Аторвастатин - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АТОРВАСТАТИН-РАТІОФАРМ

(ATORVASTATIN-RATIOPHARM)

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить кальцію аторвастатину  10,3 мг, 20,7 мг, 41,4 мг, 82,7 мг,   що еквівалентно відповідно  10 мг, 20 мг, 40 мг і 80 мг   аторвастатину;

допоміжні речовини: лактоза (моногідрат), магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, кремнію діоксид колоїдний безводний, целюлоза мікрокристалічна, бутилгідроксіанізол (Е 320), натрію гідро карбонат, кросповідон, сінеспум С (сахароза, сорбітантристеарат, ПЕГ- 40 стеарат, диметикон 400, кремній, 2-бромо-2-нітропропан-1,3-діол), Opadry OYL-28900 білий (лактоза (моногідрат); гіпромелоза 15 сР, титану діоксид (Е 171), макрогол 400).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Препарати, що знижують рівень холестерину і три гліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ- КоА-редуктази. Код АТС   С 10А А 05.

Клінічні характеристики.

Показання.

Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеним рівнем загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності (Х-ЛНЩ), аполіпопротеїну Б, три гліцеридів   з метою збільшення холестерин-ліпопротеїнів високої щільності (Х-ЛВЩ) у хворих з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготна родинна та не спадкова гіперхолестеринемія), комбінованою (змішаною) гіперліпідемією (Фредриксонівський тип ІІа та ІІb), підвищеним рівнем три гліцеридів в сироватці крові (Фредриксонівський тип IV) та хворих із дисбеталіпопротеїнемією (Фредриксонівський тип ІІІ) у випадках, коли дієта не забезпечує належного ефекту.

Для зниження рівня загального холестерину та Х-ЛНЩ у хворих з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією, коли дієта й інші не медикаментозні засоби не забезпечують належного ефекту.

Пацієнтам без клінічних проявів серцево-судинних захворювань, з наявністю або відсутністю дисліпідемії, але які мають кілька факторів ризику серцево-судинних захворювань, таких як тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, низький рівень Х-ЛВЩ або наявність в родинному анамнезі інформації про захворювання на серцево-судинні хвороби в молодому віці з метою:

• зменшення ризику фатальних проявів ішемічної хвороби серця і не фатального інфаркту міокарда;

-     зменшення ризику виникнення інсульту;

- зменшення ризику виникнення стенокардії і необхідності виконання процедур   реваскуляризації міокарда.

Діти (10-17 років).

Аторвастатин-ратіофарм призначається як допоміжний засіб до дієти для зниження рівня загального холестерину, Х-ЛНЩ та аполіпопротеїну Б у хлопчиків і дівчаток у постменархіальний період, віком від 10 до 17 років із гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, якщо навіть за умови дотримання адекватної дієти

а) рівень Х-ЛНЩ залишається ≥190 мг/дл (1,90 г/л) або

б) рівень Х-ЛНЩ залишається ≥160 мг/дл (1,6 г/л) та:

-   у сімейному анамнезі має місце виникнення серцево-судинних захворювань у молодому віці;

-   у хворих дітей має місце два чи більше інших факторів ризику виникнення серцево-судинних захворювань (тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, низький рівень Х-ЛВЩ або наявність в сімейному анамнезі інформації про захворювання на серцево-судинні хвороби в молодому віці).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату; активні захворювання печінки або нез’ясоване персистуюче підвищення активності трансаміназ, що втричі перевищує норму; період вагітності і годування груддю; жінкам, які не використовують ефективні методи контрацепції.

Спосіб застосування та дози.

Перед початком терапії Аторв астатином-ратіофарм слід визначити рівень гіперхолестеринемії при відповідній дієті, призначити фізичні вправи та заходи, спрямовані на зменшення ваги у пацієнтів з ожирінням, і провести лікування інших захворювань. Під час лікування Аторв астатином-ратіофарм пацієнтам слід дотримуватися стандартної анти холестеринової дієти. Препарат призначають у дозі 10 – 80 мг один раз на добу щоденно, в будь-який період дня, незалежно від приймання їжі. Початкова і підтримуюча дози повинні підбиратися індивідуально відповідно до вихідного рівня

Х-ЛНЩ, завдань терапії і її ефективності. Через 2 – 4 тижні від початку лікування та/або корекції дози Аторвастатину-ратіофарм слід визначити ліпідограму і відповідно до неї скоректувати дозу.

Первинна гіперхолестеринемія та комбінована (змішана) гіперліпідемія. В більшості випадків достатньо призначити 10 мг один раз на добу. Результат лікування стає помітним через 2 тижні, максимальний ефект спостерігається через 4 тижні. Позитивні зміни підтримуються шляхом тривалого застосування.

Гомозиготна родинна гіперхолестеринемія. В більшості випадків у пацієнтів з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією результат досягається застосуванням 80 мг Аторвастатину-ратіофарм 1 раз на добу, що забезпечує зниження рівня Х-ЛНЩ понад 15% (18 – 45%).

Гетерозиготна родинна гіперхолестеринемія в педіатричній практиці (10 – 17-річні пацієнти). Рекомендовано призначати Аторвастатин-ратіофарм у початковій дозі по 10 мг один раз на добу, щоденно. Максимальна рекомендована доза становить 20 мг один раз на добу, щоденно. Доза може бути підібрана індивідуально відповідно до завдань терапії, корекція дози може проводитися з інтервалом 4 тижні і більше.

Застосування для лікування пацієнтів з нирковою недостатністю. Захворювання нирок не впливають на концентрацію Аторвастатину-ратіофарм чи зменшення рівня Х-ЛНЩ у плазмі. Отже, немає потреби в корекції дози.

Застосування для лікування літніх пацієнтів. Різниці в безпеці, ефективності чи досягненні мети в лікуванні гіперхолестеринемії у літніх пацієнтів та пацієнтів інших вікових груп немає.

Побічні реакції.

Найчастіше (³ 1%):

• психічні розлади: інсомнія;

• нервова система: головний біль, периферична нейропатія, парестезія;

• опорно-руховий апарат та сполучна тканина: міалгія, міопатія, міозит, судоми м’язів;

• загальні прояви: астенія.

• обмін речовин і травлення: гіпоглікемія, гіперглікемія, анорексія, нудота, діарея, біль у животі, диспепсія, запор, метеоризм, панкреатит, блювання;

• гепатобіліарна система: гепатит, холестатична жовтяниця;

• шкіра та підшкірна клітковина: алопеція, свербіж, висип;

• репродуктивна система: імпотенція.

Діти (10 – 17 років).   Найбільш загальним побічним проявом є грипоподібний стан.

Частота не встановлена.

З боку крові   і лімфатичної системи – тромбоцит опенія; імунна система – алергічні реакції (включаючи анафілаксію); травми, отруєння, розриви сухожилля; метаболізм – збільшення маси тіла; нервова система – гіпестезія, амнезія, запаморочення, дисгевзія; органи слуху – дзвін у вухах; шкіра і підшкірна клітковина – синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, бульозний висип, кропив'янка; опорно-руховий апарат і сполучна тканина – рабдоміоліз, артралгія, біль у спині; загальні прояви – біль у грудній клітці, периферичні набряки, нездужання, втомлюваність.

Передозування.

Симптоми: можливий розвиток рабдоміолізу, порушення функції печінки.

Лікування симптоматичне та підтримуюче (промивання шлунка, прийом активованого вугілля). Оскільки Аторвастатин-ратіофарм зв’язується з білками плазми, гемодіаліз не дає суттєвого зменшення концентрації препарату в плазмі.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Аторвастатин-ратіофарм протипоказаний у період вагітності. Жінки дітородного віку повинні застосовувати відповідні контрацептивні заходи. Аторвастатин-ратіофарм може бути призначений жінкам дітородного віку лише тоді, коли вони добре поінформовані про можливий ризик для плода. Засіб протипоказаний у період годування груддю.

Діти.

Ефективність і безпека застосування Аторвастатину-ратіофарм для лікування дітей віком до 10 років не вивчалися, тому не застосовують препарат для лікування пацієнтів цієї вікової групи.

Особливості застосування.

Вплив на печінку. Як і при застосуванні інших гіполіпопротеїнемічних засобів цього ж класу, при лікуванні Аторв астатином-ратіофарм може відбуватися помірне підвищення активності трансаміназ сироватки крові (утричі більше, ніж верхній рівень норми – ВРН).

Функцію печінки слід визначати перед початком лікування і періодично контролю вати протягом курсу лікування. Пацієнтам, у яких виникають прояви порушення функції печінки, слід визначити показники її функції. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення активності трансаміназ, повинні знаходитися під спостереженням аж до нормалізації показників. У випадку зростання активності АлАТ або АсАТ більш ніж у 3 рази порівняно з нормою лікування препаратом слід припинити. Аторвастатин-ратіофарм здатний спричинити підвищення активності трансаміназ.

Препарат слід призначати з обережністю пацієнтам, які вживають алкоголь і/або мають захворювання печінки в анамнезі. Хвороби печінки в активній фазі чи підвищення активності трансаміназ із незрозумілих причин є протипоказанням для призначення Аторвастатину-ратіофарм.

Вплив на скелетні м’язи. Під час лікування препаратом у пацієнтів може спостерігатися міопатія. Під міопатією слід розуміти біль у м’язах або слабкість м’язів у поєднанні зі зростанням рівня креатинфосфокінази (КФК) у 10 разів понад ВРН. Імовірність виникнення цього стану слід припустити у пацієнтів із дифузною міалгією, болючістю або слабкістю м’язів і/або суттєвим збільшенням рівня креатинфосфокінази. Пацієнтів слід попередити про можливе виникнення болю в м’язах і слабкість м’язів, який може супроводжуватись температурою. У випадках підвищення рівня КФК чи уточненого або ймовірного діагнозу міопатії лікування Аторв астатином-ратіофарм слід припинити. Ризик виникнення міопатії під час лікування препаратами цієї групи збільшується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фібринової кислоти, еритроміцину, ніацину або атолових протигрибкових засобів. Більшість цих засобів пригнічують метаболізм цитохрому Р 450 3А 4 та/або розподіл препарату в організмі. Аторвастатин-ратіофарм біотрансформується, в першу чергу, за допомогою ферменту печінки CYP 3A4. Лікарі, які призначають Аторвастатин-ратіофарм у комбінації з похідними фібринової кислоти, еритроміцином, імуносуп ресорами або атоловими протигрибковими засобами, або модифікуючи ми ліпопротеїди дозами ніацину, повинні зважувати можливі позитивні результати та шкідливі наслідки і спостерігати за пацієнтами з метою виявлення таких проявів, як біль у м’язах і слабкість м’язів, особливо у перші місяці лікування та після підвищення дози одного з цих препаратів. Внаслідок цього зниження початкової   та підтримувальної дози компонента аторвастатину слід розглянути при одночасному застосуванні з вищезгаданими препаратами.

Для цього рекомендується періодичне визначення КФК. Але слід пам’ятати, що цього тесту недостатньо для вчасного діагностування тяжкої міопатії. Аторвастатин-ратіофарм може спричинити зростання рівня КФК.

При застосуванні Аторвастатину-ратіофарм, як і при застосуванні подібних препаратів цієї групи, зрідка спостерігалися випадки рабдоміолізу в поєднанні із вторинною нирковою недостатністю, що спричиняється міоглобінурією. Терапію Аторв астатином-ратіофарм слід перервати або припинити у випадку тяжкого стану пацієнта при підозрі, що ці зміни спричинені міопатією, або за наявності факторів ризику розвитку вторинної ниркової недостатності при рабдоміолізі (наприклад, тяжка гостра інфекція, артеріальна гіпотензія, серйозні хірургічні втручання, травма, тяжкі ендокринні, метаболічні або електролітні порушення і неконтрольовані судоми).

Геморагічний інсульт.

Терапія аторв астатином у дозі 80 мг у пацієнтів без серцево-судинних захворювань, які за 6 і менше місяців до початку лікування мали інсульт або ТІА (транзиторну ішемічну атаку), збільшує частоту виникнення геморагічних інсультів. У пацієнтів, у яких геморагічний інсульт виник на початку терапії, ризик повторного геморагічного інсульту збільшувався. Аторвастатин у дозі 80 мг зменшує загальну кількість інсультів та зменшує кількість випадків серцево-судинних захворювань.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з   іншими механізмами.

При прийомі препарату може спостерігатись сповільненість реакцій, що погіршує здатність керувати автомобілем і працювати з точними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ризик виникнення міопатії під час лікування Аторв астатином-ратіофарм і подібними до нього препаратами збільшується при одночасному застосуванні циклоспорину, фіброєвої кислоти та її похідних, еритроміцину, протигрибкових препаратів групи азолів і ніацину. Антациди. Одночасне застосування Аторвастатину-ратіофарм і суспензії пероральних антацидів, яка містить гідроксиди алюмінію і магнію, зменшує концентрацію Аторвастатину-ратіофарм у плазмі приблизно на 35%, однак це не впливало на зменшення рівня Х-ЛНЩ.

Антипірин. Оскільки Аторвастатин-ратіофарм не змінює фармакокінетику антипірину, взаємодія між іншими препаратами, що метаболізуються за допомогою цього ж цитохрому (такими як терфенадин, тол бутамід, тріазолам, пероральні контрацептиви), є малоймовірною.

Холестипол. Концентрація Аторвастатину-ратіофарм у плазмі зменшується на 25% при одночасному застосуванні холестиполу. Однак гіполіпопротеїновий ефект був більш виражений при одночасному застосуванні Аторвастатину-ратіофарм і холестиполу, ніж при застосуванні одного з цих препаратів.

Дигоксин. При тривалому застосуванні дигоксину та одночасному застосуванні 10 мг Аторвастатину-ратіофарм рівень дигоксину в плазмі не змінювався. Проте концентрація дигоксину збільшувалася приблизно на 20% при одночасному застосуванні 80 мг Аторвастатину-ратіофарм на добу. Слід належним чином контролю вати стан пацієнтів, які отримують дигоксин.

Еритроміцин/кларитроміцин. Одночасне застосування Аторвастатину-ратіофарм та еритроміцину (500 мг 4 рази на добу) або кларитроміцину (500 мг двічі на добу), які інгібують цитохром Р 450 3А 4, супроводжувалося підвищенням рівня Аторвастатину-ратіофарм у плазмі (див. “Особливості застосування. Вплив на скелетні м’язи.”). Азитроміцин. Одночасне застосування Аторвастатину-ратіофарм (10 мг щоденно) і азитроміцину (500 мг щоденно) не змінювало концентрацію Аторвастатину-ратіофарм у плазмі.

Терфенадин. Одночасне застосування Аторвастатину-ратіофарм і терфенадину не спричинювало суттєвих змін фармакокінетики терфенадину.

Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування з пероральними контрацептивами, які містять норетиндрон і етанілестрадіол, збільшують AUC цих двох препаратів приблизно на 30 і 20%. Цей ефект слід враховувати при виборі контрацептиву для жінок, які приймають Аторвастатин-ратіофарм.

Варфарин і циметидин. Не виявлено суттєвих ефектів взаємодії між цими препаратами і Аторв астатином-ратіофарм.

Амлодипін. При одночасному застосуванні 80 мг Аторвастатину-ратіофарм і 10 мг амлодипіну не виявлено змін фармакокінетики Аторвастатину-ратіофарм.

Інгібітори протеаз. Одночасне застосування Аторвастатину-ратіофарм та інгібіторів протеаз, які пригнічують дію цитохрому Р 450 3А 4 (таких як ритонавір або саквінавір), супроводжується збільшенням концентрації Аторвастатину-ратіофарм у плазмі.

Інша супутня терапія. Аторвастатин-ратіофарм застосовувався одночасно з антигіпертензивними засобами і естроген замінними препаратами без суттєвих ефектів взаємодії.

Взаємодія зі специфічними агентами не вивчалася.

 Грейпфрутовий сік. Містить речовини, які є інгібіторами цитохрому Р 450 3А 4, та може підвищувати концентрацію Аторвастатину-ратіофарм, особливо при вживанні грейпфрутового соку більше 1,2 л на добу.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором редуктази

3-гідрокси-3-метилглютарил-коензиму А (ГМГ-КоА) – ензиму, який регулює швидкість перетворення ГМГ-КоА в мевалонат – прекурсор стеролів, у т. ч. холестерину. У пацієнтів із гомозиготною і гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією (РГ), не спадковою формою гіперхолестеринемії та змішаними дисліпідеміями аторвастатин зменшує концентрацію загального холестерину, Х-ЛНЩ та аполіпопротеїну Б. Аторвастатин також зменшує концентрацію холестерин-ліпопротеїнів дуже низької щільності (Х-ЛДНЩ) і три гліцеридів (ТГ) та дещо збільшує кількість Х-ЛВЩ.

Аторвастатин знижує рівні холестерину і ліпопротеїдів у плазмі за рахунок пригнічення ГМГ- КоА - редуктази та синтезу холестерину в печінці і збільшення кількості печінкових рецепторів ЛНЩ на поверхні клітин, що спричиняє посилення захоплення і катаболізму ЛНЩ.

Аторвастатин зменшує синтез ЛНЩ і кількість частинок ЛНЩ. Він спричиняє виражене і стійке підвищення активності ЛНЩ-рецепторів у поєднанні зі сприятливими змінами якості ЛНЩ-частин, що циркулюють. Аторвастатин знижує рівень ЛНЩ у хворих із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, в яких терапія звичайними гіполіпідемічними засобами часто є малоефективною.

У людини фармакологічну активність виявляє як аторвастатин, так і деякі його метаболіти. Первинним місцем дії аторвастатину є печінка, яка відіграє головну роль у синтезі холестерину та кліренсі ЛНЩ. Зменшення рівня Х-ЛНЩ добре корелює з дозою препарату та концентрацією його в організмі. Індивідуальне дозування препарату ґрунтується на терапевтичній відповіді.

Аторвастатин зменшував ризик ішемії та смерті у хворих на інфаркт міокарда без зубця Q та нестабільну стенокардію однаково у чоловіків і жінок віком як до 65 років, так і старше.

Профілактика кардіоваскулярних ускладнень.

Аторвастатин значно зменшував частоту фатальних серцево-судинних захворювань і

не фатального інфаркту міокарда, загальну частоту кардіоваскулярних захворювань, частоту фатального і не фатального інсульту, зменшував необхідність виконання реваскуляризації міокарда.

Гетерозиготна родинна гіперхолестеринемія в педіатричній практиці.

Безпека та ефективність застосування дози вище 20 мг для лікування дітей не вивчались. Вплив довго тривалої ефективності терапії аторв астатином у дитинстві на зменшення захворюваності та смертності у дорослому віці не встановлений.

Повторні інсульти.

Аторвастатин не впливав на летальність від геморагічних інсультів.

Вторинна профілактика серцево-судинних ускладнень.

При лікуванні аторв астатином у дозі 80 мг на добу значимо знижувалася частота «фатальних коронарних нападів».

Фармакокінетика. Метаболізм.

Всмоктування. Аторвастатин швидко всмоктується після перорального прийому; концентрація його в плазмі досягає максимуму протягом 1 – 2 годин. Всмоктуваність і концентрація в плазмі збільшуються пропорційно дозі препарату. Аторвастатин у таблетках має біодоступність 95 – 99 %   порівняно з розчином. Абсолютна біодоступність аторвастатину дорівнює приблизно 12 %, а системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ- КоА- редуктази – близько 30 %. Низьку системну біодоступність пов’язують з пре системним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту і/або біотрансформацією при першому проходженні через печінку. Зменшення рівня Х-ЛНЩ не залежить від того, приймається аторвастатин разом з їжею чи ні. При застосуванні аторвастатину ввечері його концентрація в плазмі була нижчою (приблизно 30 % для С_max і AUC), ніж при ранковому прийомі, однак зменшення рівня Х-ЛНЩ не залежить від часу прийому препарату.

Розподіл. Більше 98 % препарату зв'язується з білками плазми. Коефіцієнт співвідношення еритроцит/плазма становить приблизно 0,25, що свідчить про слабке проникнення препарату в еритроцити.

Метаболізм. Аторвастатин метаболізується до орто- і парагідроксильованих похідних і різноманітних бета-окиснених продуктів. In vitro пригнічення ГМГ- КоА-редуктази за рахунок орто- і парагідроксильованих метаболітів майже дорівнює дії аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату відносно ГМГ- КоА-редуктази приблизно на 70 % реалізується за рахунок активності циркулюючих метаболітів.

При дослідженнях in vitro також встановлено, що аторвастатин є слабким інгібітором цитохрому Р 450 3А 4.

Виділення. Аторвастатин та його метаболіти виділяються, головним чином, із жовчю внаслідок печінкового та/або екстра печінкового метаболізму. Однак препарат не зазнає значної кишково-печінкової рециркуляції. Середній період напів виведення аторвастатину у людини становить близько 14 годин, але період напів виведення інгібіторної активності щодо ГМГ КоА–редуктази завдяки циркулюючим активним метаболітам становить від 20 до 30 годин. Менше 2 % від дози аторвастатину після перорального прийому виділяється із сечею.

Особливості. Люди літнього віку. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі у здорових літніх добровольців (старше 65 років) є вищим (приблизно 40 % для С_max і 30 %  - для AUC), ніж у молодих людей. Не виявлено різниці ефективності лікування аторв астатином літніх пацієнтів і пацієнтів інших вікових груп.

Діти. У дітей вивчення фармакокінетики не проводилось.

Стать. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі у жінок відрізняється від рівня концентрації в плазмі у чоловіків. Однак не виявлено клінічно достовірної відмінності ефекту впливу на ліпіди у чоловіків і жінок.

Ниркова недостатність. Хвороби нирок не впливають на рівень концентрації препарату в плазмі чи на дію аторвастатину щодо ліпідів. Тому немає необхідності змінювати дозу препарату для хворих із нирковою недостатністю.

Гемодіаліз. Імовірно, гемодіаліз суттєво не змінює кліренс аторвастатину, оскільки препарат майже повністю зв’язується з білками плазми.

Печінкова недостатність. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі помітно підвищується (С_max приблизно в 16 разів, а   AUC – в 11 разів) у хворих на алкогольний цироз печінки.

Канцерогенез, мутагенез, шкідливий вплив на фертильність. У ході досліджень на тваринах аторвастатин не виявив канцерогенного ефекту.

Фармацевтичні характеристики:

основні фізико-хімічні властивості:

Аторвастатин-ратіофарм 10 мг

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, продовгуваті, двоопуклі, білого кольору, з лінією для розлому з одного боку   і нанесеним кодом (АТ 1) – з іншого.

Аторвастатин-ратіофарм 20 мг

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, продовгуваті, двоопуклі, білого кольору, з лінією для розлому з одного боку   і нанесеним кодом (АТ 2) – з іншого.

Аторвастатин-ратіофарм 40 мг

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, продовгуваті, двоопуклі, білого кольору, з лінією для розлому з одного боку   і нанесеним кодом (АТ 4) – з іншого.

Аторвастатин-ратіофарм 80 мг

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, продовгуваті, двоопуклі, білого кольору, з лінією для розлому з одного боку   і нанесеним кодом (АТ 8) – з іншого.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати   в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по  3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник: Меркле ГмбХ, Німеччина – виробник кінцевого продукту;   Лабораторіез Цинфа С. А., Іспанія - виробник продукції in bulk і пакувальник.

Місцезнаходження.

Меркле ГмбХ, вул. Людвіга Меркле, 3, Д-89143 Блаубойрен, Німеччина.

Лабораторіез Цинфа С. А., Іспанія, Олаз-Чіпі, 10-Полігоно Індастріал Арета;31620 Хуарте-

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер, № 30

№ UA/11020/01/02 от 07.09.2010 до 25.06.2014

табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер, № 30

№ UA/11020/01/01 от 07.09.2010 до 25.06.2014

табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер, № 30

№ UA/11020/01/03 от 07.09.2010 до 25.06.2014

табл. п/плен. оболочкой 80 мг блистер, № 30

№ UA/11020/01/04 от 07.09.2010 до 25.06.2014

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Аторвастатин — это селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, участвующего в превращении 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А в мевалоновую кислоту — предшественника стеролов, включая ХС. У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии, смешанной гиперлипидемией аторвастатин снижает уровень общего ХС, ЛПНП и аполипопротеина В. Аторвастатин также снижает уровень ЛПОНП и ТГ, а также приводит к вариабельному повышению ЛПВП.
Аторвастатин снижает уровень ХС и липопротеидов в плазме крови путем угнетения ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза ХС в печени, также за счет увеличения количества рецепторов к ЛПНП на мембранах гепатоцитов, что приводит к усилению поглощения и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин снижает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает значительное и стойкое повышение активности рецепторов к ЛПНП в сочетании с благоприятными изменениями качества частиц ЛПНП. Аторвастатин снижает уровень ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которые обычно не отвечают на лечение гиполипидемическими средствами.
Аторвастатин и некоторые из его метаболитов эффективны при применении у людей. В первую очередь аторвастатин влияет на печень, поскольку синтез ХС и клиренс ЛПНП происходят главным образом в печени. Снижение уровня ЛПНП больше связано с дозой препарата, чем с системной концентрацией. Индивидуальную дозу препарата необходимо назначать в зависимости от терапевтического эффекта.
Аторвастатин дозозависимо (10–80 мг) снижает уровень общего ХС (на 30–46%), ЛПНП (на 41–61%), аполипопротеина В (на 34–50%) и ТГ (на 14–33%) у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.
У пациентов с гипертриглицеридемией применение аторвастатина приводит к снижению уровня общего ХС, ЛПНП, ЛПОНП, аполипопротеина В, ТГ, а также повышает уровень ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией применение аторвастатина приводит к снижению уровня ХС ЛПСП (липопротеидов средней плотности).
У пациентов с гиперлипопротеинемией типов IIa и IIb по Фредриксону, отобранных в ходе 24 контрольных исследований, средний показатель повышения уровня ЛПВП по сравнению с исходным при применении аторвастатина (10–80 мг) независимо от дозы составлял 5,1–8,7%. Кроме того, анализ собранных данных показал значительное снижение соотношения общего ХС к ЛПВП и ЛПНП к ЛПВП, которые колебались в диапазоне от –29 до –44% и от –37 до –55% соответственно.
Влияние аторвастатина на развитие ишемии и общую смертность изучали в исследовании редукции ишемии миокарда и снижения активного ХС (MIRACL). В ходе этого рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования изучали влияние аторвастатина на возникновение ИБС и на уровень общей смертности у 3086 пациентов с симптомами острой коронарной недостаточности, нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда другого типа, чем Q-инфаркт миокарда. В течение примерно 16 нед пациенты получали стандартный курс лечения, который включал диету и 80 мг аторвастатина в сутки или плацебо. Показатели уровня ЛПНП, общего ХС, ЛПВП и ТГ после окончания курса лечения составляли соответственно 72; 147; 48; 139 мг/дл в группе пациентов, получавших аторвастатин, и 135; 217; 46; 187 мг/дл в группе пациентов, получавших плацебо. Прием аторвастатина значительно снижает риск развития ИБС и смертности (на 16%). Риск повторной госпитализации при стенокардии с документально подтвержденной ишемией миокарда значительно снизился (на 26%). На столько же снизился риск ИБС и смертности в результате применения аторвастатина в диапазоне максимально допустимого уровня ЛПНП. Кроме этого, в результате применения аторвастатина риск ИБС и смертности также снизился у пациентов с инфарктом миокарда другого типа, чем Q-инфаркт миокарда, и нестабильной стенокардией, независимо от пола и возраста (≤65 лет и >65 лет).
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
В ходе исследований ASCOT-LLA изучали влияние аторвастатина на вероятность летальной или нелетальной ИБС у 10 305 пациентов с повышенным АД в возрасте 40–80 лет (в среднем 63 года) без инфаркта миокарда в анамнезе, а уровень общего ХС составлял <6,5 ммоль/л (251 мг/дл). Кроме этого, у всех пациентов отмечали менее 3 факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний: мужской пол, возраст >55 лет, курение, сахарный диабет, ИБС у близких родственников, соотношение общего ХС к ЛПВП >6, заболевания периферической системы крови, гипертрофия левого желудочка, предыдущие случаи цереброваскулярных нарушений, специфические отклонения на ЭКГ, протеинурия/альбуминурия.
В ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования пациенты получали гипотензивное лечение (целевой уровень АД <140/90 мм рт. ст. для пациентов без сахарного диабета и <130/80 для пациентов с сахарным диабетом) и 10 мг аторвастатина в сутки (n=5168) или плацебо (n=5137). Ввиду того, что эффективность применения аторвастатина по сравнению с плацебо была очевидной в ходе промежуточных исследований, работа ASCOT-LLA была остановлена через 3,3 года вместо 5. Показатели АД были хорошо контролируемыми независимо от того, принимал пациент аторвастатин или плацебо. Эффект сохранялся в течение всего курса лечения.
Аторвастатин значительно снижает вероятность возникновения таких осложнений:

Применение аторвастатина почти не повлияло на общий уровень смертности и смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний, хотя положительная динамика все же выявлена.
Во время исследований CARDS изучали влияние аторвастатина на вероятность возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (с летальным исходом или без него) у 2838 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в возрасте 40–75 лет, без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе, уровень ЛПНП составлял ≤4,14 ммоль/л (160 мг/дл), ТГ ≤6,78 ммоль/л (600мг/дл). Кроме того, у всех пациентов отмечали минимум 1 фактор риска: гипертония, курение, ретинопатия, микро- или макроальбуминурия.
В ходе этого рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования пациенты получали 10 мг аторвастатина в сутки (n=1428) или плацебо (n=1410) и наблюдались в среднем 3,9 года. Ввиду того, что эффективность применения аторвастатина к концу первого этапа исследований достигла установленных показателей эффективности, работа CARDS была приостановлена на 2 года раньше запланированного срока.
Абсолютные и относительные показатели влияния аторвастатина на снижение риска развития заболеваний:

АКШ — аортокоронарное шунтирование; ЧТКА — чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика.
Пол, возраст пациентов и базовый уровень ЛПНП не влияют на эффективность лечения.
Выявлено относительное снижение смертности на 27% (82 смертельных случая в группе плацебо и 61 — в группе аторвастатина) с предельно допустимыми статистическими показателями (р=0,0592). В обеих группах общее число побочных эффектов или тяжелых побочных эффектов было одинаковым.
Атеросклероз
В ходе исследования REVERSAL сравнивали эффективность применения 80 мг аторвастатина и 40 мг правастатина для лечения кардиосклероза с помощью метода интраваскулярного ультразвукового исследования (ИУЗИ) во время ангиографии у пациентов с ИБС. Во время двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования ИУЗИ проводили 502 пациентам в начале исследования и через 18 мес. В группе получавших аторвастатин (n=253) средний показатель изменений общего объема атеросклеротических бляшек (критерий первичного исследования) по сравнению с началом исследования составил –0,4% (р=0,98), в группе получавших правастатин (n=249) соответственно +2,7% (р=0,001). По сравнению с правастатином эффективность аторвастатина выше (р=0,02).
В группе пациентов, которые получали аторвастатин, уровень ЛПНП снизился в среднем до 2,04 ммоль/л ±0,8 (78,9 мг/дл ±30) по сравнению с исходными показателями 3,89 ммоль/л ±0,7 (150 мг/дл ±28). В группе получавших правастатин уровень ЛПНП снизился в среднем до 2,85 ммоль/л ±0,7 (110 мг/дл ±26) по сравнению с исходными показателями 3,89 ммоль/л ±0,7 (150 мг/дл ±26). Применение аторвастатина значительно снизило уровень общего ХС на 34,1% (правастатин: 18,4%, р<0,0001), средний уровень ТГ — на 20% (правастатин: 6,8%, р<0,0009), средний уровень аполипопротеина В — на 39,1% (правастатин: 22,0%, р<0,0001). Аторвастатин вызывал повышение среднего уровня ЛПВП на 2,9% (правастатин: 5,6%, р=NS). В группе аторвастатина уровень CRP снизился в среднем на 36,4%, в группе правастатина — на 5,2% (р<0,0001).
В обеих группах пациентов показатели безопасности и толерантности были одинаковыми.
Рецидив инсульта
В ходе исследований SPARCL изучали влияние аторвастатина (80 мг/сут) и плацебо на вероятность возникновения инсульта у 4731 пациента, у которых в течение предыдущих 6 мес был инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), но без ИБС в анамнезе. 60% пациентов составляли мужчины в возрасте 21–92 года (в среднем 63 года), средний начальный уровень ЛПНП — 133 мг/дл (3,4 ммоль/л). При лечении аторвастатином средний уровень ЛПНП составлял 73 мг/дл (1,9 ммоль/л), при применении плацебо — 129 мг/дл (3,3 ммоль/л). Пациенты находились под наблюдением в среднем 4,9 года.
Прием 80 мг аторвастатина в сутки снижает риск первичных летальных и нелетальных инсультов на 15% ( относительный риск (ОР) 0,85, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,72–1,00, р=0,05 и ОР 0,84, 95% ДИ 0,71–0,99, р=0,03 после поправки исходных факторов) по сравнению с плацебо. Прием 80 мг аторвастатина в сутки значительно снижает риск возникновения тяжелых коронарных событий (ОР 0,675, 95% ДИ 0,51–0,89, р=0,006), случаев ИБС (ОР 0,60, 95% ДИ 0,48–0,74, р<0,001) и процедур реваскуляризации (ОР 0,57, 95% ДИ 0,44–0,74, р<0,001).
Во время последующих анализов было доказано, что прием 80 мг аторвастатина в сутки снижает частоту ишемических инсультов (9218/2365, 9,2% против 274/2366, 11,6%, р=0,01) и повышает частоту геморрагических инсультов (55/2365, 2,3% против 33/2366, 1,4%, р=0,02) по сравнению с приемом плацебо. Частота фатальных геморрагических инсультов в обеих группах была одинаковой (17 и 18 при применении аторвастатина и плацебо соответственно). Снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний при применении 80 мг аторвастатина отмечали у пациентов всех групп, кроме больных, у которых до начала лечения отмечали геморрагический инсульт и рецидивы геморрагического инсульта (7 случаев с аторвастатином против 2 с плацебо).
У пациентов, получавших 80 мг аторвастатина в сутки, инсульты развивались реже (265/311 случаев в группе аторвастатина и плацебо соответственно), случаев ИБС также было меньше — 123 против 204 случаев. В обеих группах общее число побочных эффектов или тяжелых побочных эффектов было одинаковым.
Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений
В ходе исследований TNT изучали влияние аторвастатина в дозе 80 мг/сут и аторвастатина в дозе 10 мг/сут на снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний у 10 001 пациента (из них 94% европеоидной расы, 81% мужчины, 38% — в возрасте ≥65 лет) с клиническими признаками ИБС. После 8 нед подготовительного этапа лечения аторвастатином (10 мг/сут) уровень ЛПНП у них достиг заданного уровня <130 мг/дл. Пациентам без предварительного отбора назначали 10 или 80 мг аторвастатина в сутки и в дальнейшем отслеживали результаты лечения в среднем в течение 4,9 года. Через 12 нед средние показатели уровня ЛПНП, общего ХС, ТГ, ЛПВП и ХС соответственно составили 73; 145; 128; 98 и 47 мг/дл при применении 80 мг аторвастатина и 99; 177; 152; 129 и 48 мг/дл при приеме 10 мг аторвастатина.
Применение 80 мг аторвастатина в сутки привело к значительному уменьшению количества случаев острых сердечно-сосудистых заболеваний (434 случая при приеме 80 мг/сут и 548 при приеме 10 мг/сут). ОР заболевания снизился на 22%.
Применение аторвастатина в дозе 80 мг значительно снижает риск таких случаев:

^аАторвастатин 80 мг; аторвастатин 10 мг;
^bкомпонент другой второстепенной причины смерти;
*основные причины смерти от сердечно-сосудистых заболеваний: смерть вследствие ИБС, нелетального инфаркта миокарда, реанимация после остановки сердца, летальный и нелетальный инсульт; **второстепенные причины смерти, которые не вошли в главные: инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, АКШ (аортокоронарное шунтирование). ДИ для дополнительных критериев эффективности не проверяли.
Количество случаев смерти в обеих группах было почти одинаковым: 282 (5,6%) в группе больных, принимавших 10 мг аторвастатина в сутки, и 284 случая (5,7%) в группе, где больным назначали 80 мг аторвастатина в сутки. Количество летальных исходов вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, включая ИБС и инсульт, в группе пациентов, получавших 80 мг аторвастатина в сутки, было меньше, чем в группе, получавших препарат в дозе 10 мг. Количество случаев смерти вследствие других причин была выше в группе пациентов, получавших 80 мг аторвастатина в сутки, чем в группе, получавших 10 мг.
В ходе исследований IDIAL сравнивали влияние применения аторвастатина в дозе 80 мг/сут и симвастатина в дозе 20–40 мг/сут с участием 8888 пациентов в возрасте до 80 лет с ИБС в анамнезе. Пациентами в основном были мужчины (81%), европеоидной расы (99%), средний возраст 61,7 года, средний уровень ЛПНП — 121,5 мг/дл. 76% из них получали один из препаратов, входящих в группу статинов. В проспективном рандомизированном открытом слепом исследовании PROBE, которое не предусматривало подготовительного этапа, результаты лечения отслеживали в среднем в течение 4,8 года. Через 12 нед средние показатели уровня ЛПНП, общего ХС, ТГ, ЛПВП и ХС соответственно составили 78; 145; 115; 98 и 45 мг/дл при применении 80 мг аторвастатина и 105; 179; 142; 47 и 132 мг/дл при дозе 20–40 мг симвастатина. Разницы в количестве летальных исходов в обеих группах практически не отмечено: 411 (9,3%) в группе аторвастатина и 463 (10,4%) в группе симвастатина, ОР 0,89; 95% ДИ (0,78, 1,01), р=0,07. Разницы в количестве летальных исходов вследствие различных причин в обеих группах почти не выявлено: 366 (8,2%) в группе, получавших 80 мг аторвастатина в сутки, и 374 (8,4%) в группе, получавших 20–40 мг симвастатина в сутки. Соотношение количества пациентов, умерших вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, и больных, умерших по другим причинам, было почти одинаковым в обеих группах.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей. Во время двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с открытой фазой, 187 мальчиков, а также девочек, у которых уже началась менструация, в возрасте 10–17 лет (средний возраст — 14,1 года) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией методом слепого отбора получали аторвастатин (n=140) или плацебо (n=47) в течение 26 нед. После этого в течение еще 26 нед все они принимали аторвастатин. Для участия в исследовании отбирали пациентов, у которых: 1) начальный уровень ЛПНП ≥190 мг/дл или 2) начальный уровень ЛПНП ≥160 мг/дл и наличие семейной гиперхолестеринемии в анамнезе или документально подтвержденное сердечно-сосудистое заболевание в раннем возрасте у кого-то из близких родственников. В группе получавших аторвастатин средний начальный уровень ЛПНП составлял 218,6 мг/дл (138,5–385,0 мг/дл). В группе плацебо он составлял 230,0 мг/дл (160,0–324,5 мг/дл). Доза аторвастатина (один раз в сутки) составляла 10 мг в течение первых 4 нед. В дальнейшем, если уровень ЛПНП составлял >130 мг/дл, дозу повышали до 20 мг. Количество пациентов, которым требовалось повышение дозы аторвастатина до 20 мг после 4 нед лечения во время двойного слепого этапа исследования, составила 80 человек (57,1%). Применение аторвастатина значительно снизило уровень общего ХС, ЛПНП, ТГ и аполипопротеина В в плазме крови на протяжении 26 нед двойного слепого этапа исследования (см. таблицу ниже).
Гиполипидемическое влияние аторвастатина у подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или тяжелой гиперхолестеринемией (средний процент изменений в конце исследований по сравнению с исходными показателями в данной популяции пациентов)

Средний достигнутый уровень ЛПНП составлял 130,7 мг/дл (70,0–242,0 мг/дл) в группе получавших аторвастатин и 228,5 мг/дл (152,0–385,0 мг/дл) в группе получавших плацебо в течение 26 нед двойного слепого этапа исследования.
Во время этих ограниченных контролируемых исследований влияния препарата на развитие и половозрелость мальчиков и на продолжительность менструального цикла у девочек не установлено. Контролируемые клинические исследования аторвастатина у пациентов препубертатного возраста и пациентов в возрасте младше 10 лет не проводили. Контрольные исследования безопасности и эффективности применения аторвастатина в дозе 20 мг у детей не проводили. Продолжительность эффекта при применении аторвастатина в детстве на снижение заболеваемости и смертности у взрослых не определяли.
Фармакокинетика
Абсорбция
Аторвастатин быстро абсорбируется после приема внутрь и достигает С_max в плазме крови через 1–2 ч. Уровень поглощения и концентрация аторвастатина в плазме крови зависят от дозы аторвастатина. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток по сравнению с р-ром составляет 95 и 99% соответственно. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 14%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и биотрансформацией при первичном прохождении через печень. Прием пищи снижает скорость и степень поглощения препарата примерно на 25 и 9% соответственно, что подтверждается уровнем С_max и AUC, снижение уровня ЛПНП не зависит от времени применения. Концентрация аторвастатина в плазме крови после приема препарата вечером ниже, чем после приема утром (превышает С_max и уровень AUC примерно на 30%). Несмотря на это, снижение уровня ЛПНП не зависит от времени приема препарата.
Распределение
Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет ≥98%. Если значение соотношения эритроциты/плазма крови составляет около 0,25, то это указывает на низкий уровень пенетрации препарата в эритроциты.
Метаболизм
Аторвастатин в значительной степени метаболизируется, образуя при этом орто- и парагидроксилированные производные и различные продукты β-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты проявляют ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентную действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Исследования in vitro подтверждают важность биотрансформации аторвастатина под влиянием цитохрома Р450 3А4. Одновременный прием аторвастатина и эритромицина, ингибитора цитохрома Р450 3А4, приводит к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Исследования in vitro также подтверждают тот факт, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома Р450 3А4. При одновременном применении аторвастатина и терфенадина, который в основном метаболизируется системой цитохрома Р450 3А4, концентрация последнего в плазме крови почти не изменяется. Таким образом, маловероятно, что применение цитохрома может значительно изменить фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 3А4. У животных ортогидроксилированный метаболит подвергается дальнейшей глюкуронизации.
Выведение
Аторвастатин и его метаболиты в основном выводятся с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации, однако не проходят желудочно-печеночной рециркуляции. Средний Т_½ аторвастатина у людей составляет около 14 ч. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется в течение 20–30 ч вследствие наличия активных метаболитов. После приема внутрь менее 2% аторвастатина определяется в моче.
Популяции больных
Люди пожилого возраста
Концентрация аторвастатина в плазме крови у здоровых людей пожилого возраста (в возрасте ≥65 лет) выше, чем у лиц более младшего возраста (примерно на 40% от С_max и на 30% от уровня AUC). В ходе исследования ACCESS изучали эффективность применения препарата у пожилых людей для достижения цели лечения. В исследовании принимали участие 1087 пациентов в возрасте моложе 65 лет, 815 пациентов — старше 65 лет и 185 пациентов в возрасте старше 75 лет. Эффективность и безопасность у лиц пожилого возраста не отличалась от таковых в общей популяции.
Дети
Сведения о фармакокинетике аторвастатина у детей отсутствуют.
Пол
Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин ( С_max выше примерно на 20%, а AUC ниже на 10%). Однако эти различия не имеют клинического значения, а гиполипидемический эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаков.
Почечная недостаточность
Способ применения и дозы не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови и на его гиполипидемическое действие. Таким образом, нет необходимости корректировать дозу препарата.
Гемодиализ
Исследования аторвастатина не проводили у пациентов с заболеваниями почек в терминальной стадии. Учитывая, что препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не может значительно повышать клиренс аторвастатина.
Печеночная недостаточность
У больных с алкогольным циррозом печени концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышена (С_max — приблизительно в 16 раз, AUC — в 11 раз).
Доклинические исследования безопасности применения препарата
Канцерогенез, мутагенез, нарушение репродуктивной функции
Аторвастатин не проявлял канцерогенности у крыс. Максимальная доза, которую вводили крысам, превышала наивысшую дозу для людей (80 мг/сут) в 63 раза при пересчете на 1 кг массы тела, показатели AUC_(0–24) выше в 8–16 раз. Во время двухлетнего исследования на мышах увеличилось количество случаев гепатоцеллюлярной аденомы у самцов и гепатоцеллюлярной карциномы у самок при максимальной дозе, в 250 раз превышающей наивысшую дозу для людей в пересчете на 1 кг массы тела, показатели AUC_(0-24) выше в 6–11 раз. Все другие лекарственные препараты, относящиеся к этому классу, вызывали появление опухолей как у мышей, так и у крыс, если доза превышала максимальную рекомендуемую клиническую дозу в 12–125 раз в пересчете на 1 кг массы тела.
Аторвастатин не проявил мутагенного или кластогенного воздействия в 4 тестах in vitro с активацией метаболитов или без нее, а также во время одного количественного анализа in vitro.
Результат был отрицательным в тесте Эймса с Salmonella typhimurium и Escherichia coli, также он был отрицательным во время биологического исследования прямой мутации HGPRT на легочных клетках хомяков. Аторвастатин не вызвал заметных изменений в хромосомной аберрации при биологическом исследовании прямой мутации HGPRT in vitro на легочных клетках хомяков, результат в микроядерном тесте на мышах in vivo был отрицательным.
Негативное влияние на фертильность и репродуктивную функцию крыс не выявлено, если доза аторвастатина составила 175 мг/кг/сут у самцов и 225 мг/кг/сут для самок. Эти дозы в 100–140 раз превышают максимально допустимые для людей в пересчете на 1 кг массы тела. Аторвастатин не повлиял на сперму и показатели спермы, а также на гистопатологию репродуктивных органов собак, получавших дозы 10, 40 и 120 мг/кг в течение 2 лет.

ПОКАЗАНИЯ:

как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем общего ХС, ХС ЛПНП, аполипопротеина В, ТГ, с целью повышения уровня ХС ЛПВП у больных с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготная семейная и ненаследственная гиперхолестеринемия), комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (тип IIа и IIb по Фредриксону), повышенным уровнем ТГ в плазме крови (тип IV по Фредриксону) и больных с дисбеталипопротеинемией (тип III по Фредриксону) в случаях, когда диета не обеспечивает надлежащего эффекта.
Для снижения уровня общего холестерина и ХС ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диета и другие немедикаментозные средства не обеспечивают надлежащего эффекта.
Пациентам без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, с/без дислипидемии, но с несколькими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, такими как курение, АГ, сахарный диабет, низкий уровень ХС ЛПВП или наличие в семейном анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний в молодом возрасте с целью снижения риска:

• фатальных проявлений ИБС и нефатального инфаркта миокарда;
• возникновения инсульта;
• возникновения стенокардии и необходимости выполнения процедур реваскуляризации миокарда.

У пациентов с клиническими симптомами коронарных заболеваний аторвастатин показан для снижения риска:

• развития нефатального инфаркта миокарда;
• развития фатального и нефатального инсульта;
• при проведении процедуры реваскуляризации;
• госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности;
• возникновения стенокардии.

Дети (в возрасте 10–17 лет)
Аторвастатин Пфайзер назначают как дополнение к диете для снижения уровня общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков и девочек в постменархиальный период, в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, даже при условии соблюдения адекватной диеты, если:
а) уровень ХС ЛПНП остается ≥190 мг/дл или
б) уровень ХС ЛПНП остается ≥160 мг/дл или

• в семейном анамнезе отмечают возникновение сердечно-сосудистых заболеваний в молодом возрасте;
• у детей выявляют два или более других факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Перед началом терапии Аторвастатином Пфайзер следует попытаться контролировать уровень гиперхолестеринемии с помощью соответствующей диеты, назначить физические упражнения и мероприятия, направленные на уменьшение массы тела у пациентов с ожирением и провести лечение других сопутствующих заболеваний. При приеме Аторвастатина Пфайзер пациентам следует придерживаться стандартной холестеринснижающей диеты. Препарат назначают в дозе 10–80 мг/сут ежедневно, в любое время суток, независимо от приема пищи. Стартовую и поддерживающую дозу следует подбирать индивидуально, согласно исходному значению уровня ХС ЛПНП, цели лечения и с учетом чувствительности пациента к препарату. Через 2–4 нед после начала лечения и/или после титрования дозы Аторвастатина Пфайзер необходимо проверить уровень липопротеидов и в зависимости от результатов анализа соответственно откорректировать дозу препарата.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. У большинства пациентов эффективной является доза 10 мг/сут. Терапевтический эффект достигается в течение 2 нед, максимальный терапевтический эффект — в течение 4 нед. Эффект поддерживается при длительном лечении.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. У большинства пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией результат достигается вследствие применения 80 мг Аторвастатина Пфайзер 1 раз в сутки, что обеспечивает снижение уровня ХС ЛПНП более чем на 15% (18–45%).
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в педиатрической практике (пациенты в возрасте 10–17 лет). Рекомендуется назначать Аторвастатин Пфайзер в начальной дозе по 10 мг в сутки. Максимальная рекомендованная доза составляет 20 мг в сутки (применение в дозе выше 20 мг не изучали у пациентов этой возрастной группы). Доза определяется индивидуально в зависимости от цели лечения. Через каждые 4 нед или больше необходимо корректировать дозу препарата.
Пациенты с печеночной недостаточностью
См. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Пациенты с почечной недостаточностью
Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина или снижение уровня ХС ЛПНП в плазме крови. Следовательно, нет необходимости в коррекции дозы.
Применение у пациентов пожилого возраста
Разницы в безопасности, эффективности или достижении цели при лечении гиперхолестеринемии у пациентов пожилого возраста и других возрастных групп нет.
Применение в комбинации с другими лекарственными средствами
Если есть необходимость одновременного применения аторвастатина и циклоспорина, доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

Аторвастатин Пфайзер противопоказан пациентам при повышенной чувствительности к любому компоненту препарата, заболеваниях печени в острой фазе или при стойком повышении (неизвестного генеза) уровней трансаминаз в плазме крови в 3 и более раз, а также в период беременности и кормления грудью, или женщинам детородного возраста, которые не используют методы контрацепции. Аторвастатин Пфайзер можно назначать женщинам детородного возраста лишь тогда, когда возможность забеременеть маловероятна и женщина была проинформирована о потенциальных нежелательных последствиях для плода.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Аторвастатин обычно хорошо переносится. Побочные эффекты в большинстве случаев легкой степени и временные. Во время клинических исследований вследствие развития побочных эффектов лечение было прекращено лишь у 2% пациентов.
Наиболее частыми побочными эффектами (>1%), ассоциированными с приемом аторвастатина у пациентов, принимавших участие в контролируемых клинических исследованиях, были:
Нарушения психики: бессонница.
Нарушения функции нервной системы: головная боль.
Нарушения функции ЖКТ: тошнота, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм.
Нарушения функции костно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия.
Общие нарушения: астения.
О следующих дополнительных побочных эффектах сообщалось в ходе клинических исследований аторвастатина.
Нарушения метаболизма и питания: гипогликемия, гипергликемия, анорексия.
Нарушения функции нервной системы: периферическая невропатия, парестезии.
Нарушения функции ЖКТ: панкреатит, рвота.
Нарушения функции печени и желчного пузыря: гепатит, холестатическая желтуха.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: миопатия, миозит, судороги.
Кожа и соединительная ткань: алопеция, зуд, сыпь.
Нарушение функции репродуктивной системы: импотенция.
Не для всех вышеперечисленных эффектов была установлена причинно-следственная связь с терапией аторвастатином.
Дети (в возрасте 10–17 лет)
У пациентов, получавших аторвастатин, отмечали побочные реакции, подобные таковым у пациентов, получавших плацебо. Наиболее распространенными побочными эффектами, которые выявляли в обеих группах, не считая причинно-следственную связь, были инфекции.
В постмаркетинговых наблюдениях сообщалось о таких побочных реакциях:
Нарушения функции кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения.
Нарушение функции иммунной системы: аллергические реакции (в том числе анафилактический шок).
Повреждения, травмы: разрыв сухожилия.
Нарушения метаболизма и питания: увеличение массы тела.
Нарушения функции нервной системы: гипестезия, амнезия, головокружение, дисгевзия.
Нарушения функции органа слуха и лабиринта: шум в ушах.
Кожа и подкожная ткань: синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, экссудативная мультиформная эритема, буллезная сыпь, крапивница.
Нарушения функции костно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз, артралгия, боль в спине.
Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Влияние на печень. Как и при применении других гиполипидемических препаратов этого же класса, при лечении Аторвастатином Пфайзер может происходить умеренное повышение активности трансаминаз плазмы крови (втрое больше, чем верхний уровень нормы). Функция печени контролировалась в пре- и постмаркетинговых клинических исследованиях применения Аторвастатина Пфайзер в дозах 10; 20; 40 и 80 мг.
Стойкое повышение активности трансаминаз (втрое больше, чем верхний уровень нормы в двух или более случаях) отмечали у 0,7% пациентов, получавших Аторвастатин Пфайзер на протяжении этих клинических исследований. Пределы этих отклонений составляли 0,2; 0,2; 0,6 и 2,3% при приеме препарата в дозе 10; 20; 40 и 80 мг соответственно. Повышение активности трансаминаз не сопровождалось желтухой или другими клиническими симптомами. Когда дозу Аторвастатина Пфайзер снижали, делали перерыв в лечении или прекращали прием препарата, уровень трансаминаз нормализовался. Большинство пациентов продолжали лечение Аторвастатином Пфайзер в низких дозах без развития осложнений.
Показатели функции печени необходимо определить перед началом лечения и периодически контролировать ход курса лечения. Пациентам, у которых возникают проявления нарушений функции печени, следует определить показатели ее функции. Пациенты, у которых отмечают повышение активности трансаминаз, должны находиться под наблюдением врача до нормализации этих показателей. В тех случаях, когда показатели AлАT и AсАT более чем втрое превышают норму, рекомендуется снизить дозу аторвастатина или прекратить лечение. Аторвастатин Пфайзер может вызывать повышение активности трансаминаз.
Аторвастатин Пфайзер следует назначать с осторожностью пациентам, которые употребляют алкоголь и/или с заболеваниями печени в анамнезе. Болезни печени в активной фазе или повышение активности трансаминаз с неизвестной причиной являются противопоказанием для назначения Аторвастатина Пфайзер.
Влияние на скелетные мышцы. Сообщалось о возникновении миалгии у пациентов, принимавших аторвастатин. Под миопатией следует понимать боль в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением уровня КФК в 10 раз от верхнего уровня нормы. Вероятность возникновения этого состояния следует рассматривать у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или существенным повышением уровня КФК.
При боли неустановленного генеза или слабости мышц, особенно когда это сопровождается недомоганием и лихорадкой, пациентам рекомендуется немедленно обратиться к врачу. Лечение аторвастатином следует прекратить в случае значительного повышения активности КФК или при диагностировании или подозреваемой миопатии. Риск возникновения миопатии при лечении препаратами этой группы возрастает при одновременном приеме циклоспорина, фибратов, эритромицина, никотиновой кислоты или азольных противогрибковых препаратов. Некоторые из этих препаратов являются ингибиторами метаболизма Р450 3А4 и/или транспортировки препарата. CYP 3A4 — это первичный гепатоизофермент, который способствует биотрансформации аторвастатина. Необходимо тщательно взвесить потенциальную пользу и риск одновременного применения аторвастатина и фибратов, эритромицина, иммуносупрессивных препаратов, противогрибковых средств и никотиновой кислоты в гиполипидемических дозах. В течение первых месяцев лечения и в период повышения дозы препаратов следует внимательно следить за состоянием пациентов. Таким образом, следует назначать более низкую начальную и поддерживающую дозы аторвастатина при его одновременном применении с вышеуказанными лекарственными средствами. В таких случаях рекомендуется периодически проверять уровень КФК, но это не исключает возможности возникновения тяжелой миопатии. Аторвастатин может вызвать повышение активности КФК.
При применении аторвастатина сообщалось о редких случаях развития рабдомиолиза и вторичной почечной недостаточности, вызванной миоглобулинурией. Лечение аторвастатином следует временно прекратить у всех пациентов с внезапным тяжелым состоянием, напоминающим миопатии или при наличии факторов предрасположенности к возникновению вторичной почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например тяжелые острые инфекционные заболевания, гипотония, обширное оперативное вмешательство, травма, серьезные нарушения обмена веществ, эндокринные нарушения, дисбаланс электролитов, неконтролируемые судороги).
Геморрагический инсульт
Постклинический анализ клинического исследования с участием 4731 пациента без ИБС, но у которых в течение предыдущих 6 мес развились инсульт или временное нарушение мозгового кровообращения, получавших 80 мг аторвастатина в сутки, показал, что геморрагические инсульты чаще отмечали в группе пациентов, принимавших аторвастатин, чем в группе принимавших плацебо (55 и 33 случая при приеме аторвастатина и плацебо соответственно). Риск повторного геморрагического инсульта у пациентов с геморрагическим инсультом в анамнезе был выше (7 и 2 при приеме аторвастатина и плацебо соответственно). У пациентов, принимавших аторвастатин в дозе 80 мг, реже возникали инсульты любого типа (265 против 311) и случаи ИБС (123 против 204).
Период беременности и кормления грудью. Аторвастатин Пфайзер противопоказан при беременности. Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными методами контрацепции. Аторвастатин Пфайзер назначают женщинам репродуктивного возраста только в том случае, когда вероятность забеременеть очень низкая и пациентка информирована относительно потенциального риска для плода.
Аторвастатин Пфайзер противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно об экскреции аторвастатина в грудное молоко. Поскольку существует потенциальный риск развития побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщины, принимающие Аторвастатин Пфайзер, должны прекратить кормление грудью.
Дети. Контролируемые клинические исследования аторвастатина у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте моложе 10 лет не проводили.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Неизвестно.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

риск возникновения миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты или ингибиторов цитохрома Р450 3А4 (например эритромицина, азольных противогрибковых препаратов).
Ингибиторы цитохрома Р450 3А4. Аторвастатин метаболизируется с помощью цитохрома Р450 3А4. Одновременное применение аторварстатина с ингибиторами цитохрома Р450 3А4 может приводить к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Сила взаимодействия и потенцирование эффекта зависят от вариабельности действия на цитохром Р450 3А4.
Ингибиторы транспортера OATP1B1
Аторвастатин и метаболиты аторвастатина являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Одновременное применение 10 мг аторвастатина и циклоспорина (5,2 мг/кг массы тела в сутки) приводит к повышению экспозиции к аторвастатина в 7,7 раза.
Эритромицин/кларитромицин
При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), которые являются ингибиторами цитохрома Р450 3А4, повышается концентрация аторвастатина в плазме крови.
Ингибиторы протеазы
Вследствие одновременного применения аторвастатина и ингибиторов протеазы, общеизвестных ингибиторов цитохрома Р450 3А4, концентрация аторвастатина в плазме крови повышается.
Дилтиазема гидрохлорид
Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Циметидин
В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.
Итраконазол
Одновременное применение аторвастатина (20 и 40 мг) и итраконазола (200 мг) сопровождалось повышением AUC аторвастатина.
Грейпфрутовый сок
Содержит один или несколько компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при употреблении сока больше 1,2 л/сут.
Индукторы цитохрома Р450 3А4
Одновременное назначение аторвастатина и индукторов цитохрома Р450 3А4 (например эфавиренза, рифампицина) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Принимая во внимание двойной механизм действия рифампицина (индукция цитохрома Р450 3А4 и ингибирование фермента — переносчика ОАТР1В1 в печени), рекомендуется назначать аторвастатин одновременно с рифампицином, поскольку прием аторвастатина после приема рифампина приводит к значительному снижению уровня аторвастатина в плазме крови.
Антациды
Одновременное пероральное назначение аторвастатина и пероральной суспензии антацидного препарата, содержащего магний и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови приблизительно на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина остается без изменений.
Антипирин
Вследствие того, что аторвастатин не влияет на фармакокинетику антипирина, возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые усваиваются теми же цитохромными изоферментами, считается маловероятной.
Колестипол
Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (примерно на 25%) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно.
Дигоксин
Многократный одновременный прием дигоксина и 10 мг аторвастатина не сопровождался повышением равновесной концентрации дигоксина в плазме крови. Вместе с тем, применение дигоксина и 80 мг аторвастатина привело к повышению концентрации дигоксина примерно на 20%. Пациенты, принимающие дигоксин, должны находиться под соответствующим наблюдением врача.
Азитромицин
Одновременное назначение аторвастатина (10 мг/сут) и азитромицина (500 мг/сут) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.
Пероральные контрацептивы
Одновременное применение аторвастатина и пероральных контрацептивов, в состав которых входят норэтиндрон и этинилэстрадиол, сопровождалось повышением AUC для этих компонентов соответственно на 30 и 20%. Этот факт повышения необходимо учитывать при выборе перорального контрацептива для женщин, принимающих аторвастатин.
Варфарин
Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с варфарином не выявлено.
Амлодипин
У здоровых лиц одновременное применение 80 мг аторвастатина и 10 мг амлодипина сопровождалось повышением концентрации аторвастатина в плазме крови приблизительно на 18% и не имело клинического значения.
Другие лекарственные средства
Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и их применение в ходе эстрогензаместительной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводили.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

специфического лечения при передозировке Аторвастатина Пфайзер нет. В случаях передозировки препарата проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. Поскольку Аторвастатин Пфайзер экстенсивно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не может существенно повысить клиренс аторвастатина.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

специальных условий хранения не требуется.