Нейтромакс - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

НЕЙТРОМАКС

(NEUTROMAX)

Склад:

діюча речовина: філграстим (filgrastim);

1 флакон з 1 мл розчину для ін’єкцій містить філграстиму 30 млн МО (300 мкг);

допоміжні речовини: сорбіт (E 420), полісорбат 80, кислота оцтова льодяна, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група. Імуностимулятори. Колонієстимулюючі фактори. Філграстим.

Код АТХ L03A A02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Філграстим – високоочищений неглікозильований білок, що складається зі 175 амінокислот. Він продукується лабораторним штамом бактерії Escherichia coli, в яку методами генної інженерії було введено ген гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора людини. Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор – це глікопротеїн, який регулює дозрівання та вихід із кісткового мозку зрілих нейтрофілів.

Застосування Нейтромаксу спричиняє суттєве підвищення кількості нейтрофілів та незначного підвищення кількості моноцитів у периферичній крові протягом перших 24 годин після введення. Нейтрофіли, які утворюються у відповідь на Нейтромакс, характеризуються нормальними або підвищеними функціональними характеристиками, про що свідчить аналіз їх хемотаксису та фагоцитозу. Вплив Нейтромаксу на кількість нейтрофілів є дозозалежним.

Через 1-2 дні після припинення застосування Нейтромаксу кількість циркулюючих нейтрофілів знижується на 50 %, і через 1-7 днів відбувається відновлення їх нормального рівня.

Застосування Нейтромаксу суттєво знижує частоту, важкість та тривалість нейтропенії та фебрильної нейтропенії у хворих, які отримують цитостатичну хіміотерапію або мієлоаблативну терапію з наступною пересадкою кісткового мозку. Для пацієнтів, які отримували цитостатичну хіміотерапію або мієлоаблативну терапію в комбінації з Нейтромаксом, рідше виникала необхідність госпіталізації та застосування антибіотиків, а тривалість їх стаціонарного лікування була меншою порівняно з пацієнтами, які отримували лише цитостатичну хіміотерапію. Застосування Нейтромаксу дозволяє використовувати вищі кумулятивні дози хіміопрепаратів, що сприяє інтенсифікації хіміотерапії.

Застосування Нейтромаксу, як окреме, так і після хіміотерапії, активує клітини-попередники гемопоезу у периферичній крові. Ці аутологічні клітини-попередники гемопоезу у периферичній крові (КПГПК) можна забирати у хворого та вводити йому після лікування великими дозами цитостатиків – або в додаток до пересадки кісткового мозку, або замість неї. Введення аутологічних КПГПК прискорює відновлення кровотворення, зменшує небезпеку геморагічних ускладнень та необхідність у переливанні тромбоцитарної маси.

У дітей та дорослих з важкою хронічною нейтропенією (важкою вродженою, періодичною та злоякісною нейтропенією) Нейтромакс стабільно підвищує кількість нейтрофілів у периферичній крові, знижує частоту інфекційних ускладнень та пов’язаних з ними явищ.

Фармакокінетика.

Зв’язок між дозою препарату, введеною підшкірно або внутрішньовенно, та його сироватковою концентрацією є лінійним. Після одноразового введення в дозі від 1,7 до 69 мкг/кг (нетривала внутрішньовенна інфузія протягом 30 хв) його максимальний вміст у сироватці крові визначається в діапазоні 5-1840 нг/мл. При підшкірному введенні рекомендованих доз препарату максимальна сироваткова концентрація досягає 118 нг/мл, а потім протягом 8-16 годин підтримується на рівні вище 10 нг/мл. Об’єм розподілу препарату в крові становить близько 150 мл/кг.

Як після підшкірного, так і після внутрішньовенного введення елімінація філграстиму з організму відбувається за кінетикою 1-го порядку. Період напіввиведення філграстиму з сироватки крові становить близько 3,5 години, а швидкість кліренсу – приблизно 0,6 мл/хв/кг.

У хворих, які отримували до 28 днів безперервні інфузії філграстиму, після аутологічної пересадки кісткового мозку, не спостерігалось ознак кумуляції, період напіввиведення препарату також не змінювався.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Зменшення тривалості і тяжкості нейтропенії у пацієнтів (дорослих і дітей), які отримують інтенсивну мієлосупресивну хіміотерапію цитотоксичними препаратами з приводу злоякісних новоутворень (за винятком хронічного мієлолейкозу та мієлодиспластичного синдрому);

• зменшення тривалості нейтропенії у хворих, які отримують високодозову хіміотерапію цитотоксичними препаратами з наступною аутологічною або алогенною трансплантацією кісткового мозку;

• довготривале застосування дітям і дорослим з тяжкою вродженою, циклічною або ідіопатичною нейтропенією з клінічно значимими інфекціями протягом попередніх 12 місяців та нейтропенією з абсолютною кількістю нейтрофілів <0,5х10⁹/л з метою збільшення кількості нейтрофілів і зменшення частоти інфекцій;

• для мобілізації периферичних стовбурових клітин крові;

• лікування стійкої нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів ≤1,0х10⁹/л) у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-інфекцією для зниження ризику бактеріальних інфекцій, коли інші методи лікування нейтропенії неефективні.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до філграстиму, колонієстимулюючих факторів, Escherichia coli або до будь-якого компонента препарату.

Нейтромакс не слід використовувати з метою підвищення переносимості збільшених доз цитотоксичних хіміотерапевтичних препаратів вище рекомендованих.

Тяжка вроджена нейтропенія (синдром Костмана) із цитогенетичними порушеннями та аутоімунна нейтропенія.

Термінальна стадія хронічної ниркової недостатності (ХНН).

Хронічний мієлолейкоз та мієлодиспластичний синдром.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ефективність та безпечність застосування філграстиму у ті ж дні, що й цитотоксичні хіміопрепарати, не досліджувалась. Однак, зважаючи на високу чутливість мієлоїдних клітин, що швидко діляться, до мієлосупресивної цитотоксичної хіміотерапії, застосування Нейтромаксу в інтервалі від 24 годин до введення цих препаратів і через 24 години після нього не рекомендується. Попередні дані, отримані від невеликої кількості хворих, які одночасно отримували філграстим та 5-фторурацил, показують, що нейтропенія може підвищуватися. Можлива взаємодія філграстиму з іншими гемопоетичними факторами росту та цитокінами в клінічних випробуваннях не досліджувалось.

Враховуючи, що літій стимулює вивільнення нейтрофілів, можливе посилення дії препарату Нейтромакс при комбінованому призначенні. Хоча такі дослідження не проводилися, немає даних, що така взаємодія є шкідливою.

Несумісність. Нейтромакс несумісний з розчином натрію хлориду.

Особливості застосування.

Лікування Нейтромаксом необхідно проводити лише під контролем онколога або гематолога, що мають досвід застосування гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору (Г-КСФ), при наявності необхідних діагностичних можливостей. Процедури мобілізації та аферезу клітин слід проводити в онкологічному або гематологічному центрах, які мають досвід роботи у відповідній галузі та можливість адекватного моніторингу клітин-попередників гемопоезу.

Ріст злоякісних клітин: Г-КСФ може стимулювати ріст мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічні ефекти можуть спостерігатися in vitro і по відношенню до деяких немієлоїдних клітин. Оскільки клітини немієлоїдних пухлин також можуть експресувати рецептори Г-КСФ, у пацієнтів з неадекватною відповіддю на хіміотерапію слід розглянути питання про відміну терапії Г-КСФ.

Безпека та ефективність застосування філграстиму у хворих із мієлодиспластичним синдромом або хронічним мієлолейкозом не встановлені. Тому при цих захворюваннях препарат не показаний. Особливу увагу слід звертати при проведенні диференційного діагнозу між бластною трансформацією при хронічному мієлолейкозі і гострим мієлолейкозом.

Ефективність філграстиму при хіміотерапії з відстроченою мієлосупресією, наприклад, нітрозосечовиною, мітоміцином С або мієлосупресивними дозами антиметаболітів, таких як 5-ФУ або цитозин-арабінозин, на даний час відповідним чином не підтверджена.

Особливі застереження для пацієнтів з онкологічними захворюваннями

Лейкоцитоз: лейкоцитоз від 100х10⁹/л рідко спостерігався під час лікування препаратом Нейтромакс у дозах, які перевищували 0,3 млн МО (3 мкг)/кг на добу. Будь-яких побічних реакцій, що безпосередньо були б пов’язані з таким рівнем лейкоцитозу, не описано. Проте з огляду на можливий ризик, пов’язаний з лейкоцитозом, потрібно регулярно визначати кількість лейкоцитів. Якщо після проходження очікуваного найнижчого рівня кількість лейкоцитів перевищить 50х10⁹/л, Нейтромакс варто негайно відмінити. Якщо Нейтромакс застосовують для мобілізації периферичних стовбурових клітин крові, препарат слід відмінити у тому випадку, коли кількість лейкоцитів перевищить 70х10⁹/л.

Ризик, пов’язаний із високодозовою хіміотерапією

Особливу обережність слід виявляти при лікуванні хворих, які отримують високодозову хіміотерапію, оскільки покращення відповіді пухлини на таке лікування не спостерігалося, в той час як підвищені дози хіміопрепаратів мають більш виражену токсичність, включаючи серцево-судинні, легеневі, неврологічні і дерматологічні прояви (див. інструкції для застосування конкретних хіміопрепаратів).

Філграстим суттєво зменшує частоту виникнення тяжкої і фебрильної нейтропенії. Тим не менше, у пацієнтів, які отримують мієлотоксичну хіміотерапію, залишається ризик розвитку тромбоцитопенії та анемії. Рекомендується регулярний моніторинг кількості тромбоцитів і гематокриту. З особливою обережністю слід застосовувати однокомпонентні або комбіновані хіміотерапевтичні схеми, які можуть спричиняти тяжку тромбоцитопенію.

Було показано, що застосування препарату Нейтромакс з метою мобілізації периферичних стовбурових клітин крові призводить до зменшення ступеня і тривалості тромбоцитопенії, яка розвинулася внаслідок мієлосупресивної або мієлоаблативної хіміотерапії.

Інші запобіжні заходи

У зв’язку з випадками остеопорозу, які спостерігалися у зв’язку з тривалою терапією, хворим із остеопорозом, які отримують безперервне лікування препаратом Нейтромакс протягом більш ніж 6 місяців, показаний контроль мінеральної щільності кісткової тканини.

Підвищена гематопоетична активність кісткового мозку у відповідь на терапію факторами росту призводить до транзиторних позитивних змін при візуалізації кісток, що слід брати до уваги при інтерпретації результатів.

Рідко (>0,01 %, <0,1 %) після введення гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору повідомлялося про побічні реакції з боку легенів, зокрема, про інтерстиціальну пневмонію. Пацієнти з легеневими інфільтратами або пневмонією в нещодавньому анамнезі можуть мати підвищений ризик ускладнень. Виникнення симптомів з боку легенів, таких як кашель, лихоманка і задишка, у поєднанні з ознаками рентгенологічних інфільтративних змін легенів, погіршенням функції легень і збільшенням кількості нейтрофілів можуть бути попередніми ознаками респіраторного дистрес-синдрому дорослих. У таких випадках Нейтромакс слід відмінити та призначити відповідне лікування.

Існує обмежений досвід застосування філграстиму у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки та/або нирок (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дію препарату Нейтромакс у хворих зі значно зниженою кількістю мієлоїдних клітин-попередників не вивчали. Нейтромакс збільшує кількість нейтрофілів периферичної крові шляхом впливу, насамперед, на клітини-попередники нейтрофілів. Тому у хворих зі зниженою кількістю клітин-попередників (наприклад, після інтенсивної променевої терапії або хіміотерапії) ефект може бути нижчим.

Відома спадкова непереносимість фруктози: Нейтромакс містить сорбіт у концентрації 50 мг/мл. Малоймовірно, що внаслідок монотерапії препаратом Нейтромакс в організм потрапить достатня кількість сорбіту для розвитку клінічно значущої токсичної реакції. Однак пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози слід бути обережними.

Особливі застереження для пацієнтів, яким проводиться мобілізація периферичних стовбурових клітин крові

Мобілізація

Проспективні рандомізовані дослідження з метою порівняння двох рекомендованих методів мобілізації периферичних стовбурових клітин крові (тільки Нейтромакс або в комбінації з мієлосупресивною терапією) в одній і тій же популяції хворих не проводили. Безпосереднє порівняння результатів різних досліджень утруднене внаслідок індивідуальних відмінностей між пацієнтами, а також внаслідок відмінностей лабораторних аналізів CD34+ клітин. Тому досить складно рекомендувати оптимальний метод мобілізації. Метод мобілізації слід обирати залежно від загальної мети лікування  для конкретного пацієнта.

Попереднє лікування цитотоксичними засобами

У хворих, яким у минулому проводили інтенсивну мієлосупресивну терапію, і які після цього отримували Нейтромакс з метою мобілізації периферичних стовбурових клітин крові, може не відбуватися достатнього збільшення периферичних стовбурових клітин крові до рекомендованого мінімального рівня ³2,0х10⁶ CD34+ клітин/кг. Прискорення відновлення кількості тромбоцитів у цих пацієнтів також може бути менш виражене, ніж у раніше нелікованих пацієнтів або у пацієнтів, які отримували менш екстенсивне лікування.

Деякі цитостатики особливо токсично впливають на клітини-попередники гемопоезу і можуть негативно впливати на їхню мобілізацію. Застосування таких препаратів як мелфалан, кармустин та карбоплатин протягом тривалого періоду до початку запланованої мобілізації стовбурових клітин може зменшити ступінь її вираженості. Навпаки, застосування мелфалану, кармустину або карбоплатину разом з препаратом Нейтромакс сприяє мобілізації стовбурових клітин крові. Якщо планується трансплантація периферичних стовбурових клітин крові, рекомендується запланувати їх мобілізацію на ранній стадії курсу лікування. У пацієнтів, які отримують таке лікування, особливу увагу слід звернути на кількість клітин-попередників, мобілізованих до застосування високодозової хіміотерапії. Якщо результати мобілізації, відповідно до вищенаведених критеріїв, недостатні, слід розглянути альтернативні види лікування, що не потребують заміщення клітин-попередників.

Оцінка кількості стовбурових клітин крові

Оцінюючи кількість стовбурових клітин крові, мобілізованих у хворих за допомогою препарату Нейтромакс, слід приділити особливу увагу методу кількісного визначення. Результати проточного цитометричного аналізу кількості CD34+ клітин залежать від конкретної методології, і потрібно з обережністю ставитися до рекомендацій щодо їхньої кількості, що базуються на дослідженнях, проведених в інших лабораторіях.

Існує складна, але стабільна статистична залежність між кількістю введених в реінфузію CD34+ клітин і швидкістю нормалізації кількості тромбоцитів після високодозової хіміотерапії.

Рекомендована мінімальна кількість 2,0х10⁶ CD34+ клітин/кг базується на опублікованих даних досвіду застосування і призводить до достатнього відновлення гематологічних показників. Кількість, що перевищує це значення, очевидно супроводжується більш швидкою нормалізацією; кількість менша за вказану – більш повільною нормалізацією картини крові.

Особливі застереження для здорових донорів, яким проводиться мобілізація периферичних стовбурових клітин крові

Мобілізацію стовбурових клітин слід виконувати лише в медичних центрах, які мають досвід роботи в цій галузі. Процедура мобілізації периферичних стовбурових клітин крові не має безпосередньої користі для здорових донорів і її слід проводити лише з метою алогенної трансплантації стовбурових клітин.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові можлива лише для донорів, чиї лабораторні параметри гематологічних показників відповідають певним критеріям донації стовбурових клітин.

Транзиторний лейкоцитоз (кількість лейкоцитів >50х10⁹/л) спостерігався у 41 % здорових донорів. Кількість лейкоцитів >75х10⁹/л спостерігалося у 2 % здорових донорів.

Транзиторна тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів менше 100х10⁹/л) після застосування філграстиму і проведення лейкаферезу спостерігалося у 35 % донорів. Крім того, було зареєстровано 2 випадки кількості тромбоцитів менше 50х10⁹/л після проведення процедури аферезу.

У разі необхідності проведення більше одного лейкаферезу особливу увагу необхідно звертати на донорів з кількістю тромбоцитів менше 100х10⁹/л перед аферезом. Загалом проведення аферезу не рекомендується, якщо кількість тромбоцитів менше 75х10⁹/л. Проведення лейкаферезу не рекомендується для донорів, які отримують антикоагулянти, або при відомих порушеннях гомеостазу.

Препарат Нейтромакс слід відмінити або його дозу слід зменшити, якщо кількість лейкоцитів збільшилося до >70х10⁹/л.

У здорових донорів, які отримують Г-КСФ з метою мобілізації периферичних стовбурових клітин крові, необхідно регулярно контролювати всі показники аналізу крові до їх нормалізації. Продовжується спостереження за донорами з приводу довготривалої безпеки. За період спостереження тривалістю 4 роки не було отримано повідомлень про порушення кровотворення у здорових донорів. Тим не менше, не можна виключити ризик стимулювання злоякісного мієломного клону.

У медичних центрах, в яких проводиться процедура аферезу, рекомендується здійснювати систематичний моніторинг віддаленої безпеки застосування препарату у здорових донорів.

Часто реєструвалися загалом безсимптомні випадки спленомегалії. Зареєстровані окремі випадки розриву селезінки, деякі – з летальним наслідком, у здорових донорів (і пацієнтів) після введення філграстиму. Тому слід ретельно контролювати розміри селезінки (за допомогою клінічних методів дослідження та за допомогою ультразвукового дослідження). Діагноз розриву селезінки слід запідозрити у донорів та/або хворих зі скаргами на біль у верхній лівій частині живота або в лівому плечі.

Існують обмежені довготривалі дані спостереження щодо здорових донорів.

У здорових донорів про побічні реакції з боку легень (кровохаркання, легеневі інфільтрати) повідомлялося дуже рідко при постмаркетинговому застосуванні препарату.

Особливі застереження у реципієнтів алогенних периферичних стовбурових клітин крові, мобілізованих за допомогою препарату Нейтромакс

Були отримані повідомлення про реакції «Трансплантат проти хазяїна» і летальні наслідки у пацієнтів, які отримують Г-КСФ після алогенної трансплантації кісткового мозку.

Особливі застереження у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією (ТХН)

Формула крові

Потрібно ретельно контролювати кількість тромбоцитів, особливо протягом перших кількох тижнів лікування препаратом Нейтромакс. При розвитку тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів нижче 100х10⁹/л) слід розглянути питання про тимчасову відміну препарату Нейтромакс або зменшення його дози.

Можливі й інші зміни формули крові, у тому числі анемія та транзиторне збільшення кількості мієлоїдних клітин-попередників; необхідний ретельний моніторинг формули крові.

Цитогенетичні порушення, лейкоз і остеопороз (9,1 %) були виявлені при довготривалому спостереженні (більше 5 років) у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією. Невідомо, чи вказана патологія пов’язана з лікуванням.

Трансформація в лейкоз або передлейкоз

Особливу обережність слід виявляти при диференційній діагностиці тяжкої хронічної нейтропенії з іншими гематологічними захворюваннями, такими як апластична анемія, мієлодисплазія і мієлолейкоз.

До початку лікування слід зробити розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, а також дослідити морфологічну картину кісткового мозку і каріотип.

У пацієнтів з вродженою нейтропенією при довготривалому лікуванні препаратом Нейтромакс спостерігалася мієлодисплазія або лейкоз (12,1 % протягом 5 років). Це спостереження було відзначено тільки стосовно пацієнтів з вродженою нейтропенією. Мієлодисплазія і лейкоз є звичайними ускладненнями даного захворювання, їх причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату Нейтромакс не визначений. Приблизно у      12 % хворих із початковою нормальною цитогенетикою при повторних дослідженнях виявлялись аномалії, у тому числі один випадок моносомії 7. При розвитку лейкозу або передлейкозу (збільшення кількості лейкобластів у периферичній крові) препарат Нейтромакс слід відмінити. Досі ще не зрозуміло, чи сприяє тривале лікування препарату Нейтромакс хворих з порушеним цитогенезом розвитку цитогенетичних аномалій, мієлодисплазії або лейкозу. Рекомендується регулярно (приблизно кожні 12 місяців) проводити морфологічні та цитогенетичні дослідження кісткового мозку.

Застосування дітям з тяжкою хронічною нейтропенією або злоякісними пухлинами

65 % пацієнтів, які отримували лікування з приводу тяжкої хронічної нейтропенії (ТХН) в клінічних дослідженнях, були віком до 18 років. У цих клінічних дослідженнях була доведена ефективність лікування дітей, переважну частину яких становили пацієнти з вродженою нейтропенією. Профіль безпеки препарату Нейтромакс у дітей при лікуванні тяжкої хронічної нейтропенії не відрізняється від такого у дорослих. Результати клінічних досліджень у дітей свідчать, що безпека та ефективність застосування філграстиму подібні у дорослих і дітей, які отримують мієлосупресивну хіміотерапію.

Особливі застереження для пацієнтів з ВІЛ-інфекцією

Формула крові

Необхідно регулярно визначати абсолютну кількість нейтрофілів, особливо протягом перших кількох тижнів лікування препаратом Нейтромакс. Деякі пацієнти дуже швидко і зі суттєвим збільшенням кількості нейтрофілів відповідають на початкові дози філграстиму. При лікуванні філграстимом необхідно щоденно протягом перших кількох днів визначати абсолютну кількість нейтрофілів. Далі рекомендується визначати абсолютну кількість нейтрофілів щонайменше 2 рази на тиждень протягом перших двох тижнів і після цього – 1 раз на тиждень або через тиждень під час підтримуючої терапії. При проведенні підтримуючої терапії філграстимом у дозі 300 мкг на добу за переривчастою схемою можливі значні коливання кількості нейтрофілів. З урахуванням коливання значень абсолютної кількості нейтрофілів, для визначення дійсного найнижчого рівня абсолютної кількості нейтрофілів (надир), забір крові для визначення абсолютної кількості нейтрофілів необхідно проводити безпосередньо перед призначенням наступної дози препарату.

Ризик, асоційований зі збільшеними дозами мієлосупресивних препаратів

Монотерапія препаратом Нейтромакс не попереджає розвиток тромбоцитопенії та анемії, зумовлених застосуванням мієлосупресивних препаратів. Внаслідок можливості застосування більш високих доз хіміопрепаратів або їх більшої кількості у складі комбінованої терапії у хворих може спостерігатися підвищений ризик розвитку тромбоцитопенії та анемії. Рекомендується регулярно моніторувати формулу крові (див. вище).

Інфекції, що призводять до мієлосупресії

Нейтропенія може розвиватися внаслідок інфільтрації кісткового мозку при опортуністичних інфекціях, таких як комплекс Micobacterium avium або пухлинного ураження кісткового мозку (лімфома). У хворих із відомою інфільтрацією кісткового мозку інфекційними збудниками або з пухлинними ураженнями кісткового мозку терапію філграстимом для лікування нейтропенії слід проводити одночасно з терапією вказаного основного захворювання. Механізм дії філграстиму при лікуванні нейтропенії, зумовленої інфільтрацією кісткового мозку інфекційними збудниками або пухлинним ураженням, не встановлений.

Інші особливі запобіжні заходи

Спленомегалія є безпосереднім ефектом терапії препаратом Нейтромакс. У 31 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Нейтромакс у клінічних дослідженнях, виявлялася спленомегалія при пальпації. Збільшення розмірів селезінки за даними рентгенографії виявлялися рано при лікуванні препаратом Нейтромакс і мали тенденцію до стабілізації. Зниження дози призводило до сповільнення або зупинки прогресування збільшення селезінки. Проведення спленектомії потребувалося у 3 % пацієнтів. Рекомендується регулярне визначення розмірів селезінки. Розміри селезінки слід контролювати регулярно шляхом абдомінальної пальпації.

У невеликої кількості хворих спостерігалися гематурія/протеїнурія. Для контролю цих показників слід регулярно робити аналіз сечі. Безпека та ефективність застосування філграстиму у новонароджених і хворих з аутоімунною нейтропенією не встановлені. Згідно з літературними даними у пацієнтів із серпоподібно-клітинною анемією наявність високої кількості лейкоцитів є несприятливим прогностичним фактором. Враховуючи ці дані, лікарям слід з обережністю призначати Нейтромакс таким пацієнтам і ретельно моніторувати відповідні лабораторні показники та пам’ятати про можливий зв'язок із виникненням спленомегалії і вазооклюзивними кризами.

Описані випадки серповидно-клітинних криз на тлі застосування філграстиму, деякі – з летальним наслідком. Тому у пацієнтів із серповидно-клітинною анемією необхідно дотримуватися обережності при призначенні препарату Нейтромакс, ретельно оцінивши користь і можливі ризики.

Допоміжні речовини: препарат містить сорбіт, отже, якщо у пацієнта встановлена непереносимість деяких цукрів, варто бути обережними при призначенні препарату.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Безпечність філграстиму у вагітних жінок не досліджувалась. Можливе проходження філграстиму через плацентарний бар’єр у вагітних жінок. Разом з тим у дослідженнях не було виявлено будь-яких тератогенних ефектів, пов’язаних із застосуванням філграстиму. При цьому у дослідженнях було відзначено підвищену частоту загибелі ембріонів, не пов’язану, однак, з будь-якими вадами розвитку. Можливий ризик, пов’язаний із застосуванням філграстиму у вагітних, слід таким чином співвідносити з очікуваною терапевтичною користю.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає філграстим у грудне молоко. Тому на даний момент його не можна рекомендувати для застосування матерям, які годують груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Флакони з препаратом Нейтромакс призначені для разового використання.

Нейтромакс залишається стабільним при температурі 37 °С протягом відносно короткого періоду часу (до 7 днів).

Препарат можна вводити шляхом підшкірних ін’єкцій, або внутрішньовенних інфузій протягом 30 хвилин при розведенні в 5% розчині глюкози. У більшості випадків кращим є підшкірний шлях введення, оскільки є дані щодо меншої тривалості дії при внутрішньовенному введенні. Вибір способу застосування залежатить від конкретної клінічної ситуації.

Вказівки з розведення.

Нейтромакс забороняється розводити фізіологічним розчином хлориду натрію.

У разі необхідності Нейтромакс можна розвести в 5 % розчині глюкози. Розчин Нейтромаксу необхідно готувати не більш ніж за 24 години до використання та зберігати в холодильнику при температурі від 2 °С до 8 °С. У розведеному вигляді препарат може сорбуватися на склі та пластику. Однак при дотриманні процедури розведення розчин Нейтромаксу цілком сумісний зі склом, а також з різними пластичними матеріалами, зокрема поліхлорвінілом, поліолефіном (співполімер поліпропілену та поліетилену), поліпропіленом. Якщо Нейтромакс розводити до концентрації нижче 1,5 млн МО/мл (15 мкг/мл), до розчину необхідно додати альбумін сироватки крові людини до кінцевої концентрації 2 мг/мл.

Приклад: якщо кінцевий об’єм має становити 20 мл, за сумарної дози Нейтромаксу, менше 30 млн МО, необхідно додати 0,2 мл 20 % розчину альбуміну людини.

У жодному разі не рекомендується розводити препарат нижче 0,2 млн МО/мл (2 мкг/мл).

Після хіміотерапії з приводу злоякісних новоутворень

Рекомендована доза препарату Нейтромакс становить 0,5 млн МО (5 мкг)/кг маси тіла 1 раз на добу (еквівалентно 16,6 мкл для флаконів по 30 млн МО). Вміст 1 флакона препарату Нейтромакс 30 млн МО відповідає добовій дозі, необхідній для введення пацієнту вагою 60 кг.

Рекомендації з дозування дітям не відрізняються від таких у дорослих при застосуванні стандартної цитотоксичної хіміотерапії.

Після високодозової хіміотерапії та аутологічної або алогенної трансплантації кісткового мозку

Рекомендована початкова доза препарату Нейтромакс становить 1 млн МО (10 мкг)/кг маси тіла 1 раз на добу у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин або 24 годин, або    1 млн МО (10 мкг)/кг маси тіла 1 раз на добу шляхом беззупинної підшкірної інфузії протягом 24 годин. Нейтромакс слід розводити з 20 мл 5 % розчину глюкози.

Першу дозу препарату Нейтромакс слід вводити не раніше ніж через 24 години після застосування цитотоксичної хіміотерапії та протягом 24 годин після інфузії кісткового мозку.

Після максимального зниження кількості нейтрофілів (найнижчий рівень), добову дозу філграстиму слід скоригувати залежно від динаміки кількості нейтрофілів наступним чином:

Кількість нейтрофілів	Доза препарату Нейтромакс
>1,0х109/л протягом трьох днів поспіль	Дозу слід зменшити до 0,5 млн МО (5 мкг)/кг/добу
Після цього, якщо абсолютна кількість нейтрофілів перевищує 1х109/л протягом більше трьох днів	Нейтромакс слід відмінити

Якщо в період лікування абсолютна кількість нейтрофілів знижується до менше 1х10⁹/л, дозу препарату Нейтромакс потрібно збільшити знову відповідно до наведеної вище схеми.

Було доведено, що дози до 7 млн МО (70 мкг)/кг маси тіла є ефективними і добре переносяться при застосуванні після високодозової хіміотерапії та аутологічної або алогенної трансплантації кісткового мозку.

Оскільки на даний час існує недостатньо досвіду щодо лікування пацієнтів літнього віку, спеціальні рекомендації для хворих літнього віку відсутні.

Результати досліджень застосування філграстиму у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок або печінки показали, що профіль фармакокінетики та фармакодинаміки майже не відрізнявся від таких у здорових осіб. Тому таким пацієнтам корекція дози не потрібна.

Пацієнти з тяжкою хронічною нейтропенією

Початкова доза

При вродженій нейтропенії: рекомендована початкова доза становить 1,2 млн МО (12 мкг)/кг маси тіла на добу одноразово або за декілька введень.

При ідіопатичній або періодичній нейтропенії: 0,5 млн МО (5 мкг)/кг на добу щоденно підшкірно одноразово або за декілька введень.

Корекція дози

Для кожного пацієнта дозу слід підбирати індивідуально з метою підтримання мінімальної кількості абсолютної кількості нейтрофілів 1,5х10⁹/л.

Для підтримки необхідної кількості нейтрофілів рекомендоване тривале щоденне введення препарату. Дозу препарату слід подвоїти, якщо цільова абсолютна кількість нейтрофілів 1,5х10⁹/л не досягнута через 1-2 тижні. Дозу препарату слід вдвічі зменшити, якщо кількість гранулоцитів перевищує 10х10⁹/л. У хворих з тяжкими інфекціями можна застосовувати схему з більш швидким збільшенням дози. Доза, що перевищує 14,5 млн МО (145 мкг)/кг маси тіла на добу, є безпечною і добре переносилася.

Спосіб і тривалість застосування

Після хіміотерапії з приводу злоякісних новоутворень

Нейтромакс слід застосовувати у вигляді підшкірних ін’єкцій або коротких внутрішньовенних інфузій (після розведення у 5 % розчині глюкози для ін’єкцій) протягом 30 хвилин. У більшості випадків віддають перевагу підшкірному шляху введення препарату. У дослідженнях застосовували дозу 230 мкг/м² на добу підшкірно (від 4,0 до 8,4 мкг/кг/добу).

Лікування препаратом Нейтромакс слід розпочати не раніше, ніж через 24 години після закінчення курсу цитотоксичної хіміотерапії.

Лікування препаратом Нейтромакс слід продовжувати доти, доки кількість нейтрофілів не підвищиться до 1,0х10⁹/л після найнижчої кількості (найнижчого рівня), а потім відмінити. Після стандартної хіміотерапії солідних пухлин очікувана тривалість лікування становить до 14 днів. Після індукційної та консолідаційної терапії гострого мієлолейкозу тривалість лікування може істотно збільшуватися (до 38 днів) залежно від типу, доз та використаної схеми цитотоксичної хіміотерапії.

Спостерігається типове транзиторне збільшення кількості нейтрофілів через 1-2 дні після початку лікування препаратом Нейтромакс. Однак для досягнення стабільного терапевтичного ефекту не рекомендується відміняти Нейтромакс раніше досягнення максимального зниження кількості нейтрофілів, що очікується після хіміотерапії, та підвищення кількості нейтрофілів до нормальних значень.

Після високодозової хіміотерапії та аутологічної або алогенної трансплантації кісткового мозку

Нейтромакс можна вводити у вигляді підшкірних або внутрішньовенних інфузій у 20 мл 5 % розчину глюкози. Першу дозу препарату Нейтромакс слід вводити не раніше ніж через    24 години після цитотоксичної хіміотерапії, а при трансплантації кісткового мозку – протягом 24 годин. Ефективність та безпека препарату Нейтромакс при лікуванні тривалістю більше 28 днів  не встановлені.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у пацієнтів, яким проводиться мієлосупресивна терапія з наступною аутологічною трансфузією периферичних стовбурових клітин крові з чи без трансплантації кісткового мозку, або у пацієнтів, яким проводиться аплазія-індукована терапія з наступною інфузією периферичних стовбурових клітин крові

Рекомендована доза препарату Нейтромакс у вигляді монотерапії з метою мобілізації ПСКК становить 1 млн МО (10 мкг)/кг на добу шляхом беззупинної 24-годинної підшкірної інфузії або підшкірної ін’єкції 1 раз на добу протягом 5-7 днів поспіль. Для інфузії Нейтромакс слід розвести у 20 мл 5 % розчину глюкози. При цьому достатньо однієї-двох процедур лейкаферезу на 5-й, 6-й дні. В окремих випадках можливе проведення додаткового лейкаферезу. Лікування препаратом Нейтромакс слід продовжувати до останнього лейкаферезу.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові після мієлосупресивної хіміотерапії

По 0,5 млн МО (5 мкг)/кг на добу шляхом підшкірних ін’єкцій, починаючи з першого дня після завершення хіміотерапії доти, доки кількість нейтрофілів не досягне найнижчого рівня та не підвищиться до нормального значення. Лейкаферез слід проводити протягом періоду, коли абсолютна кількість нейтрофілів підвищиться з показників <0,5х10⁹/л до >5,0х10⁹/л. Хворим, які не отримували екстенсивної хіміотерапії, буває достатньо одного лейкаферезу. В окремих випадках рекомендується проводити додаткові лейкаферези.

У пацієнтів, яким раніше проводили дуже екстенсивну мієлосупресивну терапію і які отримували Нейтромакс з метою мобілізації периферичних стовбурових клітин крові, може бути недостатньо периферичних стовбурових клітин крові для досягнення мінімального рекомендованого рівня (мінімальна загальна кількість клітин при лейкаферезі: ≥10 до 30х10⁴ гранулоцитарно-макрофагальних колонієутворюючих клітин/кг або ≥1 до 2,5х10⁶ CD34⁺ клітин/кг) або відновлення кількості тромбоцитів, що необхідно для досягнення значень у раніше нелікованих пацієнтів або пацієнтів, які отримували менш екстенсивне лікування.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові у здорових донорів для алогенної трансплантації

Для мобілізації периферичних стовбурових клітин крові у здорових донорів Нейтромакс слід вводити по 10 мкг/кг на добу підшкірно протягом 4-5 послідовних днів. Лейкаферез слід розпочинати з 5-го дня та у разі необхідності продовжувати на 6-й день з метою отримання 4х10⁶ CD34⁺ клітин/кг маси тіла реципієнта.

Ефективність та безпеку філграстиму у здорових донорів віком до 16 або віком від 60 років не вивчали.

Пацієнти з ВІЛ-інфекцією

Нормалізація кількості нейтрофілів

Рекомендована початкова доза препарату Нейтромакс становить від 1 мкг/кг на добу до 4 мкг/кг на добу щоденно у вигляді підшкірної ін’єкції до нормалізації кількості нейтрофілів і підтримки абсолютної кількості нейтрофілів >2,0х10⁹/л. У дослідженнях більше 90 % пацієнтів відповіли на вищевказані дози, і нормалізація кількості нейтрофілів досягалася в середньому через 2 дні.

Невеликій кількості пацієнтів (менше 10 %) для досягнення нормальної кількості нейтрофілів було необхідне введення доз препарату до 10 мкг/кг на добу.

Для підтримання нормальної кількості нейтрофілів

Після досягнення терапевтичного ефекту необхідно встановити мінімальну ефективну дозу для підтримання нормальної кількості нейтрофілів. Рекомендована початкова підтримуюча доза становить 300 мкг на добу підшкірно по альтернуючій схемі (через день). У подальшому може бути потрібна індивідуальна корекція дози, що визначається за абсолютною кількістю нейтрофілів пацієнта, для підтримання кількості нейтрофілів >2,0х10⁹/л. У дослідженнях для підтримання абсолютної кількості нейтрофілів >2,0х10⁹/л потребувалася доза 300 мкг/добу з   1-го по 7-й день на тиждень, при цьому середня частота введення препарату становила 3 дні на тиждень. Для підтримання абсолютної кількості нейтрофілів >2,0х10⁹/л може потребуватися довготривале застосування.

Особливі вказівки щодо дозування

Спеціальні рекомендації для хворих літнього віку відсутні.

Корекція дози не потребується у пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю тяжкого ступеня, оскільки фармакокінетичні та фармакодинамічні показники препарату Нейтромакс у даних осіб подібні до таких у здорових осіб.

Діти.

Безпека та ефективність препарату Нейтромакс є подібною у дорослих і дітей, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, рекомендації з дозування для хворих дитячого віку такі ж, як і для дорослих.

Безпека та ефективність застосування препарату у новонароджених не встановлена.

Довготривале застосування показане дітям з тяжкою вродженою, циклічною або ідіопатичною нейтропенією з абсолютною кількістю нейтрофілів <0,5х10⁹/л і тяжкими чи рецидивуючими інфекціями в анамнезі з метою збільшення кількості нейтрофілів і зменшення частоти і тривалості подій, пов’язаних з інфекціями (див. розділ «Спосіб застосування і дози»).

Передозування.

Ефектів, пов’язаних із передозуванням Нейтромаксу, встановлено не було.

У пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією при застосуванні препарату Нейтромакс у дозах, які перевищували 14,5 млн МО (145 мкг)/кг маси тіла на добу, симптоми передозування не спостерігалися.

При передозуванні відміна препарату Нейтромакс супроводжувалася зниженням кількості нейтрофілів на 50 % протягом 1-2 днів і поверненням до норми через 1-7 днів.

Побічні реакції.

Пацієнти з тяжкою хронічною нейтропенією

Найчастішими клінічними небажаними явищами були біль у кістках і загальний м’язовий біль. Частота цих побічних реакцій при застосуванні препарату з часом зменшується. Також спостерігалася спленомегалія, яка зазвичай не прогресує, та тромбоцитопенія. Про головний біль і діарею повідомлялося незабаром після початку терапії препаратом Нейтромакс, зазвичай менш ніж у 10 % пацієнтів. Також повідомлялося про анемію і носову кровотечу з такою ж частотою виникнення, але лише при довготривалому лікуванні. Повідомлялося про транзиторне збільшення концентрації сечової кислоти, активності лактатдегідрогенази і лужної фосфатази в сироватці крові без клінічних симптомів, а також транзиторну помірну гіпоглікемію і транзиторне незначне зниження рівня глюкози в крові. Побічні реакції, можливо, пов’язані з терапією препаратом Нейтромакс, зазвичай виникали менш ніж у 2 % пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією: реакції у місці введення, головний біль, гепатомегалія, артралгія, алопеція та шкірні висипання.

Протягом тривалого застосування препарату Нейтромакс у 2 % пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією повідомлялося про шкіряний васкуліт. Рідко повідомлялося про протеїнурію/гематурію.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто: анемія, спленомегалія; часто: тромбоцитопенія; нечасто: розлади з боку селезінки.

Порушення обміну речовин, метаболізму: дуже часто: гіпоглікемія, підвищення активності лужної фосфатази, підвищення активності лактатдегідрогенази, гіперурикемія.

Неврологічні розлади: часто: головний біль.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто: носова кровотеча.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто: діарея.

З боку гепатобіліарної системи: часто: гепатомегалія.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: часто: алопеція, шкірний васкуліт, біль у місці ін’єкції, висипання.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: дуже часто: скелетно-м’язовий біль (54,2 % у фазі гострого лікування, 24,3 % у фазі довготривалого підтримуючого лікування); часто: остеопороз.

З боку нирок та сечовидільної системи: нечасто: гематурія, протеїнурія.

Пацієнти після хіміотерапії

У дослідженнях найчастішими побічними реакціями, пов’язаними із застосуванням препарату Нейтромакс у рекомендованих дозах, були слабкий або помірний скелетно-м’язовий біль, який виникав у 10 % пацієнтів, і тяжкий скелетно-м’язовий біль, який виникав у 3 % пацієнтів. Скелетно-м’язовий біль загалом контролюється звичайними аналгетиками. Менш частими побічними реакціями були порушення сечовипускання, дизурія легкого і помірного ступеня.

У клінічних дослідженнях застосування препарату Нейтромакс не призводило до збільшення частоти побічних реакцій, асоційованих із цитотоксичною хіміотерапією. Побічні реакції, що спостерігалися у хворих, які отримували хіміотерапію з/без ад’ювантої терапії препаратом Нейтромакс: нудота, блювання, алопеція, діарея, слабкість, анорексія, мукозит, головний біль, кашель, висипання на шкірі, біль у грудній клітці, генералізована слабкість, ангіна, запор і неуточнений біль.

Спостерігалося підвищення активності лактатдегідрогенази, лужної фосфатази, гаммаглутамілтрансферази, підвищення концентрації сечової кислоти в сироватці крові (зворотні, дозозалежні зміни, зазвичай легкі або помірні) приблизно у 30 %, 80 %, 50 % і 10 % пацієнтів, відповідно, при застосуванні препарату Нейтромакс в рекомендованих дозах.

Повідомлялося про транзиторну артеріальну гіпотензію, яка не потребувала медикаментозної корекції.

Повідомлялося про поодинокі випадки судинних розладів (венооклюзійна хвороба, порушення, пов’язані зі зміною вмісту рідини в організмі) у пацієнтів після отримання високодозової хіміотерапії з наступною аутологічною пересадкою кісткового мозку. Причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням препарату Нейтромакс не встановлено.

Зрідка повідомлялося про симптоми, які свідчать про реакції алергічного типу, близько половини з яких асоціювалося з введенням першої дози. В цілому такі симптоми частіше спостерігалися після внутрішньовенного введення. У деяких випадках поновлення лікування супроводжувалося рецидивом симптомів.

У пацієнтів, які отримували філграстим, повідомлялося про алергічні реакції, у тому числі анафілаксію, шкірні висипання, кропив’янку, ангіоневротичний набряк, задишку і гіпотензію, які розвивалися на початку терапії або при подальшому лікуванні філграстимом. В окремих випадках поновлення лікування супроводжувалося рецидивом симптомів, що свідчить про наявність взаємозв’язку між препаратом і побічною реакцією. При розвитку серйозних алергічних реакцій терапію препаратом Нейтромакс необхідно припинити.

Дуже рідко повідомлялося про шкірний васкуліт у пацієнтів, які отримували довготривале лікування. Повідомлені окремі випадки протеїнурії/гематурії. Приблизно в 1/3 пацієнтів розвинулась загалом субклінічна спленомегалія при довготривалій терапії. Повідомлялося про поодинокі випадки синдрому Світа (гострий фебрильний дерматоз). На основі наявних даних причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням препарату Нейтромакс не встановлений. Не можна виключити вірогідність розвитку синдрому Світа.

В окремих випадках спостерігалося загострення ревматоїдного артриту.

Рідко повідомлялося про побічні реакції з боку легенів, іноді летальні, у тому числі інтерстиціальну пневмонію при застосуванні препарату Нейтромакс після хіміотерапії, зокрема при застосуванні схем, які містили блеоміцин, хоча причинно-наслідковий зв'язок з лікуванням не був встановлений (див. інструкцію з медичного застосування блеоміцину).

Рідко повідомлялося про виникнення побічних ефектів з боку легенів, таких як інтерстиціальна пневмонія, набряк легенів, легеневі інфільтрати та фіброз легень, деякі з них призвели до дихальної недостатності або респіраторного дистрес-синдрому дорослих, який може мати летальний наслідок.

Дуже рідко повідомлялося про псевдоподагру у пацієнтів зі злоякісними пухлинами, які отримували лікування філграстимом.

Порушення обміну речовин та харчування: дуже часто: підвищення активності лужної фосфатази (50 %), підвищення активності лактатдегідрогенази (60 %), гіперурикемія (30 %).

Неврологічні розлади: часто: головний біль.

З боку судин: поодинокі: судинні розлади.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто: кашель, ангіна; поодинокі: легеневі інфільтрати.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто: нудота (14 %), блювання (9 %); часто: запор, анорексія, діарея, мукозит.

З боку гепатобіліарної системи: дуже часто: підвищення рівня гаммаглутаміл-транспептидази (10 %).

З боку шкіри і підшкірної клітковини: часто: алопеція, висипання; нечасто: синдром Світа; поодинокі: шкірний васкуліт.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: часто: біль у грудній клітці, скелетно-м’язовий біль; поодинокі: загострення ревматоїдного артриту, псевдоподагра.

З боку нирок та сечовидільної системи: поодинокі: порушення з боку лабораторних показників сечі.

Загальні розлади та реакції у місці введення: часто: слабкість, генералізована слабкість; нечасто: неуточнений біль; поодинокі: алергічні реакції.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові у здорових донорів

Існують обмежені дані при довготривалому спостереженні щодо здорових донорів.

Найчастішими побічними реакціями були транзиторні болі в кістках і м’язах, які в основному були слабкими або помірними. В окремих випадках болі в кістках і м’язах були тяжкими.

Лейкоцитоз (лейкоцити більше 50х10⁹/л) спостерігався у 41 % донорів, транзиторна тромбоцитопенія (тромбоцити менше 100х10⁹/л) спостерігалася у 35 % донорів після застосування філграстиму і лейкаферезу. У здорових донорів, які отримували філграстим, повідомлялося про незначне транзиторне підвищення активності лужної фосфатази, лактатдегідрогенази, аспартатамінотрансферази і підвищення концентрації сечової кислоти без клінічних наслідків.

Рідко спостерігалося загострення симптомів артриту.

Були зареєстровані окремі випадки гострої подагри. В окремих випадках повідомлялося про зміни в системі коагуляції. Рідко після мобілізації спостерігалася оклюзія судин. Невідомо, чи оклюзія судин безпосередньо пов’язана із застосуванням препарату.

Часто реєструвалися загалом безсимптомні випадки спленомегалії. Зареєстровані окремі випадки розриву селезінки, деякі – з летальним наслідком, у здорових донорів (і пацієнтів) після введення гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору.

Дуже рідко повідомлялося про тяжкі алергічні реакції.

У здорових донорів дуже рідко повідомлялося про побічні реакції (кровохаркання, легеневі інфільтрати) при постмаркетинговому застосуванні.

Повідомлялося про окремі випадки легеневих інфільтратів, які можуть призвести до зупинки дихання або респіраторного дистрес-синдрому у дорослих, який може бути серйозним.

У дослідженнях донорів периферичних стовбурових клітин крові повідомлялося про головний біль, вірогідно, спричинений застосуванням філграстиму.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто: лейкоцитоз (41 %), тромбоцитопенія (35 %); нечасто: розлади функції селезінки.

Порушення обміну речовин та харчування: часто: підвищення рівня лужної фосфатази, лактатдегідрогенази; нечасто: підвищення рівня АСТ, гіперурикемія.

Неврологічні розлади: дуже часто: головний біль (13 %).

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: дуже часто: скелетно-м’язовий біль (26 %); нечасто: загострення ревматоїдного артриту.

З боку імунної системи: нечасто: тяжкі алергічні реакції.

Пацієнти з ВІЛ-інфекцією

У клінічних дослідженнях єдиною побічною реакцією, яка була пов’язана із застосуванням філграстиму, були болі в кістках і м’язах, які в основному були слабкі або помірні. Частота виникнення болі була подібною до такої у пацієнтів з онкологічними захворюваннями.

Було повідомлено, що спленомегалія пов’язана з терапією препаратом Нейтромакс у <3 % пацієнтів. В усіх випадках спленомегалія була невеликого чи помірного ступеня при фізикальному обстеженні зі сприятливим клінічним перебігом. Не було відзначено випадків гіперспленізму. Спленектомія не проводилась в жодному випадку. Спленомегалія досить часто спостерігається у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, а також зустрічається у більшості пацієнтів зі СНІДом різного ступеня вираженості. В таких випадках причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату Нейтромакс не встановлений.

З боку крові і лімфатичної системи: часто: розлади функції селезінки.

З боку скелетно-м’язової системи: дуже часто: скелетно-м’язовий біль (25 %).

Побічні реакції, зареєстровані в післяреєстраційному періоді

З боку імунної системи: рідко повідомлялося про алергічні реакції, включаючи анафілаксію, шкірні висипання, кропив’янку, які можуть розвиватися на початку терапії або при наступному лікуванні філграстимом. У деяких випадках відновлення лікування супроводжувалося рецидивом симптомів, що свідчить про наявність причинно-наслідкового зв’язку.

При розвитку серйозних алергічних реакцій терапію філграстимом слід припинити.

З боку крові і лімфатичної системи: спленомегалія, порушення функції селезінки, тромбоцитопенія, лейкоцитоз, анемія, у пацієнтів із серповидноклітинною анемією описані поодинокі випадки серповидно-клітинної кризи, в деяких випадках – з летальним наслідком.

У рідкісних випадках реєструвалися випадки розриву селезінки у здорових донорів і у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримували філграстим (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення метаболізму: посилення апетиту, гіперглікемія, гіперурикемія.

З боку судин: гіпотонія, капілярний синдром, синдром підвищеної проникності капілярів.

З боку дихальної системи: носова кровотеча, кровохаркання, гострий респіраторний дистрессиндром, дихальна недостатність, набряк легенів, колагенова хвороба, легенева інфільтрація, легенева кровотеча, гіпоксія.

Гепатобіліарні порушення: гепатомегалія, збільшення АСТ крові.

З боку скелетно-м’язової системи: загострення ревматоїдного артриту, остеопороз, артралгія, дуже рідко реєструвалися явища псевдоподагри у пацієнтів з онкологічними захворювання, які отримували філграстим.

З боку нирок: дизурія, аномальна сеча, протеінурія, гематурія.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, у тому числі анафілаксія, кропив’янка, набряк Квінке, тяжкі алергічні реакції, задишка.

Загальні розлади: реакції у місці введення.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: рідко повідомлялося про поодинокі випадки гострого фебрильного дерматозу (синдром Світа) (з частотою ≥ 0,01 % і < 0,1 %).

Повідомлялося про рідкісні випадки шкірного васкуліту (0,001 %) у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримували філграстим.

Лабораторні показники: у пацієнтів, які отримували філграстим після цитотоксичної хіміотерапії, спостерігалося зворотне підвищення рівня сечової кислоти, лужної фосфатази, лактатдегідрогенази без клінічних проявів (зазвичай слабкі або помірні).

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у місцях, недоступних для дітей, при температурі 2-8 °С. Не заморожувати.

Упаковка.

По 1 флакону у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Біо Сідус С.A. /

Bio Sidus S.A.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Констітусьон 4234, Буенос-Айрес, Аргентина /

Constitucion 4234, Buenos Aires, Argentina.

Инструкция отсутствует