Моксофт 400 - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МОКСОФТ 400

(MOXOFT 400)

Склад:

діюча речовина: моксифлоксацин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить моксифлоксацину гідрохлориду еквівалентно моксифлоксацину 400 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, повідон, лактоза безводна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, опадрі коричневий 03В86981 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол, заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, капсулоподібної форми, брудно-рожевого кольору, двоопуклі, гладкі з обох сторін.

Фармакотерапевтична група. Протимікробні засоби для системного застосування.   Антибактеріальні засоби групи хінолонів.

Код АТХ J01M A14.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Моксифлоксацин – 8-метоксифторхінолоновий засіб із широким спектром бактерицидної дії. In vitro моксифлоксацин ефективний щодо багатьох грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів.

Встановлено, що моксифлоксацин ефективний відносно бактерій, стійких до β-лактамних та макролідних препаратів.

Бактерицидна дія моксифлоксацину спричинена інгібуванням обох типів ІІ топоізомерази (ДНК-гіраза та топоізомераза IV), необхідних для реплікації, транскрипції та відновлення бактеріальної ДНК.

Вважають, що залишок С8-метокси робить внесок у покращення активності та нижчу селекцію резистентних мутантів грампозитивних бактерій  порівняно із залишком С8-Н. Наявність великого дициклоамінового залишку в положенні С-7 запобігає активному відтоку, пов’язаному з генами norA або pmrA, які виявлено у деяких грампозитивних бактерій.

Моксифлоксацин має залежну від концентрації бактерицидну активність. Мінімальні бактерицидні концентрації (МБК), як правило, відповідають мінімальним інгібуючим концентраціям (МІК).

Вплив на кишкову флору у людей

У двох дослідженнях за участю добровольців після перорального застосування моксифлоксацину відзначалися нижченаведені зміни у кишковій флорі. Знижувалась кількість E.coli, Bacillus spp., Enterococcus та Klebsiella spp., а також анаеробів Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium та Peptostreptococcus. Спостерігалося підвищення кількості Bacteroides fragilis. Кількість вказаних вище мікроорганізмів поверталася у межі норми упродовж двох тижнів.

Резистентність

Механізми  резистентності, за рахунок яких інактивуються пеніциліни, цефалоспорини, аміноглікозиди, макроліди і тетрацикліни, не впливають на антибактеріальну ефективність моксифлоксацину. Інші механізми резистентності, такі як бар’єри проникнення (поширені у Pseudomonas aeruginosa) та механізми відтоку, можуть впливати на чутливість до моксифлоксацину.

Формування резистентності до моксифлоксацину in vitro спостерігали як поступовий процес, який полягає в мутаціях обох типів ІІ топоізомерази, ДНК-гірази та топоізомерази IV. Моксифлоксацин є слабким субстратом для механізмів активного відтоку у грампозитивних мікроорганізмів.

Спостерігається перехресна резистентність з іншими фторхінолонами. Однак, оскільки моксифлоксацин інгібує обидві топоізомерази ІІ та IV зі схожою активністю деяких грампозитивних бактерій, ці бактерії можуть бути резистентними до інших хінолонів, але чутливими до моксифлоксацину.

Контрольні точки

Клінічні МІК та контрольні точки дискової дифузії для моксифлоксацину (01.01.2012) за даними EUCAST (Європейський комітет з тестування антимікробної чутливості )

Мікроорганізм	Чутливий	Резистентний
Staphylococcus spp.	≤ 0,5 мг/л ³ 24 мм	> 1 мг/л < 21 мм
S. pneumoniae	≤ 0,5 мг/л ³ 22 мм	> 0,5 мг/л < 22 мм
Streptococcus групи A, B, C, G	≤ 0,5 мг/л ³ 18 мм	> 1 мг/л < 15 мм
H. influenzae	≤ 0,5 мг/л ³ 25 мм	> 0,5 мг/л < 25 мм
M. catarrhalis	≤ 0,5 мг/л ³ 23 мм	> 0,5 мг/л < 23 мм
Enterobacteriaceae	≤ 0,5 мг/л ³ 20 мм	> 1 мг/л < 17 мм
Контрольні точки, не пов’язані з видом*	≤ 0,5 мг/л	> 1 мг/л
* Контрольні точки, не пов’язані з видом, були визначені головним чином на підставі даних фармакокінетики/фармакодинаміки та не залежать від поширення МІК специфічних видів. Ці дані використовують тільки щодо видів, яким не надавали контрольні точки за окремими видами, та не використовують щодо видів, у яких інтерпретаційні критерії підлягають визначенню.

Мікробіологічна чутливість

Частота набутої резистентності може змінюватися залежно від географічного розташування регіону та протягом часу, визначеного для певних видів мікроорганізмів. Бажано мати доступ до локальної інформації щодо резистентності мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій.

У разі необхідності слід звертатися за консультацією до експерта з питань антибіотикорезистентності, коли місцеве домінування резистентності виявляється настільки сильним, що вплив певного лікарського засобу щонайменше на деякі види інфекційних збудників залишається під сумнівом.

Чутливі види

Аеробні грампозитивні мікроорганізми Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus* (чутливий до метициліну) Streptococcus agalactiae (група B) Streptococcus milleri group* (S. anginosus, S. constellatus та S. intermedius) Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* (група A) Streptococcus viridans група (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Аеробні грамнегативні мікроорганізми Acinetobacter baumannii Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Legionella pneumophila Moraxella (Branhamella) catarrhalis*

Анаеробні мікроорганізми Fusobacterium spp. Prevotella spp.

Інші мікроорганізми Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae* Chlamydia trachomatis* Coxiella burnetii Mycoplasma genitalium Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae*

Види з можливою набутою резистентністю

Аеробні грампозитивні мікроорганізми Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus (метицилінорезистентний)+

Аеробні грамнегативні мікроорганізми Enterobacter cloacae* Escherichia coli*# Klebsiella pneumoniae*# Klebsiella oxytoca Neisseria gonorrhoeae*+ Proteus mirabilis*

Анаеробні  мікроорганізми Bacteroides fragilis* Peptostreptococcus spp.*

Резистентні види

Аеробні грамнегативні мікроорганізми Pseudomonas aeruginosa

* Продемонстровано задовільну активність щодо впливу на чутливі штами під час клінічних досліджень у рамках затверджених клінічних показань. #Штами, які виробляють бета-лактамази розширеного спектру (ESBL), є зазвичай резистентними до фторхінолонів. +Показник резистентності > 50% в одній чи більше країн.

Доклінічні дані з безпеки

Вплив на кровотворну систему (незначне зниження кількості еритроцитів та тромбоцитів) спостерігався у тварин. Як і при застосуванні інших хінолонів, гепатотоксичність (підвищення рівня ферментів печінки та вакуольна деградація) відзначалася у тварин. У них фіксували випадки нейротоксичності (ураження центральної нервової системи — судоми). Вказані ефекти спостерігалися тільки після прийому високих доз моксифлоксацину або після довготривалого застосування препарату.

Моксифлоксацин, як і інші хінолони, показав генотоксичність під час тестів in vitro з бактеріями або клітинами ссавців. Оскільки вказаний ефект пояснюється взаємодією з бактеріальною гіразою, а в разі вищої концентрації – взаємодією з топоізомеразою ІІ у клітинах ссавців, можна припустити наявність порогової концентрації для генотоксичності. Під час тестів in vivo не було виявлено ознак генотоксичності, незважаючи на застосування високих доз моксифлоксацину. Таким чином, препарат показав достатній потенціал безпеки при застосуванні терапевтичної дози для людини. Моксифлоксацин не показав канцерогенного ефекту під час дослідження, яке проводили на тваринах.

Багато хінолонів є фотореактивними і можуть провокувати реакції фототоксичності, здійснювати фотомутагенний та фотоканцерогенний ефекти. При цьому є дані щодо відсутності фототоксичних та фотогенотоксичних властивостей у моксифлоксацину при його тестуванні в рамках комплексної програми під час досліджень in vitro та in vivo. В таких самих умовах хінолони демонстрували вказані ефекти.

У високих концентраціях моксифлоксацин діє як інгібітор швидкого компонента кардіального калієвого току сповільненого випрямлення та, отже, може призвести до подовження інтервалу QT. Токсикологічні дослідження, які проводили на тваринах та під час яких препарат застосовували перорально в дозах ≥ 90 мг/кг, що забезпечувало концентрацію ≥ 16 мг/л, виявили подовження інтервалу QT без аритмій. Оборотну нелетальну шлуночкову аритмію спостерігали тільки після внутрішньовенного введення високої кумулятивної дози, яка більше ніж у 50 разів перевищувала дозу, передбачену для людини (> 300 мг/кг), що забезпечувало концентрацію в плазмі крові ≥ 200 мг/л (що більше ніж у 40 разів перевищувало терапевтичний рівень).

Відомо, що хінолони спричиняють ураження хрящів великих діартродіальних суглобів у молодих тварин. Найнижча пероральна доза моксифлоксацину, яка призводила до артротоксичного ефекту у молодих тварин, у чотири рази перевищувала максимальну рекомендовану терапевтичну дозу 400 мг (передбачену для 50 кг маси тіла), розраховану за співвідношенням доза / маса тіла (мг/кг), із концентрацією в плазмі крові у два чи три рази вище за концентрацію, передбачену в разі застосування максимальної терапевтичної дози.

Тести на токсичність, які проводилися на тваринах (повторне введення протягом періоду до шести місяців), не виявили ознак ризику для органів зору. Під час досліджень на тваринах застосування тільки високих доз перорально (≥ 60 мг/кг) призводило до концентрації в плазмі крові ≥ 20 мг/л, що спричиняло зміни електроретинограми та в окремих випадках призводило до атрофії сітківки.

При вивченні впливу моксифлоксацину на репродуктивну функцію тварин доведено, що моксифлоксацин проникає крізь плаценту. Досліди, що проводились на тваринах (при застосуванні моксифлоксацину перорально і внутрішньовенно), (при застосуванні моксифлоксацину перорально), не виявили тератогенної дії моксифлоксацину і його впливу на фертильність. При внутрішньовенному застосуванні моксифлоксацину у тварин у дозі 20 мг/кг відзначалась мальформація скелета. Виявлено збільшення кількості викиднів у тварин при застосуванні моксифлоксацину у терапевтичній дозі. У тварин відзначалося зменшення маси плода, почастішання випадків викиднів, невелике збільшення тривалості періоду вагітності і збільшення спонтанної активності нащадків обох статей при застосуванні моксифлоксацину, дозування якого у 63 рази перевищувало рекомендоване.

Фармакокінетика.

Всмоктування та біодоступність

При пероральному прийомі моксифлоксацин швидко та майже повністю всмоктується. Абсолютна біодоступність досягає майже 91 %.

У діапазоні доз 50–800 мг при одноразовому прийомі та у дозах по 600 мг на добу протягом 10 діб фармакокінетика є лінійною. Рівноважний стан досягається протягом трьох днів. Після прийому пероральної дози 400 мг пікова концентрація в крові досягається протягом 0,5–4 годин і становить 3,1 мг/л. Максимальна та мінімальна плазмові концентрації в рівноважному стані (400 мг 1 раз на добу) становлять 3,2 та 0,6 мг/л відповідно.  

Розподіл

Моксифлоксацин швидко розподіляється в екстраваскулярному просторі, після застосування дози 400 мг AUC становить 35 мкг/л. Об’єм розподілу в рівноважному стані дорівнює 2 л/кг. Як встановлено в експериментах in vitro та ex vivo, зв’язування з білками крові становить приблизно 40-42 % та не залежить від концентрації препарату.

Після перорального прийому одноразової дози моксифлоксацину 400 мг спостерігали таку пікову концентрацію (середнє геометричне):

Тканина	Концентрація	Місцевий рівень –  рівень у плазмі крові
Плазма	3,1 мг/л	-
Слина	3,6 мг/л	0,75 – 1,3
Вміст пухиря	1,61 мг/л	1,71
Слизова оболонка бронхів	5,4 мг/кг	1,7 – 2,1
Альвеолярні макрофаги	56,7 мг/кг	18,6 – 70,0
Рідина епітеліальної вистілки	20,7 мг/л	5 – 7
Гайморова порожнина	7,5 мг/кг	2,0
Етмоїдальні пазухи	8,2 мг/кг	2,1
Назальні поліпи	9,1 мг/кг	2,6
Інтерстиціальна рідина	1,02 мг/л	0,8 – 1,42,3
Жіночі статеві органи*	10,24 мг/кг	1,724

* Внутрішньовенне застосування одноразової дози 400 мг.

¹ 10 годин після введення.

² Вільна концентрація.

³ Від 3 до 36 годин після введення дози.

⁴ В кінці інфузії.

Метаболізм

Моксифлоксацин підлягає біотрансформації II фази і виводиться з організму нирками, а також із фекаліями/жовчю як у незміненому стані, так і у вигляді неактивних сульфосполук (М1) і глюкуронідів (М2). М1 та М2 є тільки метаболітами, релевантними для людини, обидва вони є мікробіологічно неактивними. Під час досліджень in vitro та клінічних досліджень фази І не спостерігалося метаболічної фармакокінетичної взаємодії з іншими препаратами, задіяними у біотрансформації фази І за участю ферментів системи цитохрому Р450. Ознак окислювального метаболізму немає.

Виведення з організму

Період напіввиведення препарату становить приблизно 12 годин. Середній загальний кліренс після введення 400 мг становить від 179 до 246 мл/хв. Нирковий кліренс становить приблизно 24–53 мл/хв та свідчить про часткову канальцеву реабсорбцію препарату з нирок. Після прийому дози 400 мг виведення із сечею (близько 19 % – лікарський засіб у незміненому вигляді, близько 2,5 % – М1 та близько 14 % – М2) та калом (близько 25 % – лікарський засіб в незміненому вигляді, близько 36 % –  М1 та відсутність виведення у вигляді М2) загалом становило близько 96 %. Супутнє введення ранітидину та пробенециду не змінює нирковий кліренс препарату.

Фармакокінетика у різних груп пацієнтів.

Пацієнти літнього віку та пацієнти з низькою масою тіла

У здорових добровольців із низькою масою тіла (зокрема у жінок) та у здорових добровольців літнього віку спостерігали вищу концентрацію препарату в плазмі крові.

Ниркова недостатність.

Не виявлено істотних змін фармакокінетики моксифлоксацину у пацієнтів із порушенням функції нирок (включаючи пацієнтів з кліренсом  креатиніну ˃ 20 мл/хв/1,73 м²). Оскільки функція нирок знижується, концентрація метаболіту М2 (глюкороніду) збільшується до показника 2,5 (у пацієнтів із кліренсом креатиніну <30 мл/хв/1,73 м²).

Порушення функції печінки.

За даними досліджень фармакокінетики, які проводили за участю пацієнтів із печінковою недостатністю (клас А – С за класифікацією Чайлда – П’ю), неможливо визначити, чи є різниця порівняно зі здоровими добровольцями. Порушення функції печінки було пов’язане з більшою дією М1 у плазмі крові, тоді як дія вихідної лікарської речовини була порівнянною з дією у здорових добровольців. Достатнього досвіду клінічного застосування моксифлоксацину для лікування пацієнтів із порушенням функції печінки немає.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування нижченаведених бактеріальних інфекцій, спричинених чутливими до препарату мікроорганізмами. Моксифлоксацин слід призначати тільки тоді, коли застосування антибактеріальних засобів, які зазвичай рекомендують для початкового лікування нижченаведених інфекцій, є недоцільним або коли вказане лікування було неефективним.

• Гострий бактеріальний синусит (діагностований з високим ступенем вірогідності).

• Загострення хронічного бронхіту (діагностоване з високим ступенем вірогідності).

• Негоспітальна пневмонія, за винятком негоспітальної пневмонії з тяжким перебігом.

• Запальні захворювання органів малого таза помірного та середнього ступеня тяжкості (включаючи інфекційне ураження верхнього відділу статевої системи у жінок, у тому числі сальпінгіт та ендометрит), не асоційовані з тубооваріальним абсцесом чи абсцесами органів малого таза. Таблетована форма препарату “Моксофт 400” не рекомендується для застосування як монотерапія при запальних захворюваннях органів малого таза помірного та середнього ступеня тяжкості через зростаючу резистентність моксифлоксацину до Neisseria gonorrhoeae (за винятком моксифлоксацинорезистентних штамів N. gonorrhoeae), але може застосовуватися в комбінації з іншими відповідними антибактеріальними засобами (наприклад цефалоспоринами).

Таблетовану форму препарату “Моксофт 400” можна застосовувати для закінчення курсу лікування, в якому стартова терапія парентеральною формою моксифлоксацину була ефективною при таких показаннях:

-  негоспітальна пневмонія;

      -  ускладнені інфекції шкіри та підшкірних структур.

Таблетована форма препарату “Моксофт 400” не рекомендується для стартового лікування будь-яких інфекцій шкіри та підшкірних структур чи у разі тяжкого перебігу негоспітальних пневмоній.

Слід звернути увагу на офіційні інструкції з належного застосування антибактеріальних засобів.

Протипоказання.

- Відома гіперчутливість до моксифлоксацину, до інших хінолонів чи будь-якої з допоміжних речовин препарату.

- Вік до 18 років.

- Вагітність або період годування груддю (див.  розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Захворювання сухожиль, пов’язані з лікуванням хінолонами, в анамнезі.

У ході проведених досліджень після застосування моксифлоксацину спостерігалися зміни в електрофізіології серця у вигляді подовження інтервалу QT. Тому з міркувань безпеки препарат  протипоказано пацієнтам з:

- вродженим або діагностованим набутим подовженням інтервалу QT;

- порушеннями електролітного балансу, зокрема при нескоригованій гіпокаліємії;

- клінічно значущою брадикардією;

- клінічно значущою серцевою недостатністю зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка;

- симптоматичними аритміями в анамнезі.

Препарат не слід застосовувати одночасно з іншими препаратами, які подовжують інтервал QT (див. розділ  «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У зв’язку з обмеженими клінічними даними застосування препарату також протипоказано пацієнтам з порушенням функції печінки (клас C за класифікацією Чайлда – П’ю) та пацієнтам з підвищеним рівнем трансаміназ (у 5 разів вище верхньої межі норми).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не можна виключити адитивний ефект моксифлоксацину та інших лікарських засобів, які можуть спричинити подовження інтервалу QT. Вказана взаємодія може збільшити ризик розвитку шлуночкових аритмій, включаючи «піруетну» шлуночкову тахікардію (torsade de pointes). Із цієї причини застосування моксифлоксацину в комбінації з будь-яким із нижчезазначених лікарських засобів протипоказане (див. також розділ «Протипоказання»):

-    антиаритмічні препарати класу ІА (наприклад хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);

-    антиаритмічні препарати класу ІІІ (наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);

-    антипсихотичні препарати (наприклад фенотіазини, пімозид, сертиндол, галоперидол, сультоприд);

-    трициклічні антидепресанти;

-    деякі протимікробні засоби (саквінавір, спарфлоксацин, еритроміцин для внутрішньовенного введення, пентамідин, протималярійні препарати, зокрема галофантрин);

-    деякі антигістаміни (терфенадин, астемізол, мізоластин);

-    інші (цизаприд, вінкамін IV, бепридил, дифеманіл).

Моксифлоксацин слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають препарати, що можуть знижувати рівень калію (наприклад петльові та тіазидні діуретики, клізми та проносні засоби (у високих дозах), кортикостероїди, амфотерицин В), або препарати, дія яких пов’язана з клінічно значущою брадикардією.

Між прийомом препаратів, які містять біваленті або тривалентні катіони (таких як антациди, що містять магній чи алюміній, диданозин у таблетках, сукралфат та засоби, що містять залізо чи цинк), та моксифлоксацином необхідний інтервал близько 6 годин.

При одночасному застосуванні активованого вугілля і моксифлоксацину перорально у  дозі

400 мг системна біодоступність препарату знижується більш ніж на 80 % внаслідок пригнічення його абсорбції. У зв’язку з цим одночасне застосування цих двох препаратів не рекомендоване (за винятком випадків передозування, див. також розділ «Передозування»).

Після багаторазового застосування моксифлоксацину у здорових добровольців спостерігалося збільшення С_max дигоксину приблизно на 30 % або меньше у рівноважному стані без впливу на AUC (площа під кривою співвідношення «концентрація – час»). Отже, потреби у запобіжних заходах при супутньому прийомі дигоксину немає.

Під час досліджень за участю добровольців, хворих на діабет, одночасне застосування моксифлоксацину перорально та глібенкламіду призводило до зниження концентрації глібенкламіду на піковому рівні приблизно на 21 %. Комбінація глібенкламіду з моксифлоксацином теоретично може призвести до незначної короткотривалої гіперглікемії. Однак зміни у фармакокінетиці, які спостерігалися, не призводили до змін фармакодинамічних параметрів (рівень глюкози в крові, рівень інсуліну). Таким чином, клінічно релевантної взаємодії між моксифлоксацином та глібенкламідом не виявлено.

У пацієнтів, які отримували пероральні антикоагулянти у поєднанні з антибактеріальними препаратами, в тому числі з фторхінолонами, макролідами, тетрациклінами, котримоксазолом та деякими цефалоспоринами, відзначалися численні випадки підвищення антикоагулянтної активності. Факторами ризику є інфекційні захворювання (і супутній запальний процес), вік та загальний стан пацієнта. У зв’язку з цими обставинами важко оцінити, що спричиняє відхилення показника міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) інфікування чи лікування. Як застережний захід можливий частіший моніторинг МНВ. У разі необхідності слід провести належне коригування дози перорального коагулянта.

Для нижченаведених речовин була доведена відсутність клінічно вагомої взаємодії з моксифлоксацином: ранітидин, кальцієві добавки, теофілін, пероральні контрацептиви, циклоспорин, ітраконазол, морфін при парентеральному введенні, пробенецид. Дослідження in vitro ферментів цитохрому Р450 у людини підтвердили вищезазначене. Отже, метаболічна взаємодія через ферменти цитохрому Р450 є малоімовірною.

Абсорбція моксифлоксацину не залежить від вживання їжі (включаючи молочні продукти). Зважаючи на це, моксифлоксацин може застосовуватись незалежно від прийому їжі.

Особливості застосування.

Повідомлялось про гіперчутливість і алергічні реакції на фторхінолони, включаючи моксифлоксацин, після першого застосування. Анафілактичні реакції можуть прогресувати до загрозливого для життя анафілактичного шоку, навіть після першого застосування. В цих випадках слід припинити прийом препарату та розпочати відповідну терапію (наприклад протишокову).

При застосуванні моксифлоксацину у деяких пацієнтів можливе збільшення інтервалу QT на електрокардіограмі. Аналіз результатів ЕКГ, показав, що подовження інтервалу QTc при застосуванні моксифлоксацину становило 6 мс ± 26 мс; 1,4 % порівняно з вихідним рівнем.

Оскільки у жінок відзначається довший інтервал QT  порівняно з чоловіками, вони можуть виявитися більш чутливими до препаратів, які подовжують інтервал QT. Пацієнти літнього віку також можуть бути більш сприйнятливими до асоційованих з препаратом ефектів на інтервал QT.

Пацієнтам, які приймають моксифлоксацин, слід з обережністю застосовувати препарати, що можуть призвести до зниження рівнів калію (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід з обережністю призначати моксифлоксацин пацiєнтам з проаритмогенними станами (особливо жінкам та пацієнтам літнього віку), такими як гостра міокардіальна ішемія або подовження інтервалу QT, оскільки це підвищує ризик розвитку шлуночкових аритмій, включаючи «піруетну» шлуночкову тахікардію (torsade de pointes), і зупинки серця (див. розділ «Протипоказання»). Ступінь подовження інтервалу QT може підвищуватись із підвищенням концентрації препарату. Тому не слід перевищувати рекомендовану дозу.

Необхідно зважити доцільність лікування моксифлоксацином, особливо у випадках інфекцій низького ступеня тяжкості, враховуючи викладене в цьому розділі.

Якщо під час лікування препаратом виникають симптоми аритмії, слід припинити лікування та зробити ЕКГ.

При застосуванні моксифлоксацину повідомлялося про випадки фульмінантного гепатиту, що потенційно призводить до печінкової недостатності (у т. ч. з летальним наслідком) (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам слід рекомендувати звернутися до лікаря перед тим, як продовжувати лікування, якщо розвиваються такі симптоми фульмінантного гепатиту, як пов’язана з жовтяницею астенія, що швидко розвивається, темна сеча, схильність до кровотеч або печінкова енцефалопатія.

У разі виникнення симптомів дисфункції печінки необхідно провести аналізи функції печiнки / обстеження.

Повідомлялося про бульозні реакції шкіри при застосуванні моксифлоксацину, такі як синдром Стівенса – Джонсона або токсичний епідермальний некроліз (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо виникають реакції з боку шкіри та/або слизової оболонки, пацієнтам слід рекомендувати негайно звернутися до лікаря, перш ніж продовжувати лікування.

Відомо, що хінолони можуть спровокувати розвиток судомних нападів. Моксифлоксацин слід застосовувати з обережністю пацієнтам із розладами ЦНС або з іншими факторами ризику, що можуть спричинити судомні напади або знизити поріг виникнення останніх. У разі виникнення судом необхідно припинити застосування моксифлоксацину та вжити відповідних заходів.

У пацієнтів, які приймали хінолони, включаючи моксифлоксацин, спостерігалися випадки сенсорної або сенсорно-рухової полінейропатії, що призводить до парестезій, гіпестезій, дизестезій або слабкості. Якщо розвиваються такі симптоми невропатії, як біль, печіння, поколювання, оніміння або слабкість, пацієнтам, які отримують лікування моксифлоксацином, слід повідомити про це лікаря, перш ніж продовжувати лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Реакції з боку психіки можуть розвиватися навіть після першого застосування хінолонів, включаючи моксифлоксацин. У рідкісних випадках депресія або психотичні реакції призводили до виникнення суїцидальних думок та розвитку самоагресії, такої як спроби самогубства (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникнення у пацієнта таких реакцій необхідно припинити застосування моксифлоксацину та вжити відповідних заходів. Рекомендовано з обережністю призначати моксифлоксацин пацієнтам, які страждають психозами, та пацієнтам, які мають в анамнезі психічні захворювання.

У зв’язку з застосуванням антибіотиків широкого спектра дії, в тому числі моксифлоксацину, повідомлялося про виникнення антибіотикасоційованої діареї (ААД) та антибіотикасоційованого коліту (ААК), включаючи псевдомембранозний коліт і діарею, асоційовану з Clostridium difficile, які за ступенем тяжкості варіювали від помірної діареї до коліту з летальним наслідком. Тому важливо зважити на цей діагноз у пацієнтів, у яких під час або після застосування моксифлоксацину спостерігається тяжка діарея. При підозрі або підтвердженні ААД або ААК лікування антибактеріальними засобами, включаючи моксифлоксацин, слід припинити та негайно вжити відповідних терапевтичних заходів. До того ж, необхідно вжити належних санітарно-епідемічних заходів з метою зменшення ризику передачі захворювання. Препарати, що пригнічують перистальтику, протипоказані пацієнтам, у яких спостерігається серйозна діарея.

Моксифлоксацин слід застосувати з обережністю пацієнтам з міастенією гравіс у зв’язку з можливістю загострення симптомів.

Запалення та розрив сухожиль (особливо ахіллового сухожилля), іноді білатеральні, можуть спостерігатися в разі лікування із застосуванням хінолонів, включаючи моксифлоксацин, навіть протягом перших 48 годин від початку лікування. Повідомлялося також, що такі випадки спостерігалися через декілька місяців після припинення лікування. Під час терапії хінолонами, в тому числі моксифлоксацином, існує підвищений ризик розвитку запалення та розриву сухожиль, зокрема у пацієнтів літнього віку і хворих, які отримують супутню терапію кортикостероїдами.

При перших симптомах болю або запалення пацієнтам слід припинити лікування моксифлоксацином, забезпечити спокій ураженій кінцівці та негайно звернутися до лікаря для отримання відповідного лікування (наприклад накладення шини).

Слід з обережністю застосувати моксифлоксацин пацієнтам літнього віку з розладами функцій нирок, якщо вони не можуть забезпечити прийом достатньої кількості рідини, тому що зневоднення підвищує ризик виникнення ниркової недостатності.

Якщо спостерігається порушення зору або інший вплив на органи зору, слід негайно звернутися до офтальмолога.

При застосуванні хінолонів у пацієнтів відзначаються реакції фоточутливості. Проте дослідження показали, що моксифлоксацин відрізняється нижчим ризиком виникнення фоточутливості. Незважаючи на це, слід порекомендувати пацієнтам уникати як ультрафіолетового опромінення, так і тривалої та/або інтенсивної дії сонячного світла під час лікування моксифлоксацином.

Пацієнти з родинним або особистим анамнезом недостатньої активності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази під час лікування хінолонами мають схильність до гемолітичних реакцій. Тому таким пацієнтам слід з обережністю застосувати моксифлоксацин.

Пацієнтам з рідкими спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіциту лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози та галактози не слід приймати цей препарат.

Пацієнтам з ускладненим запальним захворюванням органів малого таза (наприклад асоційованим з трубно-яєчниковим абсцесом або абсцесом малого таза), для яких вважається необхідним проведення внутрішньовенної терапії, лікування препаратом “Моксофт 400” у формі таблеток, вкритих оболонкою, по 400 мг не рекомендується.

Запальне захворювання органів малого таза може бути спричинено бактерією Neisseria gonorrhoeae, резистентною до фторхінолонів. Тому в таких випадках емпіричне застосування моксифлоксацину необхідно призначати одночасно з іншим відповідним антибіотиком (наприклад цефалоспорином), якщо неможливо повністю виключити наявність Neisseria gonorrhoeae, резистентної до моксифлоксацину.

Якщо після 3 днів лікування не відбувається покращання клінічного стану, терапію слід переглянути.

Моксифлоксацин спричиняє ураження хрящів у молодих тварин, тому застосування препарату дітям та підліткам (віком до 18 років) протипоказано.

Моксифлоксацин не рекомендується для лікування інфекцій, спричинених метицилінрезистентним золотистим стафілококом (МРЗС). У випадку підозрюваної або підтвердженої інфекції, спричиненої МРЗС, необхідно розпочати лікування відповідним антибактеріальним засобом (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Клінічна ефективність внутрішньовенного застосування моксифлоксацину в разі лікування тяжкого інфікування, пов’язаного з опіками, фасцитом та інфікуванням діабетичної стопи, яке супроводжується остеомієлітом, не встановлена.

Лікування із застосуванням моксифлоксацину може спричинити хибнонегативний результат культурального аналізу щодо виявлення Mycobacterium spp. у зв’язку з пригніченням мікробіологічного росту.

Дослідження на тваринах не виявили в них погіршення фертильності (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Безпека застосування моксифлоксацину у період вагітності не встановлена. Результати досліджень на тваринах вказують на репродуктивну токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Потенційний ризик для людини не встановлений.

Оскільки під час досліджень фторхінолони спричиняли ушкодження суглобів незрілих тварин, а також спостерігалося ураження суглобів у дітей, які отримували лікування деякими фторхінолонами, моксифлоксацин протипоказано призначати вагітним жінкам (див. розділ «Протипоказання»).

Годування груддю

Моксифлоксацин, як і інші хінолони, спричиняє ураження хряща суглобів молодих тварин. Результати доклінічних досліджень свідчать, що невелика кількість моксифлоксацину може потрапляти у грудне молоко. Немає даних щодо застосування препарату у період лактації жінкам.

Тому у період годування груддю застосування моксифлоксацину протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу моксифлоксацину на здатність керувати автомотранспортом та працювати з механізмами не проводили. Однак фторхінолони, включаючи моксифлоксацин, можуть погіршувати здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами через виникнення реакцій з боку центральної нервової системи (запаморочення, гостра тимчасова втрата зору, гостра короткотривала втрата свідомості). Рекомендовано утримуватися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі

Рекомендується приймати по 1 таблетці (400 мг) моксифлоксацину на добу.

Таблетки слід приймати не розжовуючи, з достатньою кількістю води. Препарат можна приймати незалежно від часу вживання їжі.

Тривалість терапії

Тривалість терапії таблетованою формою моксифлоксацину залежить від типу інфекції і становить:

- при загостренні хронічного бронхіту – 5-10 днів;

- при негоспітальній пневмонії – 10 днів;

- при гострому бактеріальному синуситі – 7 днів;

- при запальних захворюваннях органів малого таза помірного та середнього ступеня тяжкості – 14 днів.

Ступінчаста (внутрішньовенна      пероральна) терапія

Під час досліджень ступінчастої терапії більшість пацієнтів переходила з внутрішньовенного на пероральний шлях введення моксифлоксацину протягом 4 днів (негоспітальна пневмонія) або 6 днів (ускладнені інфекції шкіри та підшкірних тканин). Рекомендована загальна тривалість лікування становить 7-14 днів для негоспітальних пневмоній та 7-21 день для ускладнених інфекцій шкіри та підшкірних тканин.

Перевищувати вказану дозу (400 мг 1 раз на добу) та тривалість лікування для кожного показання не рекомендується.

Пацієнти літнього віку/пацієнти з низькою масою тіла

Корекція дози для пацієнтів літнього віку / пацієнтів з низькою масою тіла не потрібна.

Порушення функції печінки

Пацієнтам із порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна (див. також розділ «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність

Для пацієнтів із нирковою недостатністю помірного та середнього ступеня тяжкості  (у тому числі при кліренсі креатиніну < 30 мл/хв/1,73 м²), а також для пацієнтів, які перебувають на безперервному гемодіалізі та довготривалому амбулаторному перитонеальному діалізі, корекція дози не потрібна.

Діти.

Моксифлоксацин протипоказаний дітям (віком до 18 років). Ефективність та безпека застосування моксифлоксацину дітям не встановлені (див. також розділ «Протипоказання»).

Передозування.

У разі випадкового передозування не рекомендовано жодних специфічних заходів. У разі передозування слід орієнтуватися на клінічну картину і проводити симптоматичну підтримувальну терапію та ЕКГ-моніторинг у зв’язку з можливістю подовження інтервалу QT.

Одночасне застосування активованого вугілля з дозою моксифлоксацину 400 мг перорально скорочує системну доступність лікарського засобу більше ніж на 80 %. У разі передозування в результаті перорального прийому лікарського засобу застосування активованого вугілля на початковій стадії абсорбції може бути ефективною профілактикою збільшення системної дії моксифлоксацину.

Побічні реакції.

Побічні реакції, наведені у колонці «Часті», спостерігалися з частотою менше 3 %, за винятком нудоти та діареї.

В кожній групі небажані явища визначені у порядку зменшення їх тяжкості. Частота визначена таким чином:

часті (≥ 1/100, <1/10);

нечасті (≥ 1/1000, <1/100);

поодинокі (≥ 1/10000, <1/1000);

рідкісні (<1/10000).

Класи систем органів (MedDRA)	Часті	Нечасті	Поодинокі	Рідкісні
Інфекційні ускладнення	Суперінфекція, що виникла внаслідок бактеріальної чи грибкової резистентності, наприклад оральний чи вагінальний кандидози
З боку кровоносної та лімфатичної систем		Анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, тромбоцитемія, еозинофілія, подовження протромбінового часу / збільшення МНВ (міжнародного нормалізованого відношення)		Підвищення рівня протромбіну/ зменшення МНВ, агранулоцитоз
З боку імунної системи		Алергічні реакції	Анафілаксія, включаючи рідкісні випадки шоку (що загрожує життю) (див. розділ «Особливості застосування»), алергічний набряк/ ангіоневротичний набряк, включаючи набряк гортані (що потенційно загрожує життю)
З боку метаболізму та харчування		Гіперліпідемія	Гіперглікемія, гіперурикемія
З боку психіки		Стривоженість, підвищення психомоторної активності/ збудження	Лабільність настрою, депресія (у рідкісних випадках з самоагресією, такою як суїцидальні ідеї/ думки або спроби самогубства) галюцинації	Деперсоналізація, психотичні реакції (із самоагресією, такою як суїцидальні ідеї/ думки або спроби самогубства)
З  боку нервової системи	Головний біль, запаморочення	Парестезії/дизестезії, порушення смаку (включаючи агевзію у рідкісних випадках), сплутаність свідомості та втрата орієнтації, розлади сну (переважно безсоння), тремор, вертиго, сонливість	Гіпестезія, порушення нюху (включаючи втрату нюху), патологічні сновидіння, порушення координації (включаючи розлад ходи внаслідок запаморочення або вертиго), судомні напади з різними клінічними проявами (у тому числі напади grand mal) порушення уваги, розлади мовлення, амнезія, периферична нейропатія та полінейропатія	Гіперестезія
З боку органів зору		Порушення зору, включаючи диплопію та нечіткість зору (особливо під час реакцій з боку ЦНС)		Транзиторна втрата зору (особливо під час реакцій з боку ЦНС)
З боку органів слуху та вестибулярного апарату			Дзвін у вухах, порушення слуху, включаючи глухоту (зазвичай оборотну)
З  боку серця	Подовження QT- - інтервалу у хворих із гіпокаліємією	Подовження QT-інтервалу посилене серцебиття, тахікардія, фібриляція передсердь, стенокардія	Шлуночкові тахіаритмії, непритомність (тобто гостра та короткочасна втрата свідомості)	Неспецифічні аритмії, «піруетна» шлуночкова тахікардія (torsade de pointes) зупинка серця
З боку судинної системи		Вазодилатація	Артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія
З  боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння		Задишка (включаючи астматичний стан)
З боку травного тракту	Нудота, блювання, біль в животі, діарея	Зниження апетиту та зменшення вживання їжі, запор, диспепсія, флатуленція, гастрит, підвищення рівня амілази	Дисфагія, стоматит, асоційований із застосуванням антибіотика коліт (включаючи псевдомембранозний коліт, у рідкісних випадках із загрозливими для життя ускладненнями)
Гепатобіліарні порушення	Підвищення рівня трансаміназ	Порушення функції печінки (включаючи підвищення рівня ЛДГ (лактатдегідро-генази)), підвищення рівня білірубіну, підвищення ГГТП (гамма-глутаміл-транспептидази), підвищення в крові рівня лужної фосфатази	Жовтяниця, гепатит (переважно холестатичний)	Фульмінантний гепатит, що може призвести до розвитку небезпечної для життя печінкової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»)
З боку шкіри та підшкірної клітковини		Свербіж, висипання, кропив’янка, сухість шкіри		Бульозні шкірні реакції, такі як синдром Стівенса – Джонсона або токсичний епідермальний некроліз (що потенційно загрожують життю)
З боку опорно-рухової системи		Артралгія, міалгія	Тендиніт, посмикування м’язів, судоми м’язів, м’язова слабкість	Розрив сухожиль, артрити, ригідність м’язів, загострення симптомів myasthenia gravis
З боку нирок та сечовидільного тракту		Дегідратація	Порушення функції нирок (включаючи збільшення азоту сечовини та креати-ніну плазми крові), ниркова недостатність
Загальні розлади		Загальна слабкість (в основному астенія чи втомленість), відчуття болю (включаючи біль у попереку, грудній клітці, біль у кінцівках, болючість у проекції малого таза), гіпергідроз	Набряк

У рідкісних випадках після лікування іншими фторхінолонами було зареєстровано такі побічні реакції, які могли б також спостерігатися при застосуванні моксифлоксацину: гіпернатріємія, гіперкальціємія, гемолітична анемія, рабдоміоліз, реакції фотосенсибілізації.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °C.

Упаковка. По 5 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері. По 3 блістери в картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. МСН Лабораторіс Пвт. Лтд.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Дільниця № 42, промислова зона Анріч, Боларам, район Медак-502 325, Андхра Прадеш, Індія.

Заявник. Алємбік Фармас’ютікелс Лімітед, Індія.

Инструкция отсутствует