Итраконазол - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІТРАКОНАЗОЛ

(ITRACONAZOLE)

Склад:

діюча речовина: itraconazole;

1 капсула містить ітраконазолу 100 мг  (у вигляді кишковорозчинних пелет); 

допоміжні речовини: цукор, гіпромелоза, еудрагіт (Е 100), поліетиленгліколь 20000;       

склад капсули: желатин, титану діоксид  (Е 171), еритрозин  (Е 127), синій патентований V (Е 131).

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули № 0, з кришечкою білого кольору та корпусом блакитного кольору, що містять гранули білого або майже білого кольору, сферичної форми.

Фармакотерапевтична група.

Протигрибкові препарати для системного застосування. Код АТХ J02A С02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ітраконазол – похідне триазолу, має широкий спектр дії. Дослідження in vitro показали, що ітраконазол пригнічує синтез ергостеролу у клітинах грибків. Ергостерол є важливим компонентом клітинної мембрани грибка, пригнічення його синтезу забезпечує протигрибковий ефект.

Стосовно ітраконазолу, граничні значення були встановлені лише для Candida spp. Для поверхневих мікотичних інфекцій (CLSI M27-A2, граничні значення не були встановлені за методологією EUCAST). Граничні значення CLSI наступні: чутливі ≤0,125; чутливі дозозалежні 0,25-0,5 та резистентні ≥1 мкг/мл. Граничні значення не були встановлені для міцеліальних грибків.

Дослідження in vitro показали, що ітраконазол пригнічує ріст широкого спектра грибків, патогенних для людини у концентраціях зазвичай ≤1 мкг/мл. Вони включають: дерматофіти (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дріжджі (Candida spp., включаючи C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis та C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включаючи H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei та інші різновиди дріжджів та грибків.

Candida krusei, Candida glabrata та Candida tropicalis загалом є найменш чутливими видами Candida, а деякі ізоляти демонструють резистентність до ітраконазолу in vitro.

Головними типами грибків, які не пригнічуються ітраконазолом, є зигоміцети (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., та Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans та Scopulariopsis spp.

Резистентність до азолів розвивається повільно та зазвичай є результатом кількох генетичних мутацій. Механізми, що вже описані, включають надмірну експресію ERG11, який кодує
14α-деметилазу (фермент-мішень), точкові мутації у ERG11, що призводять до зниження афінності 14α-деметилази до ітраконазолу та/або надмірної експресії переносника, що в результаті підвищує відтік ітраконазолу з грибкових клітин (а саме – видалення ітраконазолу з його мішені). Перехресна резистентність серед лікарських засобів представників класу азолів спостерігалася у межах різновиду Candida, однак резистентність до одного з представників класу не обов’язково означає наявність резистентності до інших азолів. Повідомлялося про ітраконазол-резистентні штами Aspergillus fumigatus.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики.

Пік концентрації у плазмі крові після перорального застосування ітраконазолу досягається у межах від 2 до 5 годин. Внаслідок нелінійної фармакокінетики ітраконазол акумулюється у плазмі крові після багаторазового застосування. Стан рівноважних концентрацій, як правило, досягається впродовж 15 днів, зі значеннями Сmax 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл та 2,0 мкг/мл після застосування 100 мг 1 раз на добу, 200 мг 1 раз на добу та 200 мг 2 рази на добу відповідно. Кінцевий період напіввиведення ітраконазолу загалом варіює від 16 до 28 годин після однократної дози та збільшується до 34-42 годин після застосування декількох доз. Після припинення лікування концентрація ітраконазолу знижується до рівня, який майже не виявляється у плазмі крові впродовж 7-14 днів, залежно від дози та тривалості лікування. Середній плазмовий кліренс ітраконазолу після внутрішньовенного застосування становить 278 мл/хв. Завдяки насичуваному печінковому метаболізму при вищих дозах кліренс ітраконазолу знижується.

Абсорбція.

Ітраконазол швидко всмоктується після перорального застосування. Максимальні плазмові концентрації незміненого лікарського засобу після застосування капсул перорально досягаються впродовж 2-5 годин. Абсолютна біодоступність ітраконазолу становить 55 %. Максимальна біодоступність при застосуванні внутрішньо спостерігається при застосуванні препарату одразу після вживання висококалорійної їжі.

Абсорбція капсул ітраконазолу знижена у пацієнтів зі зниженою кислотністю шлунка, пацієнтів, які застосовують препарати – супресори  виділення шлункової кислоти (антагоністи                   Н2-рецепторів, інгібітори протонної помпи), або у пацієнтів з ахлоргідрією, спричиненою певними хворобами (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Абсорбція ітраконазолу натще у таких пацієнтів збільшується, якщо ітраконазол застосовувати з напоями з підвищеною кислотністю (наприклад, недієтичною колою). При застосуванні разової дози 200 мг ітраконазолу натще з недієтичною колою після застосування ранітидину, антагоніста Н2-рецепторів, абсорбція ітраконазолу була співставною до такої, що спостерігалася після застосування ітраконазолу окремо. 

Концетрація ітраконазолу після застосування капсул є нижчою, ніж після застосування розчину орального у тій самій дозі (див. розділ «Особливості застосування»).

Розподіл

Більша частина ітраконазолу зв’язується з білками плазми крові (99,8 %), альбумін є головним зв’язуючим компонентом (99,6 % для гідроксиметаболіту). Також він має високу афінність до жирів. Лише 0,2 % ітраконазолу в крові залишається у вигляді незв’язаної речовини. Уявний об’єм розподілу ітраконазолу досить значний (> 700 л), з чого можна припустити його широкий розподіл у тканинах: концентрації у легенях, нирках, печінці, кістках, шлунку, селезінці та м’язах були у 2-3 рази вищі за концентрації у плазмі крові. Накопичення ітраконазолу в кератинових тканинах, особливо у шкірі, в 4 рази перевищувало накопичення у плазмі крові.  Концетрації у спинно-мозковій рідині значно нижчі, ніж у плазмі крові, проте була продемонстрована ефективність проти інфекцій, що локалізуються у спинно-мозковій рідині.

Біотрансформація.

Ітраконазол значною мірою розщеплюється у печінці з утворенням великої кількості метаболітів. Згідно з дослідженнями in vitro, CYP3A4 – головний фермент, залучений до процесу метаболізму ітраконазолу. Головним метаболітом є гідрокси-ітраконазол, який має порівняну з ітраконазолом протигрибкову дію in vitro. Концентрації гідрокси-ітраконазолу у плазмі крові приблизно у 2 рази вищі, ніж концентрації ітраконазолу.

Виведення.

Приблизно 35 % ітраконазолу екскретується у вигляді неактивних метаболітів із сечею та близько 54 % – з калом упродовж 1 тижня після застосування дози розчину орального. Виведення ітраконазолу та активного метаболіту гідрокси-ітраконазолу нирками після внутрішньовенного введення становить менш ніж 1 % від дози. Виведення незміненої речовини з калом варіюється від 3 % до 18 %.

Особливі категорії пацієнтів.

Печінкова недостатність.

Ітраконазол переважно метаболізується у печінці. Фармакокінетичне дослідження із застосуванням одноразової дози 100 мг ітраконазолу (1 капсули 100 мг) було проведено серед 6 здорових та 12 хворих на цироз пацієнтів. Було виявлене статистично важливе зменшення середнього значення Cmax (47 %) та збільшення у 2 рази періоду напіввиведення ітраконазолу (37±17 проти 16±5 годин) у пацієнтів з цирозом проти здорових добровольців. Хоча загальні концентрації ітраконазолу, на основі AUC, були співставними у обох групах.

Немає доступних даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу у пацієнтів, хворих на цироз.

Ниркова недостатність.

Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам з порушеннями функцій нирок обмежені. Фармакокінетичне дослідження із застосуванням разової дози 200 мг ітраконазолу (4 капсули по 50 мг) було проведене у 3 групах пацієнтів із порушеннями функцій нирок (уремія: n=7, гемодіаліз: n=7, тривалий амбулаторний перитонеальний діаліз: n=5). У пацієнтів з уремією з середнім значенням кліренсу креатиніну 13 мл/хв × 1,73 м2 концентрація на основі AUC була дещо зниженою порівняно з параметрами здорових пацієнтів. Дане дослідження не продемонструвало будь-якого важливого впливу гемодіалізу або тривалого амбулаторного перитонеального діалізу на фармакокінетику ітраконазолу (Tmax, Cmax, AUC0-8h). Плазмові концентрації проти часових профілів показали суттєву міжсуб’єктну варіабельність у всіх 3 групах.

Після одноразового внутрішньовенного введення середні значення кінцевого періоду напіввиведення у пацієнтів з легкими (CrCl 50-79 мл/хв), помірними (CrCl 20-49 мл/хв) та тяжкими (CrCl ˂20 мл/хв.) порушеннями функцій нирок були подібними до таких у здорових добровольців (діапазон значень 42-49 годин проти 48 годин у пацієнтів із порушеннями функцій нирок та здорових добровольців відповідно). Загальні концентрації ітраконазолу на основі AUC були знижені у пацієнтів з помірними та тяжкими порушеннями функцій печінки (на 30 % та 40 % відповідно) порівняно зі здоровими добровольцями.

Немає доступних даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу пацієнтам із порушеннями функцій нирок. Діаліз не має впливу на напіввиведення або кліренс ітраконазолу або гідрокси-ітраконазолу.

Діти.

Дані щодо застосування перорального ітраконазолу дітям обмежені. Клінічні фармакокінетичні дослідження з участю дітей та підлітків віком від 5 місяців до 17 років проводили з застосуванням капсул ітраконазолу, розчину орального та розчину для внутрішньовенного введення. Індивідуальні дози з застосуванням капсул та розчину орального варіювали від 1,5 до 12,5 мг/кг/добу, режим дозування 1 або 2 рази на добу. Внутрішньовенно вводили одноразову дозу 2,5 мг/кг у вигляді інфузії або 2,5 мг/кг у вигляді інфузій 1 або 2 рази на добу. Не було виявлено значної залежності AUC ітраконазолу, загального кліренсу від віку, проте був помічений слабкий зв’язок між віком, об’ємом розподілу, Cmax та кінцевим виведенням. Уявний кліренс та об’єм розподілу були залежними від маси тіла.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Вульвовагінальний кандидоз;
• висівкоподібний лишай;
• дерматомікози, спричинені чутливими до ітраконазолу збудниками (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), наприклад, дерматофітія стоп, паховий дерматомікоз, дерматофітія тулуба, дерматофітія кистей рук;
• орофарингеальний кандидоз;
• оніхомікози, спричинені дерматофітами та/або дріжджами;
• гістоплазмоз;
• системні мікози (у випадках, коли протигрибкова терапія першої лінії не може бути застосована або в разі неефективності лікування іншими протигрибковими препаратами, що може бути зумовлено наявною патологією, нечутливістю патогенна або токсичністю препарату);
• аспергильоз та кандидоз;
• криптококоз (включно з криптококовим менінгітом): лікування імуноослаблених пацієнтів з криптококозом та усіх пацієнтів з криптококозом центральної нервової системи;
• підтримувальна терапія у пацієнтів із СНІДом з метою запобігання рецидиву наявної грибкової інфекції.

Ітраконазол також призначається для профілактики грибкової інфекції у пацієнтів із тривалою нейтропенією у випадках, коли стандартна терапія є недостатньою.

Протипоказання.

Капсули Ітраконазол протипоказані пацієнтам із відомою гіперчутливістю до діючої речовини або до  будь-якої з допоміжних речовин.

Протипоказане одночасне застосування Ітраконазолу та субстратів CYP3A4. Одночасне застосування може спричинити підвищення концентрацій цих лікарських засобів у плазмі крові, що може призвести до посилення або пролонгації терапевтичних і побічних реакцій та станів, що можуть потенційно загрожувати життю. Наприклад, збільшені концентрації цих лікарських засобів можуть призвести до подовження інтервалу QТ та вентрикулярних тахіаритмій, включно з випадками тріпотіння-мерехтіння шлуночків, аритмії з потенціальним летальним наслідком. Дані лікарські засоби зазначені у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Протипоказано застосування капсул Ітраконазол пацієнтам зі шлуночковою дисфункцією, такою як застійна серцева недостатність, або застійною серцевою недостатністю в анамнезі, за винятком лікування інфекцій, що загрожують життю (див. розділ «Особливості застосування»).

Не слід застосовувати капсули Ітраконазол у період вагітності, за винятком лікування станів, що загрожують життю матері (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ітраконазол переважно метаболізується цитохромом CYP3A4. Інші препарати, які метаболізуються цим шляхом або модифікують активність CYP3A4, можуть впливати на фармакокінетику ітраконазолу. Ітраконазол у свою чергу також може впливати на фармакокінетику інших субстанцій. Ітраконазол є потужним інгібітором CYP3A4 та P-глікопротеїну. При одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами слід також керуватися інструкціями для медичного застосування цих лікарських засобів щодо інформації про шляхи метаболізму та можливу необхідність корекції доз.

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію ітраконазолу у плазмі крові

Лікарські засоби, які знижують кислотність шлунка (препарати, які нейтралізують кислоту, такі як алюмінію гідроксид, або супресори виділення кислоти, такі як антагоністи H2-рецепторів та інгібітори протонної помпи), впливають на абсорбцію ітраконазолу з капсул. Слід бути обережними при одночасному застосуванні нижчезазначених лікарських засобів та капсул ітраконазолу:

• при одночасному застосуванні ітраконазолу та лікарських засобів, що знижують кислотність, капсули Ітраконазол слід застосовувати з напоями з підвищеною кислотністю, такими як недієтична кола;
• лікарські засоби, що нейтралізують кислоту (наприклад, алюмінію гідроксид) слід застосовувати щонайменше за 1 годину до або через 2 години після застосування капсул Ітраконазол;
• слід контролювати рівень протигрибкової активності та в разі необхідності збільшувати дозу ітраконазолу.

Одночасне застосування ітраконазолу з потужними індукторами ферменту СYРЗА4 призводить до зниження біодоступності ітраконазолу та гідрокси-ітраконазолу, наслідком чого є значне зменшення ефективності лікування. Дані лікарські засоби включають:

• антибактеріальні: ізоніазид, рифабутин (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол»), рифампіцин;
• протисудомні: карбамазепін (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол»), фенобарбітал, фенітоїн;
• противірусні: ефавіренц, невірапін.

Клас лікарських засобів	Протипоказано	Не рекомендовано	Застосовувати з обережністю
Альфа-блокатори		Тамсулозин
Аналгетичні	Левацетилметадол (левометадил), метадон	Фентаніл	Альфентаніл, бупренорфін (для внутрішньовенного та сублінгвального застосування), оксикодон
Антиаритмічні	Дизопірамід, дофетилід, дронедарон, хінідин		Дигоксин
Антибактеріальні		Рифабутина
Антикоагулянти та антитромбоцитарні		Ривароксабан	Кумарини, цилостазол, дабігатран
Протисудомні		Карбамазепіна
Протидіабетичні			Репаглінід, саксагліптин
Антигельмінтні та протипротозойні	Галофантрин		Празиквантел
Антигістамінні	Астемізол, мізоластин, терфенадин		Ебастин
Проти мігрені	Алкалоїди ріжків, а саме: дигідроерготамін, ергометрин (ергоновін), ерготамін, метилергометрин (метилергоновін)		Елетриптан
Антинеопластичні	Іринотекан	Дасатиніб, нілотиніб, трабектедин	Бортезоміб, бусульфан, доцетаксел, ерлотиніб, іксабепілон, лапатиніб, триметрексат, алкалоїди барвінку
Антипсихотичні, анксіолітичні та снодійно-седативні	Луразидон, мідазолам (для перорального застосування), пімозид, сертиндол, тріазолам		Альпразолам, арипіпразол, бротизолам, буспірон, галоперидол, мідазолам (для внутрішньовенного введення), пероспірон, кветіапін, рамелтеон, рисперидон
Противірусні			Маравірок, індинавірb, ритонавірb, саквінавір
Бета-блокатори			Надолол
Блокатори кальцієвих каналів	Бепридил, фелодипін, лерканідипін, нісолдипін		Інші дигідропіридини, включно з верапамілом
Засоби, що впливають на серцево-судинну систему	Івабрадин, ранолазин	Аліскірен
Діуретики	Еплеренон
Засоби, що впливають на шлунково-кишковий тракт	Цизаприд		Апрепітант, домперидон
Імуносупресори		Еверолімус	Будесонід, циклесонід, циклоспорин, дексаметазон, флутиказон, метилпреднізолон, рапаміцин (відомий як сіролімус), такролімус, темсіролімус
Засоби, які регулюють рівень ліпідів	Ловастатин, симвастатин		Аторвастатин
Засоби, які впливають на дихальну систему		Сальметерол
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні та інші антидепресанти			Ребоксетин
Засоби, які впливають на сечовидільну систему		Варденафіл	Фезотеродин, імідафенацин, силденафіл, соліфенацин, тадалафіл, толтеродин
Інші	Колхіцин у пацієнтів з порушеннями функцій нирок та печінки	Колхіцин	Алітретіноїн (для перорального застосування), цинакальцет, мозаваптан, толваптан

 

Одночасне застосування потужних індукторів ферменту СYРЗА4 з ітраконазолом не рекомендоване. Не слід розпочинати застосування вищезазначених ліків за 2 тижні до, протягом, та впродовж 2 тижнів після лікування ітраконазолом, за винятком тих випадків, коли можлива користь значно переважає над потенційним ризиком. Слід ретельно контролювати рівень протигрибкової активності та збільшити у разі необхідності дозу ітраконазолу.

Лікарські засоби, які збільшують концентрацію ітраконазолу у плазмі крові

Потужні інгібітори ферменту CYP3A4 можуть збільшити біодоступність ітраконазолу. Наприклад:

• антибактеріальні: ципрофлоксацин, кларитроміцин, еритроміцин;
• противірусні: ритонавір-посилений дарунавір, ритонавір-посилений фосампренавір, індинавір, ритонавір (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол»).

Ці препарати слід застосовувати з обережністю одночасно з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати стосовно ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшити дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу у плазмі крові.

Лікарські засоби, концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол

Ітраконазол та його основний метаболіт гідрокси-ітраконазол можуть пригнічувати метаболізм препаратів, які метаболізуються ферментом CYP3A4, та транспортування ліків P-глікопротеїном, що може призвести до збільшення концентрації цих ліків та/або їх метаболітів у плазмі крові. Таке підвищення плазмових концентрацій може призвести до посилення або подовження терапевтичного ефекту та виникнення побічних реакцій. Протипоказане призначення ітраконазолу та ліків, що метаболізуються CYP3A4 та подовжують інтервал QT, оскільки це може призвести до виникнення шлуночкових тахіаритмій, включаючи випадки тріпотіння-мерехтіння шлуночків із летальним наслідком. Після припинення лікування концентрація ітраконазолу знижується до рівня, який майже не виявляється у плазмі крові, упродовж від 7 до 14 днів залежно від дози та тривалості лікування. У пацієнтів із цирозом печінки або у пацієнтів, які одночасно застосовують інгібітори ферменту CYP3A4, відміна препарату має бути поступовою. Особливо це стосується лікарських засобів, на метаболізм яких впливає ітраконазол.

Супутні лікарські засоби згруповані у наступні категорії 

Протипоказано: ні в якому разі не застосовувати одночасно або раніше ніж через 2 тижні після закінчення лікування ітраконазолом.

Не рекомендовано: застосування цих лікарських засобів одночасно та впродовж 2 тижнів після припинення лікування ітраконазолом слід уникати, окрім випадків, коли користь від лікування переважає можливий ризик виникнення побічних реакцій. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, то таких пацієнтів слід ретельно обстежувати на появу ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати рівень концентрації ітраконазолу у плазмі крові.

Застосовувати з обережністю: ретельний моніторинг рекомендовано у випадку одночасного застосування з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати стосовно ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу у плазмі крові.

Приклади ліків, концентрація яких збільшується при одночасному застосуванні з ітраконазолом, наведені у таблиці з відповідними рекомендаціями.

a Також див. «Лікарські засоби, які знижують концентрацію ітраконазолу у плазмі крові».

b Також див. «Лікарські засоби, які підвищують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові».

Лікарські засоби, концентрацію яких знижує ітраконазол.

Одночасне застосування ітраконазолу з мелоксикамом знижує концентрацію останнього. Мелоксикам слід застосовувати з обережністю при одночасному застосуванні з ітраконазолом та контролювати терапевтичну або побічну дію. Рекомендується коригувати дозу мелоксикаму.

Діти.

Дослідження щодо лікарської взаємодії проводили тільки з участю дорослих добровольців.

Особливості застосування.

Перехресна гіперчутливість.

Немає даних щодо перехресної чутливості між ітраконазолом та іншими азоловими протигрибковими засобами. Слід бути обережними при призначенні ітраконазолу пацієнтам з гіперчутливістю до інших азолів.

Вплив на серце.

У дослідженнях ітраконазолу для внутрішньовенного введення з участю здорових добровольців спостерігалося транзиторне асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого шлуночка; воно відновлювалося перед наступною інфузією. Клінічна значущість цих даних для пероральних форм не з’ясована.

Відомо, що ітраконазол виявляє негативний інотропний ефект, повідомлялося про випадки застійної серцевої недостатності, пов’язаної із застосуванням ітраконазолу. Серед спонтанних повідомлень частота виникнення застійної серцевої недостатності була вищою при загальній добовій дозі 400 мг на добу, ніж серед повідомлень з меншою добовою дозою, отже, ризик серцевої недостатності може збільшуватися  залежно від загальної добової дози ітраконазолу.

Препарат не слід приймати пацієнтам з наявною застійною серцевою недостатністю або в анамнезі, за винятком випадків, коли очікувана користь значно перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик слід враховувати такі фактори як важкість показання, режим дозування та тривалість лікування (загальна добова доза) та індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Ці фактори ризику включають наявність серцевих захворювань, таких як ішемічна хвороба серця або ураження клапанів; тяжкі захворювання легенів, такі як обструктивні ураження легенів; ниркова недостатність або інші захворювання, що супроводжуються набряками. Таких пацієнтів слід проінформувати про ознаки та симптоми застійної серцевої недостатності, лікування слід проводити з обережністю та контролювати симптоми застійної серцевої недостатності. При появі цих симптомів під час курсу лікування застосування ітраконазолу необхідно припинити.

Блокатори кальцієвих каналів можуть мати негативний інотропний ефект, який може посилювати цей же ефект ітраконазолу. Також ітраконазол  може пригнічувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів.  Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів через збільшення ризику виникнення застійної серцевої недостатності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив на печінку

При застосуванні ітраконазолу дуже рідко зустрічалися випадки тяжкої гепатотоксичності, включно з випадками гострої печінкової недостатності з летальним наслідком. Здебільшого ці випадки спостерігались у пацієнтів із захворюваннями печінки в анамнезі, що лікувалися за системними показаннями, мали інші серйозні захворювання та/або приймали інші гепатотоксичні препарати. У деяких пацієнтів не було очевидних факторів ризику захворювань печінки. Деякі з цих випадків спостерігалися протягом першого місяця лікування, у тому числі першого тижня. Тому бажано проводити моніторинг функції печінки у пацієнтів, які приймають ітраконазол. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність термінового звернення до лікаря у випадку прояву ознак або симптомів гепатиту, а саме: анорексії, нудоти, блювання, втомлюваності, болю у животі або потемніння сечі. У разі наявності цих симптомів необхідно негайно припинити лікування і провести дослідження печінкової функції. Пацієнтам із підвищеним рівнем печінкових ферментів, активним захворюванням печінки або з проявами гепатотоксичності від інших препаратів лікування розпочинати тільки за умови, що очікуваний результат перевищує ризик пошкодження печінки. У таких випадках необхідний моніторинг печінкових ферментів.

Зниження кислотності шлунка.   

При зниженій кислотності шлунка абсорбція ітраконазолу погіршується. Пацієнти, які одночасно з ітраконазолом застосовують препарати для зниження кислотності (такі як алюмінію гідроксид), мають дотримуватися щонайменше двогодинної перерви між прийомами цих лікарських засобів. Пацієнтам з ахлоргідрією, наприклад хворим на СНІД або тим, які приймають Н2-блокатори або інгібітори протонної помпи, рекомендується приймати ітраконазол з напоями типу кола.

Пацієнти літнього віку.

Клінічні дані щодо застосування ітраконазолу пацієнтам літнього віку обмежені. Ітраконазол не слід застосовувати пацієнтам літнього віку, якщо тільки користь від застосування переважає потенційний ризик.

Порушення функції печінки.

Доступні обмежені дані щодо застосування перорально ітраконазолу пацієнтам з порушенням функції печінки. Слід бути обережними при застосуванні препарату цій категорії пацієнтів. 

Порушення функції нирок.

Дані щодо застосування ітраконазолу перорально пацієнтам з порушенням функції нирок обмежені. Слід бути обережними при застосуванні препарату цій категорії пацієнтів. Біодоступність ітраконазолу при пероральному застосуванні у пацієнтів з нирковою недостатністю може бути знижена. У цьому випадку слід розглянути питання щодо коригування дози.

Втрата слуху.

Повідомлялося про випадки тимчасової або стійкої втрати слуху у пацієнтів, які приймали ітраконазол. У деяких випадках втрата слуху відбувалась на тлі одночасного застосування з хінідином, який протипоказаний (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слух зазвичай відновлюється після закінчення терапії ітраконазолом, однак у деяких пацієнтів втрата слуху є незворотною.

Пацієнти з імунною недостатністю.

У деяких пацієнтів з імунною недостатністю (наприклад, пацієнти з нейтропенією, СНІДом або трансплантованими органами) пероральна біодоступність ітраконазолу може бути знижена.

Пацієнти із системними грибковими інфекціями, що безпосередньо загрожують життю.

Через фармакокінетичні властивості (див. розділ «Фармакокінетика») ітраконазол не рекомендується застосовувати для первинної терапії невідкладних станів, спричинених  системними грибковими інфекціями.

Пацієнти, хворі на СНІД.

У пацієнтів, хворих на СНІД, які лікували системну грибкову інфекцію, таку як споротрихоз, бластомікоз, гістоплазмоз чи криптококоз (менінгеальний або неменінгеальний), та у яких існує загроза рецидиву, лікар повинен оцінити необхідність підтримуючого лікування.

Нейропатія.

При виникненні нейропатії, пов’язаної із застосуванням ітраконазолу, слід припинити лікування.

Розлади вуглеводного обміну.

Пацієнтам з рідкісними спадковими хворобами непереносимості фруктози, мальабсорбцією глюкози-галактози або сахаразо-ізомальтазною недостатністю не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Перехресна резистентність.

Якщо  при захворюванні на системний кандидоз є підозра на те, що види грибів Candida, які спричиняють захворювання, резистентні до флуконазолу, не можна стверджувати, що вони будуть чутливими до ітраконазолу. Тому необхідно виконати тест на чутливість перед початком лікування ітраконазолом.

Потенціал взаємодії

Ітраконазол може клінічно значуще взаємодіяти з іншими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ітраконазол слід застосовувати не раніше, ніж через два тижні після завершення лікування індукторами CYP3A4 (рифампіцином, рифабутином, фенобарбіталом, фенітоїном, карбамазепіном, екстрактом звіробою (Hipericum perforatum)). Застосування ітраконазолу одночасно з цими ліками може призвести до недостатньої терапевтичної концентрації ітраконазолу у плазмі крові, і, відповідно, до неефективності лікування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Ітраконазол не слід призначати вагітним, окрім випадків системних лейкозів, які загрожують життю, коли потенційна користь для матері перевищує ризик негативного впливу на плід (див. розділ «Протипоказання»).

У дослідженнях на тваринах ітраконазол виявив репродуктивну токсичність. 

Дані щодо застосування ітраконазолу у період вагітності обмежені. Упродовж постмаркетингового періоду повідомлялося про випадки аномалій розвитку. Ці випадки включали вади розвитку скелета, сечостатевого тракту, серцево-судинної системи та органів зору, а також хромосомні аномалії та множинні вади розвитку. Причинний зв’язок із ітраконазолом не був встановлений.

Епідеміологічні дані із впливу ітраконазолу у І триместрі вагітності (переважно у пацієнток, які застосовували його для короткочасного лікування вульвовагінального кандидозу) не виявили збільшеного ризику вад розвитку порівняно з жінками, які не застосовували препарати з тератогенним ефектом.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку, які приймають ітраконазол, слід застосовувати надійні засоби контрацепції протягом усього курсу лікування до настання першої менструації після його завершення.

Період годування груддю

Дуже незначні кількості ітраконазолу проникають у грудне молоко. Тому у період годування груддю необхідно зіставити можливий ризик для дитини з очікуваною користю від лікування ітраконазолом для матері. У сумнівних випадках жінці слід припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводили. Слід пам’ятати про можливість виникнення таких побічних реакцій як запаморочення, розлади зору та втрата слуху (див. розділ «Побічні реакції»), що може призвести до негативних наслідків під час керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Ітраконазол застосовувати перорально одразу після їди для забезпечення максимальної абсорбції препарату. Капсули слід ковтати цілими.

Схеми лікування дорослих для кожного показання наступні:

Показання для застосування	Доза	Тривалість
• Вульвовагінальний кандидоз	200 мг 2 рази на добу	1 день
• Висівкоподібний лишай	200 мг 1 раз на добу	7 днів
• Паховий дерматомікоз, дерматофітія тулуба	100 мг 1 раз на добу	15 днів
	200 мг 1 раз на добу	7 днів
• Дерматофітія стоп, дерматофітія кистей рук	100 мг 1 раз на добу	30 днів
• Орофарингеальні кандидози	100 мг 1 раз на добу	15 днів
Слід збільшити дозу до 200 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів у пацієнтів із нейтропенією або СНІДом через порушення абсорбції препарату в цих пацієнтів.
• Оніхомікози (ураження нігтьових пластинок на пальцях ніг як з ураженням нігтів на руках, так і без нього)	200 мг 1 раз на добу	3 місяці
Оптимальні клінічні та мікологічні ефекти досягаються через 1-4 тижні після закінчення лікування інфекцій шкіри, вульвовагінальних та орофарингеальних кандидозів, та через 6-9 місяців після завершення лікування інфекції нігтьових пластинок. Це пов’язано з тим, що виведення ітраконазолу з тканин шкіри, нігтів і слизових оболонок відбувається повільніше, ніж із плазми крові.

Тривалість лікування системних грибкових уражень слід коригувати залежно від мікологічної та клінічної відповіді на терапію:

Системні мікози
Показання для застосування	Дозування	Примітки
Аспергільоз	200 мг 1 раз на добу	Збільшення дози до 200 мг 2 рази на добу у випадку інвазивного або дисемінованого захворювання
Кандидоз	100-200 мг 1 раз на добу	Збільшення дози до 200 мг 2 рази на добу у випадку інвазивного або дисемінованого захворювання
Криптококоз (без ознак менінгіту)	200 мг 1 раз на добу
Криптококовий менінгіт	200 мг 2 рази на добу	Підтримувальна терапія (див. розділ «Особливості застосування»).
Гістоплазмоз	від 200 мг 1 раз на добу до 200 мг         2 рази на добу
Підтримувальне лікування пацієнтів зі СНІДом	200 мг 1 раз на добу	Див. примітку щодо порушення абсорбції нижче.
Профілактика у пацієнтів з нейтропенією	200 мг 1 раз на добу	Див. примітку щодо порушення абсорбції нижче.
1 Тривалість лікування слід коригувати залежно від клінічної відповіді. Порушення абсорбції у пацієнтів із СНІДом та з нейтропенією може призвести до низької концентрації ітраконазолу в крові та зниження ефективності. У таких випадках рекомендується моніторинг рівня ітраконазолу в крові та у разі необхідності збільшення дози до 200 мг 2 рази на добу.

 

Пацієнти літнього віку.

Застосування ітраконазолу пацієнтам літнього віку не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушеннями функцій нирок.

Біодоступність препарату при пероральному застосуванні може бути знижена у пацієнтів з нирковою недостатністю, слід розглянути питання про коригування дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушеннями функцій печінки.

Ітраконазол переважно метаболізується у печінці. Кінцевий період напіввиведення ітраконазолу у пацієнтів із цирозом печінки дещо подовжений. Біодоступність при пероральному застосуванні у пацієнтів із цирозом дещо зменшена. Слід розглянути питання про коригування дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Застосування ітраконазолу дітям не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Передозування.

Повідомлень про випадки передозування немає.

Лікування. Якщо трапилось випадкове передозування, слід вжити підтримувальних заходів. Протягом першої години після прийому внутрішньо слід промити шлунок. Якщо це виправдано, можна призначити активоване вугілля. Ітраконазол не можна вивести шляхом гемодіалізу. Специфічного антидоту немає.

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями були реакції з боку травної системи, дерматологічного та печінкового походження.

Всередині кожного класу частоти побічні реакції зазначені у порядку зменшення серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (˂ 1/10000), невідомо (не може бути встановлено з наявних даних).

З боку системи крові та лімфатичної системи:

рідко – лейкопенія;

невідомо – нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи:

нечасто – гіперчутливість;

невідомо – анафілактичні, анафілактоїдні реакції, ангіоневротичний набряк, сироваткова хвороба.

З боку метаболізму:

невідомо – гіпокаліємія, гіпертригліцеридемія.

З боку нервової системи:

нечасто – головний біль, запаморочення, парестезія;

рідко – гіпестезія;

невідомо – периферична нейропатія.

З боку органів зору:

рідко – порушення зору;

невідомо – помутніння зору, диплопія.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату:

рідко – тиніт;

невідомо – тимчасова або стійка втрата слуху.

З боку серця:

невідомо – застійна серцева недостатність.

З боку дихальної системи:

рідко – диспное;

невідомо – набряк легень.

З боку травної системи:

часто – біль у животі, нудота;

нечасто – блювання, діарея, запор, диспепсія, дисгевзія, метеоризм;

рідко – панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи:

нечасто – гіпербілірубінемія, підвищення рівня аланінамінотранферази, аспартатамінотрансферази;

рідко – збільшення рівня печінкових ферментів;

невідомо – гостра печінкова недостатність, гепатит, гепатотоксичність.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

часто – висипання;

нечасто – кропив’янка, алопеція, свербіж;

невідомо – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, лейкоцитокластичний васкуліт, світлочутливість.

З боку м’язово-скелетної системи:

невідомо – міалгія, артралгія.

З боку сечовидільної системи:

рідко – полакіурія;

невідомо – нетримання сечі.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз:

нечасто – розлади менструального циклу;

невідомо – еректильна дисфункція.

Загальні розлади:

нечасто – набряки;

рідко – пірексія.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в сухому, захищеному від світла і недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка.

По 4 капсули у блістері, по 1 блістеру у пачці з картону;           

по 15 капсул у блістері, по 1 або 2 блістери у пачці з картону.           

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

TOB «Фарма Лайф»

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 79040, м. Львів, вул. Д. Апостола, 2.

Заявник.

TOB «Фарма Лайф»

Місцезнаходження заявника.

Україна, 79040, м. Львів, вул. Д. Апостола, 2.

Итраконазол — синтетическое противогрибковое средство группы производных триазола. Обладает широким спектром действия, механизм которого обусловлен нарушением синтеза эргостерола — важного компонента клеточной мембраны грибов, которая оказывает влияние на ланостериндеметилазу — фермент, зависимый от цитохрома Р450. Активный в отношении дерматофитов (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), дрожжевых грибов, в том числе Candida spp. (включая C. albicans, C. glabrata, C. krusei), плесневых грибов (Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis) и некоторых других микроорганизмов.
Максимальная биодоступность итраконазола отмечается при применении сразу после еды. После одноразового применения максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3–4 ч.
При продолжительном применении стабильная концентрация итраконазола в плазме крови достигается через 1–2 нед от начала лечения и через 3–4 ч после применения последней дозы препарата составляет: 0,4 мкг/мл — при применении 100 мг итраконазола 1 раз в сутки; 1 мкг/мл — при применении 200 мг 1 раз в сутки, 2 мкг/мл — при применении 200 мг 2 раза в сутки. С белками плазмы крови связывается 99,8% активного вещества.
Итраконазол распределяется в различных тканях организма, причем концентрация в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке, скелетных мышцах в 2–3 раза превышает концентрацию в плазме крови. Концентрация итраконазола в тканях, которые содержат кератин, особенно в коже, в 4 раза превышает концентрацию в плазме крови. Терапевтическая концентрация итраконазола в коже сохраняется на протяжении 2–4 нед после прекращения 4-недельного курса лечения. Терапевтическая концентрация итраконазола в кератине ногтей достигается через 1 нед после начала лечения и сохраняется по крайней мере на протяжении 6 мес после завершения 3-месячного курса лечения. Итраконазол проникает также в сальные и потовые (в меньшем количестве) железы кожи.
Итраконазол метаболизируется в печени, преимущественно при участии CYP 3A4, с образованием большого количества производных, одно из которых (гидроксиитраконазол) оказывает противогрибковое действие почти такое же, как итраконазол.
Выведение из плазмы крови двухфазное. Конечный период полувыведения — 1–1,5 сут. 35% принятой дозы выводится с мочой в виде метаболитов на протяжении 1 нед (из них в неизменном виде выводится менее 0,03%). С калом в неизменном виде — 3–18% принятой дозы.
У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью, а также у некоторых пациентов с иммуносупрессией (СПИД, нейтропения, трансплантация органов) биодоступность итраконазола может снижаться.

микозы, вызванные чувствительными к препарату возбудителями, в том числе:
гинекологические заболевания: вульвовагинальный кандидоз, хронический рецидивирующий грибковый вульвовагинит;
дерматологические заболевания: отрубевидный лишай, дерматомикоз;
офтальмологические заболевания: грибковый кератит;
оральный кандидоз;
онихомикоз, вызванный дерматофитами, дрожжевыми и плесневыми грибами;
системные микозы: системный аспергиллез, кандидоз, криптококкоз (в том числе криптококковый менингит), гистоплазмоз, споротрихоз, паракокцидиоидоз, тропические микозы и другие редко встречающиеся системные микозы.

итраконазол следует применять внутрь, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды, желательно после еды.
Рекомендованные дозы препарата, в зависимости от показаний, представлены в табл. 1.
Таблица 1

Показания к применению	Доза и продолжительность применения
Вульвовагинальный кандидоз	200 мг 2 раза в сутки на протяжении 1 сут или по 200 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 сут
Хронический рецидивирующий грибковый вульвовагинит	100 мг 2 раза в сутки на протяжении 6–7 сут; затем на протяжении 3–6 менструальных циклов по 100 мг в первый день цикла
Дерматомикозы	200 мг 1 раз в сутки на протяжении 7 сут или по 100 мг 1 раз в сутки на протяжении 15 сут
Отрубевидный лишай	200 мг 1 раз в сутки на протяжении 7 суток
Поражение участков со значительной степенью кератинизации (например эпидермофития кистей рук и стоп) требует дополнительного лечения дозами по 200 мг на протяжении 7 сут или по 100 мг в сутки на протяжении 30 сут
Грибковый кератит	200 мг 1 раз в сутки на протяжении 21 сут
Оральный кандидоз	100 мг 1 раз в сутки на протяжении 15 сут

 

Биодоступность итраконазола при пероральном применении может быть снижена у пациентов с недостаточностью иммунной системы (СПИД, нейтропения, трансплантация органов). В таких случаях может понадобиться удвоение дозы.
При лечении онихомикозов можно проводить непрерывное лечение или пульс-терапию. При непрерывном лечении назначают по 200 мг итраконазола в сутки на протяжении 3 мес. Один курс пульс-терапии: препарат назначают в дозе 200 мг 2 раза в сутки на протяжении 7 сут. При поражении ногтей только на руках проводят 2 курса лечения: 1 нед применения препарата, 3 нед перерыв между курсами. При поражении ногтей на ногах (независимо от того, поражены ли ногти на руках) проводят 3 курса лечения: 1 нед применения препарата, 3 нед перерыв между курсами. Клинические результаты будут проявляться после завершения лечения по мере отрастания ногтей. Схема пульс-терапии представлена в табл. 2.
Таблица 2

Локализация онихомикозов	Недели
	1-я	2, 3, 4-я	5-я	6, 7, 8-я	9-я
Поражение ногтевых пластинок на ногах, как с поражением на руках, так и без него	1-й курс	Недели, свободные от применения итраконазола	2-й курс	Недели, свободные от применения итраконазола	3-й курс
Поражение ногтевых пластинок только на руках	1-й курс	Недели, свободные от применения итраконазола	2-й курс	—	—

 

Выведение итраконазола из ткани кожи или ногтей происходит медленнее, чем из плазмы крови. Оптимально клинические и микологические эффекты достигаются через 2–4 нед после прекращения курса лечения инфекции кожи и через 6–9 мес после прекращения лечения инфекции ногтевых пластинок.
Режим дозирования итраконазола при системных микозах представлен в табл. 3.
Таблица 3

Показания к применению	Дозирование	Средняя продолжительность лечения	Примечания
Аспергиллезы	200 мг 1 раз в сутки	2–5 мес	Повышение дозы до 200 мг 2 раза в сутки в случае инвазивного или диссеминированного заболевания
Кандидозы	100–200 мг 1 раз в сутки	от 3 нед до 7 мес
Криптококкоз (без признаков менингита)	200 мг 1 раз в сутки	от 2 мес до 1 года	Поддерживающее лечение (случаи менингита) — 200 мг 1 раз в сутки
Криптококковый менингит	200 мг 2 раза в сутки
Гистоплазмозы	200 мг 1–2 раза в сутки	8 мес	—
Споротрихозы	100 мг 1 раз в сутки	3 мес	—
Паракокцидиоидомикозы	100 мг 1 раз в сутки	6 мес	-
Хромомикозы	100–200 мг 1 раз в сутки	6 мес	__
Бластомикозы	от 100 мг 1 раз в сутки до 200 мг 2 раза в сутки	6 мес	—

 

 

повышенная чувствительность к итраконазолу или другим компонентам препарата; I триместр беременности, период кормления грудью. Одновременный пероральный прием терфенадина, астемизола, мизоластина, цизаприда, триазолама, мидазолама, дофетилида, хинидина, пимозида, симвастатина и ловастатина. Детский возраст.

наиболее распространенными являются реакции со стороны ЖКТ: диспепсия, тошнота, боль в животе, запор.
Также могут возникать: головная боль, обратимое повышение активности печеночных ферментов, гепатит, расстройство менструального цикла, головокружение, аллергические реакции (зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса — Джонсона), периферическая нейропатия, аллопеция, гипокалиемия, застойная сердечная недостаточность, отек легких. Очень редко —тяжелая гепатотоксичность, включая единичные случаи острой и фатальной печеночной недостаточности.

итраконазол проявляет отрицательный инотропный эффект. Сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности, связанной с применением итраконазола. Препарат не следует применять пациентам с застойной сердечной недостаточностью или с наличием этого заболевания в анамнезе, за исключением случаев, когда возможная польза от препарата превышает потенциальный риск. Следует принимать во внимание такие факторы: серьезность показаний, режим дозирования, наличие сердечных заболеваний (ИБС, поражение клапанов сердца), заболеваний легких (обструктивные поражения легких), почечную недостаточность, другие заболевания, которые сопровождаются отеками. Пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах застойной сердечной недостаточности, при появлении которых в период лечения применение итраконазола следует прекратить.
При применении итраконазола очень редко возникают случаи тяжелой гепатотоксичности, включая, острую и фатальную печеночную недостаточность, наблюдавшаяся у пациентов, которые ранее имели заболевание печени, лечились в связи с системными заболеваниями и/или применяли гепатотоксичные препараты. У некоторых пациентов не было явных факторов риска со стороны печени. Случаи гепатотоксичности наблюдались на протяжении первого месяца лечения, в том числе и первых недель.
Желательно проводить мониторинг функции печени у пациентов, которые применяют итраконазол. При появлении признаков или симптомов гепатита, таких как анорексия, тошнота, рвота, усталость, абдоминальная боль, окраска мочи в темно-желтый цвет, необходимо срочно прекратить лечение и провести исследование функции печени. Пациентам с повышенной активностью печеночных ферментов, тяжелыми заболеваниями печени или тем, у которых имели место случаи гепатотоксичности при применении других препаратов, лечение рекомендуется не начинать, за исключением тех случаев, когда ожидаемый результат превышает риск нарушений со стороны печени. В таких случаях необходим мониторинг печеночных ферментов. У пациентов с циррозом печени или нарушениями функции почек биодоступность препарата может снижаться, поэтому может быть целесообразным коррекция дозы.
Женщинам детородного возраста в период лечения препаратом и после его завершения до наступления первой менструации рекомендуется применять эффективные контрацептивные средства.
Недостаточно клинических данных, чтобы рекомендовать препарат для широкого применения в педиатрической практике, поэтому Итраконазол-ратиофарм не назначают детям.
Применение препарата в период беременности возможно только при системных микозах, если ожидаемый эффект от терапии превышает потенциальный риск для плода. Во время лечения итраконазолом следует прекратить кормление грудью.
Пациентам со сниженной кислотностью желудочного сока или с ахлоргидрией (например, больным СПИДом, или применяющим блокаторы Н₂-рецепторов или ингибиторы протонной помпы) рекомендуется принимать капсулы Итраконазол-ратиофарм с колой. Антацидные препараты, такие как алюминия гидроксид, принимают не ранее чем через 2 ч после применение итраконазола. Препарат нельзя запивать грейпфрутовым соком.
При возникновении нейропатии, вызванной применением итраконазола, лечение следует прекратить. Необходимо осторожно назначать препарат пациентам, которые имеют повышенную чувствительность к другим препаратам азоловой группы.
Указанное лекарственное средство содержит красители желтый закат FCF, понсо 4R (пунцовый 4R), которые могут служить причиной реакций аллергического типа, включая БА.
Аллергия чаще всего возникает у больных с повышенной чувствительность к ацетилсалициловой кислоте.
Специальные исследования относительно способности управлять транспортными средствами и/или обслуживать механизмы во время применения итраконазола не проводились. Тем не менее, учитывая фармакодинамический профиль и побочные реакции, итраконазол не оказывает или оказывает незначительное влияние на эти способности. Но если возникают нарушения остроты зрения или усталость, головокружение или другие нарушения со стороны ЦНС, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и обслуживания механизмов.
Несовместимость. Препарат нельзя запивать грейпфрутовым соком.

Лекарственные средства, которые влияют на метаболизм итраконазола. Одновременное применение препаратов, которые являются потенциальными индукторами ферментных систем печени (рифампицин, рифабутин и фенитоин) не рекомендуется, поскольку они существенным образом снижают биодоступность итраконазола, что приводит к значительному снижению эффективности препарата. Исследование взаимодействия итраконазола с другими индукторами ферментов, такими как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид не проводились, но подобное взаимодействие возможно. Поскольку итраконазол в основном расщепляется ферментом CYP 3A4, потенциальные ингибиторы этого фермента могут повышать биодоступность итраконазола, например, такие препараты, как ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин.
Влияние итраконазола на метаболизм других лекарственных средств. Итраконазол может угнетатать метаболизм лекарственных средств, которые расщепляются ферментами группы цитохрома 3А, усиливая или пролонгируя их действие, включая побочные реакции. После прекращения лечения уровни итраконазола в плазме крови постепенно снижаются в зависимости от доз и продолжительности лечения, которое следует учитывать при оценке ингибирующего эффекта итраконазола на метаболизм препаратов, назначаемых одновременно.
Препараты, которые нельзя назначать во время лечения итраконазолом: терфенадин, астемизол, мизоластин, цизаприд, триазолам, пероральный мидазолам, дофетилид, хинидин, пимозид, препараты, которые расщепляются ферментами CYP 3A4 — ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, такие как симвастатин и ловастатин.
Блокаторы кальциевых каналов могут вызывать отрицательный инотропный эффект, который может усиливать подобный эффект итраконазола. Итраконазол может уменьшать метаболизм блокаторов кальциевых каналов, поэтому при одновременном назначении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов необходимо придерживаться осторожности.
Лекарственные средства, при назначении которых необходим контроль их концентрации в плазме крови, действий и побочных эффектов. При одновременном назначении с итраконазолом при необходимости следует снижать дозу пероральных антикоагулянтов, ингибиторов ВИЧ-протеазы (ритонавир, индинавир, саквинавир), некоторых противоопухолевых препаратов (таких как алкалоиды барвинка розового (Vinca), бусульфан, доцетаксел и триметрексат), блокаторов кальциевых каналов, которые расщепляются ферментом CYP 3A4 (дигидропиридиновые производные, верапамил), некоторых иммуносупрессивных средств (циклоспорин, такролимус, сиролимус), других препаратов (дигоксин, карбамазепин, буспирон, альфентанил, алпразолам, бротизолам, мидазолам, рифабутин, метилпреднизолон, эбастин).
Взаимодействие итраконазола с флувастатином и зидовудином не выявлено. Не наблюдалось влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона.
Отсутствует взаимодействие при связывании с белками плазмы крови между итраконазолом и препаратами имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индометацин, толбутамид, сульфамеразин. Антацидные препараты, такие как алюминия гидроксид, применяются не ранее чем через 2 ч после применения итраконазола.

сообщений о случаях передозировки не было.
Лечение: поддерживающая терапия. На протяжении первого часа после перорального применения препарата нужно промыть желудок, можно назначить активированный уголь. Гемодиализ не эффективен. Специфического антидота нет.

в сухом, защищенном от света месте при температуре до 25 °С.