ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ПЕГІНТРОН®

PEGINTRON®

Загальна характеристика:

міжнародна назва: пегінтерферон альфа-2b;

основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізованийпорошок без сторонніх включень; приготований розчин – прозорий безбарвний розчин без видимих часток;

склад: 1 флакон ПегIнтрону містить пегінтерферону альфа-2bу вигляді порошку в кількості, достатній для приготування при розчиненні вмісту флакона (розчинником, що додається), 0,7 мл розчину з концентрацієюпегінтерферону альфа-2b 50 мкг/0,5 мл, 80 мкг/0,5 мл, 100 мкг/0,5 мл, 120мкг/0,5 мл або 150 мкг/0,5 мл, відповідно;

1 шприц-ручка ПегІнтрону містить пегінтерферону альфа-2b у вигляді порошку в кількості, достатній для приготування при активації шприц-ручки 0,7 мл розчину для ін’єкцій з концентрацієюпегінтерферону альфа-2b 50 мкг/0,5 мл, 80 мкг/0,5 мл, 100 мкг/0,5 мл, 120мкг/0,5 мл або 150 мкг/0,5 мл відповідно;

допоміжні речовини: натрію фосфату двоосновнийбезводний, натрію фосфату одноосновний дигідрат, сахароза, полісорбат 80;

розчинник – вода для ін’єкцій – 0,7 мл.

Форма випуску. Порошокліофілізований для приготування розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Імуностимулятори, цитокіни таімуномодулятори; інтерферони.

Код АТС L03A B10.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. ПегІнтрон – це ковалентнийкон’югат рекомбінантного інтерферону альфа-2b та монометоксиполі етиленгліколю. Рекомбінантний інтерферон альфа-2b одержують із клону E.coli, що міститьгенно-інженерний плаз мідний гібрид, який кодує інтерферон альфа-2b людських лейкоцитів. Дослідження in vitro і in vivo свідчать про те, що біологічна активність ПегІнтрону обумовлена інтерфероном альфа-2b. Клітинні ефекти інтерферонів обумовлені зв’язуванням зі специфічними рецепторами на поверхні клітин. Дослідження інших інтерферонів продемонстрували їх видоспецифічність. Зв’язуючись з клітинною оболонкою, інтерферон ініціює ланцюг внутрішньоклітинних реакцій, у тому числі й індукцію певних ферментів. Вважається, що цей процес, принаймні частково, опосередковує різні клітинні ефекти інтерферонів, включаючи пригнічення реплікації вірусу в інфікованих клітинах, інгібірування проліферації клітин та імуномодулюючі властивості, такіяк посилення фагоцитарної активності макрофагів та специфічної цитотоксичностілімфоцитів відносно клітин-мішеней. Будь-які чи всі ці ефекти можуть опосередковувати терапевтичну активність інтерферону. Рекомбінантний інтерферон альфа-2b пригнічує також реплікацію вірусу in vitro та in vivo. Хоча точний механізм противірусної дії рекомбінантного інтерферону альфа-2b невідомий, проте вважається, що препарат змінює метаболізм клітин господаря. Це призводить до пригнічення реплікації вірусу; якщо вона все-таки відбувається, то віріони, що утворяться, не здатні вийти з клітини.

Фармакодинаміку ПегІнтрону в зростаючих дозах вивчали при одноразовому застосуванні у здорових добровольців шляхом реєстрації змін температури в порожнині рота, концентрацій ефект орних білків, таких як сироватковий неоптерин і 2’5’-олігоаденілатсинтетаза, а також числа лейкоцитів та нейтрофілів. У пацієнтів, що одержували ПегІнтрон, спостерігалося незначнедозозалежне підвищення температури тіла. Після одноразового введення ПегІнтронув дозах від 0,25 до 2 мкг/кг/тиждень виявлено дозозалежне збільшення сироваткової концентрації неоптерину. Зниження числа нейтрофілів та лейкоцитів до кінця четвертого тижня корелювало з дозою ПегІнтрону.

Фармакокінетика. ПегІнтрон є добре вивченимпегільованим (тобто з’єднаним з полі етиленгліколем) похідним інтерферону альфа-2b і складається в основному з монопегільованих молекул. Періоднапів виведення ПегІнтрону з плазми перевищує період напів виведеннянепегільованого інтерферону альфа-2b. ПегІнтрон може депегілюватися з вивільненням інтерферону альфа-2b. Біологічна активність пегільованих ізомеріву якісному відношенні подібна до біологічної активності вільного інтерферону альфа-2b, але слабша. Після підшкірного введення сироваткова концентрація досягає піку через 15-44 години і триває протягом 48-72 години. Максимальна концентрація в плазмі крові (C_max) та період напів виведення (AUC) ПегІнтрону збільшуються пропорційно дозі. Явний об’єм розподілу становить в середньому 0,99 л/кг. При повторному застосуванні відбувається кумуляціяімунореактивних інтерферонів. Однак збільшення біологічної активності незначне. Період напів виведення одноразової дози ПегІнтрону становить у середньому приблизно 40 годин (13,3 години), явний кліренс – 22,0 мл/год/кг. Механізмикліренса інтерферонів повністю не описані. Однак відомо, що частка нирковогокліренса становить приблизно 30% від загального кліренса ПегІнтрону.

При одноразовому застосуванні (1,0 мкг/кг) у хворих з порушеною функцією нирок виявлене збільшення C_max, AUC і періодунапів виведення пропорційно ступеню ниркової недостатності. При неодноразовому застосуванні ПегІнтрону (1 мкг/кг, підшкірно, 1 раз на тиждень протягом 4тижнів), кліренс препарату знижувався в середньому на 17% у пацієнтів знирковою недостатністю середньої тяжкості (кліренс креатині ну 30-49 мл/хв) і на 44% у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну 10-29мл/хв) порівняно з особами з нормальною функцією нирок. Кліренс залишався однаковим у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, які не перебували надіалізі, і у пацієнтів, які отримували гемодіаліз. Враховуючи ці дані, необхідне зниження дози ПегІнтрону для моно терапії у пацієнтів з середньою ітяжкою нирковою недостатністю (див. “Особливості застосування”).

Фармакокінетика ПегІнтрону у хворих з вираженими порушеннями функцій печінки не вивчалася.

Фармакокінетика ПегІнтрону при одноразовому підшкірному застосуванні в дозі 1,0 мкг/кг не залежала від віку, тому зміна дози у людей похилого віку не потрібна. Фармакокінетика ПегІнтрону у пацієнтів віком до 18років спеціально не вивчалася.

Нейтралізуючі антитіла до інтерферону аналізували в пробах сироватки хворих, що одержували ПегІнтрон при клінічному дослідженні. Ці антитіла нейтралізують противірусну активність інтерферону. Частота виявлення нейтралізуючих антитіл у хворих, що одержували ПегІнтрон у дозі 0,5 мкг/кг, становила 1,1% та у дозі 1,5 мкг/кг – 2-3%.

Показання для застосування.

Хронічний гепатит В у пацієнтів від 18 років при відсутності декомпенсації захворювання печінки.

Хронічний гепатит С у пацієнтів від 18 років при відсутності декомпенсації захворювання печінки.

Спосіб застосування та дози.

Хронічний гепатит В

Терапію ПегІнтроном повинен проводити лікар, що маєдосвід лікування хворих на гепатит В.

ПегІнтрон вводять підшкірно у дозі 1,0 або 1,5мкг/кг 1 раз на тиждень, протягом принаймні від 24 до 54 тижнів. Дозу підбирають з урахуванням передбачуваної ефективності та безпечності. Пацієнтам, які інфіковані вірусним генотипом С або D, що важче піддаються лікуванню, можебути необхідним лікування більш високими дозами та більш тривалим курсом.

Хронічний гепатит С

Терапію ПегІнтроном повинен проводити лікар, що має досвід лікування хворих на гепатит С.

Оптимальний шлях лікування хронічного гепатиту С –комбінована терапія з рибавірином, яка застосовується як у нелікованихпацієнтів, так і у пацієнтів, що отримували моно терапію інтерфероном альфа з позитивним ефектом (з нормалізацією АЛТ у кінці лікування), але з подальшим рецидивом.

При призначенні комбінованої терапії слід керуватися також Інструкцією для медичного застосування Ребетолу (рибавірину).

Моно терапія ПегІнтроном показана переважно у випад кахнепереносимості рибавірину чи наявності протипоказань до його призначення.

Моно терапія. ПегІнтрон вводять підшкірно у дозі 0,5 або 1,0мкг/кг 1 раз на тиждень, протягом принаймні 6 місяців. Дозу підбирають з урахуванням передбачуваної ефективності та безпечності.

В таблиці 1 вказані дози ПегІнтрону залежно від маситіла пацієнта і наведені відповідні найбільш зручні форми випуску препарату для проведення моно терапії.

Таблиця 1

Тривалість лікування. Якщо через 6 місяців відбувається елімінація РНК вірусу із сироватки, то лікування продовжують ще протягом 6 місяців (тобто в цілому протягом 1 року). Якщо через 6 місяців не відбувається елімінації РНК вірусу, лікування не продовжують.

Комбінована терапія з рибавірином. ПегІнтрон застосовують підшкірно в дозі 1,5мкг/кг 1 раз на тиждень. Необхідна доза рибавірину для комбінованої терапії розраховується залежно від маси тіла пацієнта (табл. 2):

Таблиця 2

Як альтернатива до точного підрахунку дози була розроблена спрощена схема дозування для комбінованої терапії (заснована надосвіді клінічних досліджень). У таблиці 3 вказані дози ПегІнтрону залежно відмаси тіла пацієнта і наведені відповідні найбільш зручні форми випуску препарату. Рибавірин застосовують внутрішньо з їжею кожен день у 2 прийоми: вранці та ввечері (табл. 3).

Таблиця 3

Тривалість лікування.

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С генотипу 1, які недосягли вірусологічної відповіді на 12-му тижні лікування, ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді дуже низька.

Генотип 1: пацієнтам, які продемонстрували вірусологічну відповідь на 12-му тижні лікування, терапію слід продовжувати наступні 9 місяців (у цілому 48 тижнів).

Серед пацієнтів з HCV 1-гогенотипу та низьким вірусним навантаженням (< 2 000 000 копій/мл), в якихрезультат аналізу на HCV РНК стає негативним на 4-му тижні лікування і залишається негативним до 24-го тижня, лікування може бути або припинено після цього 24-тижневого курсу, або проведено ще протягом додаткових 24 тижнів (тривалість лікування у цілому 48 тижнів). Проте 24-тижневий курс лікування може бути асоційований з вищим ризиком рецидиву, чим 48-тижневий курс.

Генотип 2 чи 3: рекомендована тривалість лікування всіх пацієнтів становить 24 тижні.

Генотип 4: вважається, що пацієнти, інфіковані вірусом генотипу 4, важче піддаються лікуванню та обмежені клінічні дані (n=66) виявили подібність у тривалості лікування цих пацієнтів і пацієнтів із генотипом 1.

Модифікація дози

Якщо під час лікування ПегІнтроном або ПегІнтроном у комбінації зрибавірином спостерігаються тяжкі небажані явища або погіршення лабораторних показників, рекомендовано корекцію доз препаратів або припинення терапії до зникнення небажаних ефектів (табл. 4а і 4б).

При спрощеному дозуванні модифікація зниження дозина 50% можлива за рахунок використання різних форм випуску препарату.

Введення. ПегІнтрон у шприц-ручках. Ліофілізованийпорошок та розчинник містяться у двокамерному картриджі шприц-ручки. При активації картриджа порошок розчиняється розчинником, який додається, і дляв ведення використовується до 0,5 мл отриманого розчину. Повна

ІНСТРУКЦІЯ для приготування та введення препарату наведенау Додатку до листка-вкладиша.

ПегІнтрон у флаконах. До розчинення ПегІнтрон, ліофілізований порошок, виглядає як біле або майже білетіло у формі цілої таблетки, або в шматочках, або як білий (майже білий) порошок. Порошкоподібний вміст флакона розчиняють 0,7 мл води для ін’єкцій ідля введення використовують до 0,5 мл розчину.

За допомогою стерильного шприца 0,7 мл води для ін’єкцій ПОВІЛЬНО вводять у флакон з ПегІнтроном, направляючи потік рідини на скляну стінку флакона. Найкраще не спрямовувати потік прямо набіле тіло або порошок та не вводити рідину швидко, бо це спричиняє появу значної кількості бульбашок. Протягом кількох хвилин розчин може виглядати каламутним або пінистим. Обережно перевертайте флакон вверх-вниз до повного розчинення порошку. Не струшуйте, тільки легко перевертайте флакон. Після цього вміст має бути повністю розчинений. Після закінчення розчинення та після того, як всі бульбашки піднімуться на поверхню, розчин має бути прозорий з тонким кільцем дрібних бульбашок по верхньому краю. Необхідну дозу набирають стерильними шприцем та голкою.

При самостійному виконанні ін’єкцій слід повідомити пацієнта щодо необхідності зміни місця ін’єкції при кожному введенні препарату.

У процесі приготування розчину зпорошку ПегІнтрону як у шприц-ручці, так і у флаконі втрачається невелика кількість об’єму при заборі та введенні дози. Однак кожна упаковка містить надлишок розчинника і порошку, щоб забезпечити введення точної дози, яка вказана на упаковці, тобто в 0,5 мл розчину. Вказана на упаковці доза буде міститися в 0,5 мл готового розчину: 50 мкг в 0,5 мл, 80 мкг в 0,5 мл, 100 мкгв 0,5 мл, 120 мкг в 0,5 мл, 150 мкг в 0,5 мл.

Як і будь-які інші препарати для парентеральногозастосування, готовий розчин необхідно оглянути перед введенням. Розчин повинен бути прозорим, безбарвним та не містити сторонніх включень, зверху може бути невелике кільце маленьких бульбашок. У разі зміни кольору розчину використовувати його не варто. Залишки розчину необхідно вилити.

Побічна дія. Моно терапія. Більшість небажаних явищ була легкоюабо середньої важкості та не потребувала змін терапії. Найчастіше відзначали головний біль та міалгію.

Найбільш частими небажаними явищами (=> 10% хворих) були біль та запалення в місцях ін’єкцій, підвищена втомлюваність, озноб, гарячка, депресія, біль у суглобах, нудота, алопеція, м’язово-скелетний біль, роздратованість, грипоподібні симптоми, безсоння, діарея, біль у животі, астенія, фарингіт, зниження маси тіла, анорексія, відчуття тривоги, порушення концентрації уваги, запаморочення.

Менш частими небажаними явищами (=> 2% хворих) були свербіж, сухість шкіри, нездужання, пітливість, біль у правому підребер’ї, нейтропенія, лейкопенія, анемія, висип, блювання, сухість у роті, емоційна лабільність, нервозність, вірусні інфекції, неспокій, задишка, сонливість, тиреоїдні розлади, біль у грудях, диспепсія, припливи, парестезії, кашель, збудження, синусит, гіпертензія, гіперестезія, затуманення зору, сплутаність свідомості, здуття живота, зниження лібідо, еритема, біль в очах, кон’юнктивіт, апатія, гіпестезія, закладеність носа, запор, діарея, менорагія, менструальні порушення.

При клінічних дослідженнях рідко відзначались важкіабо життєво небезпечні психічні розлади, такі як суїцид, спроба самогубства, суїцид альні ідеї, агресивна поведінка (іноді спрямованої на оточуючих) іпсихоз, включаючи галюцинації.

Гранулоцит опенія (< 0,75x10⁹/л) спостерігалася в 4 і 7% хворих, а тромбоцит опенія (< 70x10⁹/л) –в 1 і 3% хворих, що одержували ПегІнтрон у дозах 0,5 та 1 мкг/кг, відповідно.

Комбінована терапія з рибавірином. Крім небажаних явищ, що спостерігались при моно терапії ПегІнтроном, були також відзначені такі побічні ефекти: з частотою 5-10% – тахікардія, риніт, зміни смаку; з частотою 2-5% – гіпотензія, непритомність, гіпертензія, порушення сльозовиділення, тремор, кровоточивість ясен, глосит, стоматит, виразковий стоматит, порушення/втрата слуху, шум у вухах, відчуття серцебиття, спрага, агресивна поведінка, грибкова інфекція, простатит, середній отит, бронхіт, респіраторні порушення, ринорея, екзема, підвищена ламкість волосся, фото реакції, лімфаденопатія.

Із застосуванням інтерферону альфа-2b рідкопов’язують виникнення судом, панкреатиту, гіпертри гліцеридемії, аритмії, діабету, периферичної нейропатії.

Дуже рідко комбінація рибавірину з інтерфероном альфа-2bможе бути асоційована з виникненням а пластичної анемії.

Інші побічні ефекти, які можуть виникати при застосуванні моно- або комбінованої терапії: офтальмологічні розлади, про якірідко повідомлялося у зв’язку із застосуванням інтерферону альфа-2b –ретинопатії (включаючи макулярний набряк), геморагії сітківки, вогнищеві зміни сітківки, обструкції артерії або вени сітківки, зниження гостроти або обмеження полів зору, неврит зорового нерва, набряк дисків зорових нервів.

Виникнення небажаних явищ з боку серцево-судинної системи, особливо аритмій, пов’язані головним чином з вже існуючими серцево-судинними хворобами або з попередньою терапією кардіо токсичнимизасобами. Повідомлялось про дуже поодинокі випадки кардіоміопатії у пацієнтів без попередніх серцево-судинних захворювань, прояви якої зникали після припинення лікування інтерфероном альфа.

Рідко відзначались рабдоміоліз, міозит, порушення функції нирок та ниркова недостатність; дуже рідко – ішемія міокарда, інфаркт міокарда, цереброваскулярна ішемія та геморагія, енцефалопатія, виразковий або ішемічний коліт, саркоїдоз або його загострення, мультиформна еритема, синдромСтівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, некроз у місці ін’єкції.

При застосуванні інтерферону альфа-2b повідомлялося про розвиток різноманітних ауто імунних й імуноопосередкованих розладів, включаючиідіопатичну тромбоцит опенічну пурпуру та тромботичну тромбоцит опенічну пурпуру.

Протипоказання.

Гіпер чутливість до активного або будь-якого з неактивних компонентів препарату.

Гіпер чутливість до будь-якого інтерферону.

Вагітність. Не слід починати комбіновану терапіюПегІнтроном і рибавірином до отримання негативного результату тесту на вагітність.

Чоловіки, партнерка яких вагітна, при лікуванніПегІнтроном у комбінації з рибавірином.

Ауто імунний гепатит або ауто імунне захворювання ванамнезі.

Захворювання печінки в стадії декомпенсації.

Пацієнтам із кліренсом креатині ну < 50 мл/хв, при застосуванні комбінації з рибавірином.

Передозування. Існують обмежені дані з передозування. У клінічних дослідженнях декілька пацієнтів ненавмисно отримали дозу, що у два рази перевищувала рекомендовану. Серйозних реакцій, пов’язаних з передозуванням, відзначено не було.

Особливості застосування. Застосування при порушенні функції нирок. Моно терапія: у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатині ну 30-50 мл/хв) стартову дозу ПегІнтрону слід знизити на 25%. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну 10-29 мл/хв), включаючи тих, хто перебуває на гемодіалізі, стартову дозу ПегІнтрону слід знизити на 50%. При погіршенні функції нирок під час лікування терапію слід припинити.

Комбінована терапія: пацієнти з кліренсом креатині ну< 50 мл/хв не повинні отримувати лікування ПегІнтроном у комбінації зрибавірином. При застосуванні комбінації з Ребетолом слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів з порушеною фукцією нирок, враховуючи можливість розвитку анемії. Рекомендовано оцінювати функцію нирок у всіх пацієнтів до початку терапії ПегІнтроном. Хворі з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкостіповинні бути під постійним наглядом; за необхідності доза ПегІнтрону повинна бути знижена. Якщо рівень креатині ну сироватки збільшується до > 2 мг/дл, терапія повинна бути припинена.

Застосування при порушенні функції печінки. Безпеката ефективність терапії пегінтерфероном альфа-2b у хворих з тяжким порушенням функції печінки не вивчалися, тому у таких хворих застосовувати ПегІнтрон неварто.

Як і при лікуванні іншими інтерферонами, необхідно припинити терапію ПегІнтроном у пацієнтів, в яких з’являються ознаки пролонгації коагуляції, що може вказувати на декомпенсацію захворювання печінки.

Застосування у людей літнього віку (=> 65 років). Явної залежності фармакокінетики пегінтерферону альфа-2b від віку немає. Проте, як і при лікуванні молодших пацієнтів, слід оцінювати ренальну функцію передйого застосуванням.

Застосування у хворих віком до 18 років. Безпека та ефективність терапії ПегІнтроном у пацієнтів цієї вікової групи не досліджувались. ПегІнтрон не рекомендується призначати дітям та підліткам до 18років.

Психічні порушення і центральна нервова система (ЦНС). Пацієнти з клінікою або з анамнезом тяжкого психічного стану. Якщо вирішено, що терапія ПегІнтроном є необхідною для дорослих пацієнтів із клінічними або анамне стичними даними про тяжкий психічний розлад, її слід розпочинати тільки після проведення відповідної індивідуальної діагностики тана фоні терапевтичного ведення психічного стану.

При розвитку тяжких нейропсихічних ефектів, особливо депресії, застосування ПегІнтрону слід припинити. У деяких хворих під час терапії ПегІнтроном спостерігалися тяжкі порушення з боку ЦНС, зокрема депресія, суїцид альні думки, суїцид або спроба самогубства. Спостерігалися йінші небажані ефекти з боку ЦНС, включаючи агресивну поведінку, іноді спрямовану проти оточуючих, психоз, включаючи галюцинації, сплутаність свідомості та порушення ментального статусу. Ці явища виникали як у дорослих пацієнтів, які отримували лікування рекомендованими дозами, так і у пацієнтів, які лікувалися високими дозами інтерферону альфа. Більш значні прояви, як зниження больової чутливості та кома, включаючи випадки енцефалопатії, спостерігалися у деяких пацієнтів, зазвичай літнього віку, при лікуванні високими дозами інтерферону альфа. Ці явища оборотні, але у кількох пацієнтів повне відновлення настало за три тижні. Дуже рідко при застосуванні високих доз препарату виникали судоми.

При появі психічних порушень або змін з боку ЦНС, утому числі клініки депресії, за хворими рекомендується постійно наглядати протягом лікування та 6 місяців періоду подальшого спостереження після завершення лікування. При появі вказаних симптомів слід враховувати потенційну серйозність подібних небажаних явищ. При збереженні чи погіршені симптомів абопри виявленні суїцидальних думок чи агресивної поведінки, спрямованої на оточуючих, рекомендується припинити лікування та надати пацієнту відповідну психіатричну допомогу.

Серцево-судинна система. Як і при лікуванні інтерфероном альфа, пацієнти, які страждають чи страждали на застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда та/або аритмію, повинні бути під постійним наглядом лікаря. У пацієнтів із захворюваннями серця перед початком і під час лікування рекомендується проводити електрокардіографію. Аритмії (в основному над шлуночкові), як правило, піддаються звичайній терапії, але можуть вимагати припинення терапії ПегІнтроном.

Гіпер чутливість негайного типу. У поодиноких випадках терапія інтерфероном альфа-2b ускладнювалася реакціями гіпер чутливостінегайного типу (наприклад, кропив’янкою, ангіоневротичним набряком, бронхоспазмом, анафілаксією). З появою таких реакцій на фоні введенняПегІнтрону слід припинити лікування і негайно призначити адекватну симптоматичну терапію. Транзиторні висипи не вимагають припинення лікування.

Відторгнення пересаджених печінки/нирок. Безпека та ефективність застосування моно- або комбінованої терапії ПегІнтрону зрибавірином для лікуванням гепатиту С у пацієнтів з пересадженими печінкою абоіншими органами не були досліджені. Попередні дані вказують на можливістьзв’язку підвищеного рівня реакції відторгнення пересаджених нирок з терапією інтерфероном альфа. Описані випадки реакцій відторгнення пересадженої печінки, але причинний зв’язок з терапією інтерфероном альфа не був встановлений.

Гарячка. Хоча гарячка може спостерігатися вмежах грипоподібного синдрому, що часто реєструють при лікуванні інтерфероном, проте необхідно виключити інші причини стійкої гіпертермії.

Гідратація. У хворих, що одержують терапіюПегІнтроном, необхідно забезпечувати адекватну гідратацію, тому що у деяких пацієнтів спостерігалася гіпотензія, пов’язана зі зменшенням об’єму рідини в організмі. У таких випадках може бути необхідною ре гідратація.

Зміни легень. Зрідка у хворих, що одержували інтерферон альфа, у легенях розвивалися інфільтрати, пневмоніти та пневмонії, утому числі з фатальним кінцем. З появою гарячки, кашлю, задишки та інших респіраторних симптомів всім хворим варто проводити рентгенографію грудної клітки. За наявності інфільтратів на рентгенограмах чи ознак порушення функції легень потрібен постійний нагляд за хворими і при необхідності відміна терапії. Негайне припинення терапії та лікування кортикостероїдами призводять до зникнення небажаних явищ з боку легень.

Ауто імунні захворювання. При лікуванні інтерфероном альфа відзначали появу ауто антитіл. Клінічні прояви ауто імунних захворювань при лікуванні інтерфероном, очевидно, частіше виникають у хворих, схильних до розвитку ауто імунних порушень.

Зміни органа зору. В деяких випадках при лікуванні інтерфероном альфа розвивалися офтальмологічні порушення, у томучислі крововиливи в сітківку, вогнищеві зміни сітківки й обструкція артерії абовени сітківки (див. розділ “Побічна дія”). Всі пацієнти до початку терапії повинні пройти офтальмологічне обстеження. Всім пацієнтам, що мають офтальмологічні скарги, у тому числі зниження гостроти зору чи обмеження полівзору, необхідно негайно провести повне офтальмологічне обстеження. Подібні небажані реакції з боку сітківки частіше виникають за наявності супутніх захворювань, тому хворим на цукровий діабет чи артеріальну гіпертензію рекомендується періодично проводити офтальмологічне обстеження під час терапіїПегІнтроном. Слід припинити терапію ПегІнтроном при появі нових або погіршенні наявних офтальмологічних порушень.

Зміни щитовидної залози. Нечасто у хворих нахронічний гепатит С, що одержували інтерферон альфа, розвивалися порушення функції щитовидної залози – гіпотиреоз чи гіпертиреоз. При появі симптомів порушення функції щитовидної залози на фоні лікування інтерфероном альфа необхідно визначати рівні ТТГ. При наявності порушення функції щитовидної залози лікування ПегІнтроном можна продовжити, якщо вміст ТТГ вдається підтримувати медикаментозною терапією на нормальному рівні.

Дентальні та періодонтальні порушення. Повідомлялося про розвиток дентальних та періодонтальних порушень серед пацієнтів, які отримували комбіновану терапію пегінтерфероном альфа-2b та рибавірином. До тогож, сухість у роті може чинити порушую чий ефект на зуби та слизову оболонку ротапід час довго тривалої комбінованої терапії Ребетолом і пегінтерфероном альфа-2b. Пацієнтам слід рекомендувати ретельно чистити зуби 2 рази на день та регулярно проходити стоматологічне обстеження. Крім цього, у деяких пацієнтів може виникати блювання, після чого вони повинні ретельно сполоскувати ротову порожнину.

Метаболічні розлади. Враховуючи можливість виникнення випадків гіпертри гліцеридемії та збільшення гіпертри гліцеридемії (іноді важкі), рекомендовано контролю вати рівень ліпідів крові.

Інші. Враховуючи описані випадки загострення псоріазу та саркоїдозу при лікуванні інтерфероном альфа, застосовуватиПегІнтрон у хворих на псоріаз та саркоїдоз слід тільки в тому випадку, якщо очікувана користь переважає можливий ризик.

Застосування при ко-інфікуванні ВІЛ і вірусом гепатиту С. У пацієнтів, які ко-інфіковані ВІЛ та отримують високоактивнуантиретровірусну терапію (ВААРТ), може зростати ризик виникнення лактоацидозу. З обережністю слід додавати лікування ПегІнтроном і рибавірином до ВААРТтерапії (див. також Інструкцію для медичного застосування рибавірину[Ребетолу]).

У ко-інфікованих хворих на цироз, які отримують ВААРТ, може зростати ризик виникнення печінкової декомпенсації та смерті. Додаткове застосування альфа-інтерферонів окремо або в комбінації з рибавірином підвищує вищезазначений ризик у даної категорії хворих.

Лабораторні дослідження. Усім хворим допочатку терапії ПегІнтроном і під час лікування (на 2 та 4 тижнях і далі у разі необхідності) рекомендується проводити загальний та біохімічний аналізи кровіта дослідження функції щитовидної залози. Для початку терапії прийнятними єтакі вихідні значення показників крові:

гемоглобін => 120 г/л – у жінок та => 130 г/л– у чоловіків (при застосуванні комбінованої терапії);

тромбоцити => 100 x10⁹/л;

нейтрофіли => 1,5 x10⁹/л;

ТТГ у межах норми.

Вагітність та лактація. Моно терапія. Показано, що інтерферон альфа-2b має абортивну дію у приматів. Швидше за все, ПегІнтрон такожможе спричиняти таку дію. Враховуючи відсутність даних щодо застосуванняПегІнтрону у вагітних жінок, застосовувати його у період вагітності не рекомендується. ПегІнтрон можна застосовувати для лікування жінок репродуктивного віку в тому випадку, якщо протягом усього лікування вони користуються ефективними засобами контрацепції.

Відомостей щодо виділення компонентів цього препарату з грудним молоком немає. У зв’язку з цим рішення щодо припинення терапії або припинення вигодовування має бути прийнятим залежно від важливості даної терапії для матері.

При комбінованій терапії з рибавірином (у зв’язку зтератогенним та ембріотоксичним ефектами) слід звернути увагу на особливості застосування рибавірину (див. Інструкцію для медичного застосування Ребетолу).

Здатність до керування автомобілем та користування складною технікою. З появою стомлюваності, сонливості чи сплутаності свідомості на фоні терапії ПегІнтроном не рекомендується керувати автомобілем або працювати зі складною технікою.

При застосуванні комбінованої терапії ПегІнтрону зрибавірином слід ознайомитися з особливостями застосування рибавірину (див. Інструкцію для медичного застосування Ребетолу).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При неодноразовому сумісному застосуванніпегінтерферону альфа-2b і рибавірину ознак фармакокінетичної взаємодії між нимине виявлено.

Результати дослідження з оцінки субстратів цитохромуР 450 у пацієнтів з хронічним гепатитом С, які отримували пегінтерферон альфа-2b1 раз на тиждень по 1,5 мкг/кг протягом 4 тижнів, не виявили зміни активностіCYP1A2, CYP3A4 або N-ацетилтрансфер ази. Спостерігалось підвищення активностіCYP2C8/9 та CYP2D6. Тому слід з обережністю призначати пегінтерферон альфа-2b з медикаментами, що метаболізуються CYP2C8/9 і CYP2D6, особливо з тими, що мають вузькі терапевтичні індекси.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують високоактивнуантиретровірусну терапію (ВААРТ), зростає ризик виникнення лактоацидозу. Томуслід обережно застосовувати комбіновану терапію на фоні ВААРТ.

Несумісність. Цей препарат варто розводити тільки розчинником, що додається. Його не можна змішувати з іншими медичними препаратами.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі 2-8^оС. Термін придатності – 3 роки. При неможливості одразу використати приготований розчин його можна зберігати небільше 24 годин при температурі 2-8°С.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

пор. лиофил. д/п р-ра д/ин. 50 мкг/0,5 мл фл., с раств. в амп. 0,7 мл, № 1

пор. лиофил. д/п р-ра д/ин. 50 мкг/0,5 мл двухкам. шприц-ручка, с раств. 0,7 мл, игл, № 1

Прочие ингредиенты: натрия фосфат двуосновный безводный, натрия фосфат одноосновный дигидрат, сахароза, полисорбат 80.

№  UA/2630/01/02 от 03.08.2011 до 03.08.2016

пор. лиофил. д/п р-ра д/ин. 80 мкг/0,5 мл фл., с раств. в амп. 0,7 мл, № 1

пор. лиофил. д/п р-ра д/ин. 80 мкг/0,5 мл двухкам. шприц-ручка, с раств. 0,7 мл, игл, № 1

Прочие ингредиенты: натрия фосфат двузамещенный безводный, натрия фосфат одноосновный дигидрат, сахароза, полисорбат 80.

№  UA/2630/01/03 от 03.08.2011 до 03.08.2016

пор. лиофил. д/п р-ра д/ин. 100 мкг/0,5 мл фл., с раств. в амп. 0,7 мл, № 1

пор. лиофил. д/п р-ра д/ин. 100 мкг/0,5 мл двухкам. шприц-ручка, с раств. 0,7 мл, иг, № 1

Прочие ингредиенты: натрия фосфат двуосновный безводный, натрия фосфат одноосновный дигидрат, сахароза, полисорбат 80.

№  UA/2630/01/04 от 03.08.2011 до 03.08.2016

пор. лиофил. д/п р-ра д/ин. 120 мкг/0,5 мл фл., с раств. в амп. 0,7 мл, № 1

пор. лиофил. д/п р-ра д/ин. 120 мкг/0,5 мл двухкам. шприц-ручка, с раств. 0,7 мл, иг, № 1

Прочие ингредиенты: натрия фосфат двуосновный безводный, натрия фосфат одноосновный дигидрат, сахароза, полисорбат 80.

№  UA/2630/01/05 от 03.08.2011 до 03.08.2016

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. ПегИнтрон — ковалентный конъюгат рекомбинантного интерферона альфа-2b и монометоксиполиэтиленгликоля. Рекомбинантный интерферон альфа-2b получают из клона E. соli, содержащего генно-инженерный плазмидный гибрид, который кодирует интерферон альфа-2b человеческих лейкоцитов. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что биологическая активность ПегИнтрона обусловлена интерфероном альфа-2b. Клеточные эффекты интерферонов обусловлены связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Исследования других интерферонов продемонстрировали их видоспецифичность.
Связываясь с клеточной оболочкой, интерферон инициирует цепь внутриклеточных реакций, в том числе и индукцию определенных ферментов. Считают, что этот процесс (по крайней мере частично) опосредует различные клеточные эффекты интерферонов, включая угнетение репликации вируса в инфицированных клетках, ингибирование пролиферации клеток и иммуномодулирующие свойства, такие как усиление фагоцитарной активности макрофагов и специфической цитотоксичности лимфоцитов относительно клеток-мишеней. Этими и другими эффектами опосредована терапевтическая активность интерферона. Рекомбинантный интерферон альфа-2b также угнетает репликацию вируса in vitro и in vivo. Хотя точный механизм противовирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2b неизвестен, полагают, что препарат изменяет метаболизм клеток хозяина. Это приводит к угнетению репликации вируса; если она все же происходит, то образующиеся вирионы не способны выйти из клетки.
Фармакодинамику ПегИнтрона в повышающихся дозах изучали при однократном применении у здоровых добровольцев путем определения изменений температуры в полости рта, концентрации эффекторных белков, таких как сывороточный неоптерин и 2ʹ-5ʹ-олигоаденилатсинтетаза, а также количества лейкоцитов и нейтрофильных гранулоцитов. У пациентов, применявших ПегИнтрон, отмечали незначительное дозозависимое повышение температуры тела. После однократного введения ПегИнтрона в дозах 0,25–2 мкг/кг массы тела в неделю выявлено дозозависимое повышение концентрации неоптерина в сыворотке крови. Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофильных гранулоцитов к концу 4-й недели коррелировало с дозой ПегИнтрона.
Фармакокинетика. ПегИнтрон является хорошо изученным пегилированным (то есть соединенным с полиэтиленгликолем — ПЭГ) производным интерферона альфа-2b и состоит в основном из монопегилированных молекул. Т_½ ПегИнтрона из плазмы крови превышает Т_½ непегилированного интерферона альфа-2b. ПегИнтрон может депегилироваться с высвобождением интерферона альфа-2b. Биологическая активность пегилированных изомеров в качественном отношении подобна биологической активности свободного интерферона альфа-2b, но более слабая. После п/к введения С_max в сыворотке крови достигается через 15–44 ч и сохраняется на протяжении 48–72 ч. С_max в плазме крови повышается, а AUC ПегИнтрона увеличивается пропорционально дозе. Объем распределения составляет в среднем 0,99 л/кг. При повторном применении происходит кумуляция иммунореактивных интерферонов, однако повышение биологической активности при этом незначительное. Т_½ однократной дозы ПегИнтрона составляет в среднем около 40 ч (13,3 ч), общий клиренс — 22 мл/ч/кг. Механизмы клиренса интерферонов полностью не изучены. Однако известно, что почечный клиренс составляет около 30% общего клиренса ПегИнтрона.
При однократном применении (1,0 мкг/кг) у больных с нарушенной функцией почек выявлено повышение C_max в плазме крови, увеличение AUC и Т_½, что пропорционально степени почечной недостаточности. При неоднократном применении препарата (1,0 мкг/кг п/к 1 раз в неделю в течение 4 нед) клиренс препарата снижался в среднем на 17% у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) и на 44% — у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–29 мл/мин) по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Клиренс оставался одинаковым у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, не находившихся на диализе, и у пациентов, получавших гемодиализ. Учитывая эти данные, необходимо снижение дозы ПегИнтрона для монотерапии у пациентов со средней и тяжелой почечной недостаточностью.
Фармакокинетику ПегИнтрона у больных с выраженным нарушением функции печени не изучали.
Фармакокинетика ПегИнтрона при однократном п/к применении в дозе 1,0 мкг/кг не зависела от возраста, поэтому коррекции дозы у людей пожилого возраста не требуется.
Фармакокинетику ПегИнтрона у пациентов в возрасте до 18 лет специально не изучали.
Нейтрализующие антитела к интерферону анализировали в пробах сыворотки у больных, получавших ПегИнтрон в клиническом исследовании. Эти антитела нейтрализуют противовирусную активность интерферона. Частота выявления нейтрализующих антител у больных, получавших ПегИнтрон в дозе 0,5 мкг/кг, составила 1,1% и в дозе 1,5 мкг/кг — 2–3%.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение хронического гепатита В и С у пациентов в возрасте старше 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени.
Гепатит С
Взрослые. Лечение пациентов с хроническим гепатитом С при наличии HCV-РНК в сыворотке крови, в том числе пациентов, инфицированных ВИЧ, с клинически стабильным течением.
Комбинированная терапия с рибавирином применяется у:

• нелеченных пациентов, в том числе инфицированных ВИЧ, с клинически стабильным течением;
• пациентов, у которых предыдущая комбинированная терапия интерфероном альфа (каким-либо непегилированным или пегилированным) и рибавирином или монотерапия интерфероном альфа оказалась неэффективной.

Монотерапия интерфероном, включая ПегИнтрон, показана преимущественно при непереносимости рибавирина или наличии противопоказаний к его применению. Оптимальное лечение хронического гепатита С — комбинированная терапия с рибавирином.
Дети в возрасте от 3 лет
ПегИнтрон показан в комбинации с рибавирином для лечения детей в возрасте старше 3 лет и подростков с не леченным ранее хроническим гепатитом С, при отсутствии декомпенсации печени при наличии HCV-РНК. Но поскольку применение комбинированной терапии замедляет рост ребенка, который не всегда восстанавливается после прекращения терапии, решение о применении препарата следует принимать индивидуально.

ПРИМЕНЕНИЕ:

хронический гепатит В
Терапию ПегИнтроном должен проводить врач с опытом лечения пациентов с гепатитом В.
ПегИнтрон вводят п/к в дозе 1,0 или 1,5 мкг/кг массы тела 1 раз в неделю в течение по крайней мере 24–48 нед. Дозу подбирают с учетом предполагаемой эффективности и безопасности (табл.1).
Таблица 1

**Для больных с массой тела >120 кг дозу необходимо рассчитывать с учетом массы тела.
Хронический гепатит С
Терапию ПегИнтроном должен проводить врач с опытом лечения пациентов с гепатитом С.
При назначении комбинированной терапии следует руководствоваться также инструкцией для медицинского применения Ребетола (рибавирина).
Монотерапия
ПегИнтрон вводят п/к в дозе 0,5 или 1,0 мкг/кг 1 раз в неделю. Дозу подбирают с учетом предполагаемой эффективности и безопасности.
Минимальная доза флакона или картриджа — 50 мкг/0,5 мл, поэтому если больному назначают 0,5 мкг/кг/нед или 1 мкг/кг, необходимо откорректировать дозу по объему согласно табл. 2.
Таблица 2

*Следует использовать флаконы. Минимальное количество для введения в шприц-ручке — 0,3 мл.
**Для пациентов с массой тела >120 кг необходимо рассчитывать с учетом массы тела.
Продолжительность лечения. Для больных, которые демонстрируют вирусологический ответ на 12-й неделе, лечение необходимо продолжить как минимум на дополнительный 3-й период (то есть в среднем 6 мес). Решение о продлении терапии до 1 года лечения должно базироваться на прогностических факторах (например генотип, возраст старше 40 лет, мужской пол, мостовидный фиброз).
Комбинированная терапия с рибавирином
ПегИнтрон применяют п/к в дозе 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю. В табл. 3 указаны дозы ПегИнтрона в зависимости от массы тела пациента и приведены соответствующие наиболее удобные формы выпуска препарата. Рибавирин принимают внутрь во время еды каждый день в 2 приема: утром и вечером.
Таблица 3

Продолжительность лечения (не леченные ранее пациенты).
Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1, которые на 4-й или 12-й неделе не достигли состояния, когда HCV-PHK не выявляется, или не продемонстрировали адекватного вирусологического ответа, должны прекратить лечение.
Генотип 1: пациентам, у которых не выявляется HCV-PHK на 12-й неделе лечения, терапию следует продолжать последующие 9 мес (в целом 48 нед).
Больные, у которых на 12 нед лечения отмечают HCV-PHK, но вирусная нагрузка на 2 log ниже по сравнению с базовыми показателями, должны пройти лабораторные исследования на 24-й неделе лечения, и если HCV-PHK не выявляется, они должны продолжить полный курс лечения (в целом 48 нед). Однако, если на 24-й нед лечения HCV-PHK все еще определяется, следует прекратить лечение.
В подгруппе больных с инфекцией генотипа 1 и низкой вирусной нагрузкой (<600 000 МЕ/мл), у которых на 4-й неделе лечения определяется отрицательный анализ HCV-PHK и остается отрицательными на 24-й неделе, можно или прекратить лечение после этого 24-недельного курса, или продолжить лечение еще в течение 24 нед (общий курс лечения 48 нед). Однако после курса лечения в течение 24 нед, риск возникновения рецидива заболевания больше, чем после курса лечения продолжительностью 48 нед.
Генотип 2 или 3: рекомендованная продолжительность лечения всех пациентов составляет 24 нед, кроме больных, у которых кроме вируса гепатита С диагностирован ВИЧ (HCV/HIV), рекомендуется 48 нед лечения.
Генотип 4: считается, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4, тяжелее поддаются лечению, и ограниченные клинические данные (n=66) выявили сходство в длительности лечения этих пациентов и пациентов с генотипом 1.
Коинфекция ВИЧ вирусом гепатита С. Длительность лечения составляет 48 нед независимо от генотипа.
Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: ранний вирусологический ответ на 12-й неделе лечения (снижение вирусологической нагрузки на 2 log или уровень HCV-PHK ниже уровня определения) является прогностическим фактором относительно развития стойкого вирусологического ответа. В группе негативного прогноза (пациенты, которые не продемонстрировали ранний вирусологический ответ) 99% пациентов не получили стойкого вирусологического ответа при применении комбинированной терапии ПегИнтроном/рибавирином. В группе положительного прогноза (пациенты, которые продемонстрировали ранний вирусологический ответ) 50% пациентов получили стойкий вирусологический ответ при применении комбинированной терапии.
Продолжительность лечения при неэффективности предыдущей терапии (пациенты с рецидивом или пациенты, которые не ответили на лечение).
Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: все пациенты с рецидивом или пациенты, которые не ответили на лечение, независимо от генотипа, у которых на 12-й неделе лечения уровень HCV-PHK в сыворотке крови находится ниже уровня определения, терапию следует продолжать последующие 9 мес (48 нед). У пациентов, у которых не получено вирусологического ответа на 12-й неделе лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа очень низкая.
Дети в возрасте старше 3 лет
Рекомендованная доза для лечения детей и подростков — 60 мкг/м² в неделю п/к в комбинации с Ребетолом 15 мг/кг/сут перорально, распределенные на 2 приема (утром и вечером). Также рекомендовано прервать лечение, если на 12-й неделе уровень HCV-РНК будет снижен менее 2 log10 по сравнению с уровнем до лечения или выявления HCV-РНК на 24-й неделе лечения.
Продолжительность лечения
Генотип 1
Рекомендованная продолжительность — 48 нед. Экстраполируя клинические данные по комбинированной терапии со стандартной схемой с интерфероном у детей (отрицательное значение прогнозирования для интерферона альфа-2b и рибавирина — 96%), можно заключить, что больные, которые не смогли достичь вирусологического ответа на 12-й неделе, вряд ли смогут достичь устойчивого вирусологического ответа. Поэтому рекомендуется, чтобы дети и подростки, получающие комбинацию ПегИнтрона с рибавирином, прекращали лечение, если на 12-й неделе их РНК ВГС падает менее чем на 2 log10 по сравнению с предыдущим лечением или РНК ВГС оказывается на 24-й неделе лечения.
Генотип 2-3
Рекомендованная продолжительность лечения — 24 нед.
Генотип 4
Только 5 детей и подростков с генотипом 4 были включены в клинические исследования. Рекомендованная продолжительность лечения — 48 нед. Также рекомендовано прервать лечение, если на 12-й неделе уровень HCV-РНК будет снижен менее 2 log10 по сравнению с уровнем до лечения или выявления HCV-РНК на 24-й неделе лечения.
Коррекция дозы для всех пациентов.
Если во время лечения ПегИнтроном или ПегИнтроном в комбинации с рибавирином отмечают тяжелые побочные явления или ухудшение лабораторных показателей, рекомендовано провести коррекцию дозы препаратов или прекратить терапию до исчезновения побочных эффектов (табл. 4 и 5).
Снижение доз в рамках комбинированной терапии ПегИнтрон в комбинации с Ребетолом осуществляется в два этапа от начальной дозы 1,5 мкг/кг/нед до 1 мкг/кг/нед, затем, при необходимости, 0,5 мкг/кг/нед. Снижение дозы ПегИнтрона у детей и подростков также осуществляется в два этапа со стартовой дозы 60 мкг/м²/нед до 40 мкг/м²/нед, затем до 20 мкг/м²/нед, если необходимо. Пациентов, получающих монотерапию ПегИнтроном, необходимо ознакомить с данными табл. 4, где даны рекомендации по модификации дозы при монотерапии ПегИнтроном. Следующие рекомендации по модификации дозы на основе лабораторных показателей были разработаны в рамках клинических исследований (см. табл. 4 и 5).
Таблица 4
Рекомендации относительно модификации дозы при монотерапии ПегИнтроном

Таблица 5
Рекомендации относительно модификации дозы при комбинированной терапии

*ВГН — верхняя граница нормы.
Примечание 1: 1-е снижение дозы рибавирина на 200 мг/сут (за исключением пациентов, принимающих 1400 мг, для которых необходимо снижение дозы на 400 мг/сут). В случае необходимости, второе снижение дозы рибавирина проводят еще на 200 мг/сут. Больные, у которых доза рибавирина снижена до 600 мг/сут, получают 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы 200 мг вечером. У детей и подростков первое снижение дозы рибавирина — 12 мг/кг/сут, второе снижение дозы рибавирина — 8 мг/кг/сут.
Примечание 2: первое снижение дозы ПегИнтрона до 1 мкг/кг/нед. В случае необходимости второе снижение дозы ПегИнтрона проводят до 0,5 мкг/кг/нед. У детей и подростков первое снижение дозы ПегИнтрона — до 40 мкг/м²/нед, второе снижение дозы ПегИнтрона — 20 мкг/м²/нед. Снижение дозы препарата ПегИнтрон у взрослых может быть осуществлено снижением назначенного объема или использованием формы с низшей дозой (табл. 6). Снижение дозы препарата ПегИнтрон у детей и подростков при необходимости выполняется изменением рекомендованной дозы двухэтапным методом от начальной дозы 60 мкг/м²/нед до 40 мкг/м²/нед, а затем до 20 мкг/м²/нед.
Таблица 6

*Следует использовать флакон. Минимальное дозирования для шприца-ручки — 0,3 мл.
Снижение дозы для взрослых, получающих монотерапию ПегИнтроном 0,5 мкг/кг, необходимо осуществлять путем уменьшения назначенного объема на половину дозы. При необходимости следует использовать флакон 50 мкг/0,5 мл, так как картридж шприц-ручки может обеспечить только 0,3 мл.
Для взрослых, получающих монотерапию препаратом 1 мкг/кг массы тела, снижение дозы можно осуществлять путем уменьшения прописанного объема на половину дозы или использованием формы выпуска более низкой дозы, как показано в табл. 7.
Таблица 7

*Следует использовать флакон. Минимальная доза для шприц-ручки — 0,3 мл
Применение при нарушении функции почек
Монотерапия: у пациентов с почечной недостаточностью средней степени (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) начальную дозу ПегИнтрона следует снизить на 25%. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–29 мл/мин), включая тех, кто находится на гемодиализе, начальную дозу ПегИнтрона следует снизить на 50%. При ухудшении функции почек во время лечения терапию следует прекратить.
Комбинированная терапия: пациенты с клиренсом креатинина <50 мл/мин не должны получать лечение ПегИнтроном в комбинации с рибавирином. При комбинации с Ребетолом следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с нарушенной функцией почек и/или пациентов в возрасте >50 лет, учитывая возможность развития анемии. Рекомендовано оценивать функцию почек у всех пациентов до начала терапии препаратом. Больные с почечной недостаточностью средней степени тяжести должны находиться под постоянным наблюдением; при необходимости доза ПегИнтрона должна быть снижена. Если уровень креатинина сыворотки крови повышается до >2 мг/дл, терапия должна быть прекращена.
Применение при нарушении функции печени
Безопасность и эффективность терапии у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучали, поэтому назначать препарат таким больным не следует.
Применение у лиц пожилого возраста (≥65 лет)
Явной зависимости фармакокинетики пегинтерферона альфа-2b от возраста нет. Однако как и при лечении более молодых пациентов, следует оценивать ренальную функцию перед его применением.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• гиперчувствительность к активному или какому-либо из неактивных компонентов препарата;
• в анамнезе — тяжелая сердечная патология, включая нестабильные и неконтролируемые заболевания сердечно-сосудистой системы в течение последних 6 мес;
• тяжелые, изнурительные заболевания;
• заболевания щитовидной железы, за исключением тех, которые контролируются традиционной терапией;
• аутоиммунный гепатит или аутоиммунное заболевание в анамнезе;
• заболевания печени в стадии декомпенсации;
• эпилепсия и/или заболевания ЦНС;
• пациенты с вирусным гепатитом С/ВИЧ с циррозом печени ≥6 баллов по шкале Чайлд-Пью;
• психические расстройства в анамнезе, тяжелые депрессии, суицидальные мысли и попытки суицида.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Взрослые
Наиболее распространенные побочные реакции, связанные с лечением, о которых сообщалось в ходе клинических испытаний препарата ПегИнтрон в комбинации с рибавирином среди взрослых, отмечали более чем у половины исследуемых больных и проявлялись в виде астении, головной боли и реакций в месте введения. Дополнительные побочные реакции, которые выявляли у 25% больных, включали тошноту, озноб, бессонницу, анемию, лихорадку, миалгию, астению, боль, алопецию, анорексию, уменьшение массы тела, депрессию, раздражение и сыпь на коже. Большинство побочных реакций были легкой или средней тяжести и не требовали для их устранения изменения доз или прекращения терапии. Астения, алопеция, зуд, тошнота, анорексия, уменьшение массы тела, раздражение и бессонница проявлялись значительно реже у больных, проходивших монотерапию препаратом, чем у тех, у кого применяли комбинированную терапию (табл. 8).
Далее приведены побочные реакции, связанные с лечением, о которых сообщалось в клинических испытаниях или в период наблюдения после выведения на рынок, у больных, получавших монотерапию и комбинированную терапию ПегИнтроном с рибавирином. Эти реакции изложены в таблице с указанием частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно установить частоту на основании имеющихся данных).
В каждой группе побочные эффекты представлены в порядке уменьшения степени тяжести.
Таблица 8
Побочные реакции у больных, которых лечили пегинтерфероном альфа-2b, включая монотерапию и комбинированную терапию с рибавирином, о которых сообщалось в клинических испытаниях и после выхода на рынок

*Эти побочные реакции были распространенными (≥1/100 до <1/10) во время клинических испытаний у больных, проходивших монотерапию препаратом ПегИнтрон.
Побочные эффекты, связанные с сердечно-сосудистой системой, в частности аритмия, очевидно, связаны главным образом с заболеванием сердечно-сосудистой системы, которое уже было и ранее с предыдущим лечением кардиотоксическими средствами. Кардиомиопатия, которая может быть обратимой после прекращения терапии интерфероном альфа, редко возникала у пациентов, которые ранее не имели заболеваний сердца.
Лабораторные показатели больных с коинфекцией ВГС-ВИЧ
Хотя гематологическая токсичность (нейтропения, тромбоцитопения и анемия) отмечается чаще у больных с коинфекцией ВГС-ВИЧ, в большинстве случаев можно обойтись корректировкой дозы, и в редких случаях необходимо прекращение терапии.
Дети
Профиль нежелательных реакций у детей и подростков был подобен профилю, который выявляют у взрослых, хотя отмечают специфические для детей эффекты — торможение роста, обратимость которого не является доказанной. Во время лечения очень распространенными были уменьшение массы тела и торможение роста.
Далее приведены побочные реакции, связанные с лечением, о которых сообщалось в клинических испытаниях среди детей и подростков, у которых применяли комбинированную терапию. Эти реакции показаны в табл. 9 с указанием частоты: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно установить на основании имеющихся данных).
В каждой частотной группе побочные эффекты представлены в порядке уменьшения степени тяжести.
Таблица 9
Побочные реакции во время клинических испытаний у детей и подростков, получающих комбинированную терапию

*Действие препаратов группы интерферон альфа — сообщение о стандартной терапии у взрослых и детей; с препаратом ПегИнтрон — у взрослых.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Введение
ПегИнтрон в шприц-ручках
Лиофилизированный порошок и растворитель находятся в двухкамерном картридже шприц-ручки. При активации картриджа порошок растворяется прилагаемым растворителем и для введения используется до 0,5 мл полученного р-ра. Полная инструкция по приготовлению и введению препарата приведена в дополнении к листку-вкладышу.
ПегИнтрон во флаконах
До растворения ПегИнтрон, порошок для инъекций, выглядит как белое или почти белое тело в форме целой таблетки или в кусочках, или как белый (почти белый) порошок. Порошкообразное содержимое флакона растворяют 0,7 мл воды для инъекций и для п/к введения используют до 0,5 мл р-ра.
С помощью стерильного шприца 0,7 мл воды для инъекций медленно вводят во флакон с ПегИнтроном, направляя поток жидкости на стенку флакона. Не следует направлять поток прямо на порошок и вводить жидкость быстро, так как это вызывает появление значительного количества пузырьков. В течение нескольких минут р-р может выглядеть мутным или пенистым. Следует осторожно переворачивать флакон вверх-вниз до полного растворения порошка. Не встряхивать, только легко переворачивать флакон. После этого содержимое должно быть полностью растворено. После растворения и после того, как все пузырьки поднимутся на поверхность, полученный р-р должен быть прозрачным с тонким кольцом мелких пузырьков по верхнему краю. Необходимую дозу набирают стерильными шприцем и иглой.
При самостоятельном выполнении инъекций пациента следует проинформировать о необходимости смены места инъекции при каждом введении препарата.
В процессе приготовления р-ра из порошка ПегИнтрона как в шприц-ручке, так и во флаконе теряется небольшое количество объема при заборе и введении дозы. Однако каждая упаковка содержит избыток растворителя и порошка, чтобы обеспечить введение точной дозы, указанной на упаковке, то есть в 0,5 мл р-ра. Указанная на упаковке доза будет содержаться в 0,5 мл готового р-ра: 50 мкг — в 0,5 мл, 80 мкг — в 0,5 мл, 100 мкг — в 0,5 мл, 120 мкг — в 0,5 мл, 150 мкг — в 0,5 мл.
Как и любые другие препараты для парентерального применения, готовый р-р необходимо осмотреть перед введением. Р-р должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать посторонних включений, сверху может быть небольшое кольцо маленьких пузырьков. В случае изменения цвета р-ра использовать его не стоит. Остатки р-ра необходимо вылить. ПегИнтрон не следует смешивать с другими инъекционными препаратами.
Нарушения психики и ЦНС. Пациенты с симптомами или с анамнезом тяжелого психического состояния. Тяжелые состояния, связанные с ЦНС, в частности депрессия, суицидальная готовность и попытка суицида, отмечавшиеся у некоторых пациентов во время терапии, а также после прекращения лечения, главным образом в течение 6-месячного периода наблюдения. За больными необходим постоянный контроль, следует выявлять любые признаки или симптомы психических расстройств. При появлении таких симптомов врач, который делает назначения, должен иметь в виду потенциальную серьезность этих нежелательных эффектов и рассмотреть необходимость адекватной терапии. Если психические симптомы сохраняются или ухудшаются или определяется суицидальная готовность, рекомендуется прекратить лечение препаратом Пегинтрон и наблюдать пациента, а в случае необходимости прибегнуть к психиатрической помощи.
Применение ПегИнтрона у детей и подростков с тяжелыми психическими состояниями в данный момент или в анамнезе противопоказано.
Больные с тяжелыми психическими состояниями в данный момент или в анамнезе или с расстройствами из-за применения психоактивных веществ. Лечение интерфероном может быть связано с обострением симптомов психических расстройств у пациентов, инфицированных вирусным гепатитом С и с сопутствующими психическими расстройствами или расстройствами из-за употребления психоактивных веществ. Если при психических состояниях в данный момент или в анамнезе или расстройствами из-за употребления психоактивных веществ лечение интерфероном рассматривается как необходимое, то для достижения успешного лечения интерферонами, адекватного лечения психических симптомов и употребления психоактивных веществ рекомендуется стратегия индивидуального обследования и/или контроль нейропсихических симптомов и психоактивных веществ.
Применение у детей. Поскольку комбинированная терапия вызывает угнетение роста, который не всегда восстанавливается после отмены препарата, риск применения препарата у детей должен быть хорошо обоснован. Во избежание торможения роста, когда есть возможность, лечение ребенка необходимо начинать после пубертатного возраста. Данных о влиянии препарата на половую функцию нет.
Сердечно-сосудистая система
Как и при лечении интерфероном альфа, пациенты с застойной сердечной недостаточностью, перенесшие инфаркт миокарда, с нарушениями сердечного ритма должны находиться под постоянным наблюдением врача. Таким пациентам перед началом лечения следует провести ЭКГ-обследование. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но может потребоваться и отмена препарата.
Гиперчувствительность немедленного типа
В редких случаях терапия интерфероном альфа-2b приводила к развитию реакций гиперчувствительности немедленного типа (крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии). При появлении таких реакций ПегИнтрон следует отменить и немедленно назначить адекватную терапию. Преходящая кожная сыпь не требует отмены препарата.
Отторжение пересаженных печени/почек
Безопасность и эффективность применения моно- или комбинированной терапии ПегИнтроном с рибавирином для лечения гепатита С у пациентов с пересаженной печенью или другими органами не были исследованы. Предыдущие данные указывают на возможность связи повышенного уровня реакции отторжения пересаженных почек с терапией интерфероном альфа. Описаны случаи реакций отторжения пересаженной печени, но причинная связь с терапией интерфероном альфа не была установлена.
Озноб
Хотя озноб могут выявлять в рамках гриппоподобного синдрома, который часто отмечают при лечении интерфероном, тем не менее необходимо исключить другие причины стойкой гипертермии.
Гидратация
У больных, получающих терапию ПегИнтроном, необходимо обеспечивать адекватную гидратацию, так как у некоторых пациентов отмечали гипотензию, связанную с уменьшением объема жидкости в организме. В таких случаях может понадобиться регидратация.
Изменения в легких
Изредка у больных, получавших интерферон альфа, в легких развивались инфильтраты, пневмониты и пневмонии, в том числе с фатальным исходом. При появлении озноба, кашля, одышки и других респираторных симптомов всем больным следует проводить рентгенографию грудной клетки. При наличии инфильтратов на рентгенограмме легких или признаков нарушения функции легких такого больного следует более тщательно наблюдать и при необходимости отменить терапию. Немедленное прекращение терапии и лечение кортикостероидами приводят к исчезновению побочных явлений со стороны легких.
Аутоиммунные заболевания
При лечении интерфероном альфа отмечали появление аутоантител. Клинические проявления аутоиммунных заболеваний при лечении интерфероном, очевидно, чаще возникают у больных, склонных к развитию аутоиммунных нарушений. Поэтому решение о применении препарата таким пациентам должно приниматься после положительной оценки польза/риск и тщательного обследования больных. В случаях возникновения синдрома Фогт — Коянгы — Харада у пациентов с хроническим гепатитом С, которые принимают интерферон, антивирусную терапию следует отменить, рекомендован прием ГКС.
Изменения органа зрения
В некоторых случаях при лечении интерфероном альфа развивались офтальмологические нарушения, в том числе кровоизлияние в сетчатку, очаговые изменения сетчатки и обструкция артерии или вены сетчатки (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Все пациенты до начала терапии должны пройти офтальмологическое обследование. Всем пациентам с жалобами со стороны органа зрения, в том числе на снижение остроты или ограничение поля зрения, необходимо немедленно провести полное офтальмологическое обследование. Подобные побочные реакции со стороны сетчатки чаще возникают при наличии сопутствующих заболеваний, поэтому больным сахарным диабетом или АГ рекомендуется периодически проводить офтальмологическое обследование во время терапии ПегИнтроном. Следует прекратить терапию ПегИнтроном при появлении новых или увеличении выраженности имеющихся офтальмологических нарушений.
Изменения щитовидной железы
Нечасто у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших интерферон альфа, развивались нарушения функции щитовидной железы — гипотиреоз или гипертиреоз. При появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения интерфероном альфа необходимо определять уровни ТТГ. При нарушениях функции щитовидной железы лечение ПегИнтроном можно продолжить, если содержание ТТГ удается поддерживать медикаментозной терапией на нормальном уровне.
Дентальные и периодонтальные нарушения
Сообщалось о развитии дентальных и периодонтальных нарушений среди пациентов, получавших комбинированную терапию пегинтерфероном альфа-2b и рибавирином. Кроме того, сухость во рту может оказывать повреждающий эффект на зубы и слизистую оболочку рта во время длительной комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b. Пациентам следует рекомендовать тщательно чистить зубы 2 раза в сутки и регулярно проходить стоматологическое обследование. Кроме того, у некоторых пациентов может возникать рвота, после чего они должны тщательно полоскать ротовую полость.
Нарушения метаболизма
Учитывая возможность возникновения случаев гипертриглицеридемии и увеличения выраженности гипертриглицеридемии (иногда тяжелые), рекомендовано контролировать уровень липидов крови.
Применение при коинфицировании ВИЧ и вирусом гепатита С
У пациентов, которые коинфицированы ВИЧ и получают высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), может повышаться риск возникновения лактоацидоза. С осторожностью следует начинать лечение ПегИнтроном и рибавирином в дополнение к ВААРТ (см. рибавирин).
У коинфицированных пациентов с циррозом печени, получающих ВААРТ, может повышаться риск развития печеночной декомпенсации и смерти. Дополнительное применение альфа-интерферонов в отдельности или в комбинации с рибавирином повышает вышеуказанный риск у данной категории больных. Коинфицированных пациентов, получающих антиретровирусную терапию и терапию лечения гепатита, следует постоянно мониторировать и оценивать по шкале Чайлд-Пью.
При применении комбинированной терапии (пегинтерферон, рибавирин, зидовудин) повышается риск возникновения анемии, поэтому применение зидовудина в такой комбинации не рекомендуется.
Также частота развития гематологических нарушений (нейтропения, тромбоцитопения и анемия) была больше, чем у пациентов только с гепатитом С. Хотя снижение дозы положительно влияло на лабораторные показатели крови, в такой группе пациентов следует проводить тщательный мониторинг показателей крови.
Данные по эффективности и безопасности терапии у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с уровнем CD4+ клеток <200/мкл ограничены, поэтому лечение пациентов с низким уровнем CD4+ клеток необходимо проводить с осторожностью.
Прочие
Учитывая описанные случаи обострения псориаза и саркоидоза при лечении интерфероном альфа, применять ПегИнтрон у пациентов с псориазом и саркоидозом следует только в том случае, если ожидаемая польза превышает вероятный риск.
Трансплантация органов. Данных о безопасности и эффективности применения препарата для лечения гепатита С у пациентов с трансплантацией органов нет. Предварительные данные показали, что терапия интерфероном альфа может быть ассоциирована с повышенным уровнем отторжения трансплантата почек и печени.
Лабораторные исследования
Всем больным до начала терапии ПегИнтроном и во время лечения (на 2-й и 4-й неделе и дальше в случае необходимости) рекомендуется проводить общий и биохимический анализ крови и исследование функции щитовидной железы. Для начала терапии приемлемыми являются такие исходные значения показателей крови:

• гемоглобин ≥120 г/л — у женщин и ≥130 г/л — у мужчин (при применении комбинированной терапии);
• тромбоциты ≥100·10⁹/л;
• нейтрофильные гранулоциты ≥1,5·10⁹/л;
• ТТГ — в пределах нормы.

Сведения о некоторых ингредиентах. У пациентов с редкими наследственными заболеваниями: непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует применять этот препарат.
Период беременности и кормления грудью
Монотерапия
Установлено, что интерферон альфа-2b оказывает абортивное действие у приматов, вероятнее всего, что ПегИнтрон также может оказывать такое действие.
Сведений о выведении компонентов этого препарата с грудным молоком нет. В связи с этим перед началом лечения грудное вскармливание следует прекратить.
Комбинированная терапия с рибавирином. ПегИнтрон с рибавирином рекомендуются к приему женщинами в фертильный период лишь в том случае, если во время лечения и в течение 4 мес после завершения лечения они используют эффективные средства контрацепции. Больным мужчинам и их партнершам необходимо обоим принимать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 7 мес после его завершения. При применении в период беременности рибавирин вызывает серьезные врожденные дефекты, поэтому лечение рибавирином в период беременности противопоказано.
Дети. ПегИнтрон показан в комбинации с рибавирином для лечения детей в возрасте старше 3 лет с хроническим гепатитом С, не леченным ранее, при отсутствии декомпенсации печени, при наличии HCV-РНК. Но поскольку применение комбинированной терапии замедляет рост ребенка, который не всегда восстанавливается после прекращения терапии, решение о применении препарата следует принимать индивидуально.
Способность к управлению транспортными средствами и работе со сложной техникой
С появлением утомляемости, сонливости или спутанности сознания на фоне терапии ПегИнтроном не рекомендуется управлять автомобилем или работать со сложной техникой.
При комбинированной терапии ПегИнтроном с рибавирином следует ознакомиться с особенностями применения рибавирина.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

при неоднократном сочетанном применении пегинтерферона альфа-2b и рибавирина признаков фармакокинетического взаимодействия между ними не выявлено. Результаты исследования по оценке субстратов цитохрома Р450 у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших пегинтерферон альфа-2b 1 раз в неделю по 1,5 мкг/кг массы тела в течение 4 нед, не установили изменения активности CYP 1A2, CYP 3A4 или N-ацетилтрансферазы. Выявлено повышение активности CYP 2C8/9 и CYP 2D6. Поэтому следует с осторожностью назначать пегинтерферон альфа-2b с препаратами, которые метаболизируются CYP 2C8/9 и CYP 2D6, особенно с теми, которые имеют узкий терапевтический индекс (например варфарин, фенитоин и флекаинид). У пациентов, получающих высокие дозы метадона в комбинированной терапии, могут отмечать удлинение интервала Q–T.
При применении комбинированной терапии для лечения хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина относительно возможного взаимодействия с лекарственными средствами, применяемыми для лечения ВИЧ.
У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ВААРТ, возрастает риск возникновения лактоацидоза. Не рекомендуется одновременное применение рибавирина и диданозина (или абакавира). Сообщалось о митохондриальной токсичности, в некоторых случаях фатальной (см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина), поэтому следует с осторожностью применять комбинированную терапию на фоне ВААРТ.
Сообщалось об обострении анемии из-за рибавирина, когда в схему терапии входит зидовудин, который применяется для лечения ВИЧ, хотя точный механизм еще остается установить. Одновременное применение рибавирина с зидовудином не рекомендуется из-за повышенного риска анемии.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

сообщалось о превышении рекомендованной дозы в 10,5 раза. Максимальная ежедневная доза была 1200 мкг/сут. Вообще побочные эффекты, которые выявляли в случаях передозировки при применении препарата ПегИнтрон, соответствуют известному профилю безопасности. Стандартные методы ускоренного выведения лекарственного препарата, например, диализ, не проявили эффективности. Специального антидота для ПегИнтрона нет — поэтому при передозировке рекомендуется симптоматическое лечение и тщательное обследование больного.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре 2–8 °С. Готовый р-р рекомендуется использовать немедленно, однако при невозможности сразу это сделать его можно хранить не более 24 ч при температуре 2–8 °С.