Пегферон - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ПЕГФЕРОН

PEGFERON

Склад:

1 флакон містить:

діюча речовина: 180 мкг/1 мл пегінтерферону альфа-2а;

допоміжні речовини: натрію хлорид; спирт бензиловий; натрію ацетат, тригідрат; кислота оцтова льодяна; полісорбат 80; 10% розчин натрію ацетат, тригідрат до рН 6,0 (додається тільки за необхідності); 10% кислота оцтова до рН 6,0 (додається тільки за необхідності); вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора рідина від безбарвного до злегка жовтуватого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Імуностимулятори. Інтерферони. Пегінтерферон альфа-2а.

Код АТХ L03A B11.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Пегільований інтерферон альфа-2а (Пегферон) являє собою кон’югат ПЕГ (біс-монометоксиполіетиленгліколю) з інтерфероном альфа-2а.  Іn vitro Пегферон має противірусну та антипроліферативну дію, що є характерним для інтерферону альфа-2а. Інтерферон альфа-2а кон’югований з біс-монометоксиполіетиленгліколем зі ступенем заміщення одного моля полімеру одним молем протеїну. Середня молекулярна маса сполуки становить приблизно 60000, близько 20000 припадає на білкову складову.

Фармакодинанамічні ефекти.

У пацієнтів з хронічним гепатитом С зниження рівня РНК вірусу гепатиту С (ВГС) при відповіді на терапію препаратом Пегферон 180 мкг відбувається у дві фази. Перша фаза відзначається через 24-36 годин після першої ін’єкції препарату, друга фаза відбувається протягом наступних 4-16 тижнів у пацієнтів із стійкою вірусологічною відповіддю.

Рибавірин не здійснює значного впливу на кінетику вірусу протягом перших 4-6 тижнів у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію рибавірином і пегільованим інтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після однократного підшкірного введення 180 мкг пегінтерферону альфа-2а здоровим особам препарат визначається в сироватці крові через 3-6 годин. Через 24 години концентрація в сироватці крові досягає 80 % від максимальної. Всмоктування пегінтерферону альфа-2а тривале, максимальні концентрації у сироватці крові відзначаються через 72-96 годин після введення препарату. Абсолютна біодоступність пегінтерферону альфа-2а становить 84 %, і аналогічна такій біодоступності інтерферону альфа-2а.

Розподіл. Пегінтерферон альфа-2а виявляється переважно в крові і позаклітинній рідині. Об’єм розподілу у рівноважному стані (V_ss) після внутрішньовенного введення становить 6-14 л. За даними мас-спектрометрії, розподіл по тканинах та ауторадіолюмінографії, які отримані в дослідженнях на щурах, пегінтерферон альфа-2а виявляється у високих концентраціях в крові і також у печінці, нирках і кістковому мозку.

Метаболізм. Особливості метаболізму препарату Пегферон охарактеризовані не повністю. Однак дослідження на щурах свідчать, що препарат з радіоізотопною міткою виводиться переважно нирками.

Виведення. Системний кліренс пегінтерферону альфа-2а у людини у 100 разів нижчий, ніж аналогічний показник для інтерферону альфа-2а. Після внутрішньовенного введення термінальний період напіввиведення у здорових добровольців становить близько 60-80 годин порівняно зі стандартним інтерфероном – 3-4 години. Після підшкірного введення термінальний період напіввиведення становить близько 160 годин (від 84 до 353 годин). Термінальний період напіввиведення може відображати не лише фазу виведення сполуки, але також і стійку абсорбцію Пегферону.

Лінійність/нелінійність. При введенні препарату Пегферон 1 раз на тиждень спостерігається дозозалежне збільшення системного впливу у здорових добровольців і у пацієнтів з хронічним гепатитом В або С. У хворих на хронічний гепатит В або С через 6-8 тижнів терапії пегінтерфероном альфа-2а 1 раз на тиждень досягається рівноважна концентрація, яка в 2-3 рази вища, ніж після однократного введення. Після 8-го тижня лікування при введенні препарату 1 раз на тиждень подальшої кумуляції не відбувається. Через 48 тижнів терапії співвідношення пікової і кінцевої концентрації становить 1,5-2. Концентрації препарату Пегферон у сироватці крові підтримуються протягом тижня (168 годин) після введення.

Фармакокінетика в особливих групах хворих.

Хворі з порушенням функції нирок

Порушення функції нирок асоціюється з незначним зниженням кліренсу і збільшенням періоду напіввиведення. У пацієнтів (n=3) з кліренсом креатиніну 20-40 мл/хв відзначається зниження кліренсу пегінтерферону альфа-2а на 25 % порівнянно з пацієнтами без порушення функції нирок. У пацієнтів з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності, які отримують сеанси гемодіалізу, відзначається зниження кліренсу пегінтерферону альфа-2а на 25-45 %, і експозиція препарату в дозі 135 мкг подібна до експозиції, відзначеної у пацієнтів з нормальною нирковою функцією в дозі 180 мкг (див. розділи «Спосіб застосування та дози»).

Стать

Фармакокінетичні показники препарату Пегферон у здорових пацієнтів жіночої та чоловічої статі після одноразової підшкірної ін’єкції були порівняними.

Хворі літнього віку

У пацієнтів віком від 62 років всмоктування препарату Пегферон після одноразової підшкірної ін’єкції 180 мкг було сповільненим (однак стійким) порівняно з молодими здоровими добровольцями (t_max 115 годин порівняно з 82 годинами). Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) дещо збільшується у пацієнтів віком від 62 років (1663 порівняно з 1295 нг х год/мл), однак максимальні концентрації у пацієнтів віком до і від 62 років були однакові (9,1 і 10,3 нг/мл відповідно). З урахуванням даних щодо експозиції, фармакодинамічної відповіді і переносимості, зниження початкової дози препарату у таких пацієнтів не потрібне (див. розділи «Спосіб застосування та дози»).

Хворі з порушенням функції печінки

Фармакокінетика препарату Пегферон у здорових осіб і хворих на гепатит С або В була схожою. У хворих із цирозом (клас А за шкалою Чайлда-П’ю) фармакокінетичні характеристики такі ж, як у хворих без цирозу.

Місце ін’єкції

Підшкірне введення препарату Пегферон слід обмежити ділянкою передньої черевної стінки та стегон, оскільки ступінь всмоктування, на основі AUC, була на 20-30 % вищою при ін’єкції саме в ці ділянки. Концентрація препарату була нижча в дослідженнях, у яких Пегферон вводили підшкірно у ділянку плеча.

Клінічні характеристики.

Показання.

Хронічний гепатит С

Пегферон у комбінації з іншими лікарськими засобами показаний для лікування хронічного гепатиту С із компенсованим захворюванням печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»).

Щодо специфічної активності до генотипу вірусу гепатиту С, див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Фармакологічні властивості».

Хронічний гепатит В

Лікування хронічного гепатиту В HВеAg-позитивного і HВeAg-негативного у дорослих пацієнтів з компенсованим ураженням печінки та ознаками вірусної реплікації, підвищеним рівнем АЛТ і гістологічно підтвердженим запаленням печінки та/або фіброзом (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини, інтерферонів альфа, генно-інженерних препаратів, отриманих за допомогою E.coli, поліетиленгліколю або до будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Склад»).

Аутоімунний гепатит.

Тяжка печінкова недостатність або декомпенсований цироз печінки.

Наявність в анамнезі тяжкої хвороби серця, в тому числі нестабільної або неконтрольованої хвороби серця протягом попередніх 6 місяців (див. розділ «Особливості застосування»).

Цироз із сумою балів ≥6 за шкалою Чайлда-П’ю у пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС, окрім випадків, коли підвищення даного показаника не пов’язане з непрямою гіпербілірубінемією внаслідок прийому препаратів, таких як атазанавір та індинавір.

Комбіноване лікування препаратом Пегферон з телбівудином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження з вивчення взаємодії проводили лише з участю дорослих пацієнтів.

Терапія препаратом Пегферон 180 мкг/тиждень протягом 4-х тижнів не впливала на фармакокінетичний профіль толбутаміду, мефенитоїну, дапсону і дебризохину у здорових чоловіків добровольців, що свідчить про те, що препарат Пегферон in vivo не впливає на метаболічну активність ізоферментів цитохрому Р450, 3А4, 2С9, 2С19, 2D6.

У тому самому дослідженні відзначалося збільшення AUC теофіліну (маркеру активності цитохрому Р450 1А2) на 25 %, що свідчить про те, що препарат Пегферон є інгібітором активності цитохрому Р450 1А2. При супутньому застосуванні теофіліну та препарату Пегферон слід контролювати концентрації теофіліну у сироватці крові та належним чином відкоригувати дозу цього препарату. Максимального рівня взаємодія між теофіліном та препаратом Пегферон досягає, вірогідно, після більш ніж через 4 тижнів застосування препарату Пегферон.

Пацієнти, інфіковані лише вірусом гепатиту С або вірусом гепатиту В: у дослідженні фармакокінетики у 24 пацієнтів з ВГС, які супутньо застосовували метадон у підтримуючих дозах (середня – 95 мг; інтервал доз: 30-150 мг), лікування препаратом Пегферон у дозі 180 мкг підшкірно 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів призводило до зростання середніх рівнів метадону на 10 % та 15 % порівняно з початковим значенням. Клінічна значущість цих даних невідома; тим не менше, за пацієнтами слід спостерігати на наявність ознак та симптомів токсичного впливу метадону. Особливо слід розглянути ризик подовження інтервалу QTc у пацієнтів, які приймають метадон у високих дозах.

Рибавірин, інгібуючи інозин-монофосфат-дегідрогеназу, може втручатися у метаболізм азатіоприну; це призводить до акумуляції 6-метилтіоінозин монофосфатази (6-МТІМФ), що супроводжується мієлотоксичністю у пацієнтів, які лікуються азатіоприном. Слід уникати супутнього застосування пегінтерферону альфа-2а і рибавірину з азатіоприном. В окремих випадках, коли користь від супутнього застосування рибавірину та азатіоприну виправдовує можливий ризик, рекомендується пильно контролювати гематологічні показники протягом терапії азатіоприном на випадок ознак мієлотоксичності, і у випадку їх виникнення припинити застосування цих препаратів (див. розділ «Особливості застосування»).

Результати піддосліджень фармакокінетики в рамках основних досліджень фази ІІІ не свідчили про фармакокінетичну взаємодію між ламівудином та препаратом Пегферон у пацієнтів з ХГВ або препаратом Пегферон та рибавірином у пацієнтів з ХГС.

У клінічному дослідженні комбінації телбівудину в дозі 600 мг на добу з пегильованим  інтерфероном альфа-2а в дозі 180 мкг 1 раз на тиждень підшкірно у пацієнтів з ВГВ було встановлено, що така комбінація асоційована з підвищеним ризиком розвитку периферичної нейропатії. Механізм цього явища невідомий; тому супутнє застосування телбівудину та інших інтерферонів (пегильованих чи стандартних) також може супроводжуватися підвищеним ризиком. Більше того, користь від застосування телбівудину з інтерфероном альфа (пегільованим або стандартним) на даний час не встановлена. Тому комбінація препарату Пегферон з телбівудином протипоказана (див. розділ «Протипоказання»).

Ко-інфекція ВІЛ-ВГС: не відзначалося виражених ознак міжлікарської взаємодії у 47 пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС, які завершили 12-тижневе піддослідження фармакокінетики з вивчення впливу рибавірину на внутрішньоклітинне фосфорилювання деяких нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ламівудину та зидовудину або ставудину). Однак через значну варіабельність довірчі інтервали були досить широкими. Супутнє застосування нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ) не впливало на плазмові експозиції рибавірину.

Не рекомендується супутнє застосування рибавірину та диданозину. Експозиції диданозину або його активного метаболіту (дидеоксиаденозин-5’-трифосфату) in vitro зростали при супутньому застосуванні диданозину з рибавірином. На тлі прийому рибавірину відзначені випадки летальної печінкової недостатності, а також периферичної нейропатії, панкреатиту та симптоматичної гіперлактатемії/лактацидозу.

Загострення спричиненої рибавірином анемії відзначалося при застосуванні зидовудину як складової терапії ВІЛ, хоча точний механізм цього явища досі не з’ясований. Через підвищений ризик анемії не рекомендується застосовувати рибавірин супутньо із зидовудином (див. розділ «Особливості застосування»). Слід розглянути альтернативу зидовудину у складі комбінованої терапії антиретровірусної терапії, якщо вона вже встановлена. Це особливо важливо у випадку пацієнтів з наявністю в анамнезі спричиненої зидовудином анемії.

Особливості застосування.

Нейропсихічні розлади: у деяких хворих як під час лікування препаратом Пегферон, так і протягом 6 місяців після припинення лікування спостерігалися тяжкі побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС), зокрема: депресія, суїцидальний настрій і суїцидальні спроби. При терапії інтерферонами альфа спостерігалися й інші побічні реакції з боку ЦНС, у тому числі агресивна поведінка, іноді спрямована проти інших людей (наприклад, гомоцидні ідеї), біполярні розлади, манія, сплутаність свідомості та зміна психічного стану. Слід уважно спостерігати за станом пацієнтів для виявлення ознак або симптомів психічних розладів. Якщо такі симптоми виникають, то лікар повинен пам’ятати про потенційну серйозність вказаних небажаних явищ і необхідність відповідного лікування. У випадку якщо симптоми психічних розладів зберігаються або погіршуються, або виявляється суїцидальний настрій, рекомендується відмінити терапію препаратом Пегферон і призначити відповідне лікування.

Пацієнти з тяжкими психічними захворюваннями (у тому числі в анамнезі): якщо приймається рішення про необхідність лікування препаратом Пегферон пацієнтів з тяжкими психічними захворюваннями (в тому числі в анамнезі), то терапію слід починати лише після проведення відповідного обстеження і лікування психічного розладу.

Пацієнти, які вживають/зловживають психоактивними речовинами: при лікуванні інтерферонами альфа у пацієнтів, інфікованих ВГС, і які одночасно мають розлади, пов’язані зі зловживанням психоактивними речовинами (алкоголь, канабіс, інше), існує підвищений ризик розвитку психічних розладів або загострення вже існуючих психічних розладів. Якщо приймати рішення про призначення інтерферонів альфа перед початком лікування, слід ретельно оцінити та відповідним чином контролювати наявність супутніх психічних розладів і потенційного вживання інших речовин. При необхідності слід розглянути питання про міждисциплінарний підхід, включаючи залучення психіатра або нарколога для обстеження, лікування і спостереження пацієнтів. Таких пацієнтів слід ретельно спостерігати під час лікування і навіть після завершення лікування. Рекомендується раннє втручання з метою повторного виникнення або розвитку психічних розладів і вживання речовин.

Лабораторні показники до і під час лікування

До початку лікування препаратом Пегферон хворим рекомендується пройти стандартні загальні клінічні і біохімічні аналізи крові.

Пегферон можна призначати при наступних лабораторних показниках: кількість тромбоцитів ³ 90000 клітин у 1 мм³, абсолютна кількість нейтрофілів  ³ 1500 клітин у 1 мм³, належний контроль функції щитовидної залози (ТТГ та Т4).

Гематологічний аналіз слід повторити після 2 та 4 тижнів, біохімічний аналіз слід провести через 4 тижні. Додаткові аналізи слід проводити періодично впродовж лікування (включно з моніторингом глюкози).

У клінічних дослідженнях при лікуванні препаратом Пегферон знижувалася як загальна кількість лейкоцитів, так і абсолютна кількісь нейтрофілів (АЧН) зазвичай у перші 2 тижні терапії (див. розділ «Побічні реакції»). Прогресуюче зниження АЧН через 8 тижнів терапії зустрічалося нечасто. Зменшення АЧН було зворотним після зменшення дози або відміни препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), у більшості пацієнтів показник АЧН досягав нормального значення через 8 тижнів і повертався до початкового значення в усіх пацієнтів приблизно чере 16 тижнів.

При лікуванні препаратом Пегферон спостерігалося зменшення кількість тромбоцитів, яке протягом періоду спостереження після лікування поверталося до початкового рівня (див. розділ «Побічні реакції»). У деяких випадках може потребуватися зміна дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У клінічних дослідженнях при комбінованому лікуванні препаратом Пегферон і рибавірином виникнення анемії (гемоглобін ≤ 10 г/дл) спостерігалося у 15 % пацієнтів з хронічним гепатитом С. Частота виникнення анемії залежить від тривалості курсу терапії і дози рибавірину (див. розділ «Побічні реакції»). У жінок ризик розвитку анемії вищий.

Необхідно дотримуватися обережності при призначенні препарату Пегферон у комбінації з іншими потенційно мієлотоксичними препаратами.

У літературі описане виникнення панцитопенії (анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія) і пригнічення кісткового мозку протягом 3-7 тижнів після застосування пегінтерферону з рибавірином та супутнього застосування азатіоприну. Вказані прояви мієлотоксичності були зворотними протягом 4-6 тижнів після відміни противірусної терапії ВГС і супутньо призначеного азатіоприну, і не повторювалися після продовження лікування окремо кожним із препаратів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Застосування комбінації препарату Пегферон з рибавірином у пацієнтів з хронічним гепатитом С, у яких попереднє лікування було невдалим, недостатньо досліджено у випадку тих пацієнтів, які припинили попередній курс лікування через небажані явища з боку крові. Лікарям, які призначають лікування таким хворим, слід ретельно зважити користь та ризики, пов'язані з повторною терапією.

Ендокринна система: при використанні інтерферонів альфа, в тому числі препарату Пегферон, спостерігалися порушення функції щитовидної залози або погіршення перебігу наявних захворювань щитовидної залози. Перед початком лікування препаратом Пегферон слід визначити рівні ТТГ і Т4. Лікування препаратом Пегферон можна почати або продовжити, якщо рівень ТТГ можливо підтримувати у межах норми медикаментозно. При виникненні клінічних симптомів можливої дисфункції щитовидної залози необхідно визначати ТТГ під час лікування (див. розділ «Побічні реакції»). При застосуванні препарату Пегферон спостерігалися гіпо- і гіперглікемія, розвиток цукрового діабету. Пацієнтам з вище зазначеними станами, які не піддаються адекватній корекції, не слід починати терапію препаратом Пегферон або комбіновану терапію Пегферон плюс рибавірин, а у випадку розвитку подібних станів під час лікування терапію слід припинити.

Серцево-судинна система: артеріальна гіпертензія, суправентрикулярні аритмії, застійна серцева недостатність, біль у грудній клітці та інфаркт міокарда асоціювалися з терапією інтерферонами альфа, у тому числі препаратом Пегферон. Пацієнтам із серцево-судинною патологією перед початком терапії рекомендується проводити електрокардіологічний контроль. У випадку погіршення серцево-судинного статусу терапію слід перервати або відмінити. У пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями анемія може призвести до необхідності зменшити дозу або припинити прийом рибавірину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Функції печінки: При розвитку печінкової недостатності Пегферон слід відмінити. Збільшення активності АЛТ порівняно з початковим значенням спостерігалося під час терапії препатом Пегферон, включаючи пацієнтів з вірусологічною відповіддю. При прогресуючому або клінічно значущому збільшенні активності АЛТ, незважаючи на зменшення дози або якщо це збільшення супроводжується підвищенням рівня прямого білірубіну, терапію варто відмінити.

На відміну від ХГС, при ХГВ загострення захворювання печінки зустрічається нерідко і супроводжується минущим і потенційно значущим підвищенням активності АЛТ. У клінічних дослідженнях раптове виражене підвищення активності АЛТ при терапії препаратом Пегферон у пацієнтів з ХГВ супроводжувалося легкими змінами лабораторних показників без ознак декомпенсації функції печінки. У половині випадків раптового підвищення активності АЛТ, що в 10 разів перевищувало межу норми, доза препарату Пегферон була зменшена, або терапія була тимчасово відмінена до нормалізації показника, у той час як у другої половини пацієнтів терапію продовжували без змін. Рекомендуєтся частіше контролювати функцію печінки в усіх випадках.

Реакції гіперчутливості: при терапії інтерфероном альфа рідко спостерігаються серйозні реакції гіперчутливості негайного типу (наприклад, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія). У таких випадках препарат слід відміняти і негайно призначати відповідну медикаментозну терапію. Скороминучий висип не потребує відміни терапії.

Аутоімунні захворювання: при лікуванні інтерферонами альфа описане виникнення аутоантитіл та аутоімунних захворювань. У групі підвищеного ризику знаходяться пацієнти зі схильністю до розвитку аутоімунних захворювань. Пацієнтам з ознаками або симптомами, які схожі з ознаками аутоімунних захворювань, слід проходити ретельне обстеження і повторну оцінку співвідношення користі і ризику від продовження лікування інтерфероном (див. розділ «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). У пацієнтів з хронічним гепатитом С, які отримують лікування інтерфероном, повідомляли про випадки синдрому Фогта-Коянагі-Харада (Vogt-Koyanagi-Harada, (VKH) – увеаменінгеальний синдром). VKH синдром – гранулематозне запальне захворювання, яке вражає очі, органи слуху, оболонки головного мозку і шкіру. При підозрі на VKH синдром противірусне лікування слід відмінити і розглянути питання про призначення кортикостероїдів (див. розділ «Побічні реакції»).

Пропасниця та інфекції. Хоча підвищення температури може бути зумовлене грипоподібним синдромом, що часто відзначається на тлі інтерферонотерапії, необхідно виключати інші причини пропасниці (зокрема серйозні бактеріальні, вірусні і грибкові інфекції), особливо у хворих із нейтропенією. При лікуванні інтерферонами альфа, у тому числі препаратом Пегферон,  описані інфекційні захворювання (бактеріальні, вірусні, грибкові). При виникненні тяжких інфекційних ускладнень слід відмінити лікування препаратом Пегферон та призначити відповідну терапію.

Офтальмологічні зміни: під час лікування препаратом Пегферон зрідка відзначалася ретинопатія, включаючи крововилив у сітківку, «ватні» ексудати, набряк диска зорового нерва, невропатію зорового нерва та обструкція артерій чи вен сітківки, які можуть призвести до втрати зору. Усім хворим перед призначенням терапії необхідно провести офтальмологічне обстеження для виявлення патології очного дна. При появі скарг на погіршення гостроти або втрати зору слід негайно провести офтальмологічне обстеження. Хворим із супутніми захворюваннями органів зору (наприклад, діабетична або гіпертонічна ретинопатія) необхідно проводити додаткові огляди під час терапії препаратом Пегферон. Лікування препаратом Пегферон необхідно відмінити при виникненні або загостренні офтальмологічних розладів.

Зміни з боку органів дихання: під час терапії препаратом Пегферон описана легенева симптоматика, включаючи задишку, легеневі інфільтрати, пневмонію і пневмоніт. При наявності персистиючих (стійких) легеневих інфільтратів або інфільтратів незрозумілого генезу, або при порушенні функції дихання терапію слід відмінити.

Зміни з боку шкіри: застосування інтерферонів альфа асоційовалося із загостренням або індукуванням псоріазу і саркоїдозу. Хворим на псоріаз Пегферон варто призначати з обережністю, а при появі або загостренні захворювання слід розглянути питання про відміну терапії.

Трансплантація: безпека та ефективність застосування комбінованої схеми Пегферон плюс рибавірин не встановлена у пацієнтів з трансплантацією печінки та інших органів. При застосуванні препарату Пегферон у монотерапії або в комбінації з рибавірином повідомлялося про випадки відторгнення трансплантата печінки і нирок.

Ко-інфекція ВІЛ-ВГС: перед початком лікування слід уважно ознайомитися з інструкціями для медичного застосування антиретровірусних препаратів, які пацієнт буде приймати разом з препаратами для терапії ХГС, для розуміння і корекції токсичних ефектів, специфічних для кожного препарату, і можливості перекриття токсичної дії препарату Пегферон, у якості монотерапії або у комбінації з рибавірином. У пацієнтів, які одночасно отримували ставудин і інтерферон з чи без рибавірину, частота виникнення панкреатиту і/або лактацидозу становила 3 %. Пацієнти з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ), можуть знаходитися в групі ризику лактацидозу. Тому необхідно дотримуватися обережності при додаванні препарату Пегферон і рибавірин до ВААРТ (див. інструкцію для медичного застосування рибавірину).

У пацієнтів з ко-інфекцією і вираженим цирозом, які отримують ВААРТ, при комбінованій терапії рибавірином та інтерферонами, включаючи Пегферон, підвищений ризик розвитку летальної печінкової недостатності і, можливо, летального наслідку. Початкові показники, які можуть бути пов’язані з печінковою недостатністю у пацієнтів з ко-інфекцією і цирозом, включають: підвищений сироватковий білірубін, знижений рівень гемоглобіну, підвищену лужну фосфатазу або знижений рівень тромбоцитів і лікування диданозином (ddI).

Одночасне застосування рибавірину і зидовудину не рекомендується через підвищений ризик виникнення анемії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідний ретельний моніторинг на предмет виявлення ознак і симптомів печінкової декомпенсації (включаючи асцит, енцефалопатію, кровотечу з варикозно розширених вен, порушення синтетичної функції печінки; показник за шкалою Чайльда-П’ю ≥7) у пацієнтів з ко-інфекцією під час лікування. Показник за шкалою Чайльда-П’ю не завжди достовірно відображає наявність печінкової декомпенсації і може змінюватися під впливом таких факторів як непряма гіпербілірубінемія, гіпоальбумінемія внаслідок медикаментозної терапії. При розвитку печінкової декомпенсації терапію препаратом Пегферон слід негайно відмінити.

У пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС з кількістю CD4+ лімфоцитів менше 200 клітин/мкл недостатньо даних з ефективності і безпеки застосування препарату Пегферон. Слід проявляти обережність при призначенні препарату Пегферон пацієнтам з низьким рівнем CD4+ лімфоцитів.

Стоматологічні зміни: у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію препаратом Пегферон і рибавірином, спостерігалася патологія зубів і пародонту, яка може призвести до втрати зубів. Окрім цього, тривалий курс лікування препаратом Пегферон і рибавірином може спричинити сухість порожнини рота, що руйнівним чином діє на зуби і слизову оболонку ротової порожнини. Пацієнтам слід ретельно чистити зуби двічі на день та регулярно проходити обстеження у стоматолога. У деяких пацієнтів може виникати блювання, після якого рекомендується ретельно полоскати рота.

Застосування пегінтерферону в якості тривалої підтримуючої монотерапії (застосування поза межами зареєстрованих показань)

У рандомізованому контрольованому дослідженні (HALT-C) у пацієнтів з ВГС і фіброзом печінки різної стадії, які не відповіли на попереднє лікування, при монотерапії препаратом Пегферон у дозі 90 мкг/тиждень протягом 3,5 року не спостерігалося значного скорочення швидкості прогресування фіброзу або пов’язаних з ним клінічних подій.

Допоміжні речовини

Пегферон містить спирт бензиловий 10 мг/мл. Препарат не можна застосовувати недоношеним дітям та новонародженим. Спирт бензиловий може спричиняти токсичні реакції та анафілактоїдні реакції у новонароджених і дітей віком до 3 років.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Належних даних щодо застосування пегінтерферону альфа-2а вагітним жінкам немає або ці дані є обмеженими. У дослідженнях інтерферону альфа-2а у тварин було виявлено токсичний вплив на репродуктивну функцію, потенційний ризик для людини невідомий. Пегферон слід застосовувати у період вагітності лише якщо потенційна користь виправдовує можливий ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи пегінтерферон альфа-2а/метаболіти проникають у грудне молоко людини. Через можливість побічних реакцій у грудних немовлят грудне вигодовування слід припинити перед початком лікування.

Фертильність

Немає даних щодо впливу пегінтерферону альфа-2а на фертильність у жінок. У самок мавп спостерігалося подовження менструального циклу при застосуванні пегінтерферону альфа-2а.

Застосування з рибавірином

Значний тератогенний та/або ембріоцидний ефект спостерігався в усіх видів тварин, яким вводили рибавірин. Застосування рибавірину у період вагітності протипоказане. Особливої обережності слід дотримуватися для уникнення вагітності жінкам, які приймають Пегферон у комбінації з рибавірином або партнеркам чоловіків, які застосовують таку комбінацію препаратів. Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективні засоби контрацепції протягом періоду лікування та ще 4 місяці після його завершення. Пацієнтам чоловікам або їхнім партнерам слід застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування та 7 місяців після його завершення (див. інструкцію для медичного застосування рибавірину).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пегферон здійснює слабкий або помірний вплив на здатність керування автотранспортом і на роботу з машинами і механізмами. При виникненні запаморочення, сонливості, сплутаності свідомості і слабкості слід утриматися від керування автомобілем або роботи з машинами і механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Розчин для ін'єкції призначений тільки для разового застосування. Перед застосуванням розчин слід перевіряти візуально на наявність часток та зміну кольору.

При лікуванні в домашніх умовах пацієнти повинні бути проінформовані про порядок утилізації та про заборону повторного використання одноразових шприців та голок.

Лікування препаратом Пегферон слід проводити під спостерженням кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення терапії у пацієнтів з хронічним гепатитом В і С.

У випадку застосування препарату Пегферон у комбінації з іншими лікарськими засобами також слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування препаратів, які застосовують у комбінації з препаратом Пегферон.

Монотерапія гепатиту С препаратом Пегферон показана лише у випадках протипоказань до застосування інших лікарських засобів.

Дози та тривалість лікування

Хронічний гепатит В (ХГВ)

При HВеAg-позитивному і HВeAg-негативному хронічному гепатиті В рекомендована доза препарату Пегферон становить 180 мкг 1 раз на тиждень підшкірно, в ділянку передньої черевної стінки чи стегна, протягом 48 тижнів.  

Хронічний гепатит С (ХГС) – раніше неліковані пацієнти

При монотерапії або комбінованій терапії з рибавірином рекомендована доза препарату Пегферон становить 180 мкг 1 раз на тиждень підшкірно, в ділянку передньої черевної стінки чи стегна.

Дози рибавірину, що застосовуються у комбінації з Пегфероном, наведені у таблиці 1. Застосовувати рибавірин рекомендовано під час їди.

Тривалість лікування – двокомпонентна терапія препаратом Пегферон і рибавірином

Тривалість комбінованої терапії ХГС з рибавірином залежить від генотипу вірусу.

Тривалість терапії пацієнтів з генотипом 1, у яких на 4-му тижні лікування визначається РНК вірусу гепатиту С (РНК ВГС), має становити 48 тижнів, незалежно від початкового вірусного навантаження.

Тривалість терапії протягом 24 тижнів можна розглядати у пацієнтів:

• з генотипом 1 і початковим низьким вірусним навантаженням (≤ 800000 МО/мл);

• з генотипом 4, у яких на 4-му тижні результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним на 24 тижні.

Однак у цілому тривалість лікування протягом 24 тижнів може асоціюватися з високим ризиком рецидиву порівняно з тривалістю лікування 48 тижнів (див. розділ «Фармакологічні властивості»). У таких пацієнтів при вирішенні питання про тривалість лікування необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії та додаткові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. Зі ще більшою обережністю слід підходити до питання про скорочення тривалості терапії у пацієнтів з генотипом 1 і високим початковим вірусним навантаженням (>800000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним через 24 тижні лікування, оскільки обмежені дані свідчать, що скорочення тривалості терапії може дуже негативно вплинути на стійкість вірусологічної відповіді. У пацієнтів з 2 та 3 генотипом, у яких через 4 тижні терапії виявляється РНК ВГС незалежно від початкового рівня вірусного навантаження, тривалість лікування має становити 24 тижні. Можливе скорочення терапії до 16 тижнів в окремих групах пацієнтів з генотипом 2 або 3 з низьким початковим вірусним навантаженням (≤ 800000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним через 16 тижнів. Загалом, у випадку 16-тижневого курсу вірогідність відповіді на лікування може бути меншою, а ризик рецидиву більшим, ніж у випадку 24-тижневої терапії (див. розділ «Фармакологічні властивості»). У таких пацієнтів переносимість комбінованої терапії і наявність додаткових клінічних чи прогностичних факторів, таких як ступінь фіброзу, повинні бути врахованими при вирішенні питання відхилення від стандартної 24-тижневої тривалості лікування. З ще більшою обережністю слід підходити до питання про скорочення тривалості терапії у пацієнтів з генотипом 2 або 3 і високим початковим вірусним навантаженням (>800000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний, оскільки обмежені дані свідчать, що скорочення тривалості терапії може дуже негативно вплинути на стійкість вірусологічної відповіді (див. таблицю 1).

Клінічні дані щодо пацієнтів з генотипом 5 і 6 обмежені, рекомендується комбінована терапія препаратом Пегферон і рибавірином (1000-1200 мг/добу) протягом 48 тижнів.

Таблиця 1. Рекомендації щодо дозування препарату Пегферон і рибавірину

Генотип	Доза препарату Пегферон	Добова доза рибавірину	Тривалість лікування
Генотип 1, низьке вірусне навантаження зі ШВВ*	180 мкг	<75 кг = 1000 мг ³75 кг = 1200 мг	24 тижні чи 48 тижнів
Генотип 1, високе вірусне навантаження зі ШВВ*	180 мкг	<75 кг = 1000 мг ³75 кг = 1200 мг	48 тижнів
Генотип 4 зі ШВВ*	180 мкг	<75 кг = 1000 мг ³75 кг = 1200 мг	24 тижні чи 48 тижнів
Генотип 1 або 4 без ШВВ*	180 мкг	<75 кг = 1000 мг ³75 кг = 1200 мг	48 тижнів
Генотип 2 або 3 без ШВВ**	180 мкг	800 мг	24 тижні
Генотип 2 або 3, низьке вірусне навантаження зі ШВВ**	180 мкг	800 мга	16 тижніва чи             24 тижні
Генотип 2 або 3, високе вірусне навантаження зі ШВВ	180 мкг	800 мг	24 тижні

* Швидка вірусологічна відповідь (ШВВ) – відсутність РНК ВГС при визначенні через 4 тижні і через 24 тижні лікування.

** Швидка вірусологічна відповідь (ШВВ) – негативна РНК ВГС при визначенні через 4 тижні.

Низьке вірусне навантаження – ≤800 000 МО/мл. Високе вірусне навантаження – >800 000 МО/мл.

^а На даний час невідомо, чи вища доза рибавірину (наприклад 1000/1200 мг/добу залежно від маси тіла) забезпечує більшу частоту стійкої вірусологічної відповіді, ніж доза 800 мг/добу при скороченні тривалості лікування до 16 тижнів.

Остаточний клінічний ефект скорочення початкового курсу лікування до 16 тижнів замість 24 тижнів невідомий, враховуючи потребу у повторному лікуванні пацієнтів, які не відповіли на лікування, та пацієнтів із рецидивом.

Рекомендована тривалість монотерапії препаратом Пегферон становить 48 тижнів.

Лікування хворих, у яких попередня інтерферонотерапія була неефективною

Рекомендована доза препарату Пегферон у комбінації з рибавірином становить 180 мкг підшкірно 1 раз на тиждень. Доза рибавірину становить 1000 мг/добу при масі тіла <75 кг і 1200 мг/добу при масі тіла ≥75 кг, незалежно від генотипу. При виявленні вірусу на 12 тижні лікування терапію слід припинити. Рекомендована загальна тривалість лікування становить 48 тижнів. При вирішенні питання про лікування пацієнтів з генотипом 1, які не відповіли на попереднє лікування пегільованим інтерфероном і рибавірином, рекомендована загальна тривалість терапії має становити 72 тижні (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Ко-інфекція ВІЛ-ВГС

180 мкг 1 раз на тиждень підшкірно як монотерапія або в комбінації з рибавірином протягом 48 тижнів. Доза рибавірину у пацієнтів з генотипом 1 становить 1000 мг/добу при масі тіла <75 кг і 1200 мг/добу при масі тіла ≥75 кг. Доза рибавірину у пацієнтів, інфікованих іншими генотипами, крім генотипу 1, становить 800 мг/добу. Курс лікування тривалістю менше 48 тижнів належним чином не вивчали.

Тривалість лікування препаратом Пегферон у комбінації з іншими лікарськими засобами

Див. інструкцію для медичного застосування на лікарські засоби, які застосовуються у комбінації з препаратом Пегферон.

Прогнозованість ефективності лікування препаратом Пегферон і рибавірином у якості двохкомпонентної терапії у раніше нелікованих пацієнтів

Рання вірусологічна відповідь (визначена як зниження вірусного навантаження на 2 log або коли рівні РНК вірусного гепатиту C не визначаються)  на 12-му тижні терапії може служити як прогноз стійкої вірусологічної відповіді (див. таблицю 2).

Таблиця 2. Прогностичні значення вірусологічної відповіді на 12-му тижні комбінованої терапії в рекомендованому режимі

Генотип	Негативний			Позитивний
	Відсутність відповіді на 12 тижні	Відсутність стійкої відповіді	Прогностичне значення	Відповідь на 12 тижні	Стійка відповідь	Прогностичне значення
Генотип 1 (n=569)	102	97	95 % (97/102)	467	271	58 % (271/467)
Генотип   2 і 3 (n=96)	3	3	100 % (3/3)	93	81	87 % (81/93)

Негативне прогностичне значення стійкої відповіді у пацієнтів, які застосовували Пегферон у вигляді монотерапії, становило 98 %.

Подібне негативне прогностичне значення відзначалося у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ-ВГС, які застосовували Пегферон окремо або у комбінації з рибавірином (100 % (130/130) або 98 % (83/85), відповідно). Позитивні прогнозні значення 45 % (50/110) та 70 % (59/84) відзначалися у пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу 1 та 2/3 із супутньою ВІЛ-інфекцією, які одержували комбіноване лікування.

Прогнозованість відповіді та її відсутності при застосуванні двохкомпонентної терапії препаратом Пегферон і рибавірином у пацієнтів, які раніше отримували лікування

У пацієнтів, які не відповіли на лікування, при повторному лікуванні протягом 48 або 72 тижнів було показано, що супресія вірусу на 12-му тижні (рівень РНК ВГС неможливо визначити, тобто <50 МО/мл) є прогностичним критерієм досягнення стійкої вірусологічної відповіді. Вірогідність не досягнення стійкої вірусологічної відповіді при тривалості лікування 48 або 72 тижні, у випадку відсутності вірусної супресії на 12-му тижні, становила 96 % (363 з 380) та     96 % (324 з 339) відповідно. Вірогідність досягнення стійкої вірологічної відповіді при тривалості лікування 48 або 72 тижні, у випадку вірусної супресії на 12-му тижні, становила    35 % (20 з 57) та 57 % (57 зі 100) відповідно.

Корекція дози у пацієнтів з огляду на побічні реакції

Загальні. Якщо корекція дози потрібна через побічні клінічні і/або лабораторні реакції середнього і тяжкого ступеня, зазвичай буває достатньо зменшити дозу до 135 мкг. Однак у деяких випадках потрібно зменшувати дозу до 90 мкг або 45 мкг. Після зменшення вираженості побічних реакцій можна розглядати питання про збільшення дози, аж до початкової  (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічна дія»).

Гематологічні (див. також таблицю 3). Зменшення дози рекомендовано при зниженні кількості нейтрофілів менше 750 клітин у 1 мм³. У хворих з абсолютною кількістю нейтрофілів менше 500 клітин у 1 мм³ лікування варто перервати, поки цей показник не перевищить 1000 клітин у 1 мм³. Застосування препарату Пегферон варто відновити у дозі 90 мкг під контролем кількості нейтрофілів.

Зменшення дози до 90 мкг рекомендується при зниженні числа тромбоцитів менше 50000 клітин у 1 мм³. У хворих з абсолютною кількістю тромбоцитів менше 25000 клітин у 1 мм³ препарат потрібно відмінити.

Рекомендації по лікуванню анемії, яка виникла під час терапії у дорослих

1) Рекомендується зменшити дозу рибавірину до 600 мг/добу (200 мг вранці і 400 мг ввечері), якщо:

- гемоглобін знижується до рівня менше 10 г/дл, але залишається ≥ 8,5 г/дл у пацієнтів без значної серцево-судинної патології;

- гемоглобін знижується на 2 г/дл або більше протягом будь-яких 4 тижнів терапії у пацієнтів зі стабільним серцево-судинним захворюванням.

Не рекомендується збільшувати дозу рибавірину до початкової.

2) Прийом рибавірину необхідно припинити, якщо:

     - гемоглобін знижується до рівня менше 8,5 г/дл у пацієнтів без значної серцево-судинної

       патології;

     - рівень гемоглобіну залишається менше 12 г/дл через 4 тижні, незважаючи на зменшення

       дози, у пацієнтів зі стабільним серцево-судинним захворюванням.

Після нормалізації рівня гемоглобіну можливе поновлення прийому рибавірину у дозі 600 мг/добу з подальшим підвищенням до 800 мг/добу на розсуд лікаря. Не рекомендується збільшувати дозу рибавірину до початкової.

При непереносимості рибавірину слід продовжити монотерапію препаратом Пегферон.

Таблиця 3. Корекція дози при виникненні побічних реакцій (додаткову інформацію див. вище у тексті)

	Зниження дози рибавірину до 600 мг	Призупинення прийому рибавірину	Зменшення дози препарату Пегферон до 135/90/45 мкг	Призупинення прийому препарату Пегферон	Відміна комбінованого лікування
Абсолютна кількість нейтрофілів			<750/мм3	<500/мм3
Кількість тромбоцитів			<50000/мм3 >25000/мм3		<25000/мм3
Гемоглобін (серцево-судинні хвороби відсутні)	< 10 г/дл та ≥8,5 г/дл	<8,5 г/дл
Гемоглобін (стабільний перебіг серцево-судинної хвороби)	Зниження на    ≥2 г/дл протягом будь-яких 4 тижнів	<12 г/дл незважаючи на 4 тижні застосування зменшеної дози

Порушення функції печінки. У хворих на хронічний гепатит С відзначаються часті коливання порушень функціональних печінкових проб. Під час терапії препаратом Пегферон спостерігається підвищення активності АЛТ вище показника до лікування, у тому числі і у пацієнтів з вірусологічною відповіддю. У клінічних дослідженнях у 8 з 451 пацієнтів з хронічним гепатитом С, які отримували комбіновану терапію, спостерігалося ізольоване підвищення активності АЛТ (яке перевищувало верхню межу норми у ≥10 разів; або яке перевищувало початковий рівень у ≥2 рази у пацієнтів з початковим рівнем активності АЛТ в 10 разів вище верхньої межі норми), яке зникло без зміни дози. При прогресуючому підвищенні АЛТ у пацієнтів з вірусним гепатитом С, порівняно з показниками до лікування, дозу препарату Пегферон потрібно спочатку зменшити до 135 мкг. Якщо активність АЛТ продовжує збільшуватися, незважаючи на зниження дози, або супроводжується підвищенням концентрації білірубіну або ознаками печінкової декомпенсації, препарат варто відмінити (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів з хронічним гепатитом В можливе транзиторне підвищення рівня АЛТ, що іноді перевищує верхню межу норми у 10 разів і може свідчити про імунний кліренс. Лікування зазвичай не слід починати, якщо активність АЛТ перевищує верхню межу норми більш, ніж у 10 разів. При продовженні терапії необхідний частіший контроль функції печінки під час підвищення рівня АЛТ. При зниженні дози або тимчасовій відміні препарату Пегферон терапія може бути продовжена або відновлена після нормалізації активності АЛТ (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі групи хворих

Літній вік. У хворих літнього віку корекція рекомендованої дози 180 мкг один раз на тиждень не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Ниркова недостатність. У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності розпочинати лікування препаратом Пегферон слід з дози 135 мкг (див. розділ «Фармакокінетика»). Незалежно від початкової дози і ступеня тяжкості ниркової недостатності таких пацієнтів необхідно ретельно спостерігати і знижувати дозу у випадку виникнення побічних реакцій.

Печінкова недостатність. У хворих із компенсованим цирозом печінки (клас А за Чайлдом-П’ю) Пегферон ефективний та безпечний. У хворих із декомпенсованим цирозом печінки (клас В/С за Чайлдом-П’ю або кровотеча з варикозно-розширених вен стравоходу) застосування препарату Пегферон не оцінювали (див. розділ «Протипоказання»).

За шкалою Чайлда-П’ю пацієнтів поділяють на класи А, В та С або групи «легких», «помірних» та «важких» порушень, що відповідає 5-6, 7-9 та 10-15 балам відповідно.

Модифікована оцінка

Показник	Ступінь порушення	Бал
Енцефалопатія	Відсутня	1
	Ступінь 1-2-й	2
	Ступінь 3-4*-й	3
Асцит	Відсутній	1
	Слабкий	2
	Помірний	3
Білірубін сироватки крові (мг/дл)	<2	1
	2,0-3	2
	>3	3
(в одиницях СІ = мкмоль/л)	<34	1
	34-51	2
	>51	3
Альбумін сироватки крові (г/дл)	>3,5	1
	3,5-2,8	2
	<2,8	3
Міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС)	<1,7	1
	1,7-2,3	2
	>2,3	3

*Градація за Треєм, Бернсом та Сандерсом (Trey, Burns and Saunders 1966)

Діти.

Дітям не застосовується.

Передозування.

Описані випадки передозування препарату Пегферон при застосуванні препарату протягом двох днів поспіль (без дотримання тижневого інтервалу) і щоденному застосуванні протягом одного тижня (сумарна доза 1260 мкг на тиждень). Будь-яких незвичайних, серйозних і побічних ефектів, що впливають на лікування, не відзначалося. У клінічних дослідженнях при злоякісних новоутвореннях нирки і хронічному мієлолейкозі препарат застосовували в дозах до 540 і 630 мкг на тиждень. Ознаками токсичності, що обмежують подальше застосування в цих дозах, були підвищена втомлюваність, підвищення активності печінкових ферментів, нейтропенія і тромбоцитопенія, які можуть виникнути і при лікуванні звичайними інтерферонами.

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

Хронічний гепатит С

Частота і ступінь тяжкості найбільш поширених побічних реакцій при лікуванні препаратом Пегферон подібні до відзначених при лікуванні інтерфероном альфа-2а. Найбільш поширені побічні реакції при лікуванні препаратом Пегферон у дозі 180 мкг виражені, як правило, легко або помірно і не потребують корекції дози або відміни препарату.

Хронічний гепатит В

У клінічних дослідженнях з 48-ми тижневим лікуванням і під час подальшого спостереження без лікування (24 тижні) профіль безпеки препарату Пегферон при ХГВ був порівнюваним з таким при ХГС. Частота більшості побічних реакцій, за вийнятком гарячки, при ХГВ була значно меншою у пацієнтів, які лікувалися препаратом Пегферон у якості монотерапії, порівняно з пацієнтами при лікуванні ВГС. У 88 % пацієнтів, які отримували Пегферон, були відзначені небажані явища порівняно з 53 % пацієнтів, які отримували ламівудин. Серйозні небажані явища були зареєстровані у 6 % та 4 % пацієнтів відповідно протягом періоду досліджень. У 5 % пацієнтів, які отримували Пегферон, і менш ніж у 1 % пацієнтів, які отримували ламівудин, терапія була відмінена у зв’язку з небажаними явищами. Відсоток пацієнтів із цирозом, які припинили лікування передчасно, у кожній групі лікування був подібним до такого у загальній популяції.

Хронічний гепатит С – пацієнти, які не відповіли на попереднє лікування

В цілому профіль безпеки препарату Пегферон у комбінації з рибавірином у пацієнтів, які не відповіли на попереднє лікування, був порівнюваним з таким у пацієнтів, які раніше не отримували лікування. У клінічному дослідженні, яке включало 72 і 48-тижневе лікування пацієнтів, які не відповіли на попередню терапію пегільованим інтерфероном альфа-2b/рибавірином, лабораторні відхилення або небажані явища призводили до відміни препарату Пегферон та рибавірину у 6 % та 7 % відповідно при тривалості лікування 48 тижнів, та у 12 % і 13 % відповідно при тривалості лікування 72 тижні. Аналогічно, у пацієнтів з цирозом або перехідним до цирозу станом частота відміни терапії Пегферон і рибавірином була вищою в групі хворих, які отримували лікування протягом 72 тижнів (13 % та 15 %), ніж у групі хворих, які отримували лікування протягом 48 тижнів (6 % та 6 %). У дослідження не включали пацієнтів, у яких було відмінене попереднє лікування (пегільованим інтерфероном альфа-2b/рибавірином) з причини гематологічної токсичності.

В іншому клінічному дослідженні пацієнти, які не відповіли на попередню терапію, з поширеним фіброзом або цирозом (3-6 балів за шкалою Ishak) та початковим рівнем тромбоцитів не більше 50000/мм³, отримували 48-тижневий курс лікування. До гематологічних розладів, відзначених у перші 20 тижнів дослідження, належала анемія (у 26 % пацієнтів рівень гемоглобіну становив <10 г/дл), нейтропенія (у 30 % – абсолютна кількість нейтрофілів становило < 750/мм³) та тромбоцитопенія (у 13 % пацієнтів кількість тромбоцитів була  <50000/мм³) (див. розділ «Особливості застосування»).

Ко-інфекція ВІЛ-ХГС

Профіль безпеки препарату Пегферон (монотерапія чи комбінація з рибавірином) у хворих із ко-інфекцією ВІЛ-ВГС був порівнюваним з таким у пацієнтів з вірусним гепатитом С. До інших небажаних явищ, які виникали у ≥ 1 %-≤ 2 % пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС при лікуванні препаратом Пегферон/рибавірином, відносяться: гіперлактацидемія/лактатацидоз, грип, пневмонія, аффективна лабільність, апатія, дзвін у вухах, болі у горлі і гортані, хейліт, набута ліподистрофія і хроматурія.

Терапія препаратом Пегферон асоціювалася із зниженням абсолютної кількості CD4+ лімфоцитів у перші 4 тижні лікування без зміни їх відсоткового вмісту. Кількість CD4+ лімфоцитів поверталася до початкового рівня після зниження дози або відміни терапії. Призначення препарату Пегферон не впливало негативно на показник вірусного навантаження ВІЛ під час терапії і в період спостереження після закінчення терапії. Дані про застосування у пацієнтів з кількістю CD4+ лімфоцитів менше 200 клітин/мкл обмежені.

Побічні реакції при монотерапії препаратом Пегферон хронічного гепатиту В або хронічного гепатиту С, або також при терапії препаратом Пегферон у комбінації з рибавірином хронічного гепатиту С у клінічних дослідженнях і в постмаркетинговий період.

Для опису частоти побічних реакцій, що були повідомлені у клінічних дослідженнях, використовуються наступні категорії: дуже поширені (≥1/10), поширені (≥ 1/100 і < 1/10), непоширені (≥1/1000 і < 1/100), рідко поширені (> 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко поширені      (< 1/10000), частота невідома. Частота спонтанних повідомлень побічних ефектів з пост-маркетингового періоду є невідомою (не може бути розрахована з наявних даних). Побічні реакції подані в порядку зменшення їх серйозності.

Інфекції та інвазії: поширені – бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, кандидоз порожнини рота, простий герпес, грибкові, вірусні та бактеріальні інфекції; непоширені – пневмонія, інфекції шкіри; рідко поширені – ендокардит, зовнішній отит; частота невідома –сепсис.

Доброякісні та злоякісні новоутворення: непоширені – новоутворення печінки.

З боку крові та лімфатичної системи: поширені – тромбоцитопенія, анемія, лімфаденопатія; рідко поширені – панцитопенія; дуже рідко поширені – апластична анемія; частота невідома – парціальна червоноклітинна аплазія кісткового мозку.

З боку імунної системи: непоширені – саркоїдоз, тиреоїдит; рідко поширені – анафілаксія, системний червоний вівчак, ревматоїдний артрит; дуже рідко поширені – ідіопатична або тромботична тромбоцитопенічна пурпура; частота невідома – відторгнення трансплантату печінки і нирок, хвороба Вогта-Коянагі-Харада.

Ендокринні розлади: поширені – гіпотиреоз, гіпертиреоз; непоширені – діабет; рідко поширені – діабетичний кетоацидоз.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже поширені – анорексія; непоширені – дегідратація.

Психічні розлади: дуже поширені – депресія*, тривожність, безсоння*; поширені – агресивність, зміна настрою, емоційні розлади, нервозність, зниження лібідо; непоширені – суїцидальні думки, галюцинації; рідко поширені – суїцид, психічні розлади; частота невідома – манія, біполярні розлади, гоміцидальні ідеї.

Неврологічні розлади: дуже поширені – головний біль, запаморочення*, порушення концентрації уваги; поширені – синкопе, мігрень, порушення пам’яті, слабкість, гіпестезія, гіперестезія, парестезія, тремор, порушення смакових відчуттів, нічні кошмари, сонливість; непоширені – периферична невропатія; рідко поширені – кома, судоми, параліч лицьового нерва; частота невідома – ішемія головного мозку.

З боку органів зору: поширені – нечіткість зору, біль в очному яблуці, запальні захворювання очей, ксерофтальмія; непоширені – крововилив у сітківку; рідко поширені – неврит зорового нерва, набряк диску зорового нерва, розлади судин сітківки, ретинопатія, виразка рогівки; дуже рідко поширені – втрата зору; частота невідома – серйозні випадки розшарування сітківки.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: поширені – вертиго, біль у вусі; непоширені: втрата слуху.

Кардіальні порушення: поширені – тахікардія, периферичні набряки, серцебиття; рідко поширені – інфаркт міокарда, застійна серцева недостатність, кардіоміопатія, стенокардія, аритмія, фібриляція передсердь, перикардит, суправентрикулярна тахікардія.

З боку судин: поширені – припливи; непоширені – гіпертензія; рідко поширені – крововилив у головний мозок, васкуліт; частота невідома – ішемія периферичних судин.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже поширені – задишка, кашель; поширені – задишка при фізичному навантаженні, носова кровотеча, назофарингіт, закладеність пазух, закладеність носа, риніт, біль у горлі; непоширені – стридор; рідко поширені – інтерстиційна пневмонія (включаючи випадки з летальним наслідком), емболія легеневої артерії.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже поширені – діарея*, нудота*, біль у животі*; поширені – блювання, диспепсія, дисфагія, виразки ротової порожнини, кровоточивість ясен, глосит, стоматит, метеоризм, сухість ротової порожнини; непоширені – шлунково-кишкова кровотеча; рідко поширені – пептична виразка, панкреатит; частота невідома – ішемічний коліт, пігментація язика.

З боку гепатобіліарної системи: непоширені – порушення функції печінки; рідко поширені – печінкова недостатність, холангіт, жирова інфільтрація печінки.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже поширені – алопеція, дерматит, свербіж, сухість шкіри; поширені – псоріаз, кропив’янка, екзема, висипання, підвищене потовиділення, реакції фотосенсибілізації, нічне потіння; дуже рідко поширені – синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже поширені – міальгії, артралгії; поширені – болі у спині, артрит, м’язова слабкість, болі в кістках, болі в шиї, кістково-м’язовий біль, м’язові судоми; рідко поширені – міозит; частота невідома – рабдоміоліз.

З боку сечовидільної системи: рідко поширені – ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: поширені – імпотенція.

Загальні розлади та зміни у місці введення: дуже поширені – гіпертермія, озноб*, біль*, астенія, підвищена втомлюваність, реакції у місці ін’єкції*, дратівливість*, поширені – болі в грудній клітці, грипоподібний синдром, нездужання, летаргія, припливи, спрага.

Дослідження: поширені – зниження маси тіла.

Травми та отруєння: рідко поширені – передозування речовини.

*Вказані побічні реакції були поширеними (≥ 1/100 і < 1/10) у пацієнтів з ХГВ, які отримували монотерапію препаратом Пегферон.  

Опис окремих побічних реакцій

Лабораторні показники

Лікування препаратом Пегферон супроводжувалося наступними змінами лабораторних показників: підвищення рівня АЛТ, гіпербілірубінемією, електролітними порушеннями (гіпокаліемія, гіпокальціємія, гіпофосфатемія), гіпо- і гіперглікемією, гіпертригліцеридемією (див. розділ «Особливості застосування»).

При монотерапії препаратом Пегферон і при комбінованій терапії з рибавірином у 2 % пацієнтів спостерігалося підвищення рівня АЛТ, що призводило до зменшення дози або припинення лікування.

Терапія препаратом Пегферон асоціювалася зі зниженням гематологічних показників (лейкопенією, нейтропенією, тромбоцитопенією і зниженням гемоглобіну), які покращувалися при зміні дози і поверталися до початкового рівня через 4-8 тижнів після припинення терапії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»). У 24 % (216/887) пацієнтів, які отримували 180 мкг препарату Пегферон і 1000-1200 мг рибавірину протягом 48 тижнів, спостерігалася нейтропенія середнього ступеня тяжкості (абсолютна кількість нейтрофілів: 0,749-0,5 х 10⁹/л), а у 5 % (41/887) пацієнтів – тяжка нейтропенія (абсолютна кількість нейтрофілів: <0,5 х 10⁹/л).

Антитіла до інтерферону: у 1-5 % пацієнтів, які отримували препарат Пегферон, відзначалося утворення нейтралізуючих антитіл до інтерферону. Як і при терапії іншими інтерферонами, нейтралізуючі антитіла до інтерферону частіше спостерігалися у пацієнтів з хронічним гепатитом В. Однак кореляція між появою антитіл і відсутністю відповіді на лікування не виявлена.

Функція щитовидної залози: лікування препаратом Пегферон супроводжувалося клінічно суттєвими змінами лабораторних показників функції щитовидної залози, що потребували медичного втручання (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення (4,9 %) цих змін при терапії препаратом Пегферон/рибавірин та іншими інтерферонами однакова.

Лабораторні показники при ко-інфекції ВІЛ-ВГС: незважаючи на те, що явища гематологічної токсичності (нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія) у пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС зустрічаються частіше, більшість із них корегується зміною дози і використанням факторів росту, і передчасна відміна терапії потребується рідко. Зниження абсолютної кількості нейтрофілів нижче 500 клітин/мм³ спостерігалося у 13 % і 11 % пацієнтів, які отримували монотерапію препаратом Пегферон і терапію препаратом Пегферон/рибавірином, відповідно. Зниження кількості тромбоцитів нижче 50000 клітин/ мм³ спостерігалося при монотерапії препаратом Пегферон у 10 % пацієнтів, а при комбінованій терапії – у 8 %. У 7 % хворих, які отримували монотерапію препаратом Пегферон, і у 14 % хворих, які отримували Пегферон/рибавірин, була зареєстрована анемія (гемоглобін < 10 г/дл).

Термін придатності.

3 роки (з дати виготовлення in bulk).

Умови зберігання.

Зберігати при температурі від 2 до 8 °С у захищеному від світла місці. Не заморожувати! Зберігати в недоступному для дітей місці.

Несумісність. У разі відсутності досліджень сумісності даний лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка.  По 1 мл у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

По 1 мл у флаконі; по 4 флакони у контурній чарунковій упаковці;

по 1 контурній чарунковій упаковці у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ТОВ «ЛЮМ’ЄР ФАРМА», Україна (пакування з форми in bulk виробництва:

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія (Базель);

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія (Кайсераугст)).

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 04073, м. Київ, пр-т Московський, буд. 13.

Инструкция отсутствует