Доцетаксел - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДОЦЕТАКСЕЛ

(DOCETAXEL)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: доцетаксел; (2R, 3S)-N-карбокси-3-фенілізосерино N-tert-бутиловий ефір 13-ефір з 5β-20-епокси-1,2α, 4,7β, 10β, 13α-гексагідрокситакс-11-ен-9-один 4-ацетат-2-бензоат, тригідрат;

основні фізико-хімічні властивості:  концентрат - прозорий маслянистий розчин від жовтого до жовто-коричневого кольору;

розчинник - прозорий безбарвний розчин;

склад: 1 мл концентрату містить 40 мг безводного доцетакселу;

допоміжні речовини: полісорбат 80;

склад розчинника: 1 мл розчинника містить 120 мг спирту етилового.

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби. Код АТС L01C D02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Доцетаксел - протипухлинний препарат, який посилює утворення стабільних мікро трубочок із тубуліну i пригнічує їхній розпад, що спричиняє виражене зниження концентрації вільного тубуліну. Зв'язування доцетакселу з мікро трубочками не впливає на кількість протофіламентів. Доцетаксел in vitro руйнує мікротубулярну сітку у клітинах, яка необхідна для життєво важливих мітотичних i інтерфазових клітинних функцій. Препарат чинить цитотоксичну дію in vitro на pізні пухлинні клітинні лінії у мишей i людини i свіжо виділені пухлинні клітини у людини. Доцетаксел тривалий час зберігається у клітинах у високих концентраціях. Kpiм того, доцетаксел виявляється активним щодо деяких клітин, продукуючих у надлишковій кількості р-глікопротеїн, що кодується геном множинної стійкосткі.

Фармакокінетика. Після введення препарату у дозі 100 мг/м² шляхом годинної інфузії максимальна концентрація у плазмі становить в середньому 3,7 мкг/мл, a AUC – 4,6  год∙мкг/мл. Загальний кліренс i об'єм розподілу у рівноважному стані дорівнюють 21  л/год/м² i 113 л відповідно. Між індивідуальна варіабельність загального кліренсу становить близько 50 %. Доцетаксел більш ніж на 95 % зв'язується з білками плазми. Майже 6 % введеної дози виводиться з сечею, 75 % - з калом, головним чином, у вигляді метаболітів, незначна частина- у незміненому вигляді.

Фармакокінетика доцетакселу не залежить від віку i статі пацієнта. У невеликої кількості хворих з ознаками легко вираженого порушення функції печінки загальний кліренс знижений у порівнянні із середнім показником.

Показання до застосування. Операбельний вузловий рак молочної залози (препарат призначають для ад'ювантної тepaпії у комбінації з доксорубіцином i циклoфocфaмiдoм). Місцево прогресуючий або метастазую чий рак молочної залози. Препарат застосовують у вигляді моно терапії після невдалої хіміотерапії або у складі комбінованої терапії з доксорубіцином у хворих, які раніше не отримували хіміотерапію, або у комбінації з капецитабіном після невдалої хіміотерапії, до якої входив антрациклін. Місцево прогресуючий або метастазую чий не дрібноклітинний рак легенів при неефективній попередній хіміотерапії або у комбінації з цисплатином у пацієнтів, які paніше не отримували хіміотерапію. Метастатична карцинома яєчників при неефективному лікуванні препаратами 1-го ряду або іншій хіміотерапії, а також при андроген незалежному (рефрактерному до гормональної терапії) метастатичному раку передміхурової залози (застосовують у складі комбінованої терапії з преднізоном або преднізолоном).

Cпосіб застосування та дози. Моно терапія.

Рак молочної залози: ДОЦЕТАКСЕЛ призначають в дозі 100 мг/м² шляхом внутрішньо венної інфузії протягом 1 год з інтервалом 3 тижні.

Недрібкоклітинний рак легенів: ДОЦЕТАКСЕЛ призначають в дозі 75 мг/м² шляхом внутрішньо венної інфузії тривалістю 1 год кожні 3 тижні.

Метастатична карцинома яєчників: ДОЦЕТАКСЕЛ призначають у дозі 100 мг/м² шляхом внутрішньо венної інфузії тривалістю 1 год з інтервалом 3 тижні.

Комбінована терапія.

Рак молочної залози:

-  у комбінації з доксорубіцином (у дозі 50 мг/м²) ДОЦЕТАКСЕЛ призначають у дозі 75 мг/м² шляхом внутрішньо венної інфузії протягом 1 год з інтервалом 3 тижні як терапію першого ряду;

-  ДОЦЕТАКСЕЛ призначають в дозі 75 мг/м² шляхом внутрішньо венної інфузії протягом 1 год з інтервалом 3 тижні в комбінації з капецитабіном в дозі 1250 мг/м² 2 рази на добу (протягом 30 хв після їжі) протягом 2 тижнів з подальшою перервою на 1 тиждень. Для розрахунку дози капецитабіну слід ознайомитись з інструкцією для медичного застосування;

-  при ад'ювантному лікуванні операбельного раку молочної залози з позитивними вузлами рекомендована доза ДОЦЕТАКСЕЛУ становить 75 мг/м² шляхом внутрішньо венної інфузії тривалістю 1 год після застосування доксорубіцину (у дозі 50 мг/м²) i циклофосфаміду (у дозі 500 мг/м²) кожні 3 тижні протягом 6 циклів.

Недрібкоклітинний рак легенів: доцетаксел призначають в дозі 75 мг/м² одразу ж після введення цисплатину (в дозі 75 мг/м²) протягом 30-60 хв. Для лікування після попередньої неефективної хіміотерапії препаратами платини призначають у разовій дозі 75 мг/м². Андроген незалежний метастатичний рак передміхурової залози: призначають у комбінації з преднізоном або преднізолоном у дозі 5 мг внутрішньо 2 рази на добу, щодобово. ДОЦЕТАКСЕЛ призначають у дозі 75 мг/м² шляхом внутрішьовенної інфузії протягом 1 год з інтервалом 3 тижні.

Застереження i запобіжні заходи. Премедикація проводиться (за відсутності протипоказань) кортикостероїд ом внутрішньо, наприклад, дексаметазоном, у дозі 16 мг/добу (по 8 мг два рази на добу), протягом 3-5 днів, починаючи за 1 день до введения доцетакселу, що дозволяє знизити частоту i вираженість затримки рідини, а також тяжкість реакцій гіпер чутливості.

При лікуванні раку передміхурової залози, з огляду на супутнє застосування преднізону або преднізолону, рекомендована схема премедикації полягає в пероральному застосуванні дексаметазону в дозі 8 мг за 12 год, 3 год, 1 год до інфузії доцетакселу.

Корекція дози під час лікування. Доцетаксел слід вводити при кількості нейтрофілів > 1500/мм³. Хворим, у яких відзначалися нейтропенія з гарячкою, зниження кількості нейтрофілів < 500/мм³ протягом i більше тижня, тяжкі чи кумулятивні шкірні реакції або тяжка периферична нейропатія під час терапії доцетакселом, дозу цього препарату слід знизити зі 100 до 75 мг/м². Якщо подібні ускладнення виникають i при застосуванні доцетакселу у дозі 75 мг/м², то дозу слід знизити до 55 мг/м² або припинити лікування.

Хворим, які застосовували первинну дозу ДОЦЕТАКСЕЛУ 75 мг/м² в комбінації з цисплатином, i в яких кількість тромбоцитів протягом курсів хіміотерапії була менше ніж 25 000/мм³, а також хворим, у яких в анамнезі є вказівки на фебрильну нейтропенію, хворим з тяжкими проявами   не гематологічної токсичності доза доцетакселу протягом наступних курсів має бути знижена до 65 мг/м². Якщо після зниження дози до 60 мг/м² побічні ефекти виникнуть знову, лікування слід припинити.

Пацієнти, що отримують ад'ювантну терапію з приводу раку молочної залози, які страждають   на фебрильну нейтропенію, у вcix наступних циклах лікування повинні отримувати Г-КСФ (гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор). Пацієнти, у яких це явище не минає, повинні продовжувати застосування Г-КСФ i зменшити дозу ДОЦЕТАКСЕЛУ до 60 мг/м².

У комбінації з капецитабіном:

-     для зміни дози капецитабіну дивіться інструкцію для медичного застосування для капецитабіну;

-     у пацієнтів з першими проявами токсичності 2-го ступеня, які зберігаються на момент наступного введения ДОЦЕТАКСЕЛУ/капецитабіну, слід відкласти лікування до зменшення симптомів токсичності до ступеня 0-1, після чого відновити призначення в дозі, яка становить 100 % від рекомендованої;

-     у пацієнтів з наступними проявами токсичності 2-го ступеня або першими проявами
токсичності 3-го ступеня у будь-який момент під час циклу лікування, слід відкласти
лікування до зменшення симптомів токсичності до ступеня 0-1, потім відновити лікування
ДОЦЕТАКСЕЛОМ у дозі 55 мг/м²;

-     при будь-яких подальших проявах токсичності або проявах токсичності 4-го ступеня слід припинити застосування ДОЦЕТАКСЕЛУ.

Усім хворим, які застосовують ДОЦЕТАКСЕЛ, необхідно 1 раз у 3-4 дні проводити розгорнутий клінічний аналіз крові. Наступну інфузію ДОЦЕТАКСЕЛУ здійснюють лише при відновленні кількості нейтрофільних гранулоцитів до рівня 1500/мм³.

Ocoбливі групи хворих.

Xвоpi з порушеною функцією печінки. У хворих з підвищеним рівнем трансаміназ (АЛТ i/чи ACT) у 1,5 раза більше норми (відносно верхньої межі норми) чи лужної фосфатази в 2,5 раза більше норми рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м². Для хворих з підвищеним рівнем білірубіну i/чи підвищеною активністю АЛТ i ACT (у 3,5 раза більше норми) одночасно з підвищенням рівня лужної фосфатази (у 6 разів вище норми) немає рекомендацій щодо застосування препарату, тому доцетаксел можна застосовувати лише за суворими показаннями.

Діти. Безпека й ефективність застосування доцетакселу у дітей вивчені недостатньо.

Люди літнього віку. Немає спеціальних інструкцій щодо застосування доцетакселу у людей літнього віку.

Рекомендації з техніки безпеки. ДОЦЕТАКСЕЛ є протипухлинним препаратом, тому як i при застосуванні інших потенційно токсичних речовин, необхідно дотримуватись обережності при його застосуванні i приготуванні розчинів. Рекомендується користуватися рукавичками. Якщо концентрат, попередньо змішаний розчин або розчин для інфузій ДОЦЕТАКСЕЛУ потрапляє на шкіру, її слід негайно ретельно вимити водою з милом. При потраплянні концентрату, попередньо змішаного розчину чи розчину для інфузій ДОЦЕТАКСЕЛУ на слизові оболонки їх слід негайно ретельно промити водою.

Приготування розчину для внутрішньо венного введення.

Виймітъ необхідну кількість коробок з ДОЦЕТАКСЕЛОМ iз холодильника i дайте постояти 5 хв при кімнатній температурі. Асептично наберіть через голку у шприц весь вміст флакона з розчинником ДОЦЕТАКСЕЛУ. Уведітъ весь розчинник у флакон з ДОЦЕТАКСЕЛОМ. Виймітъ шприц iз голкою i перемішуйте одержану cyміш розчинника i концентрату, перевертаючи флакон, протягом 15 с. Залишіть флакон iз попередньо змішаним розчином на 5 хв при кімнатній температурі, а потім перевірте гомогенність i прозорість розчину (наявність піни навіть через 5  хв є нормою внаслідок того, що до складу препарату входить полісорбат 80). Попередньо змішаний розчин містить доцетаксел 10  мг/мл, i стабільний протягом 8 год при зберіганні його у холодильнику від 2°С до 8°С   або при кімнатній температурі.

Приготування розчину для інфузій.

Для приготування необхідної дози може знадобитися більше одного флакона з попередньо змішаним розчином. З урахуванням необхідної хворому дози, вираженої у мг, асептично наберіть у градуйований шприц через голку попередньо змішаний розчин, що містить доцетаксел 10 мг/мл, з необхідної кількості флаконів iз попередньо змішаним розчином. Наприклад, для одержання 140 мг ДОЦЕТАКСЕЛУ потрібно 14 мл попередньо змішаного розчину препарату.

Введіть необхідний об'єм попередньо змішаного розчину у мішок для інфузій на 250 мл або флакон, що містять 5 % розчин глюкози чи 0,9 % розчин натрію хлориду. Якщо необхідна доза ДОЦЕТАКСЕЛУ перевищує 200 мг, то слід використовувати більший об'єм рідини для інфузій, щоб концентрація ДОЦЕТАКСЕЛУ не була вище 0,74 мг/мл. Перемішайте вміст мішка чи флакона для інфузії круговими рухами.

Розчин ДОЦЕТАКСЕЛУ для інфузій слід вводити асептично внутрішньо венно якнайшвидше після приготування; інфузію проводять протягом 1 год при кімнатній температурі i звичайному освітленні.

Попередньо змішаний розчин ДОЦЕТАКСЕЛУ i розчин для інфузії як i будь-які інші препарати для парентерального застосування, необхідно оглядати перед введенням; при наявності осаду - розчин слід знищити.

Ліквідація відходів. Усі матеріали, використані при розведенні i введенні препарату, слід ліквідувати відповідно до стандартних процедур.

Побічна дія. Можливі побічні ефекти з боку різних систем:

Гематологічні реакції. Найчастішим побічним ефектом доцетакселу (у хворих, які не одержували гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор) може бути зворотня не кумулятивна нейтропенія. Число нейтрофілів знижується до крайніх значень у середньому протягом 7 днів, а медіана тривалості збереження вираженої нейтропенії (< 500/мм³) також становить 7 днів. Іноді нейтропенія (< 500/мм³) супроводжується гарячкою та тяжкою інфекцією (включаючи сепсис i пневмонію). Можлива тромбоцит опенія (< 100 000/мм³). У поодиноких випадках спостерігаються кровотечі, пов'язані з вираженою тромбоцит опенією (< 50 000/мм³). Анемія (< 11  г/дл). Відмічалося пригнічення функції кісткового мозку. Зареєстровані випадки дисемінованого внутрішньо судинного згортання крові, що дуже часто супроводжувалося полі органною недостатністю.

Реакції гіпер чутливості. Можуть спостерігатися легкі чи помірні реакції гіпер чутливості, які виникають протягом декількох хвилин після початку інфузії доцетакселу. Найчастіше спостерігаються припливи, висипи у поєднанні зi свербежем або без нього, стиснення у грудях, біль у спині, задишка i медикаментозна гарячка чи озноб. Іноді зустрічаються тяжкі реакції, що характеризуються гіпотензією i/чи бронхоспазмом або генералізованим висипом/еритемою. Можливий анафілактичний шок. Вони зникають після припинення інфузії i призначення адекватної терапії.

Шкірні реакції. Спостерігаються оборотні шкірні реакції, які зазвичай розцінюються як легкі чи помірно виражені. Шкірні реакції характеризуються висипом, включаючи обмежену еритему, переважно ступнів i долоней, а також рук, обличчя i грудей, i часто супроводжуються свербежем. Висипи звичайно з'являються протягом тижня після інфузії доцетакселу, зникають до наступної інфузії i не спричиняють серйозних наслідків. Рідше зустрічаються виражені реакції, такі як висип iз подальшою десквамацією шкіри, що іноді змушує переривати чи припиняти терапію доцетакселом. Можливі випадки шкірного червоного вовчаку та бульозних уражень шкіри (мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз). Іноді спостерігаються зміни нігтів, які характеризуються гипо- чи гіперпігментацією й іноді болем i оніхолізом.

Затримка рідини. Відзначається затримка рідини. Описані випадки периферичних набряків i рідше - плеврального i перикардіального випоту, асциту, сльозотечі у поєднанні з кон'юнктивітом (чи без нього), збільшення маси тіла. Периферичні набряки спочатку з'являються на нижніх кінцівках, а потім можуть стати генералізованими, призводячи до збільшення маси тіла на 3 кг i більше. Частота i вираженість затримки рідини збільшуються при повторному введенні препарату (кумуляція). Помірна чи виражена затримка рідини при проведенні премедикації виникає пізніше (середня кумулятивна доза доцетакселу 745,6  мг/м²), ніж у хворих, яким премедикація не проводиться (середня кумулятивна доза доцетакселу 489,7  мг/м²), однак у деяких випадках вона виникає під час перших курсів терапії. Затримка рідини не супроводжується гострими епізодами олігурії чи гіпотензії. У поодиноких випадках затримка рідини поєднується з дегідратацією.

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту. Можуть спостерігатися шлунково-кишкові порушення, такі як нудота, блювання, діарея i біль у животі, анорексія, порушення смаку, рідко - шлунково-кишкова кровотеча. Можливі гастроінтестинальні перфорації, ішемічний коліт, нейтропенічний ентероколіт, ілеус та кишкова непрохідність.

Порушення з боку органу зору: зареєстровано дуже поодинокі випадки тимчасового порушення зору (спалахи світла, світлові плями, скотома). Реакції з'являлися під час інфузії i носили оборотний характер. Дуже рідко повідомлялося про випадки посиленого сльозовиділення, у тому числі з кон'юнктивітом.

Порушення з боку органу слуху: зареєстровані поодинокі випадки зниження слуху та/чи втрати слуху.

Порушення з боку органів дихання: зареєстровані поодинокі випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиціальної пневмонії та фіброзу легень. При одночасній променевій терапії можливий радіаційний пневмоніт.

Неврологічні реакції. Можуть спостерігатися нейросенсорні порушення, нейромоторні порушення (у тому числі й тяжкі форми) характеризуються, головним чином, слабкістю. У хворих з метастазую чим раком легенів може спостерігатися виражена периферична нейропатія, що потребує корекції доз ДОЦЕТАКСЕЛУ. Якщо нейросенсорні порушення не зникнуть, препарат слід відмінити. Рідко протягом інфузії препарату можуть виникати судомні напади або минуща втрата свідомості.

При застосуванні ДОЦЕТАКСЕЛУ у комбінації з преднізоном або преднізолоном дуже поширеним побічним явищем є відчуття втоми. У комбінації з капецитабіном можуть спостерігатися парестезії, запаморочення, головний біль, периферичні нейропатії, астенія, слабкість, втома, сонливість, біль.

Серцево-судинні реакції. Спостерігається артеріальна гіпотензія, порушення ритму, артеріальна гіпертензія, серцева недостатність. Зареєстровані окремі випадки виникнення інфаркту міокарда, поодинокі випадки венозних тромбоемболій.

При застосуванні ДОЦЕТАКСЕЛУ у комбінації з капецитабіном можуть спостерігатися набряки нижніх кінцівок.

При комбінації препарату з преднізоном або преднізолоном може спостерігатися дисфункція лівого шлуночка серця.

Місцеві реакції. Місцеві реакції в області введення препарату є легко вираженими i включають гіперпігментацію, запалення, почервоніння i сухість шкіри, флебіт, набрякання вен.

Печінкові реакції. Сироваткові рівні ACT, АЛТ, білірубіну i лужної фосфатази іноді підвищуються. Зареєстровані випадки гепатиту, іноді з летальним кінцем, насамперед у пацієнтів iз захворюванням печінки в анамнезі.

Інші реакції. Алопеція спостерігається у більшості хворих i може бути оборотною; волосяний покрив відновлюється у середньому протягом 22 тижнів після первинної втрати волосся.   Відзначається астенія, артралгії i міалгії; задишка, яка часто пов'язана з реакціями гіпер чутливості, респіраторними інфекціями i пухлинним ураженням легенів.

Генералізований чи обмежений біль та біль у грудях без будь-яких ознак ураження серця чи легенів. Зареєстровані поодинокі випадки розвитку гострої мієлоїдної лейкемії та синдрому мієлодисплазії, зумовлені доцетакселом, який застосовується у комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами та/чи променевою терапією.

Протипоказання. ДОЦЕТАКСЕЛ протипоказаний хворим, у яких в анамнезі спостерігалися тяжкі реакції гіпер чутливості на препарат чи полісорбат 80. ДОЦЕТАКСЕЛ не слід застосовувати хворим з початковим числом нейтрофілів < 1500/мм³. ДОЦЕТАКСЕЛ не слід застосовувати вагітним i жінкам, які годують груддю. ДОЦЕТАКСЕЛ не слід застосовувати хворим з вираженим порушенням функції печінки.

Передозування. У paзі передозування хворого слід госпіталізувати у спеціалізоване відділення i ретельно контролю вати функцію життєво важливих органів. Антидот доцетакселу, який можна було б використати у paзі його передозування, невідомий. Основні очікувані прояви передозування включають пригнічення кісткового мозку, периферичну нейропатію i запалення слизових оболонок. Призначають гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор та симптоматичну терапію.

Особливості застосування.

Вагітність i годування груддю. Інформації про застосування доцетакселу у вагітних жінок немає. Як i інші цитотоксичні засоби, доцетаксел чинить шкідливу дію на плід у paзi його призначення вагітним жінкам. У зв'язку з цим доцетаксел не слід застосовувати у період вагітності. При лікуванні доцетакселом жінкам репродуктивного віку слід запобігати вагітності, а у paзi зачаття негайно повідомити про це лікарю. Доцетаксел є ліпофільною речовиною, однак невідомо, чи виводиться він з грудним молоком. З огляду на можливість появи небажаних реакцій у немовляти, під час лікування доцетакселом жінкам необхідно припинити годування груддю.

Гематологічні реакції. Найчастішим побічним ефектом доцетакселу є нейтропенія. Зниження числа нейтрофілів до крайніх значень відзначалося у середньому через 7 днів, однак цей інтервал може бути коротшим у хворих, які отримували інтенсивне попереднє лікування. Всім хворим, які застосовують препарат, необхідно часто робити розгорнутий аналіз крові. Повторно доцетаксел слід вводити при підвищенні числа нейтрофілів ≥ 1500/мм³ (див. «Cпociб застосування та дози»).

При розвитку вираженої нейтропенії (< 500/мм³ протягом 7 днів i більш) під час курсу терапії ДОЦЕТАКСЕЛОМ рекомендується знизити дозу препарату при наступних курсах або застосовувати адекватні симптоматичні засоби.

Реакції гіпер чутливості. За хворими необхідно ретельно спостерігати з метою виявлення реакції гіпер чутливості, особливо під час першої i другої інфузії. Реакції гіпер чутливості можуть розвинутися протягом декількох хвилин після початку інфузії доцетакселу, тому слід мати необхідні засоби для усунення гіпотензії i бронхоспазму. Легкі реакції гіпер чутливості, такі як припливи чи обмежені шкірні реакції, не вимагають припинення терапії. Однак з появою тяжких реакцій, таких як виражена гіпотензія, бронхоспазм i/чи генералізований висип/еритема необхідно негайно припинити введення ДОЦЕТАКСЕЛУ i призначити адекватну терапію. При розвитку тяжких реакцій гіпер чутливості повторно ДОЦЕТАКСЕЛ вводити не слід.

Шкірні реакції. Спостерігається обмежена еритема шкіри кінцівок (долонь i ступнів) з набряком i подальшою десквамацією. Виражені реакції, такі як висип з десквамацією шкіри, що змушують переривати чи припиняти лікування доцетакселом, спостерігаються рідко.

Затримка piдини. За відсутності протипоказань премедикація кортикостероїдами внутрішньо - переважно дексаметазоном у дозі 16 мг/добу (по 8 мг два рази на добу), протягом 3-5 днів, починаючи за 1 день до введения ДОЦЕТАКСЕЛУ, - дає змогу знизити частоту i вираженість затримки рідини, а також тяжкість реакції гіпер чутливості. За хворими з вираженою затримкою рідини (плевральний чи перикардіальний випіт, асцит) необхідно пильно спостерігати.

Нервова система. При розвитку тяжкої периферичної нейропатії необхідне зниження дози. Застосовувати ДОЦЕТАКСЕЛ слід лише в спеціалізованих відділеннях, що займаються цитотоксичною хіміотерапією; проводити терапію необхідно під контролем кваліфікованого онколога.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. У клінічних дослідженнях взаємодія доцетакселу з іншими препаратами не вивчалася. Дослідження in vitro показали, що біо трансформація препарату може змінитися при одночасному застосуванні речовин, які індукують або інгібують цитохром Р₄₅₀, або таких, що метаболізуються під впливом цього ферменту, як наприклад, циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, еритроміцин i тролеандоміцин. У зв'язку з цим необхідно дотримуватись обережності при одночасному призначенні подібних препаратів, з огляду на потенційну можливість вираженої взаємодії. Кліренс доцетакселу в комбінації з цисплатином або карбоплатином не відрізнявся від такого при моно терапії. Фармакокінетичний профіль цисплатину, що застосовується протягом короткого курсу після інфузії ДОЦЕТАКСЕЛУ, не відрізняється від такого при застосуванні цисплатину у моно терапії. Доцетаксел значною мірою зв'язується з білками (> 95 %). Хоча можлива взаємодія доцетакселу з іншими препаратами in vivo не вивчалася, однак in vitro інші лікарські речовини, що тісно зв'язуються з білками, такі як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилат, сульфаметоксазол i натрію вальпроат, не впливають на зв'язування з білками доцетакселу. Крім того, дексаметазон не впливав на зв'язування з протеїнами доцетакселу. Доцетаксел не впливає на зв'язування дигітоксину.

При застосуванні комбінації доксорубіцину i доцетакселу кліренс доцетакселу збільшувався. Обмежені дані дають змогу припустити взаємодію між доцетакселом i карбоплатином. При комбінації з доцетакселом кліренс карбоплатину був приблизно на 50 % більшим за величини, про які раніше повідомляли щодо моно терапії^- карбоплатином.

Статистично значущих ефектів преднізону на фармакокінетику доцетакселу не спостерігалося.

Умови та термін зберігання. Зберігати у сухому, захищеному від світла місці при температурі від 2°С до 8°С. Термін придатності - 18 місяців. Зберігати в недоступному для дітей місці!

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. ДОЦЕТАКСЕЛ концентрат по 20 мг або по 80 мг у флаконах, розчинник по 1,83 мл або 7,33 мл у флаконах, відповідно. По 1 флакону з препаратом та 1 флакону з розчинником у коробці з картону.

Виробник. ЗАТ «Біолік».

Адреса. 61070, Україна, м. Харків, Помірки.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

конц. д/р-ра д/инф. 20 мг фл. 2 мл, № 1

конц. д/р-ра д/инф. 80 мг фл. 8 мл, № 1

конц. д/р-ра д/инф. 160 мг фл. 16 мл, № 1

№ UA/11091/01/01 от 08.11.2010 до 08.11.2015

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Доцетаксел — антинеопластическое средство. Способствует образованию стабильных микротрубочек из тубулина и подавляет их распад, что приводит к выраженному снижению концентрации свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не влияет на количество протофиламентов.
В исследованиях in vitro выявлено, что доцетаксел повреждает микротубулярную сеть в клетках и таким образом нарушаются функции клетки на стадиях интерфазы и митоза.
Как показали исследования in vitro, доцетаксел оказывает цитотоксическое действие относительно различных клеточных линий опухолей мышей и человека, а также только что выделенных опухолевых клеток человека в клоногенных анализах. Внутриклеточные концентрации доцетаксела достигают высокого уровня и сохраняются в течение продолжительного времени.
Кроме того, доцетаксел активен относительно некоторых, хотя и не всех, клеточных линий с гиперэкспрессией P-гликопротеина, который кодируется геном множественной резистентности. In vivo доцетаксел обладает широким спектром противоопухолевой активности (независимо от схемы применения) относительно распространенных опухолей мышей и перевитых опухолей человека.
Фармакокинетика. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.
После введения доцетаксела в дозе 100 мг/м² поверхности тела путем одночасовой в/в инфузии максимальная концентрация доцетаксела в плазме крови составляет в среднем 3,7 мкг/мл, а AUC — 4,6 ч·мкг/мл.
Фармакокинетический профиль доцетаксела дозонезависимый и описывается трехкамерной моделью. Т_½ в альфа-, бета- и гамма-фазе составляет, соответственно, 4 мин, 36 мин и 11,1 ч. Продолжительность заключительной фазы частично обусловлена сравнительно медленным высвобождением доцетаксела из периферической камеры.
Более 96% доцетаксела связывается с белками плазмы крови.
Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения составляют, соответственно, 21 л/ч·м² и 113 л. Интериндивидуальная вариабельность показателей общего клиренса составляет около 50%.
Как установлено в исследовании с введением ¹⁴С-доцетаксела, препарат выводится с мочой и калом на протяжении 7 дней после P450-опосредованного окислительного метаболизма третбутиловой эфирной группы. Экскреция с мочой и калом составляет, соответственно, 6 и 75% дозы. Около 80% радиоактивности, выявленной в кале, было выведено на протяжении 48 ч в виде основного неактивного метаболита и трех второстепенных неактивных метаболитов. Доцетаксел в неизмененном виде был выявлен в кале в очень незначительном количестве.
У небольшого числа пациентов (n=23) с легким или умеренным нарушением функции печени (уровни АлАТ и АсАТ в более чем 1,5 раза превышающие верхнюю границу нормы и одновременно уровень ЩФ, в более чем 2,5 раза превышающий верхнюю границу нормы) общий клиренс доцетаксела был на 27% ниже среднего показателя. У пациентов с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме клиренс доцетаксела не отличался от среднего; данных о клиренсе препарата у пациентов с выраженной задержкой жидкости нет.
Фармакокинетическое взаимодействие с другими препаратами. При комбинированной химиотерапии доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменный уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина).
Фармакокинетические параметры доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменяются при одновременном применении этих препаратов.
Капецитабин не влияет на фармакокинетику доцетаксела (исходя из C_max и AUC), а доцетаксел не влияет на фармакокинетику метаболита капецитабина 5ʹ-ДФУР.
Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином сравним с клиренсом при монотерапии доцетакселом. При введении цисплатина вскоре после доцетаксела его фармакокинетический профиль сравним с показателями при монотерапии цисплатином.
Не выявлено взаимного влияния на фармакокинетику друг друга доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила (INN — fluorouracilum) при такой комбинированной химиотерапии.
В исследовании не выявлено влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела у пациентов, получавших стандартную премедикацию дексаметазоном.

ПОКАЗАНИЯ:

Рак молочной железы

• Адъювантная терапия пациентов с операбельными формами рака молочной железы с поражением лимфатических узлов (в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом).
• Комбинированная химиотерапия с доксорубицином пациентов с местно-распространенным или метастазирующим раком молочной железы, которые раньше не получали цитотоксической химиотерапии по поводу этого состояния.
• Монотерапия пациентов с местно-распространенным или метастазирующим раком молочной железы в случае неэффективности предыдущей цитотоксической химиотерапии, которая включала антрациклины или алкилирующие препараты.
• Комбинированная химиотерапия с трастузумабом пациентов с метастазирующим раком молочной железы с гиперэкспрессией онкогена HER-2, которые раньше не получали химиотерапии по поводу метастазов.
• Комбинированная химиотерапия с капецитабином пациентов с местно-распространенным или метастазирующим раком молочной железы в случае неэффективности предыдущей цитотоксической химиотерапии, которая включала антрациклины.

Немелкоклеточный рак легких
Монотерапия пациентов с местно-прогрессирующим или метастазирующим немелкоклеточным раком легких в случае неэффективности предыдущей химиотерапии.

• Комбинированная химиотерапия с цисплатином пациентов с неоперабельным, местно-распространенным или метастазирующим немелкоклеточным раком легких, которые раньше не получали химиотерапии по поводу этого состояния.

Рак предстательной железы

• Комбинированная терапия с преднизоном или преднизолоном пациентов с гормонорефрактерным метастазирующим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка
Комбинированная терапия с цисплатином и 5-фторурацилом пациентов с метастазирующей аденокарциномой желудка, в частности аденокарциномой гастроэзофагеального отдела, которые раньше не получали химиотерапии по поводу метастазов.
Рак головы и шеи
Индукционная терапия с цисплатином и 5-фторурацилом пациентов с местно-распространенным плоскоклеточной карциномой головы и шеи.

ПРИМЕНЕНИЕ:

препарат предназначен только для в/в введения.
Перед применением препарат необходимо развести 5% р-ром глюкозы или 0,9% р-ром натрия хлорида.
При соблюдении правил асептики из флакона (флаконов) с помощью градуированного шприца с иглой отбирают необходимое количество препарата, вводят его в инфузионный мешок или флакон, содержащий 250 мл 5% р-ра глюкозы или 0,9% р-ра натрия хлорида, и перемешивают р-р колебательными движениями. При дозах доцетаксела, превышающих 200 мг, используют большее количество р-ров-носителей, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0,74 мг/мл.
Полученный р-р для инфузий должен быть использован на протяжении 4 ч. Его вводят при соблюдении правил асептики путем одночасовой в/в инфузии при комнатной температуре и нормальном освещении. С микробиологической точки зрения р-ры для инфузий следует вводить сразу же после приготовления.
Курсы лечения повторяют с периодичностью в 3 нед.
Необходимо принимать меры во избежание перивенозной экстравазации.
Премедикация
Больным раком молочной железы, немелкоклеточным раком легкого, раком желудка, а также раком головы и шеи при отсутствии противопоказаний с целью снижения частоты и тяжести побочных эффектов может проводиться пероральная премедикация кортикостероидами, например, дексаметазоном в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза в сутки) на протяжении 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела (то есть дексаметазон принимают накануне, в день инфузии и на следующий день после инфузии доцетаксела). С целью профилактики гематологической токсичности можно применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).
Больным раком предстательной железы, которые получают сопутствующую терапию преднизоном или преднизолоном, рекомендуют проводить пероральную премедикацию дексаметазоном в дозе 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до введения доцетаксела.
Рекомендуемые дозы
Рак молочной железы
При адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфоузлов Доцетаксел «Эбеве» рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м² поверхности тела через 1 ч после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м² и циклофосфамида в дозе 500 мг/м² поверхности тела. Курсы лечения повторяют с периодичностью в 3 нед, всего проводят 6 курсов (см. также рекомендации относительно коррекции доз в процессе лечения).
При монотерапии местно-распространенного или метастазирующего рака молочной железы Доцетаксел «Эбеве» рекомендуют вводить в дозе 100 мг/м² поверхности тела.
При терапии первой линии местно-распространенного или метастазирующего рака молочной железы Доцетаксел «Эбеве» применяют в дозе 75 мг/м² поверхности тела в комбинации с доксорубицином (50 мг/м² поверхности тела).
В комбинации с трастузумабом Доцетаксел «Эбеве» рекомендуют вводить в дозе 100 мг/м² поверхности тела каждые 3 нед, а трастузумаб — каждую неделю. Во время базового клинического исследования первую инфузию доцетаксела проводили на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В дальнейшем доцетаксел вводили сразу же после завершения инфузии трастузумаба, при условии нормальной переносимости предыдущей дозы трастузумаба. Рекомендации относительно доз и способа введения трастузумаба приведенные в соответствующей инструкции по применению препарата.
В комбинации с капецитабином Доцетаксел «Эбеве» рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м² поверхности тела каждые 3 нед, а капецитабин — в дозе 1250 мг/м² поверхности тела 2 раза в сутки (через 30 мин после приема пищи) в течение 2 нед с дальнейшим перерывом 1 нед. Рекомендации относительно рассчетов доз капецитабина с учетом площади поверхности тела пациента приведены в инструкции по применению капецитабина.
Немелкоклеточный рак легкого
При химиотерапии первой линии немелкоклеточного рака легкого Доцетаксел «Эбеве» рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м² поверхности тела, после чего сразу же вводят цисплатин в дозе 75 мг/м² поверхности тела путем в/в инфузии продолжительностью 30—60 мин.
При неэффективности предыдущей химиотерапии препаратами платины Доцетаксел «Эбеве» применяют в виде монотерапии в дозе 75 мг/м² поверхности тела.
Рак предстательной железы
Доцетаксел «Эбеве» рекомендуют применять в дозе 75 мг/м² поверхности тела в комбинации с преднизоном или преднизолоном перорально по 5 мг 2 раза в сутки продолжительно.
Аденокарцинома желудка
Доцетаксел «Эбеве» рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м² поверхности тела путем в/в инфузии продолжительностью 1 ч, после чего вводят цисплатин в дозе 75 мг/м² поверхности тела путем в/в инфузии продолжительностью 1–3 ч (оба препарата вводят в первый день курса), а затем — 5-фторурацил в дозе 750 мг/м² поверхности тела в сутки путем 24-часовой непрерывной инфузии продолжительностью 5 сут, начиная с момента окончания инфузии цисплатина. Курсы лечения повторяют с периодичностью в 3 нед. Необходимо проводить премедикацию антиэметическими средствами и соответствующую гидратацию в связи с введением цисплатина. С целью профилактики гематологической токсичности необходимо применять Г-КСФ (см. также рекомендации относительно коррекции доз в процессе лечения).
Рак головы и шеи
Необходимо проводить премедикацию антиэметическими средствами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). С целью профилактики гематологической токсичности можно применять Г-КСФ. У всех пациентов, которые получали доцетаксел во время исследований TAX 323 и TAX 324, применяли антибиотикопрофилактику.

• Индукционная химиотерапия с дальнейшей лучевой терапией (схема TAX 323)

При индукционной терапии неоперабельной местно-распространенной плоскоклеточной карциномы головы и шеи Доцетаксел «Эбеве» рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м² поверхности тела путем в/в инфузии продолжительностью 1 ч, после чего вводят цисплатин в дозе 75 мг/м² поверхности тела путем в/в инфузии продолжительностью 1 ч (оба препарата вводят в первый день курса), а затем — 5-фторурацил в дозе 750 мг/м² поверхности тела в сутки путем 24-часовой непрерывной инфузии продолжительностью 5 сут. Всего проводят 4 курса лечения с периодичностью в 3 нед. После окончания химиотерапии пациентам проводят лучевую терапию.

• Индукционная химиотерапия с дальнейшей химиолучевой терапией (схема TAX 324)

При индукционной терапии технически нерезектабельной (с низкой вероятностью хирургического лечения, с целью сохранения органов) местно-распространенной плоскоклеточной карциномы головы и шеи Доцетаксел «Эбеве» рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м² поверхности тела путем в/в инфузии продолжительностью 1 ч в первый день курса, после чего вводят цисплатин в дозе 100 мг/м² поверхности тела путем в/в инфузии продолжительностью от 30 мин до 3 ч, а затем — 5-фторурацил в дозе 1000 мг/м² поверхности тела в сутки путем 24-часовой непрерывной инфузии с 1-го по 4-й день. Всего проводят 3 курса лечения с периодичностью в 3 нед. После окончания химиотерапии пациентам проводят химиолучевую терапию.
Рекомендации относительно коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила приведены в соответствующих инструкциях по применению препаратов.
Коррекция доз в процессе лечения
Общие рекомендации
Доцетаксел «Эбеве» можно применять только при условии, что количество нейтрофилов в периферической крови превышает 1500 клеток/мм³. В случае развития фебрильной нейтропении во время лечения доцетакселом, при продолжительности нейтропении (<500 клеток/мм³) свыше 1 нед, тяжелых или кумулятивных кожных реакциях или тяжелой периферической нейропатии дозы доцетаксела снижают со 100 мг/м² до 75 мг/м² поверхности тела или с 75 мг/м² до 60 мг/м² поверхности тела. Если указанные выше эффекты отмечают при применении препарата в дозе 60 мг/м² поверхности тела, препарат отменяют.
Адъювантная терапия рака молочной железы
Во время базового клинического исследования адъювантной терапии рака молочной железы при развитии у пациентов осложненной нейтропении (в частности продолжительной нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекционных осложнений) с целью профилактики было рекомендовано назначать Г-КСФ при всех дальнейших курсах лечения (например с 4-го по 11-й день каждого курса). Если эпизоды осложненной нейтропении отмечают и в дальнейшем, продолжают непрерывную терапию Г-КСФ, а дозу доцетаксела снижают до 60 мг/м² поверхности тела.
Однако в клинической практике нейтропения может развиться раньше, поэтому назначать Г-КСФ необходимо с учетом риска развития нейтропении у конкретного пациента и приведенных выше рекомендаций. При развитии стоматита 3–4-й степени дозу необходимо снижать до 60 мг/м² поверхности тела.
Комбинированная терапия с цисплатином
Если после введения Доцетаксела «Эбеве» в начальной дозе 75 мг/м² поверхности тела в сочетании с цисплатином количество тромбоцитов уменьшается до <25 000 клеток/мм³ или у пациента развивается фебрильная нейтропения или серьезные негематологические токсические эффекты, во время дальнейших курсов лечения дозу Доцетаксела «Эбеве» снижают до 65 мг/м² поверхности тела. Рекомендации относительно коррекции доз цисплатина приведены в инструкции по применению цисплатина.
Комбинированная терапия с капецитабином
Рекомендации относительно коррекции доз капецитабина приведены в инструкции по применению капецитабина.
При возникновении первого эпизода токсических эффектов 2-й степени, которые сохраняются на момент следующего планового введения доцетаксела и капецитабина, лечение отсрочивают до тех пор, пока уровень токсичности не снизится до 0–1-й степени, после чего Доцетаксел «Эбеве» вводят в начальной дозе.
При возникновении второго эпизода токсических эффектов 2-й степени или первого эпизода 3-й степени (на любом этапе терапевтического курса) лечение отсрочивают до тех пор, пока уровень токсичности не снизится до 0–1-й степени, после чего Доцетаксел «Эбеве» вводят в дозе 55 мг/м² поверхности тела.
При возникновении повторных эпизодов токсических эффектов или же при любых проявлениях токсичности 4-й степени лечение Доцетакселом «Эбеве» прекращают.
Комбинированная терапия с цисплатином и 5-фторурацилом
Если несмотря на терапию Г-КСФ у пациента развивается фебрильная нейтропения, продолжительная нейтропения или нейтропеническая инфекция, дозу Доцетаксела «Эбеве» снижают с 75 мг/м² до 60 мг/м² поверхности тела. При повторных эпизодах осложненной нейтропении дозу доцетаксела снижают с 60 мг/м² до 45 мг/м² поверхности тела. При развитии тромбоцитопении 4-й степени дозу доцетаксела снижают с 75 мг/м² до 60 мг/м² поверхности тела. Следующий курс лечения можно начинать только после восстановления количества нейтрофилов до уровня >1500 клеток/мм³, а количества тромбоцитов — >100 000 клеток/мм³. При продолжительных проявлениях токсичности препарат отменяют.
В таблице ниже приведены рекомендации относительно коррекции доз при комбинированной терапии доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ).

Рекомендации относительно коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила приведены в соответствующих инструкциях по применению препаратов.
Во время базового клинического исследования при развитии у пациентов с плоскоклеточной карциномой головы и шеи осложненной нейтропении (в частности продолжительной нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекционных осложнений) с целью профилактики было рекомендовано назначать Г-КСФ при всех дальнейших курсах лечения (например с 6-го по 15-й день каждого курса).
Лечение особых групп пациентов
Лечение пациентов с нарушением функции печени
Если при монотерапии доцетакселом уровни трансаминаз (АлАТ и АсАТ) в более чем 1,5 раза превышают верхнюю границу нормы и одновременно уровень ЩФ в более чем 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы, дозу доцетаксела рекомендуют снижать со 100 мг/м² до 75 мг/м² поверхности тела. Если уровень билирубина повышен и/или уровни АлАТ и АсАТ в более чем 3,5 раза превышают верхнюю границу нормы и одновременно уровень ЩФ в более чем 6 раз превышает верхнюю границу нормы, назначать доцетаксел не рекомендуют. Если его все же применяют, то с осторожностью, по строгим показаниям.
Пациентом с повышенным уровнем билирубина (выше верхней границы нормы), а также повышенными уровнями АлАТ и/или АсАТ (более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы) и одновременно повышенным ЩФ (более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы) не включали в базовое клиническое исследование по изучению комбинированной терапии доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом аденокарциномы желудка. Назначать доцетаксел таким больным не рекомендуют. Если препарат все же применяют, то с осторожностью, по строгим показаниям.
В настоящее время нет данных относительно применения доцетаксела в комбинации с другими препаратами по другим показаниями у пациентов с нарушениями функции печени.
Доцетаксел «Эбеве» содержит 27% (массовая доля) этанола 96%. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам группы высокого риска, в частности с заболеваниями печени.
Лечение пациентов с нарушениями функции почек
В настоящее время нет данных относительно применения доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.
Лечение пациентов пожилого возраста
Исходя из популяционного фармакокинетического анализа, специальных рекомендаций относительно лечения доцетакселом пациентов пожилого возраста нет. При комбинированной химиотерапии в сочетании с капецитабином начальную дозу капецитабина для пациентов в возрасте старше 60 лет рекомендуют снижать до 75% (см. инструкцию по применению капецитабина).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к доцетакселу или другим компонентам препарата. Исходное количество нейтрофилов <1500 клеток/мм³. Период беременности и кормления грудью.
Тяжелая печеночная недостаточность.
При комбинированной химиотерапии необходимо учитывать противопоказания к применению других лекарственных препаратов.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

при лечении доцетакселом чаще всего отмечают такие побочные эффекты, как нейтропения (обратимая и некумулятивная; количество нейтрофилов снижается к минимуму, в среднем, через 7 дней после введения препарата, средняя продолжительность тяжелой нейтропении (<500 клеток/мм³) составляет 7 дней, анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея и астения. Тяжесть побочных реакций может возрастать при назначении доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами.
По частоте возникновения побочные реакции распределены на такие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), единичные (<1/10000).
Со стороны нервной системы
При развитии тяжелых периферических нейротоксических эффектов необходимо снижать дозы доцетаксела. Легкие или умеренные нейросенсорные нарушения проявляются парестезией, дизестезией, а также болью или ощущением жжения. Нейромоторные нарушения проявляются преимущественно слабостью.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Во время лечения доцетакселом отмечают обратимые кожные реакции, обычно легкой или умеренной тяжести. Чаще всего кожные реакции проявляются в виде высыпаний, в частности локализованной эритемы кожи ладоней и подошв (в том числе тяжелым ладонно-подошвенным синдромом), однако иногда высыпания наблюдаются и в области предплечий, лица и груди. Часто они сопровождаются зудом. Обычно высыпания исчезают на протяжении недели после введения доцетаксела. Однако иногда возникают тяжелые проявления, в частности высыпания с дальнейшей десквамацией, которые в единичных случаях были причиной приостановления или прекращения лечения доцетакселом. Тяжелые изменения ногтей обычно проявляются гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях — болью и онихолизисом.
Общие проявления и местные реакции
Реакции в месте введения доцетаксела обычно легкие и проявляются гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или экстравазацией и отеком. Задержка жидкости в организме проявляется периферическими отеками или, реже, плевральным или перикардиальным выпотом, асцитом и увеличением массы тела. Развитие периферических отеков обычно начинается с нижних конечностей и может переходить в генерализованную форму с увеличением массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости в организме имеет кумулятивный характер в аспектах частоты и тяжести этого побочного эффекта.
Со стороны иммунной системы
Реакции гиперчувствительности (обычно слабые или умеренной тяжести) развиваются, как правило, на протяжении нескольких минут после начала введения доцетаксела. Чаще всего отмечаются такие симптомы как гиперемия и высыпания (с зудом или без него), тяжесть в груди, боль в спине, одышка, лихорадка, озноб. Иногда наблюдаются тяжелые реакции, характеризующиеся снижением АД и бронхоспазмом или генерализованными высыпаниями/эритемой.
Побочные эффекты при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м² поверхности тела

Со стороны системы крови и лимфатической системы
Сообщалось об отдельных эпизодах кровотечений, ассоциированных с тромбоцитопенией 3–4-й степени.
Со стороны нервной системы
Получены данные о развитии нейротоксических эффектов у 35,3% пациентов после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м² поверхности тела. Указанные нейротоксические эффекты спонтанно исчезли на протяжении 3 мес.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Отмечен 1 случай развития алопеции, необратимой до конца исследования. 73% кожных реакций были обратимы на протяжении 21 дня.
Общие и местные реакции
Средняя кумулятивная доза доцетаксела за период лечения составляла свыше 1000 мг/м² поверхности тела, а медиана времени до устранения задержки жидкости в организме — 16,4 нед (диапазон от 0 до 42 нед). У пациентов, получавших премедикацию, умеренная и тяжелая задержка жидкости развилась позже (при средней кумулятивной дозе 818,9 мг/м²) по сравнению с пациентами, не получавшими премедикацию (при средней кумулятивной дозе 489,7 мг/м²). Однако у некоторых пациентов задержка жидкости в организме развилась уже во время первых курсов терапии.
Побочные эффекты при монотерапии доцетакселом в дозе 75 мг/м² поверхности тела

Побочные эффекты при лечении доцетакселом в дозе 75 мг/м² поверхности тела в комбинации с доксорубицином

Побочные эффекты при лечении доцетакселом в дозе 75 мг/м² поверхности тела в комбинации с цисплатином

Побочные эффекты при лечении доцетакселом в дозе 100 мг/м² поверхности тела в комбинации с трастузумабом

Со стороны сердца
Симптоматическая сердечная недостаточность была отмечена у 2,2% пациентов, получавших доцетаксел в сочетании с трастузумабом, и у 0% пациентов, получавших монотерапию доцетакселом. Ранее адъювантную терапию антрациклинами проводили у 64% больных из группы, получавшей доцетаксел в сочетании с трастузумабом, и 55% больных из группы, получавшей монотерапию доцетакселом.
Со стороны системы крови и лимфатической системы
При комбинированной химиотерапии доцетакселом и трастузумабом токсические эффекты гематологического характера отмечали чаще, чем при монотерапии доцетакселом (нейтропения 3–4-й степени по классификации NCI-CTC развилась у 32% больных, получавших доцетаксел и трастузумаб, и 22% больных, получавших только доцетаксел). Вероятно, эти показатели занижены, поскольку известно, что при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м² поверхности тела нейтропения развивается у 97% пациентов, а нейтропения 4-й степени — у 76% пациентов (исходя из минимального количества форменных элементов крови). Частота развития фебрильной нейтропении/нейтропенического сепсиса также была выше у пациентов, получавших доцетаксел в сочетании с трастузумабом (у 23% против 17% при монотерапии доцетакселом).
Побочные эффекты при лечении доцетакселом в дозе 75 мг/м² поверхности тела в комбинации с капецитабином

Побочные эффекты при лечении доцетакселом в дозе 75 мг/м² поверхности тела в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Побочные эффекты при лечении доцетакселом в дозе 75 мг/м² поверхности тела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом

Со стороны сердца
Сообщалось о развитии застойной сердечной недостаточности у 2,3% пациентов на протяжении 70 мес после окончания химиотерапии. Были отмечены единичные летальные случаи в каждой группе вследствие сердечной недостаточности.
Со стороны нервной системы
Через 55 мес после окончания химиотерапии периферическую сенсорную нейропатию все еще отмечали у 9 из 73 пациентов, у которых эта побочная реакция развилась в процессе лечения.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Через 55 мес после окончания химиотерапии алопецию все еще выявляли у 22 из 687 пациентов, у которых эта побочная реакция развилась в процессе лечения.
Общие и местные реакции
Через 55 мес после окончания химиотерапии периферические отеки все еще отмечали у 18 из 112 пациентов, у которых эта побочная реакция развилась в процессе лечения.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Через 55 мес после окончания химиотерапии аменорею все еще выявляли у 133 из 233 больных, у которых эта побочная реакция развилась в процессе лечения.
Побочные эффекты при лечении аденокарциномы желудка доцетакселом в дозе 75 мг/м² поверхности тела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Со стороны системы крови и лимфатической системы
Во время исследования фебрильная нейтропения или нейтропеническая инфекция развилась у 17,2 и 13,5% пациентов соответственно (независимо от применения Г-КСФ). С целью вторичной профилактики Г-КСФ назначали 19,3% пациентов (в 10,7% курса лечения). Фебрильная нейтропения или нейтропеническая инфекция развилась соответственно у 12,1 и 3,4% пациентов, получавших профилактику Г-КСФ, и у 15,6 и 12,9% пациентов, не получавших профилактику Г-КСФ.
Побочные эффекты при лечении рака головы и шеи доцетакселом в дозе 75 мг/м² поверхности тела в сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом.
Индукционная химиотерапия с дальнейшей лучевой терапией (схема TAX 323)

Индукционная химиотерапия с дальнейшей химиолучевой терапией (схема TAX 324)

Постмаркетинговые данные о побочных эффектах
Со стороны сердца
Инфаркт миокарда (единичные случаи).
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Угнетение функции костного мозга и другие побочные эффекты гематологического характера; ДВС-синдром, часто ассоциированный с сепсисом или мультиорганной недостаточностью.
Со стороны нервной системы
Судороги или транзиторная потеря сознания при введении доцетаксела (единичные случаи).
Со стороны органа зрения
В отдельных случаях — транзиторные нарушения зрения (такие как вспышки света, мигание света, скотома), обычно в процессе инфузии препарата или при развитии реакций гиперчувствительности. Эти эффекты были обратимы после окончания введения препарата. Повышенное слезоотделение с развитием конъюнктивита или без него; обструкция слезных протоков вследствие повышенного слезоотделения (единичные случаи).
Со стороны системы слуха и вестибулярные нарушения
Ототоксичность, нарушение или потеря слуха (единичные случаи).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной полости и средостения
Острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, легочной фиброз (единичные случаи); лучевой пневмонит у пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию.
Со стороны ЖКТ
Дегидратация вследствие таких побочных эффектов со стороны ЖКТ, как перфорация ЖКТ, ишемический колит, колит и нейтропенический энтероколит; непроходимость и обструкция кишечника (единичные случаи).
Со стороны кожи и подкожных тканей
В отдельных случаях — системная красная волчанка и буллезные реакции (мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз). Иногда развитию этих эффектов способствовали дополнительные факторы. Сообщалось, что развитию склеродермоподобных изменений обычно предшествовал периферический лимфатический отек.
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы)
Острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром у больных, получавших доцетаксел в сочетании с другими химиопрепаратами и лучевой терапией (единичные случаи).
Со стороны сосудов
Венозные тромбоэмболические эпизоды (единичные случаи).
Общие и местные реакции
Рецидив побочных эффектов лучевой терапии при следующей химиотерапии доцетакселом (единичные случаи). Задержка жидкости в организме, не сопровождавшаяся острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии. Дегидратация и отек легких (единичные случаи).
Со стороны иммунной системы
Анафилактический шок, в том числе с летальным исходом (единичные случаи).
Со стороны гепатобилиарной системы
Гепатит, в том числе с летальным исходом, преимущественно у пациентов с заболеваниями печени (единичные случаи).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

как и все препараты для парентерального введения, Доцетаксел «Эбеве» перед применением необходимо проверять на наличие механических включений и изменения цвета. Флаконы с осадком необходимо утилизировать.
Беременные медицинские сотрудники не должны работать с препаратом.
Все манипуляции с препаратом необходимо выполнять в специально отведенном помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал. Рабочие поверхности должны быть закрыты одноразовыми листами абсорбирующей бумаги с защитным пленочным покрытием с обратной стороны.
Необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками). Следует принимать все меры для предотвращения попадания р-ров доцетаксела на кожу и слизистые оболочки. Если это все же произошло, пораженный участок тщательно промывают водой с мылом. При попадании препарата в глаза их немедленно промывают большим количеством воды.
Все шприцы и инфузионные системы должны быть с соединителями типа «Луер-Лок». Рекомендуют использовать иглы большого диаметра для минимизации давления и снижения риска распыления препарата. С этой же целью рекомендуют использовать вентиляционные иглы.
Остатки препарата и все инструменты и материалы, контактировавшие с р-рами доцетаксела при приготовлении и введении р-ров для инфузий, а также уборке, должны собираться в специальные высокопрочные мешки для опасных отходов, а острые предметы (иглы, шприцы, флаконы и т.п.) — в жесткие контейнеры и уничтожаться согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ. Персонал, занимающийся сбором и утилизацией отходов, должен быть проинформирован об их опасности.
Особенности применения
Лечение доцетакселом может осуществляться под контролем врача-онколога в условиях специализированного стационара.
Гематологические эффекты
Наиболее частой побочной реакцией при лечении доцетакселом является нейтропения. Количество нейтрофилов обычно снижается до минимума через 7 дней после введения препарата, а у пациентов, ранее получавших интенсивную химиотерапию, — быстрее. Необходимо часто контролировать картину периферической крови у всех пациентов, получающих доцетаксел. Следующий курс лечения можно начинать только после восстановления количества нейтрофилов до уровня >1500 клеток/мм³. При развитии во время лечения доцетакселом тяжелой нейтропении (<500 клеток/мм³ на протяжении 7 дней и более) в дальнейших курсах терапии дозу снижают или принимают соответствующие симптоматические меры (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
При комбинированной химиотерапии доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом профилактическое применение Г-КСФ позволяет снизить частоту развития фебрильной нейтропении или нейтропенической инфекции. Пациенты, получающие комбинированную химиотерапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом, должны находиться под тщательным наблюдением и получать Г-КСФ с целью профилактики осложненной нейтропении (продолжительной нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекционных осложнений).
Реакции гиперчувствительности
Учитывая риск развития реакций гиперчувствительности, пациенты должны находиться под строгим наблюдением, особенно во время первой и второй инфузии препарата. Реакции гиперчувствительности могут развиться в первые минуты введения доцетаксела, поэтому должно быть приготовлено реанимационное оборудование и средства, необходимые для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Легкие реакции повышенной чувствительности, такие как гиперемия или местные кожные реакции, не требуют отмены лечения. Однако тяжелые реакции, например, выраженное снижение АД, бронхоспазм или генерализованные высыпания/эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующего лечения. Доцетаксел нельзя повторно назначать пациентам, у которых отмечали тяжелые реакции гиперчувствительности.
Кожные реакции
Во время лечения доцетакселом отмечены случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (ладоней и подошв) с отеком и дальнейшей десквамацией. Сообщалось о тяжелых симптомах, в частности высыпаниях с дальнейшей десквамацией, требующие приостановления или прекращения лечения доцетакселом.
Задержка жидкости в организме
Пациенты с выраженной задержкой жидкости в организме (в частности плевральным или перикардиальным выпотом, асцитом) должны находиться под строгим наблюдением.
Нарушение функции печени
При монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м² поверхности тела риск развития тяжелых побочных реакций (в частности сепсиса, желудочно-кишечных кровотечений с возможным летальным исходом, фебрильной нейтропении, инфекций, тромбоцитопении, стоматита, астении) выше, если у пациента уровни трансаминаз (АлАТ и АсАТ) более чем в 1,5 раза превышают верхнюю границу нормы и одновременно уровень ЩФ более чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы. Поэтому в таких случаях дозу доцетаксела рекомендуют снижать до 75 мг/м² поверхности тела и определять уровни печеночных ферментов перед началом каждого курса лечения.
Если уровень билирубина повышен и/или уровни АлАТ и АсАТ в более чем 3,5 раза превышают верхнюю границу нормы и одновременно уровень ЩФ в более чем 6 раз превышает верхнюю границу нормы, применять доцетаксел не рекомендуют. Если препарат все же применяют, то с осторожностью, по строгим показаниям.
Пациентов с повышенным уровнем билирубина (выше верхней границы нормы), а также повышенными уровнями АлАТ и/или АсАТ (более чем в 1,5 раза превышающих верхнюю границу нормы) и одновременно повышенным уровнем ЩФ (более чем в 2,5 раза превышающим верхнюю границу нормы) не включали в базовое клиническое исследование по изучению комбинированной терапии доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом аденокарциномы желудка. Применять доцетаксел у таких пациентов не рекомендуют. Если препарат все же применяют, то с осторожностью, по строгим показаниям.
В настоящее время нет данных относительно применения доцетаксела в комбинации с другими препаратами по другим показаниям у пациентов с нарушениями функции печени.
Нарушение функции почек
В настоящее время нет данных относительно применения доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.
Нейротоксичность
При развитии тяжелых периферических нейротоксических эффектов необходимо снижать дозы препарата.
Кардиотоксичность
Были отмечены случаи развития сердечной недостаточности у больных, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно после предыдущей химиотерапии антрациклинами (доксорубицином или эпирубицином). Сердечная недостаточность может быть умеренной или тяжелой, а в некоторых случаях может приводить к летальному исходу.
Перед началом лечения доцетакселом в комбинации с трастузумабом необходимо провести тщательное кардиологическое обследование пациента. В процессе лечения необходим регулярный контроль функции сердца (например каждые 3 мес) с целью своевременного выявления нарушений сердечной деятельности. Более подробные рекомендации приведены в инструкции по применению трастузумаба.
У пациентов пожилого возраста частота возникновения побочных эффектов может быть выше, чем у молодых.
Другие предостережения
Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время и по меньшей мере на протяжении 3 мес после окончания терапии доцетакселом.
Доцетаксел «Эбеве» содержит 27% (массовая часть) этанола 96%, то есть средняя доза (160 мг доцетаксела) содержит 4100 мг алкоголя, что эквивалентно менее чем 100 мл пива.
Это следует учитывать при назначении препарата лицам, которым противопоказано употребление алкоголя — больным алкоголизмом, в период беременности и кормления грудью, детям, пациентам группы высокого риска, в частности с заболеваниями печени или неврологическими заболеваниями (например эпилепсией).
Этанол в количестве, содержащемся в препарате, может изменять действие других лекарственных средств.
Дополнительные меры предосторожности при адъювантной терапии рака молочной железы
Осложненная нейтропения
При развитии осложненной нейтропении (продолжительная нейтропения, фебрильная нейтропения или нейтропеническая инфекция) может быть необходимо применение Г-КСФ и снижение доз.
Желудочно-кишечная токсичность
Такие симптомы, как боль в животе и болезненность при пальпации, высокая температура тела, диарея (с нейтропенией или без нее), могут быть ранними признаками тяжелой желудочно-кишечной токсичности. Таких пациентов необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение.
Застойная сердечная недостаточность
В период лечения доцетакселом и после его окончания пациентов необходимо регулярно обследовать на предмет возникновения признаков застойной сердечной недостаточности.
Лейкоз
Учитывая риск развития таких поздних осложнений, как миелодисплазия или миелоидный лейкоз у пациентов, получавших комбинированную химиотерапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом, после окончания лечения необходимо периодически контролировать гематологические показатели.
Эффективность терапии у пациентов с поражением 4 и более лимфоузлов
При промежуточном анализе результатов не было точно установлено соотношение польза/риск для комбинированной терапии доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов с поражением 4 и более лимфоузлов.
Период беременности и кормления грудью.
Данных о применении доцетаксела в период беременности нет. Подобно другим цитотоксическим препаратам, доцетаксел может оказывать негативное влияние на плод при применении в период беременности, поэтому препарат не следует назначать в период беременности.
Женщинам репродуктивного возраста, которые получают доцетаксел, необходимо рекомендовать использовать надежные контрацептивные методы, а при наступлении беременности немедленно информировать об этом врача.
Доцетаксел является липофильным веществом, однако неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Принимая во внимание возможное развитие побочных реакций у детей грудного возраста, кормление грудью во время лечения доцетакселом необходимо прекратить.
Дети. Учитывая, что безопасность и эффективность применения доцетаксела у детей изучены недостаточно, препарат не рекомендуют применять в педиатрической практике.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Доцетаксел «Эбеве» содержит 27% (массовая доля) этанола 96%, то есть средняя доза (160 мг доцетаксела) содержит 4100 мг алкоголя, что эквивалентно менее чем 100 мл пива.
Этанол в количестве, содержащемся в препарате, может отрицательно повлиять на способность к управлению транспортными средствами и работе с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

в исследованиях in vitro выявлено, что метаболизм доцетаксела может изменяться при сопутствующем приеме препаратов, индуцирующих или ингибирующих активность ферментов системы цитохрома P450 3A, а также метаболизирующихся при их участии (при этом может происходить конкурентное ингибирование фермента). Поэтому при сочетанном применении таких препаратов, как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин необходимо соблюдать осторожность, учитывая возможность значительного взаимодействия.
Доцетаксел хорошо связывается с белками плазмы крови (>95%). Хотя формальные исследования взаимодействия доцетаксела in vivo с другими лекарственными средствами не проводили, в исследованиях in vitro выявлено, что вещества с высокой степенью связывания с белками плазмы крови (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и вальпроат натрия) не влияют на связывание доцетаксела с белками плазмы крови. Дексаметазон также не влияет на связывание доцетаксела с белками плазмы крови. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы крови.
Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменяется при одновременном назначении этих препаратов. Есть ограниченные данные, полученные во время единственного неконтролируемого исследования, которые свидетельствуют о взаимодействии между доцетакселом и карбоплатином. При комбинированной терапии с доцетакселом клиренс карбоплатина был приблизительно на 50% выше, чем ранее полученные показатели при монотерапии карбоплатином.
Фармакокинетику доцетаксела в присутствии преднизона изучали при участии пациентов с метастазирующим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется при участии изофермента CYP 3A4, а преднизон, как известно, является индуктором CYP 3A4. Однако статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела выявлено не было.
Доцетаксел необходимо с осторожностью применять у пациентов, одновременно получающих мощные ингибиторы изофермента CYP 3A4, в частности ингибиторы протеазы (например ритонавир), азольные противогрибковые средства (например кетоконазол или итраконазол). Исследование взаимодействия выявило, что при комбинированном применении кетоконазол наполовину снижает клиренс доцетаксела, вероятно, вследствие того, что доцетаксел метаболизируется при участии изофермента CYP 3A4 (это основной или единственный метаболический путь). В таких случаях переносимость доцетаксела может ухудшаться даже при применении препарата в сниженных дозах.
Несовместимость. Доцетаксел «Эбеве» не следует смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном флаконе (кроме 5% р-ра глюкозы или 0,9% р-ра натрия хлорида).

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

Сообщалось лишь о нескольких случаях передозировки доцетаксела. Специфический антидот доцетаксела неизвестен. В случае передозировки больного наблюдают в специализированном отделении и проводят тщательный мониторинг жизненно важных функций организма. При передозировке возможно увеличение выраженности побочных реакций. Вероятными главными осложнениями при передозировке доцетаксела являются угнетение функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и воспаление слизистых оболочек. После выявления передозировки следует как можно быстрее назначить Г-КСФ. При необходимости можно применять другие симптоматические меры.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Не охлаждать и не замораживать.
Р-ры для инфузий с концентрацией доцетаксела 0,30 мг/мл и 0,74 мг/мл, приготовленные путем разведения препарата 5% р-ром глюкозы или 0,9% р-ром натрия хлорида, физически и химически стабильны на протяжении 4 ч при хранении при температуре 2–8 °C в защищенном от света месте или при комнатной температуре (20–25 °C) в защищенном или не защищенном от света месте.
С микробиологической точки зрения р-р для инфузий следует вводить сразу же после приготовления. Если р-р не использовали немедленно, за длительностью и условиями хранения должен следить медицинский персонал.