Протопик - инструкция по применению

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ПРОТОПИК

(PROTOPIC)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: такролімус;

основні фізико-хімічні властивості:   біла або злегка жовтувата мазь;

склад: 1 г мазі містить такролімусу (у вигляді моногідрату) 0,3 мг або 1 мг;

допоміжні речовини: парафін білий м’який; олія вазелінова; пропілен карбонат, віск білий, парафін.

Форма випуску. Мазь.

Фармакотерапевтична група. Дерматологічні засоби. Код АТС D11AX14.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. За допомогою зв`язування з специфічним цитоплазматичним білком імунофіліном (FKBP12) такролімус інгібує кальцій залежну передачу сигналу Т-лімфоцитам, перешкоджаючи їх активації та подальшому синтезу IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 та інших цитокінів,   таких як GM-CSF, ТNF-α та IFN-γ.

У дослідженнях in vitro в шкірі здорової людини такролімус інгібував опосередковану клітинами Лангерганса стимуляцію Т-лімфоцитів. Було також показано, що такролімус перешкоджає вивільненню медіаторів запалення з опасистих клітин, базофілів та еозинофілів.  

У хворих на атопічний дерматит очищення шкіри під час лікування маззю такролімусу супроводжувалось зниженням експресії Fc-рецептора на клітинах Лангерганса та гальмуванням їх стимулюючого впливу на Т-лімфоцити.

Мазь такролімусу не впливає на синтез колагену, таким чином, не спричиняє атрофії шкіри.  

Фармакокінетика.

Абсорбція. Всмоктування такролімусу в системний кровотік при місцевому застосуванні є мінімальним. У більшості пацієнтів з атопічним дерматитом (у дорослих та дітей) як при одноразовому нанесенні, так і після повторного застосування 0,03-0,3% мазі такролімусу, концентрація його в сироватці крові становила < 1,1 нг/мл. Системна абсорбція залежить від площі ураження і зменшується по мірі зникнення клінічних проявів а топічного дерматиту.   Кумуляція препарату при тривалому застосуванні (до 1 року) у дітей та дорослих не відзначалась.

Розподіл в організмі. У зв`язку з тим, що системна абсорбція мазі такролімусу низька, висока здатність зв`язування його з білками плазми (> 98,8%) розглядається як клінічно не значуща. При застосування мазі такролімусу препарат діє місцево та характеризується мінімальною абсорбцією в системний кровотік.

Метаболізм. Такролімус не метаболізується в шкірі. При попаданні в системний кровообіг   такролімус   значною мірою метаболізується в печінці за допомогою CYP3A4.

Виведення. При багаторазовому місцевому застосуванні мазі такролімусу період напів виведення становить 75 год. у дорослих та 65 год. у дітей. При внутрішньо венному введенні загальний кліренс препарату дорівнює в середньому 2,25 л/год., печінковий кліренс абсорбованого в системний кровотік препарату може зменшуватись у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю або при одночасному прийманні інгібіторів CYP3A4.

Показання для застосування. Атопічний дерматит (середнього ступеня тяжкості та тяжкий).

Спосіб застосування та дози.  Дорослим та дітям віком від 2 років Протопик наносять тонким шаром на уражені ділянки шкіри. Препарат можна застосовувати на будь-які ділянки тіла, в тому числі на обличчя, шию та згинаючі поверхні, не слід наносити препарат на слизові оболонки та застосовувати під оклюзійні пов`язки.

Лікування уражених ділянок шкіри проводиться до повного зникнення проявів а топічного дерматиту. Як правило, поліпшення спостерігається протягом першого тижня лікування. Якщо ознаки поліпшення не спостерігаються протягом двох тижнів з моменту початку застосування мазі, необхідно розглянути інші варіанти подальшого лікування. Мазь «Протопик» може застосовуватись короткочасно або тривало у вигляді курсів терапії, які періодично повторюються. Лікування слід поновлювати при появі перших ознак загострення а топічного дерматиту.

Застосування у дорослих (16 років і старше). Лікування необхідно починати з застосування 0,1% мазі «Протопик» 2 рази на добу та продовжувати до очищення вогнищ ураження. Лікування поновлюється при появі перших симптомів загострення. У подальшому, якщо дозволяє клінічний стан, можливо зменшити частоту нанесення 0,1% мазі або застосовувати 0,03% мазь «Протопик».

Застосування у дітей (2   роки і старше). Лікування необхідно починати з нанесення 0,03% мазі «Протопик» два рази на добу протягом до трьох тижнів. У подальшому частота застосування зменшується до одного разу на добу, лікування продовжується до повного очищення вогнищ ураження.

Застосування в осіб літнього віку (65 років і старше). Корекція режиму дозування не потрібна.

Побічна дія. Частіші небажані реакції - симптоми подразнення шкіри (відчуття печіння та свербежу, почервоніння, біль, парестезії та висипи) на місці нанесення. Як правило, вони виражені помірно або незначно та проходять протягом першого тижня після початку лікування.

Часто зустрічається переносимість алкоголю (почервоніння обличчя або симптоми подразнення шкіри після вживання спиртних напоїв).  

У пацієнтів, які застосовують Протопик, спостерігається підвищений ризик розвитку фолікуліту, акне та герпетичної інфекції.  

Небажані реакції за частотою, з якою вони зустрічаються, поділяються на   дуже часті (> 1/10), часті (> 1/100, < 1/10), нечасті (> 1/1000 < 1/100). В рамках кожної групи небажані реакції представлені в порядку зменшення   значимості.

Загальні розлади та місцеві реакції.

Дуже часті: печіння та свербіж у місці застосування.

Часті: відчуття печіння, почервоніння, біль, подразнення, парестезії, висипи на місці застосування.

Інфекції.

Часті: герпетична інфекція (ортофаціальний герпес, герпетична екзема Капоші).

Шкіра та підшкірна клітковина.

Часті: фолікуліт, свербіж.

Нечасті: акне.

Нервова система.

Часті: парестезії, гіперестезія, відчуття печіння.

Метаболізм та особливості харчування:

Часті: непереносимість алкоголю (симптоми подразнення шкіри після вживання спиртних напоїв).  

У період пост маркетингового застосування препарату були зареєстровані поодинокі випадки розацеа, малігнізації (шкірні та інші види лімфом, рак шкіри).

Протипоказання.

Гіпер чутливість до такролімусу, макролідів або допоміжних речовин.

Вагітність та період годування груддю.

Дитячий вік до 2 років.

Передозування. При місцевому застосування передозування не зустрічається.

При попаданні усередину, необхідно вжити загальноприйняті міри, які включають контроль життєво значимих функцій організму та спостеріганням за загальним станом.

Стимулювання блювання або промивання шлунка не рекомендується.  

Особливості застосування. Мазь «Протопик» не можна застосовувати у хворих з вродженим або з набутим імунодефіцитом або у пацієнтів, які приймають імуносупресивні препарати.

Під час застосування мазі необхідно мінімізувати попадання на шкіру сонячних променів, уникати ультрафіолетового опромінення в солярії, терапії УФ променями Б та А в комбінації з псораленом (PUVA-терапія).

Мазь не повинна застосовуватись для лікування ділянок ураження, які розглядаються як потенційно злоякісні.  

Протягом 2 годин на ділянках шкіри, на які наносилась мазь, не можна застосовувати   пом`якшуючі засоби.

Можливість застосовувати мазь «Протопик» з іншими препаратами для зовнішнього застосування, системними кортикостероїдами та імунодепресантами не вивчалась.  

Не оцінювалась ефективність та безпечність застосування мазі в лікування інфікованого а топічного дерматиту. При наявності ознак інфікування до призначення мазі необхідно провести специфічну терапію. Пацієнти з атопічним дерматитом схильні до розвитку поверхневих інфекцій шкіри. Застосування мазі може бути пов`язано з підвищеним ризиком розвитку герпетичної інфекції. При наявності ознак герпетичної інфекції необхідно індивідуально оцінити співвідношення користі та ризику застосування Протопику.

У хворих після трансплантації тривале системне застосування інгібітора кальциневрину такролімусу   може асоціюватись з підвищенням ризику розвитку лімфом і малігнізації пухлин шкіри.

При наявності лімфаденопатії необхідно обстежити пацієнта до початку терапії і спостерігати за ним під час застосування мазі. При відсутності очевидної причини лімфаденопатії або при наявності симптомів гострого інфекційного мононуклеозу необхідно припинити застосування мазі «Протопик».

Необхідно уникати потрапляння мазі в очі та на слизові оболонки (у разі випадкового попадання мазь необхідно ретельно видалити та/або змити водою).

При застосування мазі не рекомендується носити цупкий повітронепроникний одяг.

Так само, як при застосуванні будь-якого іншого місцевого лікарського засобу, пацієнти повинні мити руки після нанесення мазі, крім тих випадків, коли мазь наноситься на руки з лікувальною метою.

Такролімус значною мірою метаболізується у печінці, і хоча його концентрація в крові при зовнішньому застосуванні дуже низька, мазь застосовують з обережністю у хворих з печінковою недостатністю.

Не рекомендується застосовувати Протопик у пацієнтів з генетичними дефектами епідермального бар`єра, такими як синдром Нетертона, у зв`язку з ризиком прогресуючого збільшення системної абсорбції такролімусу.

З обережністю слід застосовувати Протопик у хворих з обширним ураженням шкіри протягом тривалого періоду, особливо у дітей.  

Застосування в період вагітності та годування груддю. Препарат не рекомендується застосовувати при вагітності та в період годування груддю.

Вплив на роботу з небезпечними механізмами та керування автомобілем. Препарат застосовується   місцево та не впливає на здатність керувати автомобілем та роботу з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Такролімус не метаболізується в шкірі, що виключає ризик взаємодії з іншими препаратами в шкірі.

Щскільки системна абсорбція такролімусу при застосуванні в формі мазі мінімальна, взаємодія при одночасному застосуванні відомих інгібіторів CYP3A4 (еритроміцин, ітраконазол, кетоконазол, дилтіазем) малоймовірна, однак не може бути повністю виключена у пацієнтів з великими ділянками ураження та/або еритродермією.

Вплив мазі «Протопик» на ефективність вакцинації не вивчався. Однак через потенційний ризик зниження ефективності вакцинацію необхідно проводити до початку застосування мазі або під час вільного від її застосування періоду з інтервалом в 14 діб після останнього її застосування.   У випадку застосування живої атенуйованої вакцини, цей період повинен бути збільшений до 28 діб, в іншому випадку слід розглянути можливість застосування альтернативних вакцин.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Термін придатності – 3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення дати терміну придатності, вказаного на упаковці!

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. 0,03% або 0,1%   мазь по 10 г, 30 г або 60 г в пластикових тубах; по 1 тубі в картонній коробці.

Виробник. «Астеллас Ірланд Ко., Лтд», Ірландія для «Астеллас Фарма Юроп Б. В.», Нідерланди.

Адреса. Представництво в Україні: 04050, Київ, вул. Пімоненка, 13, кор. 5-А, оф. 41.

Фармакодинамика. С помощью связывания со специфическим цитоплазматическим белком иммунофилином (FKBP12) такролимус ингибирует кальцийзависимую передачу сигнала Т-лимфоцитам, препятствуя их активации и дальнейшему синтезу IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 и других цитокинов, таких как GM-CSF, ТNF-α и IFN-γ.
В исследованиях in vitro в коже здорового человека такролимус ингибировал опосредованную клетками Лангерганса стимуляцию Т-лимфоцитов. Было также показано, что такролимус препятствует высвобождению медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов. У больных атопическим дерматитом очищение кожи во время лечения мазью, содержащей такролимус, сопровождалось снижением экспрессии Fc-рецептора на клетках Лангерганса и торможением их стимулирующего влияния на Т-лимфоциты.
Мазь такролимуса не влияет на синтез коллагена и, таким образом, не вызывает атрофии кожи.
Фармакокинетика. Всасывание такролимуса в системный кровоток при местном применении минимально. У большинства пациентов с атопическим дерматитом (у взрослых и детей) как при одноразовом нанесении, так и после повторного применения 0,03–0,1% мази такролимуса концентрация его в сыворотке крови составляла ≤1,1 нг/мл. Системная абсорбция зависит от площади поражения и уменьшается по мере исчезновения клинических проявлений атопического дерматита. Кумуляция препарата при продолжительном применении (до 1 года) у детей и взрослых не отмечалась.
В связи с тем, что системная абсорбция мази такролимуса низкая, высокая его способность связываться с белками плазмы крови (98,8%) рассматривается как клинически незначимая. При применении мази такролимуса препарат проявляет местное действие с минимальной абсорбцией в системный кровоток.
Такролимус не метаболизируется в коже. При попадании в системный кровооток такролимус в значительной степени метаболизируется в печени посредством CYP 3A4.
При многократном местном применении мази такролимуса период полувыведения составляет 75 ч у взрослых и 65 ч — у детей. При в/в введении общий клиренс препарата составляет в среднем 2,25 л/ч; печеночный клиренс абсорбированного в системный кровоток препарата может снижаться у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью или при одновременном приеме ингибиторов CYP 3A4.

атопический дерматит (средней тяжести и тяжелый).

взрослым и детям в возрасте старше 2 лет мазь Протопик наносят тонким слоем на пораженные участки кожи. Препарат можно применять на любые участки тела, в том числе лицо, шею и сгибательные поверхности; не следует наносить препарат на слизистые оболочки и применять под окклюзионные повязки.
Лечение пораженных участков кожи проводится до полного исчезновения проявлений атопического дерматита. Как правило, улучшение отмечается в течение первой недели лечения. Если признаков улучшения не отмечают в течение 2 нед с момента начала применения мази, необходимо рассмотреть альтернативные варианты дальнейшего лечения. Мазь Протопик может применяться кратковременно или продолжительно в виде периодически повторяющихся курсов терапии. Лечение следует возобновлять при появлении первых признаков обострения атопического дерматита.
Применение у взрослых (в возрасте старше 16 лет). Лечение необходимо начинать с применения 0,1% мази Протопик 2 раза в сутки и продолжать до очищения очагов поражения. Лечение возобновляют при появлении первых симптомов обострения. В дальнейшем, если позволяет клиническое состояние, можно снизить частоту нанесения 0,1% мази или применять 0,03% мазь Протопик.
Применение у детей в возрасте старше 2 лет. Лечение необходимо начинать путем нанесения 0,03% мази Протопик 2 раза в сутки в течение 3 нед. В дальнейшем частота применения снижается до 1 раза в сутки, продолжительность лечения — до полного очищения очагов поражения.
Применение у лиц пожилого возраста (старше 65 лет). Коррекция режима дозирования не нужна.

гиперчувствительность к такролимусу, макролидам или вспомогательным веществам препарата.
Период беременности и кормления грудью.
Возраст до 2 лет.

наиболее частыми побочными реакциями являются симптомы раздражения кожи (ощущение жжения и зуда, гиперемия, боль, парестезии и кожная сыпь) в месте нанесения. Как правило, они выражены умеренно или незначительно и проходят на протяжении первой недели от начала лечения.
Во время лечения часто встречается непереносимость алкоголя (покраснение лица или симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков).
У пациентов, применяющих Протопик, отмечают повышенный риск развития фолликулита, акне и герпетической инфекции.
Побочные реакции по частоте, с которой их отмечают, делят на такие группы: очень часто (1/10), часто (1/100, ≤1/10), нечасто (1/1000 ≤1/100). В рамках каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения значимости.
Общие нарушения и местные реакции — очень часто: жжение и зуд в месте применения; часто: ощущение жжения, гиперемия, боль, раздражение, парестезии, кожная сыпь в очаге применения.
Инфекции — часто: герпетическая инфекция (ортофациальный герпес, герпетическая экзема Капоши).
Кожа и подкожная клетчатка — часто: фолликулит, зуд; нечасто: акне.
ЦНС — часто: парестезии, гиперестезия, ощущение жжения.
Метаболизм и особенности питания — часто: непереносимисть алкоголя (симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков). В период постмаркетингового применения препарата были зарегистрированы единичные случаи розацеа, малигнизации (кожные и другие виды лимфом, рак кожи).

мазь Протопик нельзя применять пациентам с врожденным или приобретенным иммунодефицитом или больным, принимающим иммуносупрессивные препараты.
Во время применения мази необходимо минимизировать попадание на кожу солнечных лучей, избегать ультрафиолетового облучения в солярии, терапии ультрафиолетовыми лучами Б и А в комбинации с псораленом (PUVA-терапия).
Мазь не должна применяться для лечения на участках поражения, которые рассматриваются как потенциально злокачественные.
На протяжении 2 ч на участках кожи, на которые наносилась мазь, нельзя применять смягчающие средства.
Возможность использования мази Протопик с другими препаратами для наружного применения, системными ГКС и иммунодепрессантами не изучалась.
Не оценивалась эффективность и безопасность применения мази при лечении инфицированного атопического дерматита. При наличии признаков инфицирования до назначения мази необходимо провести специфическую терапию. Пациенты с атопическим дерматитом склонны к развитию поверхностных инфекций кожи. Применение мази может быть связано с повышенным риском развития герпетической инфекции. При наличии признаков герпетической инфекции необходимо индивидуально оценить соотношение пользы и риска дальнейшего применения Протопика.
У больных после трансплантации продолжительное системное применение ингибитора кальциневрина такролимуса может ассоциироваться с повышением риска развития лимфом и малигнизации опухолей кожи.
При наличии лимфаденопатии необходимо обследовать пациента до начала терапии и наблюдать его во время применения мази. При отсутствии вероятной причины лимфаденопатии или наличии симптомов острого инфекционного мононуклеоза необходимо прекратить применение мази Протопик.
Необходимо избегать попадания мази в глаза и на слизистые оболочки (в случае случайного попадания мазь необходимо тщательно удалить и/или смыть водой).
В период применения мази не рекомендуется носить плотную воздухонепроницаемую одежду.
Так же, как при применении любого другого местного лекарственного средства, пациенты должны мыть руки после нанесения мази, кроме тех случаев, когда мазь наносится на руки с лечебной целью.
Такролимус в значительной степени метаболизируется в печени, и хотя его концентрация в сыворотке крови при внешнем использовании очень низкая, мазь применяют с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью.
Не рекомендуется применять Протопик пациентам с генетическими дефектами эпидермального барьера, такими как синдром Нетертона, в связи с риском прогрессирующего увеличения системной абсорбции такролимуса.
С осторожностью следует применять Протопик у пациентов с обширным поражением кожи на протяжении длительного периода, особенно у детей.
Применение в период беременности и кормления грудью. Препарат не рекомендуется применять в период беременности и кормления грудью.
Влияние на работу с опасными механизмами и управление автомобилем. Местное применение препарата не влияет на способность управлять автомобилем, а также способность работать с другими механизмами.

такролимус не метаболизируется в коже, что исключает риск взаимодействия с другими препаратами в коже.
Поскольку системная абсорбция такролимуса при применении в форме мази минимальна, взаимодействие при одновременном применении известных ингибиторов CYP 3A4 (эритромицин, итраконазол, кетоконазол, дилтиазем) маловероятна, однако не может быть полностью исключена у пациентов с обширными участками поражения и/или эритродермией.
Влияние мази Протопик на эффективность вакцинации не изучалось. Вакцинацию следует проводить до начала применения мази или через 14 суток после последнего ее применения в связи с потенциальным риском снижения эффективности вакцинации. В случае применения живой аттенуированной вакцины этот период должен быть увеличен до 28 сут, в другом случае следует рассмотреть возможность применения альтернативных вакцин.

при местном применении передозировка не отмечена.
При попадании внутрь необходимо принять общие меры, включающие контроль жизненно важных функций организма и наблюдение общего состояния пациента.
Стимулирование рвоты или промывание желудка не рекомендуется.

при температуре не выше 25 °С