Арикстра - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АРИКСТРА^®

(ARIXTRA^®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: fondaparinux, a-D-глюкопіранозид, метил О-2-дезокси-6-о-сульфо-2-(сульфоаміно)-a-D-глюкопіранозил-(1®4)-О-b-D-глюкопірануронозил-(1®4)-О-2-дезокси-3,3-ди-о-сульфо-2-(сульфоаміно)-a-D-глюкопіранозил-(1®4)-О-2-О-сульфо-a-L-ідопірануронозил-(1®4)-2-дезокси-2-(сульфоаміно), 6-(гідросульфат), дека натрієва сіль;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин;

склад: кожен шприц (0,4 мл) містить 5,0 мг фондапаринуксу натрію;

            кожен шприц (0,6 мл) містить 7,5 мг фондапаринуксу натрію;

            кожен шприц (0,8 мл) містить 10,0 мг фондапаринуксу натрію;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева, вода для ін'єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Код АТС В 01А Х 05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Фондапаринукс є синтетичним і селективним інгібітором активованого фактора Х (Ха). Антитромботична активність фондапаринуксу є результатом селективного пригнічення фактора Ха, опосередкованого анти тромбіном III (АТ ІІІ). Вибірково зв’язуючись з АТ III, фондапаринукс потенціює (приблизно в 300 разів) вихідну нейтралізацію фактора Ха анти тромбіном III. Нейтралізація фактора Ха перериває ланцюг коагуляції та інгібує як утворення тромбіну, так і формування тромбів. Препарат не інактивує тромбін (активований фактор IIа) та не діє на тромбоцити.

У рекомендованих для лікування дозах фондапаринукс не впливає на результати звичайних коагуляцій них тестів, таких як активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ), активований час згортання (АЧЗ) або протромбі новий час (ПЧ)/міжнародна нормалізована пропорція (INR) у плазмі, а також не змінює час кровотечі або фібринолітичну активність. Фондапаринукс не дає перехресних реакцій із сироваткою хворих із гепарин-індукованою тромбоцит опенією.

Фармакокінетика. Всмоктування. Після підшкірного введення фондапаринукс швидко і повністю всмоктується (абсолютна біодоступність – 100 %). При одноразовому підшкірному введенні 2,5 мг фондапаринуксу молодим здоровим добровольцям максимальна концентрація в плазмі (середня С_макс = 0,34 мг/л) досягалася через 2 години після введення дози. Концентрації в плазмі, що становлять половину вищенаведеної максимальної концентрації, досягалися через 25 хвилин після введення.

У здорових осіб літнього віку фармакокінетика фондапаринуксу є лінійною в діапазоні доз 2 – 8 мг підшкірно. При введенні один раз на добу стійка рівноважна концентрація в плазмі досягається через 3 – 4 дні при збільшенні в 1,3 раза значень С_макс і AUC (площі під кривою).

Середні фармакокінетичні параметри фондапаринуксу у стані рівноваги в хворих, які перенесли операції на кульшовому суглобі та затсосовували препарат у дозі 2,5 мг на добу, були: С_макс – 0,39 мг/л, Т_макс – 2,8 годин і С_мін – 0,14 мг/л. У хворих літнього віку, які перенесли операції, пов’язані з переломом стегна, рівноважні концентрації фондапаринуксу були: С_макс – 0,50 мг/л, С_мін – 0,19 мг/л.

При лікуванні гострого тромбозу глибоких вен та тромбоемболії легеневої артерії у хворих, які отримували Арикстру у дозі 5 мг (маса тіла < 50 кг), 7,5 мг (маса тіла               50 – 100 кг включно) та 10 мг (маса тіла > 100 кг) один раз на добу, середні фармакотерапевтичні параметри були подібними.

Розподіл. У здорових дорослих людей після підшкірного та внутрішньо венного введення фондапаринукс розподіляється таким чином, що більша його частина знаходиться у крові і лише невеликий об‘єм – в екстра судинній рідині. Об‘єм розподілу становить 7 – 11 л.      In vitro фондапаринукс значною мірою (не менше 94 %) та специфічно зв'язується з білком АТ III. Зв'язування фондапаринуксу з іншими білками плазми, у тому числі з тромбоцитарним фактором IV і червоними клітинами крові, не значне.

Метаболізм. In vivo метаболізм фондапаринуксу не вивчався, оскільки у пацієнтів з нормальною функцією нирок більша частина введеної дози виводиться у незміненому стані із сечею.

Виведення. Фондапаринукс виводиться, головним чином, нирками у незміненому вигляді, у здорових людей 64 – 77 % одноразової дози виводиться із сечею протягом 72 годин. Період напів виведення (Т_1/2) становить приблизно 17 годин у молодих здорових осіб і приблизно 21 годину – у здорових осіб літнього віку. У хворих із нормальною функцією нирок середній кліренс фондапаринуксу дорівнює 7,82 мл/хв.

Особливі групи хворих.

Порушення функції нирок. Фондапаринукс виводиться повільніше у пацієнтів з нирковою недостатністю, оскільки препарат виводиться, головним чином, нирками у незміненому стані. У хворих, яким проводиться профілактичне лікування після операцій з приводу перелому стегна або ендопротезування кульшового суглоба, загальний кліренс фондапаринуксу приблизно на 25 % нижче ніж у хворих із незначним порушенням функції нирок (кліренс креатині ну – 50 – 80 мл/хв). Він приблизно на 40 % нижче у хворих із помірним порушенням функції нирок (кліренс креатині ну – 30 – 50 мл/хв) і на 55 % нижче у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкою ступеня (кліренс креатині ну              < 30 мл/хв) порівняно з хворими з нормальною функцією нирок. Відповідні кінцеві періоди напів виведення становили 29 годин при помірній та 72 години – при нирковій недостатності при тяжкого ступеня. Аналогічний взаємозв‘язок між кліренсом фондапаринуксу і ступенем тяжкості ниркової недостатності спостерігався при лікуванні пацієнтів із тромбозом глибоких вен та тромбоемболією легеневої артерії.

Порушення функції печінки. Відповідно до даних фармакокінетики очікується, що концентрація незв‘язаного фондапаринуксу залишиться незміненою у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня і тому, змінювати дозу не потрібно. Після одноразового підшкірного введення фондапаринуксу у хворих із помірною печінковою недостатністю (шкала Чайлд-П‘юдж, клас В) Cmax і AUC фондапаринуксу зменшувались на 22 % та 39 % відповідно порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Нижчий рівень концентрації фондапаринуксу в плазмі пояснюється зменшеним зв‘язуванням з   АТ ІІІ, оскільки у пацієнтів з печінковою недостатністю концентрація АТ ІІІ в плазмі є нижчою. Таким чином, результатом цього є збільшений нирковий кліренс фондапаринуксу.

У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю фармакокінетика фондапаринуксу не вивчалась.  

Діти. Застосування фондапаринуксу   у дітей не вивчалось.

Хворі літнього віку. Виведення фондапаринуксу у пацієнтів старше 75 років сповільнюється. У дослідженні при застосуванні препарату у дозі 2,5 мг профілактично після операцій з приводу перелому стегна або ендопротезування кульшового суглоба загальний кліренс фондапаринуксу був приблизно на 25 % меншим у хворих старше         75 років порівняно з хворими молодше 65 років. Аналогічний взаємозв‘язок між кліренсом фондапаринксу і віком спостерігався при лікуванні хворих із тромбозом глибоких вен та тромбоемболією легеневої артерії.

Стать. При корекції дози за масою не було виявлено розходжень у фармакокінетиці у хворих чоловіків та жінок.

Раса. Заплановані дослідження фармакокінетичних розходжень не проводилися. Однак дослідження, що проводилися за участю здорових осіб монголоїдної раси, не виявили розходжень у фармакокінетичному профілі в порівнянні з таким у здорових осіб європеоїдної раси. Не спостерігали розходжень у плазмовому кліренсі препарату між пацієнтами європеоїдної і негроїдної рас, які перенесли ортопедичні операції.

Маса тіла. Кліренс фондапаринуску зростає зі збільшенням маси тіла (9 % на кожні 10 кг маси тіла).

Показання для застосування.

Лікування гострого тромбозу глибоких вен.

Лікування гострої емболії легеневої артерії.

Спосіб застосування та дози.

Лікування гострого тромбозу глибоких вен та гострої емболії легеневої артерії.

Рекомедованою дозою Арикстри для підшкірного ведення є

• 5 мг – для пацієнтів з масою тіла менше 50 кг;

• 7,5 мг – для пацієнтів з масою тіла 50 – 100 кг;

• 10 мг – для пацієнтів з масою тіла більше 100 кг.

Ін‘єкція вводиться один раз на добу, тривалість лікування повинна становити не менше    5 днів і припиняти його можна не раніше ніж буде можливість переключитись на адекватну терапію пероральними антикоагулянтами (значення між народної нормалізованої пропорції INR від 2 до 3). Необхідно також якомога раніше додати до лікування антагоністи вітаміну К, як правило, не   пізніше 72 годин.   Звичайна тривалість лікування   Арикстрою становить від 5 до 9 днів.

Метод застосування.

Арикстра застосовується у формі глибокої підшкірної ін'єкції, хворий має бути у положенні лежачи. Місцями введення повинні бути поперемінно ліва та права передньобокава або ліва та права задньобокова стінки живота. Щоб уникнути втрати препарату не слід видаляти пухирець повітря з попередньо наповненого шприца перед ін'єкцією. Голка повинна вводитися на всю довжину перпендикулярно у складку шкіри, затиснену між великим і вказівним пальцями; протягом всього введення складку шкіри необхідно тримати затисненою.

Арикстру застосовують лише під контролем лікаря.

Підшкірна ін'єкція вводиться так само, як і у випадку застосування класичного шприца.

Перед застосуванням розчин для ін'єкцій необхідно візуально контролю вати на предмет відсутності завислих частинок і зміни забарвлення.

Попередньо заповнені шприци Арикстри були розроблені із застосуванням автоматичної системи захисту голки для запобігання пошкодженням після ін‘єкції препарату.

Особливі групи хворих.

Діти

Безпека та ефективність Арикстри для дітей не встановлена.

Хворі літнього віку (старше 75 років)

Арикстру слід застосовувати з обережністю хворим літнього віку, оскільки з віком знижується функція нирок.

Хворі з низькою масою тіла

У хворих із низькою масою тіла менше 50 кг існує більший ризик виникнення кровотечі. Елімінація фондапаринуксу знижується з масою тіла. У таких хворих Арикстру слід застосовувати з обережністю.

Ниркова недостатність

Арикстру слід з обережністю застосовувати у хворих з помірною нирковою недостатністю. Досвіду застосування Арикстри для лікування хворих з масою тіла більше 100 кг та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатині ну – 30 – 50 мл/хв) немає. Для цієї групи хворих після застосування початкової дози 10 мг на добу може бути необхідно зменшити дозу до 7,5 мг на добу, відповідно до фармакокінетичних властивостей препарату.

Арикстру не слід призначати хворим із кліренсом креатині ну – менше 30 мл/хв.

Порушення функції печінки

Немає потреби в корекції дозування у хворих з легким та помірним ступенем печінкової недостатності. У хворих із тяжким ступенем печінкової недостатності Арикстру слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічна дія.

Наведена нижче побічна дія представлена за органами і системами та за частотою виникнення. Частота виникнення класифікується як дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100,       < 1/10), нечасті (≥ 1/1000, < 1/100), поодинокі (≥ 1/10000, < 1/1000), вкрай поодинокі        (< 1/10 000).

Протипоказання.

Встановлена алергія до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин препарату. Інтенсивна, клінічно значуща кровотеча. Гострий бактеріальний ендокардит. Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатині ну < 30 мл/хв).

Передозування.

Перевищення рекомендованих доз Арикстри може призвести до кровотечі. При виникненні кровотечі препарат необхідно відмінити. Для зупинки кровотечі можуть бути застосовані хірургічний гемостаз, поповнення крововтрати, переливання свіжої плазми, плазмаферез.

Особливості застосування.

Арикстра призначена для підшкірного введення. Не застосовувати внутрішньом’язово.

Кровотеча. Арикстру слід застосовувати з обережністю хворим із підвищеним ризиком кровотечі, як, наприклад, при вроджених або набутих порушеннях системи згортання крові (наприклад, число тромбоцитів – менше 50 000/мм³), активної виразкової хвороби шлунка та кишечнику і недавно перенесеного внутрішньо черепного крововиливу, незабаром після хірургічного втручання на головному або спинному мозку або офтальмологічних операцій, а також в окремих групах хворих, описаних нижче.

Як і інші антикоагулянти, Арикстру слід з обережністю застосовувати у хворих, які недавно перенесли хірургічне втручання (< 3 діб), і тільки після досягнення гемостазу.

Препарати, що можуть збільшувати ризик кровотечі, не слід застосовувати одночасно з Арикстрою. Це такі речовини, як дезирудин, фібринолітики, антагоністи рецепторів GР IIb/IIIа, гепарин, гепариноїди або низь комолекулярні гепарини. За необхідності введення препарату одночасно з терапією антагоністами вітаміну К слід враховувати інформацію, наведену в розділі “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”. Інші антитромбоцитарні засоби (ацетил саліцилова кислота, дипіридамол, сульфінпіразон, тиклопідин або клопідогрель) і не стероїдні протизапальні препарати необхідно застосовувати з обережністю. Якщо комбінована терапія вкрай потрібна, її необхідно проводити під суворим контролем.

Епідуральна анестезія/люмбальна пункція. При застосуванні Арикстри для лікування тромбозу глибоких вен у разі необхідності оперативного втручання не слід проводити епідуральну анестезію.

Хворі літнього віку. Ризик виникнення кровотечі у літніх пацієнтів вищий, ніж у інших хворих. Оскільки функція нирок звичайно знижується з віком, у хворих літнього віку виведення фондапаринуксу може бути знижене і, таким чином, експозиція препарату збільшена. Тому Арикстру слід застосовувати з обережністю хворим цієї вікової категорії (див. розділ „Спосіб застосування та дози”).

Низька маса тіла. У хворих із масою тіла менше 50 кг більший ризик виникнення кровотечі. Елімінація фондапаринуксу знижується з масою тіла. У таких хворих Арикстру слід застосовувати з обережністю (див. розділ „Спосіб застосування та дози”).

Порушення функції нирок. Час виведення фондапаринуксу зменшується зі збільшенням ступеня тяжкості ниркової недостатності та асоціюється зі збільшенням ризику розвитку кровотеч. Арикстру не слід призначати хворим із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну – менше 30 мл/хв) та необхідно застосовувати з обережністю для лікування хворих із нирковою недостатністю помірного ступеня (кліренс креатині ну         – 30 – 50 мл/хв).  

Печінкова недостатність тяжкого ступеня. У хворих зі збільшеним протромбіновим часом Арикстру слід застосовувати з обережністю, зважаючи на збільшений ризик кровотечі у зв‘язку з недостатністю факторів коагуляції у хворих з печінковою недостатністю тяжкого ступеня.

Гепарин-індукована тромбоцит опенія. Фондапаринукс не зв‘язується з фактором IV тромбоцитів і перехресно не реагує з сироваткою пацієнтів, які мають гепарин-індуковану тромбоцит опенію. Арикстру слід з обережністю застосовувати для лікування хворих із гепарин-індукованою тромбоцит опенією в анамнезі. Ефективність та безпека застосування Арикстри для лікування хворих із гепарин-індукованою тромбоцит опенією типу II, не вивчались. Були отримані поодинокі спонтанні повідомлення про розвиток гепарин-індукованої тромбоцит опенії у хворих, які лікувались фондапаринуксом. Зв‘язок між лікуванням Арикстрою та виникненням гепарин-індукованої тромбоцит опенії на сьогодні не встановлений.

Алергія на латекс  

Захисний ковпачок на голці попередньо наповненого шприца містить гуму з натурального латексу, що може спричиняти алергічні реакції в осіб, чутливих до латексу.

Вплив на здатність керувати автомобілем або працювати зі складними механізмами. Не вивчався.

Вагітність і годування груддю. Клінічний досвід щодо застосування препарату у вагітних жінок на сьогодні обмежений, тому Арикстру не слід призначати вагітним жінкам, за винятком випадків, коли очікувана користь для матері переважає потенційний ризик для плода.

Арикстра екскретується в молоко щурів, але невідомо, чи виділяється препарат у грудне молоко жінки. Тому протягом лікування препаратом годувати груддю не рекомендується.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Фондапаринукс не пригнічує ферменти групи цитохром Р₄₅₀ (CYP1А 2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4) in vitro. Отже, не треба очікувати взаємодії Арикстри з іншими лікарськими препаратами на рівні пригнічення метаболізму, опосередкованого системою CYP, in vivo.

Оскільки зв‘язування фондапаринуксу з білками плазми, за винятком АТ ІІІ, є незначним, не слід очікувати взаємодії з іншими лікарськими засобами, де може бути задіяним механізм зв‘язування з білками плазми крові.

Препарати, що можуть збільшувати ризик кровотечі, не слід застосовувати одночасно з Арикстрою, за винятком антагоністів вітаміну К, які застосовуються для лікування венозних тромбоемболій. Якщо таке сумісне застосування є необхідним, його слід проводити під ретельним контролем.

У результаті клінічних досліджень фондапаринуксу було доведено, що його сумісне застосування з пероральними антикоагулянтами (варфарином), антиагрегантами (ацетил саліциловою кислотою), не стероїдними протизапальними препаратами (піроксикамом) і серцевими глікозидами (дигоксином) суттєво не впливає на фармакокінетику та фармакодинаміку фондапаринуксу. Крім того, препарат не впливав ні на активність варфарину, ні на час кровотечі протягом лікування ацетил саліциловою кислотою або піроксикамом, ні на фармакокінетику або фармакодинаміку   дигоксину у рівноважному стані.

Арикстру не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, оскільки дослідження щодо сумісності не проводилися.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі нижче 30 °С. Не заморожувати. Термін придатності - 3 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. По 10 попередньо заповнених шприців з автоматичною системою безпеки у картонній коробці.

Виробник.   ГлаксоВеллком Продакшн (Франція).

                     Glaxo Wellcome Production (France).

Адреса.

1, rue de l'Abbaye, 76960 Notre Dame de Bondeville, France.

АРИКСТРА® (ARIXTRA)

FONDAPARINUXUM NATRICUM     B01A X05
GlaxoSmithKline

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

р-р д/ин. 2,5 мг/0,5 мл шприц, № 10 Фондапаринукс натрия    2,5 мг/0,5 мл


Прочие ингредиенты: натрия хлорид, вода для инъекций, кислота хлористоводородная, натрия гидроксид.

№ UA/6804/01/01 от 06.08.2007 до 06.08.2012

р-р д/ин. 5 мг шприц 0,4 мл, № 10 Фондапаринукс натрия    12,5 мг/мл


р-р д/ин. 7,5 мг шприц 0,6 мл, № 10 Фондапаринукс натрия    12,5 мг/мл


р-р д/ин. 10 мг шприц 0,8 мл, № 10 Фондапаринукс натрия    12,5 мг/мл


№ UA/6804/01/02 от 04.04.2008 до 06.08.2012

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Фондапаринукс содиум (α-d-глюкопиранозид, метил О-2-дезокси-6-О-сульфо-2-(сульфоамино)-α-d-глюкопиранозил-(1→4)-О-β-d-глюкопирануронозил-(1→4)-О-2-дезокси-3,3-ди-О-сульфо-2-(сульфоамино)-α-d-глюкопиранозил-(1→4)-О-2-О-сульфо-(-L-идопирануронозил-(1→4)-2-дезокси-2-(сульфоамино), 6-(гидросульфат), деканатриевая соль) является синтетическим селективным ингибитором активированного фактора Х (Ха). Антитромботическая активность фондапаринукса — результат селективного угнетения фактора Ха, опосредованного антитромбином III (АТ III). Избирательно связываясь с АТ III, фондапаринукс потенцирует (примерно в 300 раз) исходную нейтрализацию фактора Ха антитромбином III. Нейтрализация фактора Ха прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Фондапаринукс не инактивирует тромбин (активированный фактор IIа) и не оказывает действия на тромбоциты.
В дозе 2,5 мг препарат Арикстра 2,5 мг/0,5 мл не влияет на результаты обычных коагуляционных тестов, таких как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), активированное время свертывания или протромбиновое время/международное нормализованное соотношение (INR) в плазме крови, время кровотечения и фибринолитическая активность. Однако были получены единичные сообщения об увеличении АЧТВ при применении 2,5 мг препарата.
Фондапаринукс не вступает в перекрестные реакции с сывороткой крови больных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией.
Фармакокинетика. Всасывание. После п/к введения фондапаринукс быстро всасывается (абсолютная биодоступность — 100%). При однократном п/к введении в дозе 2,5 мг фондапаринукса молодым здоровым добровольцам максимальная концентрация в плазме крови (в среднем 0,34 мг/л) достигалась через 2 ч после введения препарата. Концентрация в плазме крови, составляющая половину максимальной, достигается через 25 мин после введения.
У здоровых лиц пожилого возраста фармакокинетика фондапаринукса линейная в диапазоне доз 2–8 мг п/к. При введении 1 раз в сутки устойчивая равновесная концентрация в плазме крови достигается через 3–4 дня при повышении в 1,3 раза максимальной концентрации и AUC. После однократного в/в болюсного введения препарата здоровым добровольцам пожилого возраста фармакокинетический профиль фондапаринукса имеет линейный характер в пределах терапевтических доз.
Средние (СV%) фармакокинетические параметры фондапаринукса в равновесном состоянии у пациентов, перенесших операции на тазобедренном суставе и получавших фондапаринукс в дозе 2,5 мг/сут, составляли: максимальная концентрация в плазме крови — 0,39 мг/л (31%), время ее достижения — 2,8 ч (18%), минимальная концентрация — 0,14 мг/л (56%). У пациентов пожилого возраста, перенесших операции по поводу перелома бедренной кости, равновесные концентрации фондапаринукса составили: максимальная — 0,50 мг/л (32%), минимальная — 0,19 мг/л (58%).
Распределение. У здоровых добровольцев после п/к и в/в введения фондапаринукс распределяется таким образом, что большая его часть находится в крови и лишь незначительный объем — в экстрасосудистой жидкости. Объем распределения фондапаринукса составляет (7–11 л). In vitro фондапаринукс в высокой степени (не менее 94%) и специфически связывается с белком АТ III. Связывание фондапаринукса с другими белками плазмы крови, в том числе с тромбоцитарным фактором IV и эритроцитами незначительное.
Метаболизм. In vivo метаболизм фондапаринукса не изучали, поскольку у пациентов с нормальной функцией почек большая часть введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой.
Выведение. Фондапаринукс выделяется главным образом почками в неизмененном виде, у здоровых лиц 64–77% однократной дозы выводится с мочой в течение 72 ч. Период полувыведения составляет около 17 ч у молодых здоровых людей и около 21 ч — у здоровых лиц пожилого возраста. У пациентов с нормальной функцией почек средний клиренс фондапаринукса — 7,82 мл/мин.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек. Фондапаринукс выводится медленнее у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку выведение препарата осуществляется главным образом почками в неизмененном виде. У пациентов, получающих профилактическое лечение после операции по поводу перелома бедра или эндопротезирования тазобедренного сустава, общий клиренс фондапаринукса приблизительно на 25% ниже у пациентов с незначительным нарушением функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин), приблизительно на 40% ниже у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и на 55% ниже у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Соответственно окончательный период полувыведения составлял 29 ч при умеренной и 72 ч при тяжелой почечной недостаточности. Аналогичную взаимосвязь между клиренсом фондапаринукса и степенью тяжести почечной недостаточности отмечали при лечении пациентов с тромбозом глубоких вен.
Профилактика венозных тромбоэмболий. По данным исследований пациентов, которые получали лечение фондапаринуксом при проведении обширных ортопедических операций на нижних конечностях, включая пациентов с клиренсом креатинина ≤23,5 мл/мин, была разработана популяционная фармакокинетическая модель. Фармакокинетическое моделирование с применением данной модели показало, что прогнозируемый средний уровень фондапаринукса у пациентов с клиренсом креатинина 20–30 мл/мин, применявших 1,5 мг препарата 1 раз в сутки или 2,5 мг через день, был подобен таковому у пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени (клиренс креатинина 30–80 мг/мин), применявших 2,5 мг фондапаринукса 1 раз в сутки.
Нарушение функции печени. В соответствии с фармакокинетикой препарата ожидают, что концентрация несвязанного фондапаринукса останется без изменений у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени, и поэтому нет необходимости корректировать дозу. После однократного п/к введения фондапаринукса пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по шкале Чайлд-Пью) Cmax и AUC фондапаринукса уменьшались на 22 и 39% соответственно, по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. Более низкая концентрация фондапаринукса в плазме крови объясняется снижением степени связывания с АТ III, поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью концентрация АТ III в плазме крови ниже. Таким образом, результатом этого является увеличение почечного клиренса фондапаринукса.
У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности фармакокинетику фондапаринукса не изучали.
Дети. Применение фондапаринукса у детей не изучали.
Пациенты пожилого возраста. Выведение фондапаринукса у пациентов в возрасте старше 75 лет снижено. По результатам исследований применения фондапаринукса в дозе 2,5 мг профилактически после операции по поводу перелома бедра или эндопротезирования тазобедренного сустава, общий клиренс фондапаринукса приблизительно на 25% ниже у больных в возрасте >75 лет по сравнению с пациентами в возрасте <65 лет. Аналогичную взаимосвязь между клиренсом фондапаринукса и возрастом отмечали при лечении пациентов с тромбозом глубоких вен.
Пол. Фармакокинетика препарата не отличается в зависимости от половой принадлежности.
Раса. Исследований по изучению фармакокинетики у представителей различных рас не проводили. Однако результаты исследований при участии здоровых представителей монголоидной расы не продемонстрировали расхождений в фармакокинетическом профиле по сравнению со здоровыми представителями европеоидной расы. Не отмечено расхождений в клиренсе препарата из плазмы крови больных негроидной и европеоидной расы, перенесших ортопедические операции.
Масса тела. У пациентов с массой тела <50 кг общий клиренс фондапаринукса снижен на 30%. Клиренс фондапаринукса повышается с увеличением массы тела (9% на каждые 10 кг массы тела).

ПОКАЗАНИЯ:

профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов после обширных ортопедических операций на нижних конечностях, таких как операции при переломе бедра включая пролонгированную профилактику), эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава.
Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов с риском тромбоэмболических осложнений после операций на органах брюшной полости.
Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов с риском возникновения таких осложнений в связи с продолжительным ограничением подвижности в период острой фазы заболевания.
Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST с целью предотвращения летальных исходов, инфаркта миокарда и рефрактерной ишемии.
Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST с целью предотвращения летальных исходов, повторного инфаркта миокарда у пациентов, получающих лечение тромболитиками или изначально не получавших других форм реперфузионной терапии.
Лечение острого тромбоза глубоких вен.
Лечение эмболии легочной артерии.

ПРИМЕНЕНИЕ:

препарат предназначен для п/к или в/в инъекции. Не применять в/м.
П/к инъекция. Арикстру применяют в виде глубокой п/к инъекции, при этом пациент должен находиться в положении лежа. Местом введения должны быть попеременно левая и правая антеролатеральная или левая и правая постеролатеральная стенки живота. Во избежание потери препарата не следует удалять пузырек воздуха из предварительно наполненного шприца перед инъекцией. Игла должна вводиться на всю длину перпендикулярно в складку кожи, зажатую между большим и указательным пальцем; во время введения складку кожи необходимо держать зажатой.
Арикстру применяют только по назначению врача.
П/к инъекция вводится так же, как и в случае применения классического шприца.
В/в инъекция (только первая доза при лечении пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST)
Вводится в/в через имеющуюся в/в систему непосредственно без разведения или с разведением в небольшом объеме (25 или 50 мл) 0,9% р-ра натрия хлорида. Во избежание потери препарата не следует удалять пузырек воздуха из предварительно наполненного шприца перед инъекцией. Систему или катетер после инъекции следует хорошо промыть 0,9% р-ром натрия хлорида для того, чтобы удостовериться, что средство введено полностью. При разведении Арикстры 0,9% р-ром натрия хлорида введение следует проводить на протяжении 1–2 мин.
Перед применением р-р для инъекций необходимо визуально проконтролировать на предмет отсутствия взвешенных частичек и изменения окрашивания.
Предварительно заполненные шприцы препарата Арикстра разработаны с применением автоматической системы защиты иглы для предотвращения повреждений после инъекции препарата.
Любой неиспользованный препарат или материал следует утилизировать согласно законодательным нормам.
Профилактика венозных тромбоэмболий
Ортопедические и абдоминальные вмешательства. Рекомендуемая доза Арикстры для взрослых пациентов составляет 2,5 мг 1 раз в сутки после операции в форме п/к инъекции.
Начальную дозу вводят не ранее чем через 6 ч после завершения операции при условии достижения гемостаза.
Лечение следует проводить до снижения риска развития тромбоэмболий, обычно до перевода пациента на амбулаторное лечение, не менее 5–9 сут после операции. Опыт показывает, что у пациентов, перенесших операцию по поводу перелома бедра, на протяжении более чем 9 сут существует риск тромбоза глубоких вен. У таких пациентов рекомендуют дополнительное профилактическое применение препарата Арикстра в течение до 24 сут.
Пациенты с риском возникновения тромбоэмболических осложнений в связи с продолжительным ограничением подвижности. Рекомендуемая доза Арикстры составляет 2,5 мг 1 раз в сутки в виде п/к инъекции. Продолжительность лечения — 6–14 сут.
Нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъема сегмента ST. Рекомендуемая доза Арикстры составляет 2,5 мг 1 раз в сутки в виде п/к инъекции. Лечение следует начинать как можно быстрее после диагностирования заболевания и продолжать до 8 сут.
У больных, которым необходимо проводить чрескожное коронарное вмешательство в период лечения Арикстрой, следует применять нефракционированный гепарин во время такого вмешательства, учитывая потенциальный риск возникновения кровотечения у пациента, включая время после введения последней дозы фондапаринукса (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Время возобновления п/к применения Арикстры после удаления катетера нужно определять на основании клинического состояния пациента. В клиническом исследовании относительно нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без подъема сегмента ST возобновление лечения Арикстрой начато не ранее чем через 2 ч после удаления катетера.
У пациентов, которым выполнили аортокоронарное шунтирование, Арикстру по возможности не следует назначать на протяжении 24 ч до начала операции и можно назначать через 48 ч после операции.
Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Рекомендуемая доза Арикстры составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. Первую дозу Арикстры вводят в/в, последующие дозы путем п/к инъекции. Терапию следует начинать как можно быстрее после установления диагноза и продолжать до 8 суток или до выписки.
У пациентов, которым необходимо проводить непервичное чрескожное коронарное вмешательство в период лечения Арикстрой, следует применять нефракционированный гепарин во время такого вмешательства, учитывая потенциальный риск возникновения кровотечения у пациента, включая время после введения последней дозы фондапаринукса (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Время возобновления п/к применения Арикстры после удаления катетера нужно определять на основании клинического состояния пациента. В клиническом исследовании относительно нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST возобновление лечения Арикстрой начали не ранее чем через 3 ч после удаления катетера.
Пациентам, у которых провели аортокоронарное шунтирование, препарат Арикстра по возможности не следует назначать на протяжении 24 ч до начала операции и можно возобновлять через 48 ч после операции.
Острый тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии.
Рекомедуемые дозы Арикстры для п/к ведения 1 раз в сутки:
5 мг — для пациентов с массой тела <50 кг;
7,5 мг — для пациентов с массой тела 50–100 кг;
10 мг — для пациентов с массой тела >100 кг.
Продолжительность лечения должна составлять не менее 5 дней и прекращать его можно не ранее, чем будет возможно применение адекватной терапии пероральными антикоагулянтами (значение международного нормализованного соотношения — 2–3). Необходимо также как можно раньше добавить к лечению антагонисты витамина К, как правило, не позднее 72 ч. Обычная продолжительность лечения Арикстрой составляет 5–9 дней.
Особые группы пациентов
Дети
Безопасность и эффективность применения Арикстры у детей не установлены.
Пациенты пожилого возраста (старше 75 лет)
Арикстру следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста, поскольку с возрастом снижается функция почек. У пациентов пожилого возраста, которым проводят хирургическое вмешательство, необходимо строго придерживаться времени введения первой дозы Арикстры (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты с массой тела <50 кг
У пациентов с массой тела <50 кг отмечают повышенный риск развития кровотечения. Элиминация фондапаринукса снижается с массой тела. У таких пациентов препарат применяют с осторожностью, при проведении хирургического вмешательства необходимо строго придерживаться времени введения первой дозы Арикстры (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Почечная недостаточность
Профилактика венозных тромбоэмболий. Пациентам с клиренсом креатинина ≥30 мл/мин корригировать дозу нет необходимости. Пациентам с клиренсом креатинина 20–30 мл/мин, по назначению врача рекомендуют применение препарата в дозе 1,5 мг/сут или 2,5 мг через день (интервал между введениями должен составлять 48 ч). Арикстру не рекомендуют применять у пациентов с клиренсом креатинина <20 мл/мин. При проведении хирургического вмешательства необходимо строго придерживаться времени введения первой дозы препарата.
Лечение венозных тромбоэмболий. Пациентам с клиренсом креатинина ≥30 мл/мин корригировать дозу нет необходимости. Арикстра не должна применяться у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин.
Нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъема сегмента ST и инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Арикстру не следует применять у пациентов с клиренсом креатинина <20 мл/мин. Пациентам с клиренсом креатинина ≥20 мл/мин корригировать дозу нет необходимости.
Нарушение функции печени
Нет необходимости корригировать дозу у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности, при тяжелой степени печеночной недостаточности препарат Арикстра следует применять с осторожностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к действующему веществу или компонентам препарата; активное клинически значимое кровотечение; острый бактериальный эндокардит; тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <20 мл/мин).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

приведенные ниже побочные эффекты классифицируются по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), единичные случаи (<1/10 000).Система органов    Побочные явления
Инфекции и инвазии    Редко: послеоперационные раневые инфекции
Кровь и лимфатическая система    Часто: анемия, кровотечение (разные источники, включая единичные случаи внутримозговых/внутричерепных, а также ретроперитонеальных кровотечений), пурпура
Нечасто: тромбоцитопения, тромбоцитемия, появление аномальных тромбоцитов, нарушение коагуляции
Иммунная система    Редко: аллергические реакции
Метаболизм и нарушения пищеварения    Редко: гипокалиемия
Нервная система    Нечасто: головная боль
Редко: тревожность, сонливость, головокружение, вертиго, спутанность сознания
Сердечно-сосудистая система    Редко: артериальная гипотензия
Дыхательная система и органы грудной полости    Редко: одышка, кашель
ЖКТ    Нечасто: тошнота, рвота
Редко: боль в животе, диспепсия, гастрит, запор, диарея
Гепатобилиарная система    Нечасто: увеличение уровня печеночных ферментов, нарушение функциональных печеночных тестов
Редко: повышение уровня билирубина в плазме крови
Кожа и подкожные ткани    Нечасто: кожные высыпания, зуд, выделения из раны
Общие нарушения и нарушения в месте введения    Часто: отек
Нечасто: лихорадка
Редко: реакция в месте введения, боль в груди, боль в нижних конечностях, ощущение утомляемости, гиперемия, потеря сознания

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

препарат не следует применять для в/м введения.
Чрескожное коронарное вмешательство и риск возникновения тромбоза направляющего катетера. Для лечения пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, у которых проводится первичное чрескожное коронарное вмешательство, применять Арикстру до и во время процедуры не рекомендуют. Для лечения пациентов с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST и инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, у которых проводят непервичное чрескожное коронарное вмешательство, применять Арикстру как самостоятельный антикоагулянт в период вмешательства не рекомендуют. Согласно существующим рекомендациям следует применять нефракционированный гепарин. Данные относительно применения нефракционированного гепарина в период непервичного чрескожного коронарного вмешательства у пациентов, получающих лечение Арикстрой, ограничены. У тех пациентов, которым проведено непервичное чрескожное коронарное вмешательство через 6–24 ч после введения последней дозы фондапаринукса, средняя доза нефракционированного гепарина составляла 8000 МЕ, частота возникновения значительных кровотечений — 2% (2/98). У пациентов, которым провели непервичное чрескожное коронарное вмешательство меньше чем через 6 ч после введения последней дозы фондапаринукса, средняя доза нефракционированного гепарина составляла 5000 МЕ и частота возникновения значительных кровотечений — 4,1% (2/49).
По данным клинических исследований продемонстрирован низкий, но повышающийся риск возникновения тромбоза направляющего катетера у пациентов, получающих терапию одним фондапаринуксом в качестве антикоагулянта в период чрескожного коронарного вмешательства, по сравнению с контрольной группой. Частота этих случаев при непервичном чрескожном коронарном вмешательстве у пациентов с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST составила 1,0% по сравнению с 0,3% (фондапаринукс против эноксапарина) и при первичном коронарном вмешательстве у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST — 1,2% против 0% (фондапаринукс в сравнении контроля).
Кровотечение. Препарат Арикстра, как и другие антикоагулянты, следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском возникновения кровотечения, таким как врожденные или приобретенные нарушения системы свертывания крови в виде кровотечений, пептическая язва желудка или кишечника в фазе обострения, недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние, в ближайшее время после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге или офтальмологических операций.
Профилактика и лечение венозных тромбоэмболий. Препараты, повышающие риск кровотечения, не следует применять одновременно с Арикстрой, за исключением антагонистов витамина К, используемых для лечения венозных тромбоэмболий. Если такое сочетанное применение необходимо, его следует проводить под тщательным контролем.
Профилактика венозных тромбоэмболий после хирургических вмешательств (время введения первой дозы Арикстры). Необходимо строго придерживаться времени введения первой дозы Арикстры, которую необходимо ввести не ранее чем через 6 ч после завершения операции и только после достижения гемостаза. Назначение Арикстры ранее чем через 6 ч может быть связано с повышенным риском развития тяжелого кровотечения. К группам повышенного риска относят пациентов в возрасте старше 75 лет, с массой тела <50 кг, умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — <50 мл/мин).
Нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъема сегмента ST и инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Арикстру необходимо с осторожностью применять для лечения пациентов, одновременно получающих другие препараты, повышающие риск кровотечений (такие как антагонисты рецепторов GР IIb/IIIа или тромболитики).
Эпидуральная анестезия/люмбальная пункция. При применении Арикстры одновременно с проведением эпидуральной анестезии или люмбальной пункции существует риск появления эпидуральных или субдуральных спинальных гематом, которые могут вызвать длительный или стойкий паралич. Риск этих редких явлений повышается при применении после операции постоянных эпидуральных катетеров или одновременном введении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз.
Пациенты пожилого возраста. Риск возникновения кровотечения у пациентов пожилого возраста выше, чем у других. Поскольку функция почек обычно с возрастом ухудшается, у пациентов пожилого возраста выведение фондапаринукса может быть снижено и таким образом экспозиция препарата увеличена. Поэтому препарат Арикстра следует применять с осторожностью у больных пожилого возраста (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Недостаточная масса тела. У пациентов, масса тела которых <50 кг, существует высокий риск возникновения кровотечения. Элиминация фондапаринукса снижается с уменьшением массы тела. У таких пациентов Арикстру следует применять с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Нарушение функции почек. Время выведения фондапаринукса сокращается с повышением тяжести почечной недостаточности и ассоциируется с повышением риска развития кровотечений. У пациентов с почечной недостаточностью, особенно с клиренсом креатинина <30 мл/мин, повышен риск возникновения как значительных кровотечений, так и венозных тромбоэмболий.
Нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъема сегмента ST и инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Клинические данные относительно применения фондапаринукса для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST и инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у больных с клиренсом креатинина в диапазоне 20–30 мл/мин ограничены. Поэтому возможность применения оценивается с точки зрения соотношения польза/риск. Арикстра не рекомендуется для применения у пациентов с клиренсом креатинина <20 мл/мин.
Тяжелая печеночная недостаточность. У пациентов с повышенным протромбиновым временем Арикстру следует применять с осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения в связи с недостаточностью факторов коагуляции у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения. Фондапаринукс не связывается с фактором IV тромбоцитов и перекрестно не реагирует с плазмой крови пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией. Препарат Арикстра следует с осторожностью применять у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе. Эффективность и безопасность применения Арикстры для лечения пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией типа II не изучали. Получены единичные сообщения о развитии гепарин-индуцированной тромбоцитопении у пациентов, получавших лечение фондапаринуксом. Связь между терапией Арикстрой и возникновением гепарин-индуцированной тромбоцитопении до настоящего времени не установлена.
Аллергия на латекс. Защитный колпачок на игле предварительно наполненного шприца содержит резину из натурального латекса, который может быть причиной аллергических реакций при повышенной чувствительности к латексу.
Период беременности и кормления грудью. Клинический опыт относительно применения препарата в период беременности и кормления грудью на сегодня ограничен, поэтому Арикстру не следует назначать в этот период, за исключением случаев, когда ожидаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.
Арикстра экскретируется в молоко крыс, но неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко женщины. На протяжении лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнять работы, требующие повышенного внимания. Исследований по изучению влияния препарата не проводили.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

фондапаринукс не ингибирует ферменты группы цитохрома Р450 (CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP 3A4) in vitro. Значит, не следует ожидать взаимодействия препарата Арикстра с другими лекарственными средствами на уровне угнетения метаболизма, опосредованного системой CYP, in vivo.
Поскольку связывание фондапаринукса с белками плазмы крови, за исключением АТ III, незначительное, не следует ожидать взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые в процессе метаболизма связываются с белками плазмы крови.
Препараты, повышающие риск кровотечения, не следует применять одновременно с Арикстрой, за исключением антагонистов витамина К, используемых для лечения венозных тромбоэмболий. Если такое сочетанное применение необходимо, его следует проводить под тщательным контролем.
В результате клинических исследований фондапаринукса доказано, что его сочетанное применение с пероральными антикоагулянтами (варфарином), антиагрегантами (ацетилсалициловой кислотой), НПВП (пироксикамом) и сердечными гликозидами (дигоксином) существенно не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику фондапаринукса. Кроме того, препарат не влияет на активность варфарина, время кровотечения в период лечения ацетилсалициловой кислотой или пироксикамом, фармакокинетику или фармакодинамику дигоксина в равновесном состоянии.
Арикстру не следует смешивать с другими лекарственными средствами, поскольку исследований по совместимости не проводили.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

превышение рекомендуемых доз препарата Арикстра может обусловить кровотечение. В случае возникновения последнего препарат необходимо отменить. Для остановки кровотечения могут быть использованы хирургический гемостаз, восполнение ОЦК, переливание свежей плазмы крови, плазмаферез.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре до 30 °C, не замораживать.