Гептрал - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ГЕПТРАЛ

(HEPTRAL)

Склад: 

1 флакон з ліофілізованим порошком містить 760 мг аде метіоніну 1,4-бутандисульфонату, що відповідає 400 мг катіону аде метіоніну;

допоміжні речовини: 1 ампула з розчинником містить L-лізин, натрію гідроксид, воду для ін’єкцій;

1 таблетка містить 760 мг аде метіоніну 1,4-бутандисульфонату, що відповідає 400 мг катіону аде метіоніну

допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію крохмалю гліколят, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, поліметакрилат, полі етиленгліколь 6000, тальк, симетикон, полісорбат.

Лікарська форма.

Порошок ліофілізований для приготування розчину для ін'єкцій.

Таблетки кишково розчинні.

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що впливають на систему травлення і процеси метаболізму. Код АТС А 16А  А 02.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Хронічний гепатит;

• внутрішньо печінковий холестаз;

• цироз печінки;

• печінкова енцефалопатія;

• депресивні синдроми;

• абстинент ний синдром.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату.

Спосіб застосування та дози.

Порошок ліофілізований після розчинення розчинником, що додається, застосовують по 400 мг на добу внутрішньо венно або внутрішньом’язово протягом 15 – 20 днів.

Таблетки. Застосовують внутрішньо по 2 – 3 таблетки на добу.

Лікування рекомендується починати з парентерального введення препарату з подальшим застосуванням препарату у формі таблеток. Тривалість терапії залежить від тяжкості та перебігу захворювання та визначається лікарем індивідуально.

Побічні реакції.

Протягом тривалого застосування препарату у високих дозах серйозних побічних реакцій не зафіксовано. Залежності при застосуванні препарату не спостерігалося.

Дуже рідко у деяких особливо чутливих пацієнтів Гептрал може спричинити порушення добового ритму (засипання/пробудження). У таких випадках може бути необхідним застосування седативних засобів на ніч.

У деяких пацієнтів після застосування таблеток виникали печія та неприємні відчуття в епігастральній ділянці, які носили несерйозний характер та не вимагали припинення лікування.

Передозування.

Про клінічні прояви передозування не повідомлялося.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

При наявності специфічних клінічних станів (холестаз, блювання, пов’язане з вагітністю) препарат можна застосовувати в період вагітності без будь-якого впливу на матір та плід.

Діти.

Досвід застосування у дітей відсутній.

Особливості застосування.

Ліофілізований порошок розчиняють у спеціальному розчиннику, що додається, безпосередньо перед застосуванням. Внутрішньо венне введення проводять дуже повільно.

Не слід застосовувати порошок у разі зміни його кольору.

Для того, щоб відкрити ампулу з розчинником, її слід взяти у ліву руку (рис. 1), великим пальцем правої руки натиснути на кольорову крапку, як показано на рис. 2.

Таблетки слід ковтати не розжовуючи. Таблетки Гептралу покриті спеціальною оболонкою, що розчиняється тільки в кишечнику, завдяки чому адеметіонін вивільняється у дванадцяти палій кишці. Для кращого всмоктування активної речовини таблетки слід застосовувати між прийомами їжі.

Таблетку Гептралу слід виймати з блістера безпосередньо перед прийомом. У разі зміни кольору таблеток необхідно утриматися від їх застосування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами.

Препарат не впливає на здатність керувати автомобілем та механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами не описана. Препарат можна застосовувати також з іншими антидепресантами, такими як інгібітори МАО, трициклічні інгібітори. Взаємодії з алкоголем не спостерігалося.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Адеметіонін або сульфоаденозил-L-метіонін - лікарська речовина з біохімічними ефектами та розподіленням у всіх тканинах і рідких середовищах організму. Бере участь у важливих біологічних процесах як донор метильної групи у багатьох реакціях трансметилювання, як попередник біохімічних тіолових сполук (цистеїну, таурину, глютатіону, коензиму А та ін.) – у реакціях транссульфурування.

Перенесення метильних груп (трансметилювання) аде метіоніну до біоречовин, таких як гормони, нейромедіатори, протеїни та фосфоліпіди, є важливим метаболічним процесом в організмі.

Вміст аде метіоніну у дітей та підлітків є дуже високим, але вже у дорослих він поступово знижується й стає дуже низьким у літньому віці.

У пацієнтів із депресивним синдромом вміст аде метіоніну у спинномозковій рідині низький. Експериментальні дані, отримані у тварин та людей, виявили, що адеметіонін здатен проникати через гематоенцефалічний бар’єр, спричинюючи підвищення рівня останнього у спинномозковій рідині.

Високі концентрації аде метіоніну впливають на процеси трансметилювання, які є дуже важливими у мозковій тканині, завдяки впливу на метаболізм катехоламінів (адреналіну, норадреналіну), індол амінів (серотоніну, мелатоніну) та гістаміну.

Лікування адеметіоніном підвищує обмін деяких нейромедіаторів, таких як серотонін та норадреналін.

Інша важлива фармакологічна дія аде метіоніну відбувається на рівні мембран нервових клітин, необхідний вміст води в яких залежить від метилювання фосфоліпідів. Якщо мембрана не містить достатньої кількості води, це спричинює зниження активності   b-рецептора (такий самий процес відбувається при старінні організму). Експериментальні дані свідчать, що лікування адеметіоніном відновлює належне метилювання фосфоліпідів і рецепторну функцію.

Аналіз літературних даних та мета-аналіз клінічних даних виявив, що адеметіонін є ефективним антидепресантом у хворих із різноманітними депресивними станами (моно- та біполярними ендогеніями, невротичними, дистимічними розладами).

Антидепресивна дія настає швидко та набуває максимального ефекту протягом перших     5 – 7 днів лікування без появи побічних ефектів, особливо антихолінергічного типу.

Фармакокінетика. У людини після внутрішньо венного введення фармакокінетичний профіль аде метіоніну є біекспотенціальним зі швидкою фазою розподілу у тканинах та кліренсом із періодом напів виведення близько 1,5 години. Абсорбція при внутрішньом’язовому введені – 96 %, максимальні плазмові концентрації досягаються через 45 хв. після застосування.

Зв’язування з білками сироватки крові незначне з наступним швидким розподілом у тканинах та клітинах організму.

Після перорального застосування препарат всмоктується у кишечнику та призводить до значного підвищення концентрації аде метіоніну в сироватці крові.

Доведено, що адеметіонін при застосуванні у формі лікарського засобу, піддається тим самим процесам метаболізму в організмі, що й ендогенна речовина (трансметилювання, транссульфурування, декарбоксилювання тощо).

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

порошок ліофілізований – ліофілізована маса від білого до злегка жовтого кольору, вільна від сторонніх частинок; розчинник – прозора рідина від безбарвного до злегка жовтуватого кольору, вільна від сторонніх частинок, з характерним запахом аміну; приготований розчин – прозорий, вільний від сторонніх частинок, від злегка жовтого до жовтого кольору;

таблетки – практично білого кольору, овальної форми без тріщин або сколів, вкриті плівковою оболонкою.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25°С у недоступному для дітей місці. Приготований розчин можна зберігати протягом 3 годин при температурі не вище 25°С.

Упаковка.

Порошок ліофілізований. 5 скляних флаконів з ліофілізованим порошком та 5 ампул (5 мл) з розчинником для порошку у картонній коробці.

Таблетки. По 10 таблеток у блістері. По 2 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ХОСПІРА С. П. А./ HOSPIRA S. Р.A..

Місцезнаходження.

Віа Фоззе Ардеатіне 2, 20060 Ліскате, Італія / Via Fosse Ardeatine 2, 20060 Liscate (MI), Italy.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. кишечно-раств. 400 мг, № 20

№ UA/6993/01/01 от 31.08.2007 до 31.08.2012

пор. лиофил. д/п р-ра д/ин. 400 мг фл., с раств. в амп. 5 мл, № 5

№ UA/6993/02/01 от 31.08.2007 до 31.08.2012

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. S-аденозил-L-метионин (адеметионин) — натуральная аминокислота, которая присутствует во всех тканях и жидких средах организма. Адеметионин прежде всего действует как коэнзим и донор метильной группы во многих реакциях трансметилирования, как предшественник биохимических тиоловых соединений (цистеина, таурина, глутатиона, коэнзима А и др.) — в реакциях транссульфирования.
Перенос метильных групп (трансметилирование) адеметионина — важный метаболический процесс при синтезе фосфолипидной мембраны клеток и играет роль в проницаемости мембран.
Адеметионин проникает через ГЭБ. Высокие концентрации адеметионина влияют на процессы трансметилирования, очень важные для мозговой ткани благодаря влиянию на метаболизм катехоламинов (допамина, адреналина, норадреналина), индоламинов (серотонина, мелатонина) и гистамина.
Глутатион — мощнейший антиоксидант, является важным компонентом для печеночной детоксикации. Адеметионин повышает уровень глутатиона у пациентов с поражением печени как алкогольного, так и неалкогольного генеза.
Фолиевая кислота и витамин В₁₂ — эссенциальные конутриенты в метаболизме и накоплении адеметионина.
Фармакокинетика. Абсорбция. У человека после в/в введения фармакокинетический профиль адеметионина биэкспоненциальный с быстрой фазой распределения в тканях и клиренсом с Т_½ около 1,5 ч. Абсорбция при в/м введении — 96%, С_max в плазме крови достигается через 45 мин после применения. После применения внутрь кишечно-растворимых таблеток адеметионина (400–1000 мг) С_max, которые достигаются через 3–5 ч, дозозависимы и составляют 0,5–1 мг/л. Биодоступность после перорального применения повышается, если адеметионин применяется между приемами пищи. Плазменные концентрации снижаются до исходных значений на протяжении 24 ч.
Распределение. Объем распределения составляет 0,41 и 0,44 л/кг для доз адеметионина 100 и 500 мг, соответственно. Связывание с белками сыворотки крови незначительное и составляет >5%.
Метаболизм. Процесс метаболизма адеметионина циклический и называется циклом адеметионина. На первом этапе этого цикла адеметионинзависимая метилаза использует адеметионин как субстрат для продукции S-аденозилгомоцистеина, который затем гидролизируется до гомоцистеина и аденозина с помощью S-аденозилгомоцистеингидралазы. Гомоцистеин, в свою очередь, подвергается обратной трансформации до метионина путем переноса метильной группы от 5-метилтетрагидрофолата. В итоге, адеметионин может быть преобразован в адеметионин, завершая цикл.
Выведение. У человека неметаболизированный адеметионин выводится с мочой (15,5±1,5%) и калом (23,5±3,5%).
Доклинические данные по безопасности
Токсикологические исследования выполнялись на животных (крысах, мышах, собаках) обоих полов. Тесты по определению хронической токсичности не выявили никаких существенных изменений в органах. Исследование токсичности однократной и многократной доз, репродуктивной токсичности и исследование мутагенности не выявили никаких токсических эффектов. При назначении на протяжении всего периода беременности никаких побочных эффектов на рост и развитие эмбриона или плода не отмечено.
Клинические исследования
В многочисленных научных исследованиях выявлено, что адеметионин может быть эффективен в лечении депрессии и заболеваний печени. Отчет о клинической эффективности адеметионина для лечения депрессии, остеоартрита и заболеваний печени был выдан в 2002 г. Агентством по исследованиям и качеству в здравоохранении (AHRQ). Этот отчет базировался на данных литературы о применении адеметионина для лечения депрессии, остеоартрита и заболеваний печени, опубликованных до 2000 г. Опубликованы результаты 102 исследований: 47 исследований применения адеметионина при депрессии, 14 — при остеоартрите и 41 — при заболеваниях печени. Результат метаанализа этих исследований свидетельствует, что адеметионин более эффективен, чем плацебо, для уменьшения выраженности симптомов депрессии, боли при остеоартрите, зуда при холестазе беременных и внутрипеченочном холестазе. Адеметионин более эффективен, чем плацебо, в снижении уровня билирубина в сыворотке крови при холестазе беременных и внутрипеченочном холестазе. Применение адеметионина было эквивалентно стандартной терапии депрессии и остеоартрита.
Внутрипеченочный холестаз
Опыт перорального и парентерального применения адеметионина, накопленный на протяжении более чем 20 лет, показал, что препарат эффективен в лечении внутрипеченочного холестаза при заболеваниях печени, беременности и других хронических заболеваниях печени. До настоящего времени более 2700 пациентов с внутрипеченочным холестазом и/или хроническими заболеваниями печени принимали участие в клинических исследованиях адеметионина и 1983 из них принимали этот препарат. В большинстве этих исследований адеметионин сравнивали с плацебо ввиду почти полного отсутствия альтернативной терапии. Почти в 90% случаев холестатический компонент был связан с хроническими заболеваниями печени. Остальные пациенты были с алкогольным поражением печени, острым и хроническим гепатитом или внутрипеченочным холестазом беременных. Параметры эффективности, которые использовались в клинических исследованиях, включали основные субъективные симптомы холестаза (зуд, желтуха, утомляемость, восстановление хорошего самочувствия), биохимические маркеры холестаза и повреждения печени, такие как общий и конъюгированный билирубин, ЩФ, желчные соли, трансаминазы, γ-глутамилтрансфераза. При в/в, в/м или пероральном применении адеметионина уменьшалась выраженность проявления внутрипеченочного холестаза при хронических заболеваниях печени, холестазе беременных и алкогольном циррозе. Эффективность в/в или в/м введения адеметионина проявляется через 1–2 нед терапии, тогда как назначение адеметионина перорально подходит для поддерживающей терапии.
В одном продолжительном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании при участии 123 мужчин и женщин с алкогольным циррозом печени было выявлено, что применение адеметионина в дозе 1200 мг/сут на протяжении 2 лет может улучшать выживаемость и удлинять период до необходимости трансплантации печени эффективнее, чем плацебо. В целом смертность или необходимость трансплантации печени в конце исследования уменьшилась с 30% в группе плацебо до 16% в группе адеметионина, хотя различие было статистически не значимо. Продолжительное применение адеметионина уменьшает смертность или необходимость трансплантации печени, особенно у больных с менее выраженным заболеванием печени.
Депрессия
Адеметионин назначали перорально или парентерально для лечения депрессии. Результаты нескольких обзорных статей относительно эффективности адеметионина в лечении депрессивных нарушений и метаанализ клинических исследований показывают, что адеметионин в дозе 200–1600 мг/сут оказывает выраженное антидепрессивное действие у пациентов с разными видами депрессии (моно- и биполярными, эндогенными, невротическими, дистимическими нарушениями). В нескольких двойных слепых исследованиях показано, что эффективность адеметионина в лечении депрессивных нарушений превосходит плацебо и подобна трициклическим антидепрессантам. Антидепрессивный эффект быстрый и проявляется на протяжении 5–7 дней лечения без побочных эффектов, в частности антихолинергических реакций. Адеметионин совместим с другими антидепрессивными препаратами, в частности трициклическими антидепрессантами и ингибиторами МАО (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Внутрипеченочный холестаз беременных
Эффективность лечения адеметионином была оценена в 7 клинических исследованиях, которые включали 264 женщины с внутрипеченочным холестазом беременных. Из них 156 получали адеметионин, 21 — плацебо, 60 — урсодезоксихолевую кислоту (группа активного контроля) и 27 — адеметионин с урсодезоксихолевой кислотой. Применение адеметионина (в/в, в/м или перорально) было эффективно в лечении внутрипеченочного холестаза беременных с уменьшением выраженности зуда и улучшением биохимических параметров.

ПОКАЗАНИЯ:

хронический гепатит; внутрипеченочный холестаз, в том числе у беременных; цирроз печени; печеночная энцефалопатия; депрессивные синдромы; абстинентный синдром.

ПРИМЕНЕНИЕ:

лечение может быть начато с парентерального введения препарата с дальнейшим его применением в форме таблеток или сразу с применения таблеток. Суточную дозу при применении таблеток можно распределять на 2–3 приема.
Лечение депрессивных синдромов
Начальная терапия: применяют по 400 мг в сутки в/в или в/м на протяжении 15–20 дней.
Поддерживающая терапия: применяют внутрь по 2–3 таблетки в сутки (800–1200 мг/сут).
Лечение заболеваний печени
Начальная терапия: применяют по 400–800 мг в сутки в/в или в/м на протяжении 2 нед.
Поддерживающая терапия: применяют внутрь по 2–4 таблетки в сутки (800–1600 мг/сут).
Продолжительность терапии зависит от тяжести и течения заболевания и определяется врачом индивидуально.
Пациенты пожилого возраста
Клинических данных относительно применения адеметионина у пациентов пожилого возраста недостаточно. Лечение рекомендуют начинать с минимальной рекомендованной дозы, принимая во внимание снижение функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующих патологических состояний и применение других лекарственных средств.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

На протяжении клинических исследований
По данным 22 проведенных клинических исследований применения адеметионина побочные реакции отмечали только у 7,2% общего количества пациентов. Чаще всего сообщалось о тошноте, боли в животе, диарее. Не всегда для представленных побочных явлений было возможно установить причинную связь с приемом препарата.
Инфекции и инвазии: инфекции мочевыводящих путей.
Психические нарушения: спутанность сознания, бессонница.
Неврологические нарушения: головокружение, головная боль, парестезии.
Сердечно-сосудистые нарушения: приливы, поверхностный флебит.
Желудочно-кишечные нарушения: вздутие живота, боль в животе, диарея, сухость во рту, диспепсия, эзофагит, метеоризм, боль в животе, желудочно-кишечные нарушения, желудочно-кишечное кровотечение, тошнота, рвота.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: печеночная колика, цирроз печени.
Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: гипергидроз, зуд, кожные высыпания.
Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: артралгия, судороги мышц.
Общие нарушения и в месте введения: астения, озноб, реакции в месте введения, гриппоподобные симптомы, недомогание, периферические отеки, гипертермия.
На протяжении постмаркетингового применения
Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: отек гортани.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: реакции в месте введения (очень редко — с некрозом кожи), высыпания, ангионевротический отек.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

лиофилизированный порошок для приготовления р-ра для инъекций растворяют только в специальном прилагаемом растворителе непосредственно перед применением. Препарат можно вводить в виде в/в или в/м инъекций. В/в введение проводится очень медленно. Неиспользованный р-р следует выбросить. Не следует применять порошок в случае изменения его цвета. Адеметионин не следует смешивать со щелочными р-рами или р-рами, содержащими ионы кальция.
Таблетки следует глотать не разжевывая. Таблетки Гептрал покрыты специальной оболочкой, которая растворяется только в кишечнике, благодаря чему адеметионин высвобождается в двенадцатиперстной кишке. Для лучшего всасывания активного вещества и для полного терапевтического эффекта таблетки следует принимать между приемами пищи.
Таблетку Гептрал следует вынимать из блистера непосредственно перед приемом. В случае изменения цвета таблеток необходимо воздержаться от их применения.
Недостаточность витамина В₁₂ и фолиевой кислоты может вызвать снижение концентрации адеметионина, поэтому рекомендуется их одновременное применение в обычных дозах.
Адеметионин не рекомендуется для применения у пациентов с биполярным психозом. Были сообщения о пациентах, у которых выявлен переход от депрессии к гипомании или мании при лечении адеметионином.
Эффективность применения адеметионина для лечения депрессии была продемонстрирована в кратковременных клинических наблюдениях (3–6 нед). Эффективность применения адеметионина продолжительностью более 6 нед для лечения депрессии неизвестна. Пациентов следует предупредить о необходимости информировать врача, если во время терапии адеметионином симптомы заболевания (депрессии) не устраняются или ухудшаются. Пациенты с депрессией обычно находятся в группе повышенного риска относительно совершения суицида, поэтому требуют тщательного наблюдения и постоянной психиатрической помощи во время лечения адеметионином с целью контроля эффективности лечения.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетические характеристики не отличаются у здоровых добровольцев и пациентов с хроническим заболеванием печени.
Следует контролировать уровни аммиака у пациентов с прецирротической или цирротической гипераммониемией, которые применяют таблетки адеметионина.
Почечная недостаточность. Соответствующих исследований не проводили, поэтому таким пациентам адеметионин применяют с осторожностью.
Период беременности и кормления грудью. Применение адеметионина в высоких дозах в ІІІ триместр беременности не вызывало каких-либо побочных реакций. Адеметионин применяют в І и ІІ триместр беременности только в случае крайней необходимости.
В период кормления грудью адеметионин применяют только тогда, когда польза от его применения превышает риск для ребенка.
Дети. Безопасность и эффективность адеметионина у детей не определялись.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с другими механизмами. У некоторых пациентов на протяжении терапии адеметионином может возникать головокружение. В таких случаях не следует управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами до полного исчезновения симптомов, которые могут влиять на скорость реакции при указанных видах деятельности.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

сообщалось о развитии серотонинового синдрома у пациента, который применял адеметионин на фоне приема кломипрамина. Хотя роль адеметионина в данном случае дискутируется, следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), препаратами и растительными средствами, содержащими триптофан.
Несовместимость
Адеметионин (р-р для инъекций) не следует смешивать со щелочными р-рами и р-рами, содержащими ионы кальция.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

редко сообщалось о случаях передозировки адеметионином. При передозировке рекомендуется наблюдение состояния пациента и применение поддерживающей терапии.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте. Приготовленный р-р можно хранить в течение 3 ч при температуре не выше 25 °С. Условия отпуска из аптек — по рецепту.