- трехнедельный перерыв между применением Анафранила и флуоксетина - закончить применение флуоксетина за 2-3 недели до начала терапии Анафранилом или назначить флуоксетин через 2-3 недели после окончания лечения Анафранилом. У многих пациентов с паническими расстройствами в начале лечения Анафранилом усиливается тревожность. Такое парадоксальное усиление тревожности наиболее выражено в первые дни терапии и обычно стихает в течение двух недель. У больных шизофренией, получающих трициклические антидепрессанты, иногда отмечается активация психоза. У пациентов с заболеваниями печени рекомендуется периодический контроль активности печеночных ферментов. Анафранил, так же как и другие трициклические антидепрессанты, назначают в сочетании с электросудорожной терапией только при условии тщательного медицинского наблюдения. Выраженным депрессиям свойственен риск суицидальных действий, который может сохраняться вплоть до достижения достоверной ремиссии. У пациентов с депрессией, как у взрослых, так и у детей, может наблюдаться усиление депрессии и/или суицидального поведения или других психиатрических симптомов в независимости от того, получают они терапию антидепрессантами или нет. Антидепрессанты увеличивали риск суицидальных мыслей и суицидального поведения в краткосрочных исследованиях у детей и подростков с депрессиями и другими психиатрическими заболеваниями. Всех пациентов, принимающих Анафранил по любому из показаний, следует обследовать на предмет ухудшения клинической картины, суицидального поведения и других психиатрических симптомов особенно в начальной фазе терапии или при изменении дозы препарата. У таких пациентов следует рассматривать возможность изменения режима терапии, включая возможную отмену препарата, особенно, если такие изменения ярко выражены, появились внезапно или не наблюдались у пациентов исходно. Семьи и опекуны пациентов (как детей, так и взрослых), принимающих антидепрессанты по психиатрическим или непсихиатрическим показаниям, должны быть предупреждены о необходимости наблюдать за пациентами из-за риска возникновения других психиатрических симптомов, в т.ч. и суицидального поведения, и немедленно сообщать о таких симптомах лечащим врачам. При выписке рецепта на Анафранил следует указывать минимальное количество таблеток, чтобы уменьшить риск передозировки. При этом необходимо соблюдать адекватный режим терапии. Имеются данные, свидетельствующие о том, что на фоне приема Анафранила отмечается меньшее число летальных исходов вследствие передозировки, чем на фоне приема других трициклических антидепрессантов. Перед проведением общей или местной анестезии следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает Анафранил. Сообщалось об увеличении частоты развития кариеса зубов при длительном лечении трициклическими антидепрессантами. Поэтому в случае длительной терапии Анафранилом рекомендуется регулярный осмотр пациента стоматологом. Следует избегать резкой отмены Анафранила, так как это может привести к побочным реакциям. Использование в педиатрии Опыта применения Анафранила у детей в возрасте до 5 лет не имеется, поэтому не рекомендуется применять препарат у детей данной возрастной группы. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Пациентам, у которых на фоне применения Анафранила возникают сонливость и другие нарушения со стороны ЦНС (в т.ч. нечеткость зрения), не следует водить автомашину, управлять механизмами, а также заниматься иными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрой реакции. Передозировка Симптомы, развивающиеся при передозировке Анафранила, сходны с теми, которые описаны при передозировке других трициклических антидепрессантов. Главными осложнениями являются нарушения со стороны деятельности сердца и неврологические расстройства. У детей случайный прием препарата в любой дозе внутрь должен расцениваться как весьма серьезное и грозящее летальным исходом событие. Симптомы обычно появляются в пределах 4 ч после приема препарата и достигают максимальной выраженности по прошествии 24 ч. Вследствие замедленного всасывания (антихолинергическое действие препарата), продолжительного периода полувыведения и гепатоэнтеральной рециркуляции активного вещества, период времени, в течение которого пациент остается в "зоне риска", составляет 4-6 дней. Со стороны ЦНС: сонливость, ступор, кома, атаксия, беспокойство, ажитация, усиление рефлексов, ригидность мышц, хореоатетоидные движения, судороги. Кроме того, могут наблюдаться проявления серотонинового синдрома (повышение температуры тела, миоклонус, делирий, кома). Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, тахикардия, удлинение интервала QTc, аритмии (включая желудочковые нарушения ритма типа "пируэт") нарушения внутрисердечной проводимости, шок, сердечная недостаточность; в очень редких случаях - остановка сердца. Прочие: возможны угнетение дыхания, цианоз, рвота, лихорадка, мидриаз, потливость, олигурия или анурия. Лечение: специфического антидота не существует, лечение является, в основном, симптоматическим и поддерживающим. При подозрении на передозировку Анафранила, особенно у детей, пациента следует госпитализировать и внимательно наблюдать в течение как минимум 72 ч. Если пациент в сознании, следует как можно быстрее провести промывание желудка или вызвать рвоту. Если пациент без сознания, перед началом промывания желудка для профилактики аспирации следует провести интубацию трахеи при помощи трубки с манжетой; рвоту в этом случае не вызывают. Указанные мероприятия рекомендуется проводить в том случае, если с момента передозировки прошло 12 ч и даже более, т.к. антихолинергическое действие Анафранила может замедлять опорожнение желудка. Для замедления всасывания препарата полезно использование активированного угля. Лечение основывается на применении современных методов интенсивной терапии с постоянным мониторированием функции сердца, газового состава и электролитов крови, а также на применении при необходимости таких неотложных мер, как противосудорожная терапия, ИВЛ и методы реанимации. С тех пор, как появились сообщения о том, что физостигмин может вызывать выраженную брадикардию, асистолию и судороги, применять этот препарат для лечения передозировки Анафранила не рекомендуется. Гемодиализ и перитонеальный диализ не эффективны, т.к. концентрации кломипрамина в плазме крови низкие. Лекарственное взаимодействие Фармакодинамический тип взаимодействия Анафранил может снижать или полностью устранять антигипертензивное действие гуанетидина, бетанидина, резерпина, клонидина и альфа-метилдопы. Поэтому в тех случаях, когда одновременно с приемом Анафранила требуется лечение артериальной гипертензии, следует применять лекарственные средства других классов (например, вазодилататоры или бета-адреноблокаторы). Трициклические антидепрессанты, в т.ч. Анафранил, могут потенцировать действие антихолинергических средств (например, фенотиазинов, антипаркинсонических препаратов, атропина, биперидена, антигистаминных препаратов) на орган зрения, ЦНС, кишечник и мочевой пузырь. Трициклические антидепрессанты могут усиливать действие этанола и других средств, обладающих угнетающим влиянием на ЦНС (например, барбитуратов, бензодиазепинов или средств для наркоза). Не следует назначать Анафранил в течение, по крайней мере, 2 недель после отмены ингибиторов МАО из-за риска развития таких тяжелых симптомов и состояний, как гипертонический криз, повышение температуры тела, а также симптомов серотонинового синдрома: миоклонуса, ажитации, судорог, делирия и комы. Такого же правила следует придерживаться в том случае, если ингибитор МАО назначается после предшествующего лечения Анафранилом. В любом из этих случаев начальные дозы Анафранила или ингибиторов МАО должны быть низкими, их следует повышать постепенно, под постоянным контролем эффектов препарата. Существующий опыт показывает, что Анафранил может быть назначен не ранее чем через 24 ч после отмены ингибиторов МАО типа А обратимого действия (таких как моклобемид). Но, если ингибитор МАО типа А назначается после отмены Анафранила, продолжительность перерыва должна составлять минимум 2 недели. Совместное применение Анафранила с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина может привести к усилению действия на серотониновую систему. При одновременном применении Анафранила с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (норэпинефрина), трициклическими антидепрессантами и препаратами лития возможно развитие серотонинового синдрома с такими симптомами как повышение температуры тела, миоклонус, ажитация, судороги, делирий и кома. При необходимости назначения флуоксетина рекомендуется делать двух-трехнедельный перерыв между применением Анафранила и флуоксетина - закончить применение флуоксетина за 2-3 недели до начала терапии Анафранилом или назначить флуоксетин через 2-3 недели после окончания лечения Анафранилом. Анафранил может усиливать действие на сердечно-сосудистую систему симпатомиметических средств (адреналина, норадреналина, изопреналина, эфедрина и фенилэфрина), в т.ч. и тогда, когда эти вещества входят в состав местных анестетиков. Фармакокинетический тип взаимодействия Активное вещество препарата Анафранил - кломипрамин - в основном выводится в виде метаболитов. Основной путь метаболизма - деметилирование до активного метаболита N-десметилкломипрамина с последующим гидроксилированием и конъюгацией N-десметилкломипрамина с кломипрамином. В деметилировании участвуют несколько изоферментов цитохрома P450, в основном CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Элиминация обоих активных компонентов осуществляется путем гидроксилирования, которое катализируется CYP2D6. Совместный прием с ингибиторами изофермента CYP2D6 может привести к повышению концентраций обоих активных компонентов до трехкратной величины у лиц с фенотипом быстрого метаболизатора дебризохина/спартеина. При этом у данных пациентов метаболизм снижается до уровня, характерного для лиц с фенотипом слабого метаболизатора. Предполагается, что совместный прием с ингибиторами изоферментов CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4 может приводить к повышению концентрации кломипрамина и снижению концентрации N-дезметилкломипрамина. - Ингибиторы МАО (например моклобемид) противопоказаны при приеме кломипамина, так как in vivo они являются сильными ингибиторами CYP2D6. - Антиаритмические препараты (например хинидин и пропафенон) не следует применять совместно с трициклическими антидепрессантами, т.к. они являются сильными ингибиторами CYP2D6. - Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (такие как флуоксетин, пароксетин или сертралин) ингибируют CYP2D6, другие препараты указанной группы (например флувоксамин) ингибируют также CYP1A2, CYP2C19, что может привести к увеличению концентрации кломипрамина в плазме и развитию соответствующих нежелательных эффектов. Наблюдалось 4-кратное увеличение равновесной концентрации кломипрамина при совместном приеме с флувоксамином (концентрация N-десметилкломипрамина снижалась в 2 раза). - Совместное применение нейролептиков (например, фенотиазины) может приводить к увеличению концентраций в плазме трициклических антидепрессантов, снижению судорожного порога и возникновению судорог. Комбинация с тиоридазином может привести к развитию тяжелых нарушений сердечного ритма. - Совместное применение с блокатором гистаминовых Н2-рецепторов циметидином (который является ингибитором некоторых изоферментов цитохрома Р450, в т.ч. CYP2D6 и CYP3A4) может приводить к увеличению концентраций в плазме трициклических антидепрессантов, в связи с чем требуется снижение дозы последних. - Не имеется данных, подтверждающих взаимодействие между Анафранилом (в дозе 25 мг/сут) и пероральных контрацептивов (15 или 30 мг этинилэстрадиола/сут) при постоянном приеме последних. Нет данных о том, что эстрогены являются ингибиторами CYP2D6 - основного изофермента, участвующего в элиминации кломипрамина, поэтому нет оснований ожидать их взаимодействия. Хотя при одновременном применении трициклического антидепрессанта имипрамина и эстрогенов в высоких дозах (50 мг/сут) в некоторых случаях сообщалось об усугублении побочных эффектов и усилении терапевтического эффекта антидепрессанта. Неизвестно, являются ли эти данные значимыми в отношении одновременного применения кломипрамина и эстрогенов в низких дозах. При совместном применении трициклических антидепрессантов и эстрогенов в высоких дозах (50 мг/сут) рекомендуется мониторинг терапевтического действия антидепрессантов и, при необходимости, коррекция режима дозирования. - Метилфенидат может способствовать повышению концентрации трициклических антидепрессантов, возможно, за счет подавления их метаболизма. При совместном применении указанных препаратов возможно повышение концентрации трициклических антидепрессантов в плазме крови, при этом может потребоваться снижение дозы последних. - Некоторые трициклические антидепрессанты могут усиливать антикоагуляционное действие кумаринов (например, варфарина), возможно путем ингибирования их метаболизма (CYP2С9). Не имеется данных, доказывающих способность кломипрамина ингибировать метаболизм антикоагулянтов (варфарин). Тем не менее, при использовании этого класса лекарственных средств рекомендуется мониторирование концентрации протромбина в плазме. Совместный прием Анафранила с препаратами - индукторами цитохрома Р450, особенно CYP3A4, CYP2C19 и/или CYP1A2 может приводить к повышению метаболизма и снижать эффективность Анафранила. Совместный прием Анафранила с препаратами - индукторами CYP3A и CYP2C, такими как рифампицин или противосудорожные препараты (например барбитураты, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), может привести к снижению концентрации кломипрамина в плазме. - Известные индукторы CYP1A2 (например никотин/другие компоненты сигаретного дыма) снижают концентрации трициклических антидепрессантов в плазме крови. Равновесная концентрация кломипрамина у курящих сигареты лиц в 2 раза ниже таковой у некурящих (концентрация N-десметилкломипрамина не менялась). - Кломипрамин, как in vivo, так и in vitro, ингибирует активность CYP2D6 (окисление спартеина). Таким образом, кломипрамин может повышать концентрации одновременно применяемых препаратов, метаболизирующихся главным образом с участием CYP2D6, у лиц с фенотипом сильного метаболизатора. Условия и сроки хранения Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, предохранять от воздействия влаги. Срок годности - 5 лет. Препарат не следует использовать после истечения срока годности. Условия отпуска из аптек Препарат отпускается по рецепту.