Кансидаз - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КАНСИДАЗ®

(CANCIDAS ^®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: каспофунгін; 1-[(4R,5S)-5-[(2-аміноетил) аміно]-N²-(10,12-диметил-1-оксотетрадецил)-4-гідрокси-L-орнітин]-5-[(3R)-3-гідрокси-L-орнітин]пневмокандин-B₀-діацетат (сіль);

основні фізико-хімічні властивості: сухий, твердий осад порошку від білого до майже білого кольору;

склад: 1 флакон містить 50 мг або 70 мг каспофунгіну, що відповідає 60,6 мг або 83,9 мг каспофунгіну ацетату;

допоміжні речовини: сахароза, манітол, кислота оцтова льодяна і натрію гідроксид (для корекції рН).

Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Протигрибковий засіб для системного застосування.

Код АТС J02AX04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Каспофунгін являє собою напівсинтетичну ліпопептидну сполуку (ехінокандин), синтезовану з продукту ферментації Glarea lozoyensis. Каспофунгіну ацетат пригнічує синтез b (1,3)‑D‑ глюкану - найважливішого компонента клітинної стінки багатьох рифоміцетів і дріжджів. У клітинах ссавців b (1,3)‑D‑ глюкан не присутній.

Фармакологічні дослідження вказують, що каспофунгін виявляє активність in vitro проти різних патогенних грибів Aspergillus і Candida sp. Стандартизовані методи дослідження на чутливість для інгібіторів синтезу b-(1,3)‑D‑ глюкану не визначені, і результати вивчення чутливості можуть не корелювати з клінічним виходом.

Фармакокінетика

Розподіл

Після одноразової одногодинної внутрішньо венної інфузії концентрація каспофунгіну в плазмі знижується багатофазним способом. Одразу після інфузії настає коротка a-фаза, за якою настає b-фаза з періодом на півжиття від 9 до 11 годин, яка є головною характеристикою профілю і виявляє чітку логарифмічно-лінійну поведінку між 6-ю і 48-ю годиною після введення дози. За цей період концентрація препарату в плазмі знижується на порядок. Також наявна додаткова g-фаза з періодом на півжиття 27 годин. Переважним механізмом, який впливає на плазмовий кліренс, є скоріше розподіл, ніж екскреція чи біо трансформація. Каспофунгін інтенсивно зв’язується з альбуміном (приблизно на 97%) при мінімальному розподілі на еритроцити. Результати визначення балансу мас свідчать, що близько 92% [³H]-мітки знаходять у тканинах через 36 - 48 годин після введення разової дози 70 мг міченого [³H] каспофунгіну ацетату. Протягом перших 30 годин після введення екскреція і біо трансформація каспофунгіну незначні.

Метаболізм

Каспофунгін повільно метаболізується шляхом гідролізу та N-ацетилювання. Каспофунгін також підлягає спонтанному хімічному розпаду до пептидного сполучення з відкритим кільцем L‑747969. У більш пізні терміни (через 5 - 20  днів після введення разової дози міченого [³H] каспофунгіну ацетату в плазмі спостерігається низький рівень (3-7  пікомоль/мг білку або 0,6 - 1,3% введеної дози) ковалентного зв’язування радіо активної мітки, що може бути зумовлено утворенням двох реактивних проміжних продуктів хімічного розпаду каспофунгіну до L‑747969. Додаткове метаболізування включає гідроліз до конститутивних амін окислот і їх похідних, включаючи дигідроксигомотирозин і N-ацетил-дигідроксигомотирозин. Ці дві похідні тирозину виявляються лише в сечі, що вказує на їх швидкий нирковий кліренс.

Елімінація

У дослідженнях з фармакокінетики із застосуванням разової дози з ізотопною міткою протягом 27 днів збирали плазму, сечу і фекалії. Відновлювалось приблизно 75% радіо активної мітки: 41% у сечі і 34% - у фекаліях. Концентрації в плазмі мітки і каспофунгіну були однаковими протягом перших 24 - 48 годин після введення дози, після чого рівень препарату знижувався швидше. Радіо активна мітка кількісно визначалась до 27-го дня, тоді як концентрація каспофунгіну падала нижче рівня кількісного визначення через 6 - 8 днів після введення дози. Невелика кількість каспофунгіну виділялась у незміненому вигляді в сечі (приблизно 1,4% дози). Нирковий кліренс батьківського препарату був низьким (приблизно 0,1 мл/хв).

Характеристика різних груп хворих

Стать

Концентрація каспофунгіну в плазмі у здорових чоловіків і жінок в першу добу після введення разової дози 70 мг була однаковою. Після 13 щоденних введень по 50 мг концентрація каспофунгіну в плазмі у деяких жінок була приблизно на 20% вище, ніж у чоловіків.

Похилий вік

Концентрація каспофунгіну в плазмі у здорових чоловіків і жінок похилого віку (65 років і старше) була незначно підвищена (на 28% за AUC) порівняно з такою у здорових молодих людей. Вік не є істотною детермінантою фармакокінетики каспофунгіну у хворих на грибкову інфекцію.

Печінкова   недостатність

Концентрація каспофунгіну в плазмі хворих з легкою печінковою недостатністю (5 - 6 балів за Чайлд-П’ю) після разової дози 70 мг була підвищена приблизно на 55% порівняно з такою у здорових контрольних досліджуваних. У 14-денному дослідженні з багаторазовим введенням препарату (70 мг у 1-й день з наступним щоденним введенням по 50 мг) його концентрація в плазмі у хворих з легкою печінковою недостатністю була помірно підвищена (на 19 - 25%) на 7-й і 14-й день порівняно з такою ж у здорових контрольних досліджуваних.

Показання для застосування.

• Емпірична терапія у хворих на фебрильну нейтропенію при підозрі на грибкові інфекції.

• Інвазивний кандидоз, у тому числі кандидемія, у хворих на нейтропенію або без неї.

• Езофагеальний кандидоз.

• Орофарингеальний кандидоз.

• Інвазивний аспергільоз у пацієнтів з резистентністю до інших видів терапії або їх непереносимістю.

Спосіб застосування та дози.

Загальні рекомендації

Кансидаз® потрібно вводити шляхом повільної внутрішньо венної інфузії приблизно 1 годину.

Емпірична терапія

У перший день слід ввести разову навантажувальну дозу 70 мг з подальшим щоденним введенням по 50 мг. Тривалість лікування залежатиме від клінічної реакції відповіді хворого. Емпіричне лікування слід продовжувати до зникнення нейтропенії. Пацієнтів з виявленою грибковою інфекцією слід лікувати мінімум 14 днів; після зникнення нейтропенії та клінічних симптомів   лікування слід продовжувати принаймні 7 днів. Якщо доза 50 мг добре переноситься, але не забезпечує адекватної клінічної відповіді, добову дозу можна збільшити до 70 мг. Хоча інформація про підвищення ефективності при застосуванні добової дози 70 мг відсутня, наявні обмежені дані про безпеку свідчать, що збільшення дози до 70 мг на день добре переноситься.

Інвазивний кандидоз

Потрібно призначити навантажувальну дозу 70 мг у перший день, пізніше – 50 мг на день. Тривалість лікування визначається клінічною та мікро біологічною відповіддю пацієнта. Загалом, протигрибкова терапія повинна продовжуватись принаймні 14 днів після останнього позитивного аналізу культури. При стійкій нейтропенії може потребуватися більш тривалий курс лікування, до зникнення нейтропенії.

Езофагеальний та   орофарингеальний кандидоз.

Слід призначати 50 мг на день.

Інвазивний аспергільоз

Потрібно призначити навантажувальну дозу 70 мг в перший день, пізніше – 50 мг на день. Тривалість лікування інвазивного кандидозу визначається основним захворюванням пацієнта, відновленням після імуносупресія та реакцією клінічної відповіді. Хоча інформація про підвищення ефективності при застосуванні більш високих доз відсутня, наявні обмежені дані про безпеку дозволяють припустити, що збільшення дози до 70 мг на день може розглядатись у пацієнтів без ознак клінічної відповіді, в яких Кансидаз® добре переноситься.

Для хворих похилого віку (65 років і старше) корекція дози не потрібна.

Потреби в корекції дози залежно від статі, раси або зниженої функції нирок немає.

При одночасному призначенні Кансидазу® з метаболічними індукторами і/або змішаними індукторами/інгібіторами - ефавіренцем, нелфінавіром, невірапіном, рифампіном, дексаметазоном, фенітоїном або карбамазепіном - слід розглянути можливість застосування добової дози Кансидазу® 70 мг.

Хворі з печінковою недостатністю

Для хворих з легкою печінковою недостатністю (5 - 6 балів за Чайлд-П’ю) добір дозування не потрібний. Для хворих з помірною печінковою недостатністю (від 7 до 9 балів за Чайлд-П’ю) рекомендована доза Кансидазу® становить 35 мг на день. Водночас, коли це необхідно, початкова навантажувальна доза в день 1 повинна становити 70 мг. Клінічного досвіду застосування цього препарату для лікування хворих з тяжкою печінковою недостатністю (понад 9 балів за Чайлд-П’ю) немає.

Ре суспендування Кансидазу

НЕ ВИКОРИСТОВУВАТИ РОЗЧИННИКИ, ЯКІ МІСТЯТЬ ДЕКСТРОЗУ (A‑D‑ ГЛЮКОЗУ), оскільки в розчинниках, які містять декстрозу, Кансидаз® нестабільний. НЕ ЗМІШУВАТИ І НЕ ВЛИВАТИ Кансидаз® РАЗОМ З ІНШИМИ ПРЕПАРАТАМИ, оскільки даних про сумісність Кансидазу® з іншими внутрішньо венними речовинами, добавками і ліками немає. Огляньте розчин для інфузії, щоб упевнитись у відсутності в ньому змулених часток або змін кольору.

Етап 1. Ре суспендування стандартних флаконів

Для ре суспендування препарату в порошці принесіть охолоджений флакон Кансидазу® у приміщення з кімнатною температурою і асептично додайте 10,5 мл стерильної води для ін’єкцій, бактеріостатичної води для ін’єкцій з метилпарабеном або пропіл парабеном або бактеріостатичної води для ін’єкцій з 0,9% бензиловим спиртом. Концентрація ре суспендованого розчину у флаконі становитиме 7  мг/мл (флакон 70 мг) або 5  мг/мл (флакон 50 мг).

Білий або майже білий осад повністю розчиниться. Обережно перемішайте до отримання прозорого розчину. Огляньте відновлений розчин, щоб упевнитись у відсутності змуленого матеріалу або зміни кольору. Цей відновлений розчин можна зберігати до 24 годин при температурі 25°C або нижчій.

Етап 2.   Додавання ре суспендованого Кансидазу® в розчин для вливання хворому

Для приготування кінцевого ін фузійного розчину, який вводиться хворому, як засіб розведення можна застосувати стерильний фізіологічний розчин для ін’єкцій або розчин Рінгера з лактатом. Стандартний ін фузійний розчин для введення хворому готується шляхом додавання відповідної кількості ре суспендованого препарату (як показано в таблиці нижче) у мішок або пляшку для внутрішньо венних вливань ємністю 250 мл. Для добових доз 50 мг або 35 мг, якщо є терапевтична потреба, можна використати зменшений до 100 мл об’єм інфузії. Не використовуйте розчин, якщо він каламутний або містить осад. Розчин для інфузій необхідно використовувати протягом 24 годин, якщо він зберігається при температурі 25°C або нижче, або протягом 48 годин, якщо він зберігається в холодильнику при 2 - 8°C. Кансидаз® слід вводити шляхом повільного внутрішньо венного вливання приблизно 1 годину.

ПРИГОТУВАННЯ РОЗЧИНУ ДЛЯ ВЛИВАННЯ ХВОРОМУ

* Вміст усіх флаконів слід ре суспендувати в 10,5 мл.

**Якщо немає флакона по 70 мг, дозу 70 мг можна приготувати   з двох флаконів по 50 мг.

Побічна дія.

Клінічні і лабораторні порушення, які спостерігались у хворих, які отримували Кансидаз® (всього 989), звичайно були легкими і рідко призводили до припинення лікування.

Часті (> 1/100)

Були повідомлення про симптоми, медіатором яких є гістамін, такі як висипання, почервоніння обличчя, свербіж, відчуття тепла або бронхоспазм. Під час застосування Кансидазу повідомлялось про анафілаксію.

Після маркетинговий досвід:

Нижчезазначені небажані явища спостерігалися при пост маркетинговому застосуванні:

гепатобіліарні: рідкісні випадки печінкової дисфункції;

серцево-судинні: набрякання і периферичні набряки;

лабораторні порушення: гіперкальціємія.

Лабораторні порушення.

Іншими відхиленнями в лабораторних аналізах, які спостерігались у зв’язку із застосуванням препарату, були низький рівень альбуміну, низький рівень калію, зменшення кількості лейкоцитів, підвищення кількості еозинофілів, низька кількість тромбоцитів, зниження кількості нейтрофілів, збільшення кількості еритроцитів у сечі, підвищення часткового тромбопластичного часу, зниження загального білка сироватки, підвищення білка в сечі, збільшення протромбі нового часу, низький рівень натрію, збільшення кількості лейкоцитів у сечі і низький кальцій.

Протипоказання.

Кансидаз протипоказаний хворим з гіперчутливістю до будь-якого компонента цього препарату.

Передозування.

Про випадки передозування не повідомлялось.

Особливості застосування.

Не рекомендується одночасне застосування Кансидазу® з циклоспорином. У деяких здорових досліджуваних, які отримували по дві дози по 3 мг/кг циклоспорину з каспофунгіном, спостерігалось транзиторне підвищення аланінтрансамінази (АЛТ) і аспартаттрансамінази (АСТ) до рівня, який перевищував верхню межу норми (ВГН) у 3 або менше разів, яке зникало після припинення прийому ліків. При одночасному введенні Кансидазу® і циклоспорину спостерігалось також збільшення площі під концентраційною кривою (AUC) для каспофунгіну приблизно на 35%; при цьому рівень у крові циклоспорину залишався без змін.

Застосування в період вагітності

Клінічного досвіду застосування препарату для лікування вагітних жінок немає. У вагітних щурів, які отримували токсичну дозу 5 мг/кг/добу, каспофунгін спричинював зменшення маси плода і збільшення частоти неповної осифікації кісток черепа і тулуба. Крім того, при тій самій токсичній дозі, яку вводили вагітним самкам щурів, у плода спостерігалось підвищення поширеності шийного ребра. У дослідженнях на тваринах показано, що каспофунгін проникає крізь плацентарний бар’єр.

Застосування препарату під час вагітності можливо лише за умови, коли потенційна користь переважає потенційний ризик для плоду.

Призначення в період лактації Невідомо, чи виділяється цей препарат у жіноче молоко. Тому жінки, які отримують Кансидаз®, не повинні годувати груддю.

Застосування в педіатрії Застосування каспофунгіну для лікування дітей не вивчалось. Застосування для лікування хворих до 18 років не рекомендується.

Застосування для лікування осіб похилого віку

Для хворих 65 років і старше корекції дози не потрібне.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Дослідження in vitro свідчать, що каспофунгіну ацетат не є інгібітором будь-якого ферменту системи цитохрому P450 (CYP). У клінічних дослідженнях каспофунгін не викликав CYP3A4-метаболізування інших ліків. Каспофунгін не є субстратом для ферментів P‑ глікопротеїну і є поганим субстратом для ферментів цитохрому P450.

Кансидаз® зменшує 12-годинну концентрацію в крові (C_12год) такролімусу (FK‑506) на 26%. У хворих, які отримують обидва види терапії, рекомендується стандартно моні торувати концентрацію такролімусу в крові і здійснювати відповідну корекцію його дозування.

У двох клінічних дослідженнях циклоспорин (одна доза 4  мг/кг або дві дози по 3  мг/кг) збільшував AUC для каспофунгіну приблизно на 35%. Це підвищення AUC, імовірно, зумовлено зниженням захоплення каспофунгіну печінкою. Кансидаз® не підвищує рівня циклоспорину в плазмі. При одночасному введенні Кансидазу® і циклоспорину спостерігалось транзиторне підвищення АЛТ і АСТ печінки.

Результати популяційного скринінгу фармакокінетики свідчать, що одночасне застосування разом з Кансидазом® індукторів кліренсу ліків і/або змішаних індукторів/інгібіторів може спричиняти клінічно вагоме зниження концентрацій каспофунгіну. Ці дані були отримані у дослідженнях на невеликій кількості хворих, які отримували індуктори і/або змішані індуктори/інгібітори - ефавіренц, нелфінавір, невірапін, рифампін, дексаметазон, фенітоїн або карбамазепін - до каспофунгіну і/або одночасно з ним. Тому при одночасному призначенні Кансидазу® з ефавіренцом, нелфінавіром, невірапіном, рифампіном, дексаметазоном, фенітоїном або карбамазепіном слід розглянути можливість підвищення добової дози Кансидазу® до 70 мг після звичайної навантажувальної дози 70 мг.

Умови та термін зберігання.

Зберігання не відкупорених флаконів

Ліофілізований порошок у флаконах повинен зберігатись при температурі від 2  до 8°C.

Зберігання ре суспендованого Кансидазу® у флаконах

Ре суспендований Кансидаз® можна зберігати при температурі 25°C або нижче протягом 24 годин до приготування розчину для вливання хворому.

Зберігання розчиненого продукту для інфузій

Готовий для вливання   хворому розчин у мішку або пляшці для внутрішньо венних вливань можна зберігати при температурі 25°C або нижче протягом 24  годин або в холодильнику при температурі від 2  до 8°C протягом 48 годин.

Термін придатності

Кансидаз 50 мг, 70 мг, порошок для приготування розчину для інфузій у флаконах – 2 роки. Не можна використовувати препарат після закінчення терміну, зазначеного на упаковці.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка.

Кансидаз®   по 50 мг, 70 мг – у флаконах з прозорого скла  USP типу I, ємністю 10 мл, закупорені пробками з резини типу бутил. Флакон затиснутий алюмінієвими ковпачками для разового використання, запаяний пластиковою кришечкою.

По 1 або 5 флаконів   у картонній упаковці.

Виробник. Merck Sharp & Dohme B.V./ Мерк Шарп і Доум Б. В.

Адреса. Waarderweg 39, P.O. Box 581, 2003 PC Haarlem, the Netherlands.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

пор. лиофил. д/п р-ра д/инф. 50 мг фл., № 1

№  UA/2841/01/01 от 17.03.2010 до 17.03.2015

пор. лиофил. д/п р-ра д/инф. 70 мг фл., № 1

№  UA/2841/01/02 от 17.03.2010 до 17.03.2015

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Каспофунгин представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгина ацетат угнетает синтез β-(1,3)-D-глюкана — наиболее важного компонента клеточной стенки многих рифомицетов и дрожжей. В клетках млекопитающих β-(1,3)-D-глюкан отствует.
Фармакологические исследования указывают, что каспофунгин проявляет активность in vitro относительно различных патогенных грибов Aspergillus и Candida sp. Стандартизированные методы исследования на чувствительность для ингибиторов синтеза β-(1,3)D-глюкана не определены, и результаты определения чувствительности могут не коррелировать с клиническими выводами.
Фармакокинетика
Распределение. После однократной одночасовой в/в инфузии концентрация каспофунгина в плазме крови снижается многофазным способом. Сразу после инфузии наступает короткая α-фаза, за ней — β-фаза с периодом полураспада 9–11 ч, которая является главной характеристикой профиля и выявляет четкое логарифмически-линейное поведение между 6-м и 48-м часом после введения дозы. За этот период концентрация препарата в плазме крови снижается на порядок. Также имеется дополнительная γ-фаза с периодом полураспада 27 ч. Преобладающим механизмом, влияющим на плазменный клиренс, является распределение, нежели экскреция или биотрансформация. Каспофунгин интенсивно связывается с альбуминами (приблизительно на 97%) при минимальном распределении на эритроциты. Результаты определения баланса масс свидетельствуют, что около 92% [³H]-метки находят в тканях через 36–48 ч после введения разовой дозы 70 мг меченного [³H] каспофунгина ацетата. На протяжении первых 30 ч после введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительные.
Метаболизм. Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N-ацетилирования. Каспофунгин также подвергается спонтанному химическому распаду до пептидного соединения с открытым кольцом L-747969. В более поздние сроки (через 5–20 дней после введения однократной дозы меченного [³H] каспофунгина ацетата в плазме крови отмечают низкий уровень (3–7 пикомоль/мг белка или 0,6–1,3% введенной дозы) ковалентного связывания радиоактивной метки, что может быть обусловлено образованием двух реактивных промежуточных продуктов химического распада каспофунгина до L-747969. Дополнительное метаболизирование включает гидролиз до конститутивных аминокислот и их производных, включая дигидроксигомотирозин и N-ацетил-дигидроксигомотирозин. Эти два производных тирозина определяются только в моче, что указывает на их быстрый почечный клиренс.
Элиминация. В исследованиях фармакокинетики с применением разовой дозы с изотопной меткой на протяжении 27 дней собирали плазму, мочу и кал. Восстанавливалось около 75% радиоактивной метки: 41% в моче и 34% — в кале. Концентрация в плазме крови метки и каспофунгина была одинаковой на протяжении первых 24–48 ч после введения дозы, после чего уровень препарата снижался быстрее. Радиоактивная метка количественно определялась до 27-го дня, тогда как концентрация каспофунгина падала ниже уровня количественного определения через 6–8 дней после введения дозы. Небольшое количество каспофунгина выделялось в неизмененном виде с мочой (около 1,4% дозы). Почечный клиренс родительского препарата был низким (около 0,1 мл/мин).
Характеристика разных групп больных
Пол. Концентрация каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин в первое время после введения разовой дозы 70 мг была одинаковой. После 13 ежедневных введений по 50 мг концентрация каспофунгина в плазме крови у некоторых женщин была приблизительно на 20% выше, чем у мужчин.
Пожилой возраст. Концентрация каспофунгина в плазме крови у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥65 лет) была незначительно повышена (на 28% по AUC) по сравнению с таковой у здоровых молодых людей. Возраст не является существенной детерминантой фармакокинетики каспофунгина у больных с грибковой инфекцией.
Печеночная недостаточность. Концентрация каспофунгина в плазме крови у больных с легкой печеночной недостаточностью (5–6 баллов по Чайлд-Пью) после однократной дозы 70 мг была повышена приблизительно на 55% по сравнению с таковой у здоровых контрольных исследуемых. В 14-дневном исследовании по многократному введению препарата (70 мг в 1-й день с последующим ежедневным введением по 50 мг) его концентрация в плазме крови у больных с легкой печеночной недостаточностью была умеренно повышена (на 19–25%) на 7-й и 14-й день по сравнению с таковой же у здоровых контрольных исследуемых.

ПОКАЗАНИЯ:

эмпирическая терапия у больных с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию.
Инвазивный кандидоз, в том числе кандидемия, у больных с нейтропенией или без нее.
Эзофагеальный кандидоз.
Орофарингеальный кандидоз.
Инвазивный аспергиллез у пациентов с резистентностью или непереносимостью других видов терапии.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Кансидаз нужно вводить путем медленной в/в инфузии приблизительно в течение 1 ч.
Эмпирическая терапия
В первый день необходимо ввести разовую нагрузочную дозу 70 мг с дальнейшим ежедневным введением по 50 мг. Продолжительность лечения будет зависеть от клинической реакции больного. Эмпирическое лечение следует продолжать до исчезновения нейтропении. Пациентов с выявленной грибковой инфекцией необходимо лечить минимум 14 дней; после исчезновения нейтропении и клинических симптомов лечение следует продолжать не менее 7 дней. Если доза 50 мг хорошо переносится, но не обеспечивает адекватного клинического ответа, суточную дозу можно повысить до 70 мг. Хотя информация о повышении эффективности при применении суточной дозы 70 мг отсутствует, имеющиеся ограниченные данные по безопасности свидетельствуют, что повышение дозы до 70 мг/сут хорошо переносится.
Инвазивный кандидоз
Необходимо назначить нагрузочную дозу 70 мг в 1-й день, в дальнейшем — 50 мг/сут. Продолжительность лечения определяется клиническим и микробиологическим ответом пациента. В целом противогрибковая терапия должна длиться не менее 14 дней после последнего положительного анализа культуры. При стойкой нейтропении может требоваться более продолжительный курс лечения, до исчезновения нейтропении.
Эзофагеальный и орофарингеальный кандидоз
Начальная доза — 50 мг/сут.
Инвазивный аспергиллез
Назначают нагрузочную дозу 70 мг в 1-й день, в дальнейшем — 50 мг/сут. Продолжительность лечения инвазивного кандидоза определяется основным заболеванием пациента, восстановлением после иммуносупрессии и выраженностью клинического ответа. Хотя информация о повышении эффективности при применении более высоких доз отсутствует, имеющиеся ограниченные данные по безопасности позволяют предположить, что повышение дозы до 70 мг/сут может рассматриваться у пациентов без признаков клинического ответа, которые хорошо переносят Кансидаз.
Для больных пожилого возраста (≥65 лет) коррекция дозы не нужна.
Необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола, расы и при снижении функции почек нет.
При одновременном назначении Кансидаза с метаболическими индукторами и/или смешанными индукторами/ингибиторами — эфавиренц, нелфинавир, невирапин, рифампин, дексаметазон, фенитоин или карбамазепин — следует рассмотреть возможность применения суточной дозы Кансидаза 70 мг.
Больные с печеночной недостаточностью
Для больных с легкой печеночной недостаточностью (5–6 баллов по Чайлд-Пью) коррекции дозирования не требуется. Для больных с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по Чайлд-Пью) рекомендованная доза Кансидаза составляет 35 мг/сут. Однако при необходимости начальная нагрузочная доза в сутки может составлять 70 мг. Клинического опыта применения этого препарата для лечения больных с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по Чайлд-Пью) нет.
Ресуспендирование Кансидаза
Не использовать растворители, содержащие декстрозу (А-D-глюкозу), поскольку в растворителях, содержащих декстрозу, Кансидаз нестабилен. Не смешивать и не вводить Кансидаз вместе с другими препаратами, поскольку отсутствуют данные о совместимости Кансидаза с другими, вводимыми в/в, лекарственными веществами.
Р-р для инфузии следует оценить визуально на предмет отсутствия в нем взвешенных частиц и изменения цвета р-ра.
Этап 1. Ресуспендирование стандартных флаконов
Для ресуспендирования препарата, находящегося в порошке, в охлажденный флакон Кансидаза при комнатной температуре и асептических условиях добавить 10,5 мл стерильной воды для инъекций, бактериостатической воды для инъекций с метилпарабеном или пропилпарабеном или бактериостатической воды для инъекций с 0,9% бензиловым спиртом. Концентрация ресуспендированного р-ра во флаконе будет составлять 7 мг/мл (флакон 70 мг) или 5 мг/мл (флакон 50 мг).
Белый или почти белый осадок полностью растворится. Осторожно перемешать до получения прозрачного р-ра. Осмотреть восстановленный р-р, чтобы убедиться в отсутствии в нем взвешенных частиц и изменения цвета р-ра. Этот восстановленный р-р можно хранить до 24 ч при температуре 25 °C или более низкой.
Этап 2. Добавление ресуспендированного Кансидаза в р-р для введения
Для приготовления конечного инфузионного р-ра, который вводится больному, как средство разведения можно применить стерильный физиологический р-р для инъекций или р-р Рингера с лактатом. Стандартный инфузионный р-р для введения больному готовится путем добавления соответствующего количества ресуспендированного препарата (как показано в таблице ниже) в мешок или бутылку для в/в вливаний емкостью 250 мл. Для суточных доз 50 мг или 35 мг, при необходимости, можно использовать объем для инфузии до 100 мл. Не использовать р-р, если он мутный или содержит осадок. Р-р для инфузий необходимо использовать на протяжении 24 ч, если он хранится при температуре 25 °C или ниже, или на протяжении 48 ч, если он хранится в холодильнике при температуре 2–8 °C. Кансидаз следует вводить путем медленного в/в вливания около 1 ч.
Приготовление р-ра для введения больному

*Содержимое всех флаконов нужно ресуспендировать до 10,5 мл.
**Если нет флакона по 70 мг, дозу 70 мг можно приготовить из двух флаконов по 50 мг.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

клинические и лабораторные нарушения, которые отмечали у больных, получавших Кансидаз (всего 989), как правило, были легкими и редко приводили к отмене лечения.
Часто (> 1/100)

Были сообщения о гистаминообусловленных симптомах: кожная сыпь, гиперемия лица, зуд, ощущение тепла или бронхоспазм. Во время применения Кансидаза сообщалось о случаях анафилаксии.
Постмаркетинговый опыт
Нижеприведенные побочные явления выявляли при постмаркетинговом применении:
со стороны гепатобилиарной системы — очень редкие случаи печеночной дисфункции;
со стороны сердечно-сосудистой системы — отечность и периферические отеки;
лабораторные изменения — гиперкальциемия.
Данные лабораторных исследований.
Другими отклонениями лабораторных показателей, которые были связаны с применением препарата, был низкий уровень альбуминов, гипокалиемия, лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения, нейтрофилия, эритроцитурия, повышение АЧТВ, снижение общего белка сыворотки крови, протеинурия, увеличение протромбинового времени, гипонатриемия, лейкоцитурия и гипокальциемия.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

не рекомендуется одновременное применение Кансидаза с циклоспорином. У некоторых здоровых добровольцев, которые получали по две дозы по 3 мг/кг циклоспорина с каспофунгином, отмечают транзиторное повышение АлАТ и АсАТ до уровня, в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы (ВГН), которое исчезало после прекращения приема препарата. При одновременном введении Кансидаза и циклоспорина отмечали также увеличение AUC для каспофунгина приблизительно на 35%; при этом уровень в крови циклоспорина оставался без изменений.
Применение в период беременности и кормления грудью. Клинического опыта применения препарата для лечения в период беременности нет. У беременных крыс, получающих токсическую дозу 5 мг/кг/сут, каспофунгин вызывал уменьшение массы плода и повышение частоты неполной оссификации костей черепа и туловища. Кроме того, при той же токсической дозе, которую вводили беременным самкам крыс, у плода выявляли повышение частоты распространенности аномалии — появления шейного ребра. В исследованиях на животных показано, что каспофунгин проникает через плацентарный барьер.
Применение препарата в период беременности возможно лишь при условии, если потенциальная польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
Неизвестно, экскретируется ли этот препарат в грудное молоко. Поэтому женщинам, получающим Кансидаз, следует прекратить кормление грудью.
Дети. Применения каспофунгина для лечения детей не изучали. Применение для лечения больных до 18 лет не рекомендуется.
Применение для лечения лиц пожилого возраста. Для больных 65 лет и старше в коррекции дозы нет необходимости.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

исследования in vitro свидетельствуют, что каспофунгина ацетат не является ингибитором какого-либо фермента системы цитохрома P450 (CYP). В клинических исследованиях каспофунгин не вызвал CYP 3A4-метаболизирования другого лекарственного средства. Каспофунгин не является субстратом для ферментов P-гликопротеина и является плохим субстратом для ферментов цитохрома P450.
Кансидаз уменьшает 12-часовую концентрацию в крови (C_12ч) такролимуса (FK-506) на 26%. У больных, которые получают оба вида терапии, рекомендуется стандартно мониторировать концентрацию такролимуса в крови и проводить соответствующую коррекцию его дозирования.
В двух клинических исследованиях циклоспорин (одна доза 4 мг/кг или две дозы по 3 мг/кг) увеличивал AUC для каспофунгина приблизительно на 35%. Это повышение AUC, вероятно, обусловлено снижением захвата каспофунгина печенью. Кансидаз не повышает уровня циклоспорина в плазме крови. При одновременном введении Кансидаза и циклоспорина отмечено транзиторное повышение АлАТ и АсАТ печени.
Результаты популяционного скрининга фармакокинетики свидетельствуют, что одновременное применение с Кансидазом индукторов клиренса лекарственного вещества и/или смешанных индукторов/ингибиторов может быть причиной клинически весомого снижения концентраций каспофунгина. Эти данные были получены в исследованиях на небольшом количестве больных, которые получали индукторы и/или смешанные индукторы/ингибиторы — эфавиренц, нелфинавир, невирапин, рифампин, дексаметазон, фенитоин или карбамазепин — до приема каспофунгина и/или одновременно с ним. Поэтому при одновременном назначении Кансидаза с эфавиренцем, нелфинавиром, невирапином, рифампином, дексаметазоном, фенитоином или карбамазепином следует рассмотреть возможность повышения суточной дозы Кансидаза до 70 мг после обычной нагрузочной дозы 70 мг.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

о случаях передозировки не сообщалось.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

Хранение неоткрытых флаконов
Лиофилизированный порошок во флаконах следует хранить при температуре 2–8 °C.
Хранение ресуспендированнго Кансидаза во флаконах
Ресуспендированный Кансидаз можно хранить при температуре 25 °C или ниже на протяжении 24 ч до приготовления р-ра для введения больному.
Хранение открытого продукта для инфузий
Готовый для вливания больному р-р в мешке или бутылке для в/в вливаний можно хранить при температуре 25 °C или ниже на протяжении 24 ч или в холодильнике при температуре 2–8 °C на протяжении 48 ч.