Анкотил - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АНКОТИЛ

(ANCOTIL)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: flucitosin;

основні фізико-хімічні властивості: прозора рідина без кольору або майже без нього;

склад: 1 мл розчину містить флуцитозину 10 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид, трометамол, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для інфузії.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування.

Код ATC J02A.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Активний інгредієнт Анкотилу – флуцитозин (5-ФЦ) – є фторова ним піримідином, який виявляє протигрибкові властивості при лікуванні низки системних мікозних інфекцій. Щодо мікро організмів, які чутливі до дії препарату, флуцитозин відіграє роль конкурентного інгібітору в метаболізмі урацилу. Клітини збудників поглинають флуцитозин і за допомогою специфічної цитозиндезамінази дезамінує його у 5-фтор урацил. Останній вбудовується в РНК збудника замість урацилу, порушуючи тим самим синтез білка, що зумовлює фунгіцидну активність препарату. Поряд з цим пригнічується активність тимідилатсинтетази, що приводить до порушення синтезу грибкової ДНК. Відносно деяких збудників фунгіцидна дія препарату виявляється при тривалому контакті з активною речовиною.

Анкотил має фунгістатичну та фунгіцидну дію in vitro та in vivo по відношенню до дріжджових грибків (кандид), а також збудників криптококозу (Cryptococcus neoformans) і хромобластомі козу. При аспергільозі Анкотил виявляє фунгістатичну активність; проведення курсу комбінованої терапії у поєднанні з амфотерицином В забезпечує клінічний ефект.

У більшості випадків ізольовані штами, які одержані від хворих з європейських країн, що до цього часу не проходили терапії, виявились чутливими до дії 5-ФЦ (93% з діагнозом кандидоз та 96% - криптококоз).

Мінімальна концентрація для пригнічення цих мікро організмів звичайно знаходиться на рівні 0,03 - 12,5 мг/л. При лікуванні Анкотилом у первинно чутливих до нього штамів поступово може виробитися стійкість. Через це визначення чутливості рекомендується проводити до і під час лікування. Для цього особливо підходять тести, розроблені Shadomy та Speller, а також відповідні поживні середовища, вільні від антагоністів. Рекомендується використання дискових тестів з 5-ФЦ.

У дослідженнях in vitro та in vivo було показано, що при комбінованому застосуванні Анкотилу та амфотерицину В активність взаємно посилюється по відношенню до багатьох штамів збудників. Цей ефект був особливо виражений у випадку, коли збудники були малочутливими до Анкотилу.

Фармакокінетика. Анкотил добре розподіляється в тканинах і рідких середовищах організму, в тому числі дифундує в спинномозкову рідину. Об’єм розподілу після внутрішньо венного введення становить 0,8 л/кг. Зв’язування з білками плазми - на мінімальному рівні (2-4%).

Концентрація препарату в лікворі та перитонеальній рідині становить приблизно 75% від рівня концентрації в сироватці.

Концентрація в сироватці повинна становити не менше 20-25 мг/л (за винятком лікування кандидозу сечовивідних шляхів (див. розділ „Спосіб застосування та дози”). Слід уникати тривалої підтримки концентрації вище 100 мг/л через підвищення ризику розвитку побічних реакцій.

Метаболізм. 90% дози флуцитозину (5-ФЦ) виводиться нирками в незміненому вигляді (клуб очкова фільтрація). Невелика кількість флуцитозину дезамінується у 5-фтор урацил (5-ФУ). Співвідношення площ під кривою (AUC) і 5-ФЦ становить приблизно 4%.

Виведення. У дорослих з нормальною функцією нирок напів виведення становить 3-6 годин, у недоношених дітей - 6-7 годин. При нормальній функції нирок концентрація речовин у сечі завжди набагато вище, ніж у сироватці.

Фармакокінетика в окремих клінічних випадках. Оскільки Анкотил виводиться через нирки практично в незміненому вигляді, порушення ниркової функції підвищує період напів виведення. Цю обставину слід завжди враховувати при визначенні дозування (див. „Дозування в окремих випадках”).

Показання для застосування. Анкотил застосовується для лікування системних інфекцій, спричинені дріжджовими та іншими грибковими збудниками, що чутливі до дії препарату:

• генералізованого кандидозу

• криптококоз

• хромобластомі козу

• аспергільоз (тільки у поєднанні з амфотерицином В);

• інфекцій, спричинених мікро організмами Torulopsis glabrata та Hansenula.

Спосіб застосування та дози. Анкотил розчин для інфузій вводиться внутрішньо венно краплинно; допускається пряме внутрішньо венне введення через центральний венозний катетер або введення шляхом перитонеальної інфузії.

Дорослі та діти

Звичайний режим дозування

Добова доза, що рекомендується, для дорослих і дітей – 200 мг/кг маси тіла, розподілена на 4 дози, які вводяться протягом 24 годин.

Для лікування кандидозу сечовивідних шляхів звичайно достатньо добової дози 100 мг/кг маси тіла, розподіленої на 4 дози, які вводяться протягом 24 годин.

Для пацієнтів із захворюваннями, спричиненими високочутливими до Анкотилу збудниками, може виявитися достатнім введення добової дози 100–150 мг/кг маси тіла. При цьому введенням меншої дози досягається достатній ефект.

Стандартна разова доза при кандидозі та криптококозі становить 37,5-50 мг/кг маси тіла і вводиться шляхом коротких вливань (20-40 хв) за умови забезпечення балансу рідини в організмі хворого. При нормальній функції нирок інтервали між процедурами – 6 годин.

Як правило, тривалість курсу лікування становить 1 тиждень.

При гострих інфекціях типу кандидомікотичного сепсису тривалість лікування становить, як правило, 2-4 тижні.

У під гострих і хронічних випадках необхідно більш тривале лікування; причому рекомендується комбіноване застосування Анкотилу та амфотерицину В. При лікуванні криптококового менінгіту курс лікування триває 4 місяці.

Дозування в окремих випадках

При порушенні функції нирок слід призначати менші дози та збільшити інтервали між процедурами; при цьому слід дотримуватися такого графіка режиму дозування:

Анкотил ефективно видаляється з організму за допомогою гемодіалізу, перитонеального діалізу та гемофільтрації. При проведенні цих процедур досягається кліренс, який приблизно сягає рівня кліренсу креатині ну.

Тривалість курсу лікування визначається індивідуально.

Новонароджені

Дозування для лікування новонароджених визначається так, як для дорослих і дітей. При цьому слід мати на увазі велику ймовірність порушення функції нирок, яка притаманна цьому віку або є наслідком проведення токсичної для нирок терапії.

Рекомендується регулярне проведення моніторингу рівня концентрації 5-ФЦ у сироватці та, за необхідності, відповідна корекція режиму дозування.

За наявності порушення функції нирок слід збільшити інтервали між введенням разових доз препарату (див. вище таблицю „Дозування в окремих випадках”).

Якщо порушення функції нирок не виявлено, але у сироватці відмічається перевищення рівня рекомендованої концентрації 5-ФЦ, слід зменшити дозу до мінімальної, а режим інтервалів між процедурами залишити на тому ж рівні.

Особи похилого віку

Режим дозування та профіль розвитку побічних ефектів у цій віковій групі пацієнтів аналогічний тим, які встановлені для інших вікових груп.

Особливу увагу в цій віковій групі слід приділити контролю функції нирок.

Анкотил у комбінації з амфотерицином В

Як показали експериментальні дані, поєднання Анкотилу з амфотерицином В у багатьох випадках справляє синергічну або, принаймні, адитивну дію.

Клінічне дослідження показали, що комбінація цих двох препаратів дає кращий терапевтичний ефект, ніж кожний з них як моно терапія. Крім цього, застосування комбінації дозволяє зменшити терапевтичну дозу амфотерицину В і, тим самим, його токсичні побічні ефекти. Одночасно скорочується тривалість курсу лікування. І нарешті, застосування комбінованої терапії дозволяє попередити або відстрочити розвиток вторинної стійкості збудників, який відбувається при моно терапії Анкотилом.

Застосування комбінованої терапії особливо ефективним при лікуванні криптококозу, а також при під гострих і хронічних грибкових інфекціях, таких як менінгоенцефаліт, ендокардит, кандидозний увеїт та ін.

При проведенні комбінованої терапії, розробленої для лікування криптококозу ЦНС, рекомендується такий режим дозування:

Залежно від форми захворювання та індивідуальної переносимості тривалість курсу лікування може становити до 6 тижнів, в окремих випадках і більше.

Увага! Ін фузійний розчин Анкотилу несумісний з амфотерицином В. Не можна поєднувати в одній крапельниці ін фузійний розчин Анкотилу і амфотерицину В.

Відповідно до вищенаведеного режиму дозування, пацієнтам з нормальною функцією нирок призначають повну дозу Анкотилу і менше половини звичайної дози амфотерицину В. Однак навіть ця зменшена доза амфотерицину В іноді може знизити кліренс креатині ну і відповідно зменшити виведення 5-ФЦ з організму. У таких випадках дозу Анкотилу зменшують відповідно до ступеня ниркової недостатності (див. „Дозування в окремих випадках”).

Під час лікування слід періодично контролю вати розгорнуту формулу крові; для контролю функції нирок слід регулярно визначати креатинін сироватки та кліренс креатині ну. Слід також дотримуватися звичайних заходів перестороги та рекомендацій щодо застосування у відносно амфотерацину В.

Побічна дія. При лікуванні Анкотилом можуть розвиватися побічні ефекти, які за місцем локалізації можна поєднати у нижченаведені групи:

Серцево-судинна система: інтоксикація міокарда, порушення вентрикулярної функції, зупинка серця.

Дихання: біль у груднині, задишка, зупинка дихання.

Шкіра: висип, свербіж, кропив’янка, світлочутливість, токсичний епідермальний некроз.

Шлунково-кишкова система: нудота, блювання, біль у черевній порожнині, діарея, анорексія, сухість у роті, виразка дванадцяти палої кишки, шлунково-кишкові кровотечі, виразковий коліт, підвищення рівня білірубіну.

Печінка та жовчовивідні шляхи: порушення функції печінки, жовтуха, підвищення активності ферментів печінки в сироватці крові. В поодиноких випадках у ослаблених хворих відмічалася гостра печінкова недостатність, яка іноді призводила до летального кінця.

Сечовидільна система: азотемія, підвищення рівнів креатині ну/сечовини/азоту, кристалурія, гостра ниркова недостатність.

Кровотворна система: анемія, агранулоцит оз, а пластична анемія, еозинофілі я, лейкоцитопенія, панцитопенія, тромбоцит опенія, гемолітична анемія. У поодиноких випадках у ослаблених хворих (на фоні існуючої іммуносупресії) відмічалися ознаки пригнічення кровотворення в кістковому мозку (панцитопенія, супресія кісткового мозку). У даній категорії хворих ці симптоми можуть мати необоротний характер.

ЦНС: атаксія, втрата слуху, головний біль, парестезії, паркінсонізм, периферична невропатія, пірексія, запаморочення, седативний ефект, судоми, втрата чіткого сприйнятті дійсності, галюцинації, психози.

Інші симптоми: втомлюваність, слабкість, надмірна чутливість, гіпоглікемія, гіпокаліємія.

Протипоказання. Підвищена чутливість до флуцитозину або компонентів препарату в анамнезі. Вагітність, годування груддю.

Особливості застосування. До і після лікування необхідно контролю вати функцію нирок у хворих шляхом визначення кліренсу креатині ну. За необхідності проводиться відповідна корекція режиму дозування (див. „Дозування в окремих випадках”).

У хворих з нирковою недостатністю слід контролю вати функцію нирок не рідше 1 разу на тиждень.

Анкотил не слід застосовувати хворим з нирковою недостатністю за відсутності апаратури, що дозволяє проводити моніторинг концентрації 5-ФЦ у сироватці.

Слід дотримуватися обережності при введенні препарату хворим з пригніченою функцією кісткового мозку або із захворюваннями крові. Слід контролю вати картину периферичної крові та функцію печінки – кожної доби на початку лікування, а потім 2 рази на тиждень.

Вагітність і годування груддю

Контрольованих досліджень за участі вагітних не проводилось. Через це препарат слід призначати тільки в тих випадках, коли очікуваний терапевтичний ефект перевищує потенційний ризик для розвитку плоду.

Не виявлено, чи проникає активна речовина в материнське молоко. Враховуючи важливість проведення лікування даним препаратом для матері, лікар повинен прийняти рішення, чи потрібно переривати годування груддю під час терапії.

При визначенні рівня концентрації 5-ФЦ у сироватці крові слід враховувати, що концентрація 5-ФЦ у зразках крові, які взяті під час або безпосередньо після введення препарату, не є інформативною для подальшого підйому рівня концентрації 5-ФЦ у сироватці. Для моніторингу рівня 5-ФЦ у сироватці рекомендується робити аналіз крові до проведення наступної процедури.

При визначенні рівня креатині ну за допомогою двоетапного ферментного аналізу не виключається викривлення результатів аналізу (помилково позитивна азотемія) внаслідок впливу флуцитозину. Необхідно використовувати інші методи визначення креатині ну.

При визначенні об’єму введення розчинів електролітів для хворих з нирковою або серцевою недостатністю, а також з порушенням електролітного балансу необхідно враховувати об’єм ін фузійного розчину Анкотилу і вміст натрію (138 ммоль/л).

Вплив на здатність керувати транспортними засобами, обслуговувати машини та на психофізичну активність.

Під час прийому препарату Анкотил не слід керувати транспортними засобами та обслуговувати машини.

Передозування. Випадків передозування не зареєстровано.

Передбачуваний ефект – підвищення ризику розвитку побічних реакцій та тяжкості їх перебігу.

Концентрація 5-ФЦ у сироватці більше 100 мг/л протягом тривалого часу супроводжується збільшенням кількості побічних ефектів.

У випадку передозування слід забезпечити надходження достатньої кількості рідини (за необхідності - внутрішньо венне введення), оскільки Анкотил виводиться через нирки в незміненому вигляді. Необхідний частий контроль параметрів периферичної крові, а також ретельний моніторинг функції нирок і печінки. У випадку відхилення від норми слід застосовувати симптоматичне лікування. Оскільки гемодіаліз суттєво знижує концентрацію 5-ФЦ у сироватці у хворих на анурію, гемодіаліз можна використовувати як метод терапії у випадку передозування Анкотилу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Оскільки при лікуванні Анкотилом є ризик розвитку лейкопенії (особливо нейтропенії, яка часто супроводжується тромбоцит опенією), при одночасному лікуванні цитостатиками необхідний щодобовий контроль периферичної крові.

У зв’язку з тим, що виведення 5-ФЦ відбувається майже виключно через нирки, всі лікарські засоби, які знижують клуб очкову фільтрацію, збільшують період напів виведення активної речовини Анкотилу. У таких випадках необхідний регулярний контроль кліренсу креатині ну, а також відповідна корекція дозування.

Інфузійні розчини Анкотилу та амфотерицину В слід вводити окремо.

Анкотил можна застосовувати одночасно з парентеральними розчинами натрію хлориду 0,9% та 0,18% або глюкози 5% та 4%. Жодні інші лікарські засоби не повинні додаватися до ін фузійного розчину Анкотилу.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі 18 - 25°С у захищеному від світла місці.

Зберігання при температурі нижче 18°С може призводити до утворення осаду. Осад розчинюється при нагріванні флакона до 80°С не більше як за 30 хвилин.

Зберігання при температурі вище 25°С може сприяти перетворенню флуцитозину в цитостатик фтор урацил; при цьому зовнішній вигляд розчину не змінюється.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Розпочатий флакон не зберігати.

Термін придатності - 2 роки.

Не використовувати після закінчення терміну придатності.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. Флакони по 250 мл №5 у контейнері та в картонній коробці.

Виробник. „АйСіЕн Світселенд АГ” для „АйСіЕн Фармасьютікалз Світселенд АГ”.

Адреса. Рюрбергштрассе 21, СН-4127 Бірсфельден, Швейцарія.