Метотрексат - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

МЕТОТРЕКСАТ “ЕБЕВЕ"(METHOTREXAT “EBEWE")

Загальна характеристика:

міжнародна тахімічна назви:methotrexate; 4-аміно-N¹⁰-метилптероїлглутамінова кислота;

основні фізико-хімічні властивості: Метотрексат“Ебеве” 2,5 мг: плоско циліндричні таблетки з фаскою світло-жовтого кольору, допускається наявність білуватих вкраплень допоміжних речовин або вкрапленьметотрексату від жовтого до оранжевого кольору;

Метотрексат “Ебеве”5 мг: круглі двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з рискою для поділу зодного боку, допускається наявність білуватих вкраплень допоміжних речовин або вкраплень метотрексату від жовтого до оранжевого кольору;

Метотрексат “Ебеве”10 мг: капсулоподібні двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з рискою дляподілу з одного боку, допускається наявність білуватих вкраплень допоміжних речовин або вкраплень метотрексату від жовтого до оранжевого кольору;

склад: 1 таблетка містить 2,5 мг, 5 мг або 10 мгметотрексату;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, магніюстеарат, кремнію діоксид колоїдний.

Форма випуску. Таблетки.

Фармакотерапевтичнагрупа. Антинеопластичнізасоби. Антиметаболіти. Код АТС L01BA01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.Метотрексат – похідне фолієвої кислоти, належить до цитотоксичних засобів класу антиметаболітів. Він діє під час S-фази клітинного циклу і конкурентно пригнічує фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи відновленню дигідрофолатудо тетрагідрофолату, який є необхідним для синтезу ДНК та реплікації клітин. Активно проліферуючі тканини, такі як злоякісні утворення, кістковий мозок, фетальні клітини, слизова оболонка кишечнику, клітини сечового міхура, звичайно більш чутливі до метотрексату. Коли проліферація злоякісних тканин швидша з анормальну, метотрексат може порушувати їхній розвиток, не завдаючи не зворотноїшкоди нормальним тканинам.

Механізм діїметотрексату при ревматоїдному артриті невідомий, можливо, він впливає наімунні функції.

При псоріазі швидкість реплікації епітеліальних клітин у шкірі набагато вища за нормальну. Ця різниця у швидкості проліферації є підгрунтям для використання метотрексатудля контролю псоріатичного процесу.

Фармакокінетика. Після перорального прийому Метотрексату “Ебеве” у таблетках (2x2,5 мг) препарат швидко абсорбується (T_max=0,83 год). Середня максимальна концентрація метотрексату у сироватці крові становить 170 нг/мл.

Метотрексатконкурує з відновленими фолатами за носій активної транспортної системи, яка здійснює перенос речовин через клітинні мембрани. При концентраціяхметотрексату в сироватці крові понад 100 мкмоль пасивна дифузія стає головним механізмом надходження метотрексату до клітин. Приблизно 50% метотрексатузв’язується з білками плазми крові.

Після перорального застосування метотрексат не перетинає гематоенцефалічний бар’єр у терапевтичних кількостях.

Метотрексатоборотно зв’язується з плевральним ексудатом і асцитичною рідиною, внаслідок чого період його виведення з організму значно збільшується.

Головними метаболітами метотрексату є 7-гідроксиметотрексат,2,4-діаміно-N-метилптероїнова кислота (DAMPA) і поліглутамат метотрексату.7-гідроксиметотрексат продукується печінковою альдегідоксидазою. Хоча 7‑ гідроксиметотрексатмає у 200 разів слабшу спорідненість з дигідрофолатредуктазою, він може відігравати важливу роль у процесах клітинного захоплення метотрексату, поліглутамації та інгібування синтезу ДНК. 2,4-діаміно-N-метилптероїновакислота (DAMPA) продукується ентеральною бактеріальною карбоксипептидазою. Поліглутамація метотрексату є наслідком внутрішньоклітинної акумуляції сполуки, коли внутрішньоклітинна концентрація метотрексату не знаходиться в рівновазі з позаклітинною. Оскільки метотрексат і природні фолати конкурують за ферментполіглутамілсинтетазу, високий рівень внутрішньоклітинного метотрексатупризводить до інтенсифікації синтезу поліглутамату метотрексату і посиленню цитотоксичної дії препарату.

Термінальний періоднапів виведення метотрексату становить приблизно 3-10 годин у пацієнтів, які лікуються від псоріазу, ревматоїдного артриту або отримують антинеопластичнутерапію низькими дозами препарату (<30 мг/м²). Метотрексатекскретується переважно нирками (кількість виведеного із сечею метотрексатузалежить від дози і шляху введення). З жовчю виводиться менш ніж 10% дози. Існують припущення щодо ентерогепатичної рециркуляції метотрексату.

Показання для застосування.

Гостра лімфоцитарналейкемія (підтримуюча терапія).

Активнийревматоїдний артрит у дорослих.

Поширений хронічний псоріаз, особливо у старих людей та інвалідів, у разі неефективності традиційної терапії.

Спосіб застосування та дози.

Таблетки ковтають не розжовуючи, за годину до або через 1,5-2 години після їди.

Гостра лімфоцитарналейкемія. Метотрексат можна приймати перорально в дозах до 30 мг/м². Вищі дози слід вводити парентерально. Для підтримуючого лікування гостроїлімфоцитарної лейкемії у дітей метотрексат застосовується перорально в дозі 20мг/м² один раз на тиждень і, окрім того, вводиться внутрішньо веннота інтратекально для профілактики ураження ЦНС.

Псоріаз. Рекомендована початкова доза – 7,5 мг на тиждень одноразово або у вигляді розділених доз (2,5 мг x 3 з інтервалами 12 годин).

Ревматоїднийартрит. Початкова доза – 7,5 мг один раз на тиждень.

І при псоріазі, іпри ревмтоїдному артриті терапевтичний ефект звичайно відмічається вже через 6тижнів, після чого стан пацієнтів продовжує поліпшуватися ще 12 і більше тижнів. Якщо через 6-8 тижнів терапії ознак поліпшення, а також ознак токсичних ефектів немає, дози можна поступово збільшувати на 2,5 мг на тиждень.

Звичайно оптимальна тижнева доза знаходиться у межах 7,5-16 мг, але вона не повинна перевищувати 20мг. Якщо ефекту немає після 8 тижнів лікування у максимальній дозі, метотрексатмає бути відмінений. Після досягнення терапевтичного ефекту дози препарат умають бути знижені до найнижчого можливого рівня.

Оптимальна тривалість терапії метотрексатом поки що не визначена, однак попередні дані свідчать про збереження початкового ефекту щонайменше протягом 2 років у разі прийняття підтримуючих доз. Після припинення лікування метотрексатом симптоми хвороби можуть повертатися через 3-6 тижнів.

Побічна дія.

Найбільш частими побічними ефектами при лікуванні метотрексатом є виразковий стоматит, лейкопенія, нудота і шлункові розлади. Дуже рідко спостерігаються анафілактичні реакції на метотрексат. Також можливі подразнення очей, нездужання, легка стомлюваність, пропасниця, запаморочення, втрата лібідо/імпотенція і зниження опору інфекціям. У цілому, частота й інтенсивність побічних ефектів зростають при збільшенні доз.

Побічні явища можна класифікувати таким чином:

Поширені (>1/100) Загального характеру Головний біль, запаморочення

  ГематологічніЛейкопенія

  ГастроентерологічніНудота, блювання, стоматит, діарея, анорексія

  ДерматологічніАлопеція

  ПечінковіЗначне підвищення рівнів печінкових ферментів

  ІншіАктивізація супутніх інфекційних процесів

Менш поширеніГематологічні Носові кровотечі, тромбоцит опенія

  ДерматологічніСвербіж, кропив’янка

  ЛегеневіЛегеневий фіброз, пневмоніт

  УрогенітальніВагінальні виразки

Поодинокі випадкиЗагального характеру Імпотенція

(<1/1000) ЦНСДепресія, сплутаність свідомості

  Інші Зниження лібідо, оперізувальний лишай

Дерматологічні ефекти. Можливі еритематозні висипання, свербіж, кропив’янка, світлочутливість, зміни пігментації шкіри, алопеція, екхимоз, телеангіектазія, вугри, фурункульоз. При ультрафіолетовому опроміненні під час терапії метотрексатомпсоріатичні ураження можуть посилюватися. Є повідомлення про утворення виразокна шкірі у хворих на псоріаз, а також про “феномен повернення” у хворих із ураженнями шкіри, спричиненими іонізуючою або сонячною радіацією.

Зафіксовані поодинокі випадки синдрому Стівенса–Джонсона і епідермального некролізу.

Система кровотворення. Пригнічення кісткового мозку найчастіше виявляється у вигляді лейкопенії, хоча можливі й тромбоцит опенія та анемія або їх комбінації. Наслідком можуть бути інфекції, сепсис або різні кровотечі. Є повідомлення про випадки гіпогамаглобулінемії.

Шлунково-кишковий тракт. Можливі запалення слизових оболонок (найчастіше стоматит, хоча можливі гінгівіт, фарингіт і навіть ентерит, виразки кишечнику і кровотечі). В поодиноких випадках дія метотрексату на слизові оболонки шлунково-кишкового тракту може призводити до мальабсорбції або токсичного мегаколону. Також можливі нудота, анорексія, блювання і (або) діарея.

Печінка. Часто спостерігається оборотне підвищення рівнів трансаміназ. Після прийому метотрексату, особливо тривалого, можливе значне підвищення рівнів печінкових ферментів, гостра атрофія печінки, некроз, жировий метаморфоз, перитонеальний фіброз абоцироз з можливими летальними наслідками.

Урогенітальнасистема. При лікуванні метотрексатом (звичайно у високих дозах) може розвинутися ниркова недостатність і уремія. Також можливі вагініт, вагінальнівиразки, цистит, гематурія і нефропатія.

Дихальна система. Зрідка розвивається гострий або хронічний інтерстиціальний пневмоніт (якийчасто супроводжується еозинофілією), іноді з летальними наслідками. Також є повідомлення про гострий набряк легенів після перорального та інтрате кальногозастосування метотрексату. Зафіксовані поодинокі випадки легеневого фіброзу.

При лікуванніревматоїдного артриту метотрексат у будь-який момент може спричинити потенційно серйозні легеневі захворювання. При появі симптомів побічної дії на органи дихання (особливо сухого, непродуктивного кашлю) може бути доцільним призупинити терапію і ретельно дослідити стан хворого.

Центральна нервова система. Можливі головний біль, сонливість, неясність зору. При терапії низькими дозами метотрексату іноді також відмічаються невеликі транзиторні порушення когнітивних функцій, мінливість настрою і незвичні відчуття в зоні черепу.

Є повідомлення про можливий зв’язок між лікуванням метотрексатом і остеопорозом, аномальною (звичайно “мегалобластною") морфологією еритроцитів, розвитком клінічного діабету, іншими метаболічними змінами, а також раптовою смертю.

Канцерогенність, мутагенність і вплив на фертильність.

Експерименти показали, що метотрексат може спричиняти хромосомні пошкодження в соматичних клітинах тварин і клітинах кісткового мозку людини, однак ці ефекти єтранзиторними і оборотними. Ймовірно, що при лікуванні метотрексатомзбільшується ризик розвитку неопластичних захворювань (лімфом, звичайно оборотних), однак для остаточних висновків з цього приводу інформації недостатньо. Метотрексат може знижувати фертильність, спричиняти олігоспермію, порушення менструальної функції і аменорею у жінок. Ці ефекти звичайно є оборотними і зникають після припинення терапії.

Окрім того, метотрексат є ембріотоксичним, абортогенним і тератогенним. Тому пацієнтів дітородного віку слід інформувати про можливий вплив метотрексату на репродуктивну функцію.

Протипоказання.

Вагітність ілактація.

Значні порушення функції печінки, зокрема фіброз, цироз, гепатит.

Значні порушення функції нирок.

Патологічні зміни крові, зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцит опенія, анемія.

Активні інфекційні захворювання, СНІД.

Гіпер чутливість дометотрексату.

Поганий загальний стан здоров’я.

Передозування.

Антидотом, який нейтралізує гостру токсичну дію метотрексату на систему кровотворення, єфолінат (лейковорин) кальцію. Він може застосовуватися перорально, внутрішньом’язово і внутрішньо венно (шляхом ін’єкції та інфузій). У разі випадкового передозування метотрексату фолінат кальцію вводиться не пізніше, ніж через годину в дозі, рівній або вищій за дозу метотрексату. Потім вводяться ще декілька доз, доки концентрація метотрексату в сироватці крові не стане нижчою за 10^–7 моль. У разі передозування метотрексату також можуть статися необхідними переливання крові та гемодіаліз.

Особливості застосування.

Лікування метотрексатоммає здійснюватися під наглядом кваліфікованих лікарів-онкологів, дерматологів або ревматологів, які мають досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів.

Метотрексат слід застосовувати з великою обережністю у разі пригнічення функції кісткового мозку, ниркової недостатності, пептичної виразки, виразкового коліту, виразкового стоматиту, діареї, поганого загального стану, а також при лікуванні маленьких дітей і літніх людей.

За наявності плеврального ексудату або асциту перед лікуванням метотрексатом вони мають бути дреновані. Якщо це неможливо, терапія метотрексатом не повинна призначатися.

При появі симптомів шлунково-кишкової токсичності, звичайно це спочатку стоматит, лікуванняметотрексатом має бути припинено. У разі продовження терапії можливігеморагічний ентерит та перфорація кишечнику, що є загрозою для життя пацієнта.

Перед початком лікування метотрексатом або перед повторними курсами необхідно провести обстеження пацієнта, оцінити функції нирок та печінки, визначити кількість формених елементів крові та порівняти їх з минулими показниками. Пацієнти, які лікуютьсяметотрексатом, мають знаходитися під ретельним наглядом, щоб при появі ознак токсичних ефектів або побічних реакцій можна було негайно вжити необхідних заходів.

Під час лікуванняметотрексатом необхідно регулярно робити такі лабораторні аналізи: повний аналіз крові, аналіз сечі, функціональні ниркові тести і функціональні печінкові тести. При лікуванні високими дозами також необхідно визначати концентрацію метотрексату в плазмі.

Особливу увагу слід приділяти ознакам гепатотоксичності, які можуть виявлятися за відсутності суттєвих змін у результатах печінкових тестів. Лікування метотрексатом слід припинити (або не починати, якщо це має місце спочатку) у разі будь-яких відхилень у результатах печінкових проб або біопсії печінки. Відповідні показники звичайно повертаються до норми протягом двох тижнів, після чого за рішенням лікаря терапія метотрексатом може бути продовжена.

Коли доцільно виконувати біопсію печінки у пацієнтів з ревматоїдним артритом (після досягнення якої кумулятивної дози або після якої тривалості терапії), поки щоне визначено.

У літературних джерелах описані випадки плевролегеневих уражень у пацієнтів з ревматоїднимартритом. Лікарі повинні звертати особливу увагу на симптоми побічної діїметотрексату на дихальну систему і рекомендувати пацієнтам негайно звертатися до лікаря у разі кашлю або задишки.

Метотрексат може раптово спричинити пригнічення функції кісткового мозку, навіть при відносно безпечних дозах. При значному зменшенні кількості лейкоцитів або тромбоцитів терапія метотрексатом має бути негайно призупинена і призначене відповідне підтримуюче лікування.

Вагітність і лактація

Експерименти виявили тератогенну дію метотрексату. Тому його не рекомендується призначати жінкам дітородного віку, якщо тільки користь від застосування препарату не переважає можливий ризик. Якщо метотрексат призначається під час вагітності абоякщо пацієнтки вагітніють під час терапії, їх слід попереджати щодо можливої шкоди для плоду.

Метотрексатвиводиться з материнським молоком, тому годування груддю під час лікуванняметотрексатом має бути припинене.

Якщо один з партнерів приймає метотрексат, обидва партнери повинні користуватисяконтрацептивними засобами протягом усього періоду лікування і щонайменше тримісяці після закінчення терапії.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Залежно від індивідуальної чутливості, препарат може негативно впливати на здатність до керування транспортними засобами та механізмами.

Взаємодія зіншими лікарськими засобами.

Препарат має певнуімуносупресивну активність, тому при вакцинації під час терапії метотрексатомімунна відповідь може бути слабшою. Окрім того, застосування живих вакцин може спричинювати тяжкі антигенні реакції.

Зв’язаний з білкамиметотрексат може витіснятися саліцилатами, сульфонамідами, дифенілгідантоїнами, тетрациклінами, хлорамфеніколом, сульфазолом, доксорубіцином, циклофосфамідом і барбітуратами. При підвищенні концентрації в плазмі незв’язаного метотрексатуможуть посилюватися токсичні ефекти.

Метотрексатвиводиться шляхом активної ниркової секреції і може взаємодіяти з іншими препаратами, які екскретуються тим же шляхом. У результаті концентраціяметотрексату в плазмі може збільшуватися.

У разі одночасного застосування з пробенецидом дози метотрексату необхідно знижувати.

Вінка-алкалоїди можуть підвищувати внутрішньоклітинні концентрації метотрексату і поліглутаматівметотрексату.

Під час лікуванняметотрексатом слід уникати застосування інших нефро- і гепатотоксичнихлікарських засобів та не вживати алкоголю.

Вітамінні комплекси і препарати заліза, що містять фолієву кислоту, можуть змінювати реакцію організму на метотрексат.

Не стероїдніпротизапальні засоби можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату і посилювати токсичні ефекти.

У поодиноких випадках застосування антагоністів фолатів (триметоприм, сульфаметоксазол) підчас терапії метотрексатом може спричинювати гостру панцитопенію.

При одночасному застосуванні етретінату і метотрексату концентрація останнього в плазмі кровіможе підвищуватися і може розвинутися тяжкий гепатит.

Умови та термін зберігання. Зберігати при кімнатній температурі не вище 25 °C у темному, недоступному для дітей місці.

Термін придатності– 3 роки.

СОСТАВ

1 мл раствора для инъекций содержит;
Активное вещество: метотрексат 10 мг
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций

1 мл раствора для инфузий содержит:
Активное вещество: метотрексат Ж) мг
Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода для инъекций

1 таблетка содержит:
Активное вещество: метотрексат 2.5 мг, 5 мг или 10 мг
Вспомогательные  вещества:  лактоза, крахмал,  целлюлоза микрокристаллическая,  кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

ОПИСАНИЕ

Раствор для инъекций: прозрачный раствор желтого цвета свободный от механических включений.

Концентрированный раствор для инфузий: прозрачный раствор желтого цвета свободный от механических включений.

Таблетки по 2,5 мг: круглые таблетки светло-желтого цвета с крестообразной разделительной бороздкой с одной стороны с возможными вкраплениями  от желтого до  оранжевого или  беловатого цвета.

Таблетки по 5 мг: круглые таблетки светло-желтого цвета с разделительной  бороздкой с одной стороны с возможными вкраплениями от желтого до оранжевого  или  беловатого цвета.

Таблетки по 10 мг: круглые таблетки светло-желтого цвета с разделительной  бороздкой с одной стороны с возможными вкраплениями от желтого до оранжевого или беловатого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:
противоопухолевое средство, антиметаболит.

Код АТХ: L01BA01

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов-аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Кроме того, метотрексат обладает  иммуносупрессивными свойствами.

Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.

Фармакокинетика

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м всасывается хорошо, средняя биодоступность – 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м (полагают, вследствие насыщения).

У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23 до 95%.

Время достижения максимальной концентрации (Сmax) – 1-2 ч при пероральном и 30-60 мин – при в/м введении. Пища замедляет всасывание и снижает Сmax. Связь с белками плазмы – около 50%.

При приеме в терапевтических дозах независимо от пути введения практически не проникает через ГЭБ (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются  высокие  концентрации). Проникает в грудное молоко.

После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть – в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически  активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Период полувыведения в начальной фазе составляет 2-4 ч., а в конечной фазе (которая является продолжительной) – 3-10 ч. при использовании обычных доз и 8-15 ч – при использовании высоких доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.

 Выводится преимущественно почками в неизмененном виде  путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80-90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится до  10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

• трофобластические опухоли
• острые лейкозы (лимфобластный и миелобластный  варианты);
• нейролейкемии;
• неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркомы
• рак молочной железы, плоскоклеточный  рак головы и шеи. рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;
• остеогенная саркома и саркомы мягких тканей;
• грибовидный микоз (далеко  зашедшие  стадии);
• тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, дерматомиозит, системная красная  волчанка, анкилозирующий спондилоартрит (при неэффективности стандартной терапии)

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• Повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту' препарата.
• Беременность и кормление грудью.
• Выраженная анемия,  лейкопения; нейтропения, тромбоцитопения, почечная или печеночная недостаточность, ветряная  оспа (в т.ч. недавно перенесенная), опоясывающий лишай и  др. инфекционные заболевания.

С осторожностью: асцит, выпот в плевральную полость, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, обезвоживание, подагра или нефролитиаз в анамнезе, ранее проводившаяся лучевая терапия или химиотерапия.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.
Метотрексат-Эбеве для инъекций может вводиться внутримышечно, внутривенно, внутриартериально или интратекально.
Таблетки Метотрексата-Эбеве принимают внутрь перед приемом пищи, не разжевывая.

Применяют следующие режимы дозирования:

Трофобластические опухоли:

15-30 мг внутрь или внутримышечно, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Или 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300-400 мг.

Солидные опухоли:

в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами 30-40 мг/м2 внутривенно струйно 1 раз в неделю.
Лейкозы и лимфомы: 200 - 500 мг/м2 путем внутривенной инфузии 1 раз в 2-4 недели.

Нейролейкемия:

12 мг/м2 интратекально в течение 15-30 секунд 1 или 2 раза в неделю.

При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста ребенка: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года - 8 мг; детям в возрасте 2 лет - 10 мг, детям в возрасте 3  лет и старше - 12 мг.  Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости, в объеме приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести.

Высокодозная терапия:

от 2 до 15 г/м2в виде 4-6 часовой внутривенной инфузии с интервалом в 1-5 недель с  обязательным последующим введением кальция фолината, которое обычно начинают через 24 часа после начала инфузии метотрексата и вводят каждые 6 часов в дозе 3-40 мг/м2 (обычно 15 мг/м2) и выше, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови в течение 48-72 часов (см. Инструкцию по применению кальция фолината).

Ревматоидный артрит:

начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю,  которая вводится одномоментно внутривенно, внутримышечно или внутрь, или по  2,5 мг через каждые 12 часов (всего 3 дозы). Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна.

Псориаз:

внутрь, внутримышечно или внутривенно струйно в дозах от 10-25 мг в неделю. Дозу обычно  наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

Грибовидный микоз:

внутримышечно по 50 мг 1 раз в неделю  или по 25 мг 2 раза в неделю или внутрь по 2,5 мг в сутки в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Со стороны органов кроветворения:

лейкопения, нейтропения, лимфопения  (особенно  Т- лимфоциты), тромбоцитопения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы:

анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, глоссит, фарингит; редко –  энтерит, диарея, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из желудочно-кишечного тракта. В  отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) – нарушение функции печени, повышение  активности «печеночных» трансаминаз, перипортальный фиброз и цирроз печени; некроз печени,  жировая дистрофия печени; панкреатит.

Со стороны нервной системы:

энцефалопатия, особенно при введении  многократных доз интратекально, а также у больных, которые получали лучевую терапию на область черепа. Также имеются  сообщения  об  утомлении,  слабости,  спутанности  сознания,  атаксии,  треморе, раздраженности, судорогах и коме. Острые побочные  явления, вызванные интратекальным введением метотрексата, могут включать головокружение, неясность зрения, головную боль, боли в области спины, ригидность задней части шеи, судороги, паралич, гемипарез.

Со стороны мочевыделительной системы:

цистит, нефропатия, нарушение функции почек (повышение уровня креатинина, гематурия).

Со стороны репродуктивной системы:

нарушение процесса оогенеза, сперматогенеза, изменение фертильности, тератогенные эффекты.

Со стороны кожи и кожных придатков:

кожная  эритема и/или сыпь, алопеция (редко), повышенная фоточувствительность, фурункулез, депигментация или гиперпигментация, угри, шелушение кожи, образование волдырей, фолликулит.

Аллергические реакции:

лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия.

Со стороны органов чувств:

конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах), нарушение зрения.

Со стороны дыхательной системы:

редко – интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций.

Прочие:

иммуносупрессия (снижение устойчивости к инфекционным  заболеваниям), недомогание, остеопороз, гиперурикемия, васкулит.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

При случайной передозировке Метотрексата рекомендуется использовать  специфический антидот – кальция фолинат. Введение Кальция фолината следует начать по возможности немедленно, желательно в течение первого  часа, в дозе, равной или превышающей  дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения  преципитации метотрексата и/или  его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и ощелачивание мочи.

При передозировке при интратекальном введении, сразу после того, как выявлена передозировка, следует произвести  повторные  люмбальные пункции для  обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости, возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Все эти процедуры следует выполнять на фоне интенсивной поддерживающей терапии и системного введения больших доз кальция фолината.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

Одновременное применение высоких доз метотрексата с различными нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая  аспирин и другие салицилаты, азапропазон, диклофенак, индометацин и кетопрофен, токсичность метотрексата может усиливаться, и в ряде случаев возможно тяжелое токсическое действие, иногда даже с летальным исходом. При соблюдении специальных мер предосторожности и проведения соответствующего мониторинга применение метотрексата в низких  дозах (7,5-15 мг в неделю), в частности при  лечении ревматоидного артрита, в комбинации с НПВП не противопоказано.

Одновременное использование сульфаниламидов,  производных сульфонилмочевины. фенитоина, фенилбутазона, аминобензойной кислоты, пробеницида, пириметамина или триметоприма; ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (холестирамин) усиливает токсичность метотрексата.

Антибиотики, плохо всасывающиеся в  ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления  нормальной микрофлоры кишечника.

Ретиноиды; азатиоприн, сульфасалазин повышают риск развития гепатотоксичности.

Поливитаминные препараты, содержащие фолиевую  кислоту  или ее производные, могут снизить эффективность терапии метотрексатом.

L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к  развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи.

Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение) был выявлен рак кожи.

Следует соблюдать осторожность при одновременном введении эритроцитарной массы и метотрексата.

Сочетание с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.

Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

УПРАВЛЕНИЕ ТРАНСПОРТНЫМ СРЕДСТВОМ

Побочные эффекты, обусловленные приемом метотрексата, могут отрицательно повлиять на управление автотранспортным средством.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Метотрексат является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность.

Лекарственные формы, содержащие консерванты, в частности  бензиновый спирт, запрещается использовать для интратекального введения и при высокодозной терапии.

При введении высоких доз метотрексата необходим тщательный контроль за больным для раннего выявления первых признаков токсических реакций.

Высокодозная терапия должна проводиться только опытными химиотерапевтами, которые могут контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови в стационарных условиях под прикрытием кальция фолината.

Во время терапии метотрексатом в повышенных и высоких дозах, необходимо следить за рН мочи: в день введения и в последующие 2-3 дня реакция мочи должна быть щелочной. Это достигается внутривенным капельным введением смеси, состоящей из 40 мл 4,2% раствора гидрокарбоната натрия и 400-800 мл  изотонического раствора хлорида натрия накануне, в день лечения и в последующие 2-3 дня.

Лечение метотрексатом в повышенных и  высоких дозах необходимо сочетать с усиленной гидратацией до 2 л жидкости в сутки.

Введение метотрексата в дозе 2 г/м2 и выше осуществляют под контролем его концентрации в сыворотке крови. Нормальным считается снижение содержания метотрексата в сыворотке крови через 22 часа после введения в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. Повышение уровня креатинина на 50% и более первоначального содержания и/или возрастание уровня билирубина требуют интенсивной дезинтоксикационной терапии.

Для лечения псориаза метотрексат назначают только больным с тяжелой формой болезни, не поддающейся лечению другими видами терапии.

Для профилактики токсичности в процессе лечения метотрексатом необходим периодический анализ крови (1 раз в неделю), определение содержания лейкоцитов и тромбоцитов, проведение печеночных и почечных функциональных тестов.

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо  прервать, в противном случае это может привести к развитию геморрагического энтерита и к гибели больного вследствие прободения кишечника.

У больных с нарушенной функцией печени период выведения метотрексата увеличен, поэтому, у таких больных терапию следует проводить с особой осторожностью, с применением сниженных доз.

Нарушение функции почек зависит от дозы. Риск нарушения повышен у больных с пониженной почечной функцией или с обезвоживанием, а также у больных, принимающих другие нефротоксические препараты.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

Форма выпуска

Раствор для инъекций во флаконах по 10 мг/1 мл и 50 мг/5 мл или концентрат для приготовления раствора для инфузий во флаконах по 500 мг/5 мл, 1000 мг/10 мл и 5000 мг/50 мл. По 1 флакону в картонной пачке с прилагаемой инструкцией по применению.

Таблетки по 2,5 мг, 5 мг и 10 мг. По 50 таблеток в белых полипропиленовых флаконах с прилагаемой инструкцией по применению.

Условия хранения

Список Б.

Раствор для инъекций и концентрат  для  приготовления  раствора  для  инфузий: в защищенном от света месте при температуре 15 - 25°С.

Таблетки: в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности
3 года.
Не применять по  истечении  срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек
По рецепту  врача.