Фромилид - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ФРОМІЛІД

(FROMILID^®)

Склад:

діюча речовина: 5 мл суспензії для орального застосування (1 шприц для перорального застосування суспензії) містять  кларитроміцину 125 мг;

допоміжні речовини: карбомер 934 Р, повідон, гіпромелози фталат НР 55, тальк, олія рицинова, ксантанова камедь, ароматизатор банановий, калію сорбат, кислота лимонна безводна, кремнію діоксид колоїдний безводний, титану діоксид (E 171), сахароза.

Лікарська форма.  Гранули для оральної суспензії.

Фармакотерапевтична група. Протимікробні засоби для системного застосування. Макроліди. Код АТС J01F A09.

Клінічні характеристики.

Показання.

Інфекції, спричинені чутливими до кларитроміцину мікроорганізмами:

• Інфекції верхніх відділів дихальних шляхів (фарингіт);

• гострий середній отит;

• інфекції нижніх відділів дихальних шляхів (бронхіт, пневмонія);

• інфекції шкіри та м’яких тканин;

• дисеміновані або локалізовані мікобактеріальні інфекції, спричинені Mycobacterium avium або Mycobacterium intracellulare; локалізовані інфекції, спричинені Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum або Mycobacterium kansasii.

Протипоказання.

– Алергія на активну речовину, антибіотики групи макролідів або на будь-які інші допоміжні речовини.

– Оскільки цей лікарський засіб метаболізується головним чином у печінці, його не слід приймати пацієнтам  із тяжкою печінковою недостатністю.

– Кларитроміцин не слід приймати пацієнтам, які проходять лікування препаратами ерготамін або дигідроерготамін, терфенадин, цизаприд, пімозид, астемізол або алкалоїди ріжків пурпурових.

– Порфірія.           

Спосіб застосування та дози.

Немікобактеріальні інфекції

Для лікування немікобактеріальних інфекцій рекомендована доза для дітей становить від           7,5 мг/кг  2 рази на добу до максимальної – 500 мг 2 рази на добу. Тривалість лікування зазвичай становить  5-10 діб залежно від виду збудника та тяжкості перебігу захворювання. Суспензію застосовують незалежно від прийому їжі (можна приймати з молоком).

Рекомендовано давати дітям випити трохи рідини після прийому цієї суспензії. Суспензія для перорального застосування містить дрібні гранули, які дитина не повинна розжовувати, оскільки їхній вміст гіркий на смак. Для прийому дози додається шприц для перорального застосування. В одному повному шприці – 5 мл суспензії, яка містить 125 мг. Після кожного застосування шприц слід промити водою.

Дозування препарату для лікування дітей з немікобактеріальною інфекцією залежно від маси тіла.

Маса тіла дитини*	Доза в мл суспензії для прийому внутрішньо 125 мг/5 мл (шприц)	Доза в мг
8-11 кг	2,5 мл 2 рази на добу (½)	62,5 мг
12-19 кг	5 мл 2 рази на добу (1)	125 мг
20-29 кг	7,5 мл 2 рази на добу (1½)	187,5 мг
30-40 кг	10 мл 2 рази на добу (2)	250 мг

*Дітям з масою тіла до 8 кг дозу слід розраховувати на кілограм маси тіла (7,5 мг/кг 2 рази на добу).

Дозування при нирковій недостатності. Дітям з кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв дозу препарату слід зменшити на 50 %. Лікування повинно тривати не довше 14 днів.

Мікобактеріальні інфекції

Для лікування мікобактеріальних інфекцій рекомендована доза кларитроміцину у вигляді суспензії для дітей становить від 15 до 30  мг/кг на добу, розподілена на 2 прийоми.

Лікування продовжують, поки спостерігається клінічна ефективність від застосування препарату (може знадобитися додаткова терапія у комбінації з іншими антимікобактеріальними препаратами).

Дозування препарату для лікування дітей з мікобактеріальною інфекцією залежно від маси тіла.

Маса тіла дитини*	Доза в мл суспензії для прийому внутрішньо 125 мг/5 мл (шприц)
	15 мг/кг	30 мг/кг
8-11 кг	5 мл	10 мл
12-19 кг	10 мл	20 мл
20-29 кг	15 мл	30 мл
30-40 кг	20 мл	40 мл

*Дітям з масою тіла до 8 кг дозу слід розраховувати на кілограм маси тіла (15-30 мг/кг/добу).

Приготування суспензії

Для приготування 60 мл суспензії необхідно 42 мл очищеної або кип’яченої та охолодженої води. Струсити пляшку, щоб вільно розсипалися гранули. Додати приблизно ½ необхідної кількості води. Негайно добре струсити так, щоб вміст змішався з водою, потім додати решту води. Негайно знову добре струсити. Приготована суспензія має досягати позначки на пляшці.

Перед кожним прийомом препарату слід струшувати флакон із приготованою суспензією.

Побічні реакції.

Побічні ефекти, які можуть виникнути під час лікування кларитроміцином, розподілені на групи за частотою виникнення, а саме:

• дуже часто (≥ 1/10);

• часто (≥ 1/100 до < 1/10);

• нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100);

• рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000);

• дуже рідко (< 1/10000); невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

У кожній групі, утвореній за частотою виникнення, побічні ефекти представлені у порядку зниження серйозності.

Повідомлялося про розвиток колхіцинової токсичності (у тому числі з летальним наслідком) при сумісному застосуванні кларитроміцину і колхіцину.

Пацієнти з порушенням імунної системи.

Найчастішими побічними реакціями при лікуванні мікобактеріальних інфекцій у дітей, хворих на СНІД (за винятком тих, що обумовлені основним захворюванням), були дзвін у вухах, глухота, нудота, блювання, біль у животі, пурпура, панкреатит та підвищення рівня амілази. Також повідомлялося про значне підвищення рівня загального білірубіну крові та АЛТ, тромбоцитопенію.

Частота виникнення побічних ефектів за окремими системно-органними класами:

Лабораторні дослідження

• нечасто: підвищення рівня трансаміназ та лужної фосфатази, підвищений вміст у сироватці крові білірубіну, креатиніну та сечовини, подовження протромбінового часу;

• рідко: тромбоцитопенія, лейкопенія, нейтропенія, гіпоглікемія у пацієнтів, які приймають препарати для зниження цукру у крові.

З  боку серця

• дуже рідко: подовження інтервалу QT, фібриляції шлуночків, шлуночкова тахікардія, піруетна шлуночкова тахікардія («torsades de pointes»).

З  боку крові та лімфатичної системи

• дуже рідко: лейкопенія, тромбоцитопенія.

З боку нервової системи

• часто: головний біль, порушення смаку;

• нечасто: порушення нюху, втрата нюху та смаку;

• дуже рідко: вертиго, запаморочення, парестезії, безсоння та судоми.

З  боку органа слуху та рівноваги

• дуже рідко: тинітус, минуще порушення слуху.

З  боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

• рідко: диспное, набряк горла (симптоми алергічної реакції).

З  боку травного тракту

• часто: нудота, диспепсія, біль у животі, блювання, діарея;

• нечасто: стоматит, запалення язика;

• рідко: минуще забарвлення  зубів та язика;

• дуже рідко: гострий панкреатит, псевдомембранозний коліт.

З  боку нирок і сечовивідних шляхів

• дуже рідко: інтерстиціальний нефрит, ниркова недостатність.

З  боку шкіри та підшкірної  клітковини

• часто: висипання;

• нечасто: кропив'янка;

• дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

З  боку скелетно-м'язової і сполучної тканини та кісток

• дуже рідко: артралгія та міалгія, погіршення стану при тяжкій псевдопаралітичній міастенії.

Інфекційні та паразитарні захворювання

• рідко: довготривале застосування препарату може призвести до надмірного розвитку резистентних бактерій та грибків (псевдомембранозний коліт, кандидоз).

З боку імунної системи

• дуже рідко: анафілактичні реакції (набряклість обличчя, ангіоневротичний алергічний набряк, утруднене дихання, шок, що розвивається),  гіперчутливість.

З  боку гепатобіліарної системи

• дуже рідко: гепатоцелюлярна жовтяниця, холестатична жовтяниця, гепатит, холестатичний гепатит  (у виключних випадках повідомлялося про печінкову недостатність з летальним наслідком  у пацієнтів з тяжкими основними захворюваннями, які одночасно приймали інші препарати), порушення функції печінки.

Психічні порушення

• дуже рідко: нічні кошмари, сплутаність свідомості, відчуття страху, галюцинації, психотичні реакції, психози, дезорієнтація, деперсоналізація, депресія, тривожність.

При виникненні будь-яких небажаних реакцій  лікування слід припинити та звернутися до лікаря.

Передозування.

Повідомлень про випадки передозування не було.

Передозування може викликати нудоту, блювання та біль у животі, головний біль та сплутаність свідомості. В одного пацієнта з біполярним психозом в анамнезі, який прийняв 8 г кларитроміцину, розвинулися зміни розумового стану, параноїдна поведінка, гіпокаліємія, гіпоксемія. При проковтуванні дуже великої кількості препарату призначають промивання шлунка. Лікування симптоматичне. Гемодіаліз або перитонеальний діаліз є мало ефективним методом швидкого видалення кларитроміцину з організму.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Достатніх даних щодо застосування кларитроміцину для лікування вагітних жінок немає.

Потенційний ризик для людини невідомий.

Фромілід не слід застосовувати у період вагітності, якщо  тільки очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Період годування груддю.

Кларитроміцин екскретується у грудне молоко. На період лікування препаратом слід припинити годування груддю.

Діти.

Дослідження щодо ефективності та безпеки застосування кларитроміцину для дітей віком до        6 місяців, а також дітей, уражених Mycobacterium avium complex, віком до 20 місяців не проводилися.

Особливості застосування.

Слід звернути увагу на можливість перехресної резистентності між кларитроміцином та іншими макролідами, а також лінкоміцином та кліндаміцином.

Препарат виводиться з організму печінкою та нирками.

Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату пацієнтами із печінковою недостатністю, нирковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня.

Повідомлялося про посилення симптомів міастенії гравіс (myasthenia gravis) у пацієнтів, які застосовували кларитроміцин.

Тривале або повторне застосування антибіотиків може спричинити надмірний ріст нечутливих бактерій і грибів. При виникненні суперінфекції слід припинити застосування кларитроміцину і розпочати відповідну терапію.

Про розвиток діареї від легкого ступеня тяжкості до псевдомембранозного коліту з летальним наслідком, спричиненого Clostridium difficile (CDAD), повідомлялося при застосуванні практично всіх антибактеріальних препаратів, у тому числі кларитроміцину. Слід завжди пам’ятати про можливість розвитку діареї, спричиненої Clostridium difficile, у всіх пацієнтів з діареєю після застосування антибіотиків. Крім того, необхідно ретельно зібрати анамнез, оскільки про розвиток діареї, спричиненої Clostridium difficile, повідомлялося навіть через 2 місяці після застосування антибактеріальних препаратів.

У деяких пацієнтів може розвинутися резистентність мікроорганізмів Н. pylori до кларитроміцину.

Додаткова інформація про допоміжні речовини

Гранули для приготування суспензії для прийому внутрішньо містять сахарозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості фруктози, порушенням всмоктування глюкози-галактози або дефіцитом ферменту сахарази-ізомальтази не слід приймати цей препарат.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Повідомлень щодо впливу препарату Фромілід на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не було. Перед тим як сідати за кермо автотранспорту або перед роботою з іншими механізмами слід урахувати можливість виникнення побічних реакцій з боку нервової системи, таких як судоми, запаморочення, галюцинації, сплутаність свідомості.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Застосування наступних препаратів суворо протипоказане через можливий розвиток тяжких наслідків взаємодії.

Цизаприд, пімозид, астемізол  і терфенадин

Підвищення рівнів цизаприду, пімозиду й терфенадину у сироватці крові спостерігалося при їх сумісному застосуванні з кларитроміцином, що може спричинити подовження інтервалу QT і появу аритмій, у тому числі шлуночкові тахікардію, фібриляцію шлуночків і torsade de pointes. Подібні ефекти відзначалися і при сумісному застосуванні астемізолу та інших макролідів.

Ерготамін/дигідроерготамін

Одночасне застосування кларитроміцину та ерготаміну або дигідроерготаміну асоціювалося з появою ознак гострого ерготизму, що характеризувалося вазоспазмом і ішемією кінцівок та інших тканин, включаючи центральну нервову систему.

Вплив інших лікарських засобів на кларитроміцин

Вплив цих лікарських засобів на концентрацію кларитроміцину у крові відомий або припускається, тому може знадобитися зміна дози або застосування альтернативної терапії.

Ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин

Потужні індуктори ферментів цитохрому Р₄₅₀, такі як ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин, можуть прискорювати метаболізм кларитроміцину, зменшуючи його концентрацію у плазмі крові, але збільшуючи концентрацію 14-ОН-кларитроміцину – біологічно активного метаболіту. Оскільки біологічна мікробіологічна активність кларитроміцину і            14-ОН-кларитроміцину різна відносно різних бактерій, очікуваний терапевтичний ефект може бути не досягнутий через сумісне застосування кларитроміцину та індукторів ферментів цитохрому Р_450.

Флуконазол

Рівноважні концентрації активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину значно не змінювалися при сумісному застосуванні з флуконазолом. Зміна дози кларитроміцину не потрібна.

Ритонавір

Застосування ритонавіру і кларитроміцину спричиняло значне пригнічення метаболізму кларитроміцину. С_max кларитроміцину підвищувалося на 31 %, С _min – на 182 % і AUC – на 77 %. Відзначалося повне пригнічення утворення 14-ОН-кларитроміцину. Через велике терапевтичне вікно зменшення дози кларитроміцину для пацієнтів з нормальною функцією нирок не потрібне. Проте для пацієнтів з нирковою недостатністю необхідна корекція дози: для пацієнтів з CL _CR         < 30 мл/хв) дозу кларитроміцину необхідно знизити на 75 %. Кларитроміцин у дозах, що перевищують 1 г/день, не слід застосовувати разом із ритонавіром.

Вплив кларитроміцину на фармакокінетику інших лікарських засобів.

СYP 3A

Сумісне застосування кларитроміцину, відомого інгібітору ферменту СYP3A, і препарату, що головним чином метаболізується СYP3A, може спричинити підвищення концентрації останнього в плазмі крові, що, у свою чергу, може посилити або подовжити його терапевтичний ефект і ризик виникнення побічних реакцій.

Слід бути обережним при застосуванні кларитроміцину пацієнтам, які отримують терапію лікарськими засобами – субстратами (СYP3A), особливо якщо СYP3A-субстрат має вузький терапевтичний діапазон (наприклад карбамазепін) і екстенсивно метаболізується цим ензимом.

Може знадобитися зміна дози, і, якщо можливо, ретельний моніторинг сироваткових концентрацій лікарського засобу, що метаболізується СYP3A, у пацієнтів, які одночасно застосовують кларитроміцин.

Такі лікарські препарати або групи препаратів метаболізуються одним і тим самим СYP3A ізоферментом: альпразолам, астемізол, карбамазепін, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопірамід, алкалоїди ріжків, ловастатин, метилпреднізолон, мідазолам і вінбластин. Подібний механізм взаємодії відзначений при застосуванні фенітоїну, теофіліну і вальпроату, що метаболізуються іншим ізоферментом системи цитохрому Р_450.        

Антиаритмічні засоби

Існують постмаркетингові повідомлення про розвиток піруетної шлуночкової тахікардії, що виникла при одночасному застосуванні кларитроміцину з хінідином або дизопірамідом. Рекомендується проводити ЕКГ-моніторування для своєчасного виявлення подовження інтервалу QT. Під час терапії кларитроміцином слід стежити за концентраціями цих препаратів у сироватці крові.  

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази

Як і інші макроліди, кларитроміцин спричиняє підвищення концентрації інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, таких як ловастатин і симвастатин. Рідко повідомлялося про розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при сумісному застосуванні цих лікарських засобів.

Омепразол

Застосування кларитроміцину у комбінації з омепразолом призводило до підвищення рівноважних концентрацій омепразолу. При застосуванні тільки омепразолу середнє значення рН шлункового соку при вимірюванні протягом 24 годин становило 5,2, при сумісному застосуванні омепразолу з кларитроміцином – 5,7.

Пероральні антикоагулянти

Комбіноване застосування кларитроміцину і пероральних антикоагулянтів може потенціювати ефект останніх, що потребує ретельного контролю протромбінового часу у пацієнтів.

Силденафіл, тадалафіл, варденафіл

Існує ймовірність збільшення плазмових концентрацій інгібіторів фосфодіестерази (силденафілу, тадалафілу і варденафілу) при їх сумісному застосуванні з кларитроміцином, що може потребувати зменшення дози інгібіторів фосфодіестерази.

Теофілін, карбамазепін

Існує незначне, але статистично значуще збільшення концентрації теофіліну або карбамазепіну у плазмі крові при їх одночасному застосуванні з кларитроміцином.

Толтеродин

Зниження дози толтеродину може бути необхідним при його застосуванні з кларитроміцином.

Триазолбензодіазепіни (наприклад альпразолам, мідазолам, триазолам)

Слід уникати комбінованого застосування перорального мідазоламу і кларитроміцину. При внутрішньовенному застосуванні мідазоламу з кларитроміцином слід проводити ретельний моніторинг пацієнта для своєчасної корекції дози.

Слід дотримуватися таких самих запобіжних заходів при застосуванні інших бензодіазепінів, які метаболізуються СYP3A, включаючи триазолам і альпразолам. Для бензодіазепінів, елімінація яких не залежить від СYP3A (темазепам, нітразепам, лоразепам), розвиток клінічно значущої взаємодії з кларитроміцином малоймовірний. Є постмаркетингові повідомлення про лікарську взаємодію і розвиток побічних явищ з боку центральної нервової системи (такі як сонливість і сплутаність свідомості) при сумісному застосуванні кларитроміцину і триазоламу. Слід спостерігати за пацієнтом, враховуючи можливість збільшення фармакологічних ефектів з боку центральної нервової системи.

Інші види взаємодій

Колхіцин

Колхіцин є субстратом СYP3A і Р-глікопротеїну (Рgp). Відомо, що кларитроміцин і інші макроліди можуть пригнічувати СYP3A і Рgp. При одночасному застосуванні кларитроміцину і колхіцину пригнічення Рgp і СYP3A кларитроміцином може спричинити підвищення експозиції колхіцину. Необхідно спостерігати за станом пацієнтів щодо виявлення клінічних симптомів токсичності колхіцину.

Дигоксин

Повідомлялося про підвищення концентрації дигоксину у сироватці крові пацієнтів, які застосовували кларитроміцин одночасно з дигоксином. У деяких пацієнтів розвинулися ознаки дигіталісної токсичності, у тому числі потенційно летальні аритмії. Слід ретельно контролювати концентрацію дигоксину у сироватці крові пацієнтів при його застосуванні з кларитроміцином.

Зидовудин

Одночасне застосування таблеток кларитроміцину негайного вивільнення і зидовудину           ВІЛ-інфікованим пацієнтам може спричиняти зниження рівноважних концентрацій зидовудину у сироватці крові. Цього можна уникнути шляхом дотримання інтервалу між прийомами  кларитроміцину і зидовудину. Про таку взаємодію при застосуванні суспензії кларитроміцину та зидовудину або дидеоксиназину у дітей не повідомлялося.

Можлива також двоспрямована лікарська взаємодія між кларитроміцином і атазановіром, інтраконазолом, саквінавіром.

Верапаміл

Повідомлялося про розвиток артеріальної гіпотензії, брадиаритмії та лактоацидозу при сумісному застосуванні кларитроміцину та верапамілу.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Кларитроміцин in vitro високоефективний відносно Legionella pneumophila і Mycoplasma pneumoniae. Діє бактерицидно проти H. Рylori, активність кларитроміцину вища при нейтральному рН, ніж при кислому рН. In vitro та in vivo дані свідчать при високу ефективність кларитроміцину проти клінічно значущих штамів мікобактерій. Дослідження іn vitro показали, що штами Enterobacteriaceae i Pseudomonas, як грамнегативні бактерії, що не продукують лактозу, не чутливі до кларитроміцину.

Мікробіологія

Кларитроміцин активний іn vitro і в клінічній практиці відносно більшості штамів таких мікроорганізмів.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophilea.

Інші мікроорганізми:

Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Мікобактерії: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (МАС), які включають Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамази мікроорганізмів не впливають на ефективність кларитроміцину.

Більшість метицилін- та оксацилінрезистентних штамів стафілококів не чутливі до кларитроміцину.

Helicobacter: H. Pylori.

Кларитроміцин активний in vitro відносно більшості штамів таких мікроорганізмів, однак клінічна ефективність та безпека його застосування не встановлені.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми: Streptococcus agalactiae, Streptococci (групи C, F, G), Viridans group streptococci.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Спірохети: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампілобактерії: Campylobacter jejuni.

Кларитроміцин чинить бактерицидну дію проти кількох штамів бактерій: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori, Campylobacter sрр.

Основним метаболітом кларитроміцину в організмі людини є мікробіологічно активний             14-гідроксикларитроміцин (14-ОН-кларитроміцин). Для більшості мікроорганізмів мікробіологічна активність метаболіту дорівнює або в 1-2 рази слабше вихідної речовини, за винятком Haemophilus influenzae, проти якого ефективність метаболіту в 2 рази вища. В умовах in vitro та in vivo вихідна речовина і її основний метаболіт виявляють або адитивний, або синергічний ефект проти Haemophilus influenzae, залежно від штаму мікроорганізму.

Фармакокінетика.

Кларитроміцин швидко і добре всмоктується із травного тракту. Мікробіологічно активний  14(R)-гідроксикларитроміцин утворюється при першому проходженні через печінку. Їжа істотно не впливає на біологічну доступність препарату. Хоча фармакокінетика кларитроміцину нелінійна, стабільні концентрації встановлюються протягом 2 послідовних днів прийому.

Фармакокінетичні параметри після прийому п’ятої дози (250) мг кларитроміцину, суспензії для дітей, становили: С_max-1,98 мкг/мл, AUC-11,5 мкг год/мл, Т_max-2,8 години і ТЅ 3,2 години для кларитроміцину і 0,67 мкг/мл, 5,33 мкг год/мл, 2,9 години і 4,9 години для 14-ОН-кларитроміцину відповідно.

Концентрації кларитроміцину в тканинах організму у кілька разів вище, ніж у сироватці крові. В тонзилярній і легеневій тканинах спостерігаються підвищені концентрації кларитроміцину. Концентрації кларитроміцину в рідині середнього вуха перевищують концентрації в сироватці крові. Кларитроміцин при застосуванні в терапевтичних дозах зв’язується з білками плазми приблизно на 80 %. 14-гідроксикларитроміцин є основним метаболітом, що виділяється нирками, і становить приблизно 10-15 % від прийнятої дози. Більша частина від залишку дози виділяється з фекаліями, в основному із жовчю. 5-10 % від батьківської сполуки виділяється з фекаліями.

Стабільні концентрації кларитроміцину у пацієнтів з порушенням функції печінки та у здорових добровольців не відрізняються, крім більш низьких концентрацій 14-ОН-кларитроміцину при печінковій дисфункції.

У пацієнтів з порушеною функцією нирок, що отримували 500 мг дози, значення фармакокінетичних параметрів зростають відповідно із ступенем тяжкості ниркової недостатності.

Вік пацієнтів не впливає на фармакокінетичні параметри кларитроміцину.

У ВІЛ-інфікованих дітей при прийомі кларитроміцину у дозах 15-30 мг/кг/день (доза поділена на два прийоми) були більш високі концентрації кларитроміцину в плазмі і довший період напіввиведення.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: маленькі, неоднорідні гранули від білого до майже білого кольору з банановим ароматом.

Термін придатності. 2 роки.

Приготовлену суспензію слід використати протягом 14 днів за умови зберігання при температурі не вище 25 °C. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 ^оС. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Гранули для приготування суспензії 60 мл (125 мг/5 мл) для орального застосування у скляному флаконі з пластмасовою кришкою, шприц для орального введення суспензії  в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

КРКА, д.д., Ново место.

Місцезнаходження.

Юридична адреса

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія.

Фактичне місце виробництва

Уліца Рада Пушеняка 10, Лютомер, 9240, Словенія.

ФРОМИЛИД (FROMILID)

CLARITHROMYCINUM     J01F A09

KRKA

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/плен. оболочкой 250 мг, № 14

 Кларитромицин 250 мг

Прочие ингредиенты: пропиленгликоль, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, крахмал кукурузный преджелатинизированный, тальк, магния стеарат, титана диоксид, гидроксипропилметилцеллюлоза, краситель хинолиновый желтый.

№ UA/5026/02/01 от 22.10.2008 до 22.10.2013

табл. п/плен. оболочкой 500 мг, № 14

 Кларитромицин 500 мг

Прочие ингредиенты: пропиленгликоль, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, крахмал кукурузный преджелатинизированный, тальк, магния стеарат, титана диоксид, гидроксипропилметилцеллюлоза, краситель хинолиновый желтый.

№ UA/5026/02/02 от 22.10.2008 до 22.10.2013

гран. д/п сусп. д/орал. прим. 250 мг/5 мл фл., д/п 60 мл сусп., № 1

 Кларитромицин 250 мг/5 мл

Прочие ингредиенты: карбомер, повидон, гипромеллозы фталат, тальк, масло касторовое очищенное, смола ксантановая, ароматизатор апельсиновый, кислота лимонная безводная, сахарин натрия, моноаммония глицирризинат, неогесперидина дигадрохалькон, кремния диоксид коллоидный безводный, титана диоксид, сахароза, калия сорбат.

№ UA/5026/01/02 от 15.07.2009 до 15.07.2014

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Кларитромицин — полусинтетический антибиотик группы макролидов, взаимодействует с 50S рибосомальной субъединицей бактерий, угнетая синтез белка в микробной клетке. Действует в основном бактериостатически, в некоторых случаях также бактерицидно (относительно Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhal).
Чувствительными к кларитромицину являются такие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Legionella pheumophila, Chlamydia trachomatis и C. pneumoniae, Ureaplasma urealyticum; грамположительные микроорганизмы (стрептококки и стафилококи, Listeria monocytogenes, Corynebacterium spp.); грамотрицательные микроорганизмы (Haemophilus influenzae и H. ducreyi, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Neisseria gonorrhoeae и N. meningitidis, Borrelia burgdorferi, Pasteurella multocida, Campylobacter spp. и Helicobacter pylori); некоторые анаэробы (Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococus spp., Propionobacterium spp., Clostridium perfringens и Bacteroides melaninogenicus); Toxoplasma gondii и все микобактерии, кроме M. tuberculosis.
Благодаря непостоянной структуре рибосом клеток человека макролиды не связываются с рибосомальными единицами человеческой клетки, что и является причиной низкой токсичности макролидов у людей.
Фармакокинетика. Кларитромицин хорошо абсорбируется в ЖКТ. Биодоступность составляет приблизительно 55% после перорального приема дозы. Пища может замедлить абсорбцию, однако существенно не влияет на биодоступность кларитромицина. Около 20% кларитромицина сразу же метаболизируется с образованием основного метаболита 14-гидроксикларитромицина, имеющий такой же биологический эффект, как и кларитромицин. У здоровых лиц он достигает концентрации в сыворотке крови, пропорциональной размеру перорально принятых доз. Cmax в сыворотке крови регистрируется менее чем через 3 ч. После перорального приема однократной дозы 250 мг кларитромицина средние концентрации составляют 0,62–0,84 мкг/мл; после однократной дозы 500 мг кларитромицина — 1,77–1,89 мкг/мл. Соответствующие концентрации 14-гидроксикларитромицина составляют 0,4–0,7 мкг/мл после дозы 250 мг и 0,67–0,8 мкг/мл — после приема дозы 500 мг. Значения AUC составляют 4 мкг/мл·ч после дозы 250 мг и 11 мкг/мл·ч — после дозы 500 мг.
Стабильная концентрация достигается после 5-й дозы 250 мг кларитромицина при приеме 2 раза в сутки; Cmax кларитромицина составляет 1 мкг/мл и 14-гидроксикларитромицина — 0,6 мкг/мл.
Кларитромицин хорошо проникает в жидкости и ткани организма, где достигает концентрации в 10 раз выше, чем в плазме крови. Значительные концентрации определяются в легких (8,8 мг/кг), миндалинах (1,6 мг/кг), слизистой оболочке носа, коже, слюне, альвеолах, мокроте и в среднем ухе. Объем распределения кларитромицина у здоровых лиц после однократной дозы 250 и 500 мг составляет 226–266 и 2,5 л/кг соответственно. Объем распределения 14-гидроксикларитромицина — 304–309 л. Связывание кларитромицина с белками сыворотки крови слабое и обратимое.
Кларитромицин выводится с мочой или в виде метаболита, или в неизменном виде, в меньшей степени — с калом (4%). От 20 до 30% кларитромицина выводится с мочой в неизменном состоянии, остальная часть — в виде метаболитов. 10–15% дозы выводятся с мочой в виде 14-гидроксикларитромицина.
T½ кларитромицина в дозе 250 мг/12 ч составляет 3–4 ч и в дозе 500 мг/12 ч — 5–7 ч.

ПОКАЗАНИЯ:

Суспензия и таблетки: инфекции, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:

• инфекции верхних дыхательных путей (ларингит, фарингит, тонзиллит, синусит);
• инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония);
• инфекции кожи и мягких тканей (фолликулит, импетиго, эризипелоид);
• острый средний отит;
• диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare; локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kensasii.

Таблетки: профилактика диссеминированных инфекций, вызванных комплексом Mycobacterium avuim в ВИЧ-инфицированных пациентов с количеством CD 4-лимфоцитов ≤100/мм3.
Эрадикация H. pylori у пациентов с пептической язвой двенадцатиперстной кишки при угнетении секреции соляной кислоты омепразолом или ланзопразолом (активность кларитромицина относительно H. pylori выше при нейтральной рН, чем при кислой рН).

ПРИМЕНЕНИЕ:

Таблетки
Проглатывают, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Рекомендованная доза кларитромицина взрослым и детям в возрасте старше 12 лет составляет 250 мг 2 раза в сутки, при более тяжелых инфекциях дозу можно повысить до 500 мг 2 раза в сутки. Обычная продолжительность лечения представляет 5–14 дней, за исключением лечения негоспитальной пневмонии и синуситов, при которых требуется 6–14 дней терапии.
Пациентам с микобактериальной инфекцией
Рекомендованная доза для взрослых составляет 500 мг 2 раза в сутки.
Лечение инфекций, вызванных комплексом Mycobacterium avium, у больных со СПИДом длится столько, сколько длится клиническая и микробиологическая эффективность препарата. Кларитромицин необходимо применять в комплексе с другими антибактериальными препаратами.
Продолжительность терапии других нетуберкулезных микобактериальных инфекций определяется врачом индивидуально.
Профилактика инфекций, вызванных комплексом Mycobacterium avium: рекомендованная доза кларитромицина для взрослых составляет 500 мг 2 раза в сутки.
Эрадикаця H. pylori у пациентов с пептической язвой двенадцатиперстной кишки (взрослые)
Тройная терапия (7–14 дней):
500 мг кларитромицина 2 раза в сутки, 30 мг ланзопразола 2 раза в сутки и 1000 мг амоксициллина 2 раза в сутки на протяжении 7–14 дней.
Тройная терапия (7 дней):
500 мг кларитромицина 2 раза в сутки, 30 мг ланзопразола 2 раза в сутки и 400 мг метронидазола 2 раза в сутки на протяжении 7 дней.
Тройная терапия (7 дней):
500 мг кларитромицина 2 раза в сутки, 40 мг омепразола в сутки и 1000 мг амоксициллина 2 раза в сутки или 400 мг метронидазола 2 раза в сутки на протяжении 7 дней.
Тройная терапия (10 дней):
500 мг кларитромицина 2 раза в сутки одновременно с приемом амоксициллина 1000 мг 2 раза в сутки и омепразола 20 мг/сут на протяжении 10 дней.
Двойная терапия (14 дней):
500 мг кларитромицина 3 раза в сутки на протяжении 14 дней. Одновременно следует применять омепразол 40 мг/сут внутрь. Базовое исследование проводили с омепразолом 40 мг/сут на протяжении 28 дней. Поддерживающие исследования проводили с омепразолом 40 мг 1 раз в сутки на протяжении 4 дней.
О дальнейшей информации относительно дозирования омепразола см. Инструкцию для медицинского применения омепразола.
Лица пожилого возраста: применение, как и для взрослых.
Пациенты с почечной недостаточностью: обычно коррекции дозы не требуется, кроме пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). Если коррекция дозы необходима, суточную дозу снижают в 2 раза, то есть применяют 250 мг 1 раз в сутки или 250 мг 2 раза в сутки в случае более тяжелых инфекций. У таких пациентов продолжительность лечения не должна превышать 14 дней.
Суспензия для перорального применения 250 мг/5 мл
Взрослые и дети в возрасте от 12 лет для лечения немикобактериальных инфекций обычно принимают 250 мг (5 мл супензии) каждые 12 ч. Для лечения синусита, наиболее тяжелых инфекций, в случае, если инфекция вызвана Haemophilus influenzae, необходимо принимать 500 мг (10 мл) каждые 12 ч.
Для эрадикации H. pylori принимают 500 мг (10 мл) 2 раза в сутки на протяжении 7 дней в составе комплексной терапии в соответствии со схемами лечения.
Детям в возрасте до 12 лет с массой тела >8 кг рекомендуется суточная доза суспензии 15 мг/кг массы тела в 2 приема, запивая водой. Суспензия для перорального применения содержит гранулы маленьких размеров, которые не следует разжевывать, поскольку их содержимое горькое на вкус. Для отмеряния дозы предоставляется шприц для перорального введения. В одном полном шприце содержится 5 мл суспензии (250 мг кларитромицина). После каждого применения шприц необходимо промыть водой.
Дозы для детей рассчитаны согласно массы их тела.

Масса тела*
ребенка, кгДоза для пероральной суспензии 250 мг/5 мл (количество шприцев)Доза, мг ≥33 5 мл (1 шприц) 2 раза в сутки 250 24–32 3,75 мл (¾ шприца) 2 раза в сутки 187,5 16–23 2,5 мл (½ шприца) 2 раза в сутки 125 8–15 1,25 мл (¼ шприца) 2 раза в сутки 62,5

*Детям с массой тела до 8 кг необходимо подбирать дозу, рассчитывая на 1 кг массы тела (приблизительно 7,5 мг/кг 2 раза в сутки).
Дозирование суспензии для перорального применения 125 мг/5 мл.
Дозы, рекомендованные для детей, учитывая массу тела и суточную дозу суспензии 15 мг/кг массы тела:

Масса тела ребенка, кгДоза пероральной суспензии в мл, 125 мг/ 5 мл (количество шприцев)Доза, мг 33 10 мл (2 шприца) 2 раза в сутки 250 мг 2 раза в сутки 24 7,5 мл (1½ шприца ) 2 раза в сутки 187,5 мг 2 раза в сутки 16 5 мл (1 шприц) 2 раза в сутки 125 мг 2 раза в сутки 8 2,5 мл (½ шприца ) 2 раза в сутки 62,5 мг 2 раза в сутки

Длительность лечения — 7–14 сут.
Для лечения и профилактики инфекции, вызванной Mycobacterium avium complex, взрослые принимают 500 мг каждые 12 ч. Эти дозы можно повышать. Максимальная ежедневная доза составляет 2 г.
Детям с массой тела >8 кг назначают 15 мг/кг в сутки двумя равными дозами. Максимальная ежедневная доза для детей составляет 1 г.
Лечение инфекций, вызванных Mycobacterium avium complex, продолжительное. Период лечения определяется индивидуально.
При незначительном или умеренном нарушении функции печени на фоне нормальной функции почек корригировать дозу не требуется.
При почечной недостаточности, если клиренс креатинина составляет <0,5 мл/с (30 мл/мин) или уровень креатинина в сыворотке крови составляет >290 мкмоль/л (3,3 мг 100 мл), дозу следует снизить наполовину или удвоить интервал между приемом доз.
Приготовление суспензии. Для приготовления 60 мл суспензии (125 мг/5 мл) необходимо 42 мл очищенной или кипяченой и охлажденной воды. Встряхнуть флакон, чтобы разъединить гранулы. Добавить около ½ объема необходимого количества воды и тщательно втряхнуть до растворения гранул. Добавить оставшуюся воду до метки на флаконе и снова хорошо встряхнуть.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к кларитромицину или другим макролидным антибиотикам или к любому ингредиенту препарата.
Тяжелые нарушения функции печени и почек.
Параллельное применение с терфенадином, цизапридом, пимозидом, астемизолом или алкалоидами спорыньи.
В форме таблеток: период кормления грудью; детский возраст до 12 лет.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

побочные эффекты, возникающие при терапии кларитромицином, классифицированы по частоте: очень часто: >1/10; часто: >1/100, <1/10; иногда: >1/1000, <1/100; редко: > 1/10 000, <1/1000; очень редко: <1/10 000, включая единичные случаи.
Нарушения со стороны системы крови: очень редко, включая единичные случаи, — лейкопения, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны ЦНС: часто — головная боль; очень редко, включая единичные случаи, — вертиго, головокружение, парестезия, нарушение сна, спутанность сознания, ощущение страха, галлюцинации, психотические реакции и судороги.
Нарушения со стороны органов чувств: часто — нарушение вкуса; иногда — нарушение или потеря восприятия запахов и вкуса; иногда, включая единичные случаи, — звон в ушах, временные нарушения слуха.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко, включая единичные случаи, — увеличение интервала Q–Т, желудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия по типу пируэт.
Нарушения со стороны дыхательной системы: редко — одышка, отек гортани (симптомы аллергической реакции).
Нарушения со стороны ЖКТ и гепатобилиарной системы: часто — тошнота, диспепсия, абдоминальная боль, рвота, диарея; иногда — стоматит, глоссит; редко — обратимое изменение цвета зубов и языка, псевдомембранозный колит, кандидоз; очень редко, включая единичные случаи, — панкреатит, псевдомембранозный колит, холестатическая желтуха, гепатит.
Нарушения со стороны кожи и мягких тканей: часто — уртикарная кожная сыпь; иногда — крапивница; очень редко, включая единичные случаи, — синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко, включая единичные случаи, — артралгия и миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко, включая единичные случаи, — интерстициальный нефрит, почечная недостаточность.
Общие нарушения: очень редко, включая единичные случаи, — анафилаксия (отек лица, отек Квинке, затрудненное дыхание, анафилактический шок), обострение миастении.
Данные лабораторных исследований: иногда — повышение активности печеночных трансаминаз, алкалинфосфатазы, уровня билирубина, креатинина и мочевины, увеличение протромбинового времени; редко — тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, гипогликемия у пациентов, принимающих гипогликемические препараты.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

возможно развитие перекрестной резистентности возбудителей к другим макролидным антибиотикам.
У пациентов с незначительным нарушением функции печени дозу корригировать не требуется. Дозу препарата следует снизить у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.
Следует избегать назначения кларитромицина пациентам с порфирией.
Лечение антибиотиками изменяет нормальную кишечную микрофлору, что может привести к развитию инфекции, вызванной резистентными микроорганизмами. В случае тяжелой и продолжительной диареи следует исключить развитие псевдомембранозного колита, при этом необходимо отменить прием препарата и принять соответствующие меры.
5 мл суспензии 250 мг/5 мл содержат 1,2 г сахарозы, поэтому препарат не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции или дефицитом сахарозы-изомальтозы.
Применение в период беременности и кормления грудью. В период беременности препарат назначают лишь в том случае, когда ожидаемый терапевтический эффект для будущей матери превышает потенциальный риск для плода.
Кормление грудью во время лечения кларитромицином следует прекратить.
Дети. Не рекомендуется применять препарат детям в возрасте до 6 мес из-за отсутствия необходимых данных о его эффективности и безопасности в этой возрастной группе.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом и другими механизмами не установлено. Необходимо помнить, что иногда отмечается головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, судороги, что может влиять на способность пациента управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

кларитромицин метаболизируется в печени и может ингибировать активность ферментов цитохрома Р450. Концентрация лекарственных средств, которые метаболизируются с помощью этой системы, может повышаться при одновременном лечении кларитромицином и служить причиной развития побочных эффектов. Поэтому не следует назначать одновременно с кларитромицином терфенадин, цизаприд, пимозид или астемизол. Клинический опыт показывает, что прием любого из этих препаратов вместе с кларитромицином может вызвать пролонгацию интервала Q–Т, желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию по типу «пируэт».
Рекомендуется определять концентрацию в сыворотке крови теофиллина, карбамазепина, дигоксина, ловастатина, симвастатина, триазолама, мидазолама, фенитоина, циклоспорина, такролимуса и алкалоидов спорыньи, если их назначают сочетанно с кларитромицином.
Сопутствующий прием кларитромицина и препаратов для снижения уровня ХС и других липидов крови (ловастатина и симвастатина) может вызвать миалгию и миопатию, что может привести к рабдомиолизу. Поэтому одновременное применение этих препаратов на фоне лечения кларитромицином следует отменить.
Необходимо контролировать протромбиновое время у пациентов, принимающих кларитромицин одновременно с варфарином или другими антикоагулянтами. Сочетанное применение кларитромицина и зидовудина снижает абсорбцию зидовудина. Одновременное назначение ритонавира с кларитромицином приводит к существенному повышению концентрации кларитромицина в сыворотке крови и значительному снижению концентрации в сыворотке крови его метаболита — 14-гидроксикларитромицина.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы: рвота, боль в животе, головная боль, спутанность сознания. У 1 пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приема 8 г кларитромицина были описаны изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.
Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия. Гемолиз неэффективен для ускорения выведения кларитромицина из организма.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °С.
Приготовленную суспензию необходимо использовать на протяжении 14 дней при условии хранения в защищенном от света месте при температуре не выше 25°C.