Силденафил - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

СИЛДЕНАФІЛ-50

СИЛДЕНАФІЛ-100

(SILDENAFIL-50)

(SILDENAFIL-100)

Склад:

діюча речовина: sildenafil; 1 таблетка містить силденафілу цитрат   у кількості, еквівалентній   силденафілу   50 або 100 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; кальцію гідро фосфат; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; повідон; магнію стеарат; Opadry 03B 50847 блакитний; полі етиленгліколь  (макрогол) 400; барвник: Brilliant Blue (E 133), індигокармін (Е 132), титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична   група. Засоби, що застосовуються при еректильній дисфункції.

Код АТС  G04B Е 0З.

Клінічні характеристики.

Показання. Порушення ерекції.

Протипоказання. Підвищена чутливість до компонентів препарату; одночасне застосування донаторів NO або нітратів у будь-яких формах; дитячий вік до 18 років, артеріальна гіпотензія  (АТ ≤ 90/50 мм рт. ст.), недавно перенесений церебральний інсульт або інфаркт міокарда, тяжкі порушення функції печінки, нестабільна стенокардія. Втрата зору на одне око при передній ішемічній оптичній нейропатії.

Спосіб застосування та дози.

Приймають внутрішньо. Для реалізації ефекту силденафілу необхідне статеве збудження. Призначають у дозі 50 мг за 1 годину до статевого акту. З урахуванням ефективності та переносимості дозу можна підвищити до 100 мг або знизити до 25 мг.   Максимальна рекомендована доза становить 100 мг 1 раз на добу.

У хворих з тяжким ступенем ниркової недостатності (кліренс креатині ну - менше 30 мл/хв) або з порушеною функцією печінки початкова доза   становить 25 мг.   З урахуванням ефективності та переносимості дозу можна підвищити до 50 - 100 мг.

Для   пацієнтів літнього віку не треба проводити корекцію   дози.

Побічні реакції.

Препарат переноситься добре. Небажані явища зазвичай були тимчасовими і проявлялись від легкого   до помірного ступеня тяжкості.  

Побічні ефекти, які відмічались у 2 % пацієнтів, котрі проходили лікування силденафілом в ході клінічних випробувань включають: головний біль,   гіперемія, інфекції сечостатевої системи, запаморочення, диспептичні реакції, закладеність носа (риніт), минущі порушення зору (головним чином,   зміни кольоровідчуття об'єктів, а також посилення сприйняття світла й затуманення зору), діарея, висипи.

Інші побічні явища реєструвались з частотою > 2 %,   але були порівняні із плацебо: інфекції дихальних шляхів, біль в   попереку, грипозний синдром та артралгія.

Ці явища реєструвались у < 2 % пацієнтів в ході контролюючих клінічних випробувань; причинний зв'язок з силденафілу цитратом сумнівний.

Організм в цілому: набряк обличчя, реакція фото чутливості, шок, астенічний синдром, біль, озноб, випадкове падіння, абдомінальна біль, алергічні реакції, біль у грудній клітці, випадкові травми.

З боку серцево-судинної системи: стенокардія, АV-блокада, мігрень, непритомність, тахікардія,   посилене серцебиття, артеріальна гіпотензія, міокардіальна ішемія, церебральний тромбоз, зупинка серця, серцева недостатність, аномалії на ЕКГ, кардіоміопатія,   артеріальна гіпертензія.

З боку травного тракту: блювання, глосит, коліт, дисфагія, гастрит, гастроентерит, езофагіт, стоматит, гінгівіт, ректальна кровотеча, сухість у роті.

З боку   системи кровотворення: анемія, лейкопенія.

Порушення метаболізму: спрага, набряки, подагра, нестабільний діабет, гіперглікемія, периферичні набряки,   гіпоглікемічні реакції, гіпернатріємія.

З боку кістково-м'язової системи: артрит, артроз, міалгія,   розрив   сухожилля,   тендосиновіт,   біль у кістках, міастенія, синовіт.

З боку   нервової системи: атаксія, невралгія, невропатія, парестезія, тремор, вертиго, депресивний синдром, безсоння, сонливість, аномальні сновидіння, зниження рефлексів, гіпестезія.

З боку   дихальної системи: астма, диспноє, ларингіт, фарингіт, синусит, бронхіт, збільшення кількості мокротиння, посилення кашлю.

Сечо-статева система: ніктурія, збільшення кількості сечовипускання, нетримання сечі, аномальна еякуляція, випадки пріапізму, тривала ерекція (більше 4 годин), генітальний набряк та аноргазмія.

З боку органа слуху: раптова втрата слуху. Раптове зниження або втрата слуху реєструвались в ході невеликої кількості пост маркетингових та клінічних випробувань, які передбачали застосування всіх інгібіторів ФДЕ 5, включаючи силденафіл.    

Передозування.

Симптоми: відчуття жару, запаморочення, головний біль, порушення зору, зниження артеріального тиску, нудота, блювання.

Лікування. У разі передозування проводять стандартне симптоматичне лікування. Застосування діалізу не збільшує кліренс силденафілу, оскільки останній активно зв'язується з білками плазми й не виводиться з сечею.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат не призначений для застосування   жінкам.

Діти.

Не застосовують дітям віком до 18 років.

Особливості застосування. Для діагностики порушень ерекції, визначення їхніх   можливих причин та вибору адекватного лікування необхідно зібрати повний медичний анамнез і провести ретельне фізичне обстеження пацієнта. Сексуальна активність становить певний ризик за наявності захворювань серцево-судинної системи. Через це перед початком лікування з приводу порушень ерекції необхідне кардіологічне обстеження хворого. Після широкого впровадження препарату в практику надійшли повідомлення про тяжкі порушення з боку серцево-судинної системи, які включали: стенокардію, інфаркт міокарда, раптову коронарну смерть, шлуночкові аритмії, геморагічний інсульт, минущу ішемію, артеріальну гіпер- або гіпотензію. Вказані випадки переважно розвивалися під час або відразу після сексуальної активності.   У   більшості   пацієнтів спостерігалися фактори ризику розвитку захворювань серцево-судинної системи.

Препарати, призначені для лікування порушень ерекції, з обережністю застосовують   хворим   з   анатомічною   деформацією   статевого   члена,   наприклад,   при   ангуляції, кавернозному фіброзі (хвороба Пейроні) та в осіб із захворюваннями, що сприяють розвитку пріапізму (серпоподібно-клітинна анемія, множинна мієлома або лейкоз).

Відомості про застосування препарату при пептичній виразці та геморагічному діатезі   відсутні,   через що препарат   хворим   з   такою   патологією   призначають   з обережністю.

У невеликої кількості хворих зі спадковим пігментним ретинітом відмічено спадкові порушення фосфодіестераз сітківки. Відомості про   застосування   препарату у хворих з пігментним ретинітом відсутні, тому препарат їм слід застосовувати з обережністю.

Препарати, призначені для лікування порушень ерекції, не слід призначати чоловікам, для яких   сексуальна активність   не бажана (тяжкі захворювання серцево-судинної системи).

З обережністю слід застосовувати препарат при артеріальній гіпотензії, захворюваннях нирок та печінки.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Оскільки під час клінічних випробувань силденафілу спостерігалися запаморочення та   порушення   зору,   не   слід   керувати   авто транспортом   та   працювати   з   іншими механізмами до з'ясування індивідуальної реакції на препарат.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Безпека та ефективність застосування препарату у комбінації з іншими засобами, призначеними для лікування порушень ерекції, не вивчалися, тому подібні комбінації застосовувати не рекомендується.

Одночасне призначення силденафілу та ритона віру, високо специфічного інгібітору Р-450, не рекомендується. Одночасний прийом інгібітору протеаз ВІЛ ритона віру на стадії рівноважної концентрації (500 мг 2 рази на добу) з силденафілом (100 мг одноразово) призводить до 300 % підвищення (у 4 рази) максимальної концентрації силденафілу в плазмі крові та 1000 % (в 11 разів) збільшення AUC силденафілу.

Циметидин у дозі 800 мг, що є неспецифічним інгібітором CYP3A4, при одночасному прийомі з препаратом спричиняв підвищення концентрації силденафілу в плазмі крові на 56 % у здорових добровольців. Популяційний фармакокінетичний аналіз результатів клінічного дослідження показав зниження кліренсу силденафілу при одночасному застосуванні інгібіторів CYP3A4 (таких   як кетоконазол, еритроміцин, циметидин).

Одноразовий прийом антациду (магнію/алюмінію гідроксиду) не впливав на біодоступність препарату.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу інгібітори CYP2C9 (тол бутамід, варфарин), CYP2D6 (селективні інгібітори зворотного нейронального захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти), тіазиди й тіазидоподібні діуретики, петльові та калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи кальцію, блокатори b-адренорецепторів та індуктори метаболізму CYP450 (рифампіцин, барбітурати) не впливали на фармакокінетику силденафілу. Препарат є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р-450 - 1А 2, 2С 9, 2С'І 9, 2D6, 2Е 1 та ЗА 4 (ІC50 >150 мкмоль). При застосуванні силденафілу у рекомендованих дозах максимальна концентрація його у плазмі крові становить майже 1 мкмоль, тому малоймовірно, що силденафіл   здатний   впливати на кліренс субстратів цих ізоферментів.

Ознак істотної взаємодії з тол бутамідом у дозі 250 мг або варфарином у дозі 40 мг, які метаболізуються CYP2C9, не виявлено.

Препарат (50 мг) не посилював гіпотензивної дії алкоголю у здорових добровольців при максимальному рівні алкоголю в крові в середньому 80 мг/дл. У хворих на артеріальну гіпертензію ознак взаємодії препарату (100 мг) з амлодипіном не виявлено. Середнє додаткове зниження артеріального тиску у положенні лежачи (систолічного - на 8 мм рт. ст., діастолічного - на 7 мм рт. ст.) було подібним до такого при прийомі однієї таблетки препарату у здорових добровольців. Дані про безпеку застосування свідчать про відсутність відмінностей у характері побічних ефектів у хворих, які застосовували препарат разом з антигіпертензивними препаратами і без них.

Силденафіл підвищує гіпотензивний ефект нітратів. Застосування його з нітратами та дона торами NО протипоказане.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Пероральний препарат для лікування порушень ерекції. Відновлює порушену здатність до ерекції і забезпечує природну відповідь на сексуальне збудження. Фізіологічний механізм ерекції статевого члена полягає у вивільненні оксиду азоту (NO) у кавернозному тілі при сексуальній стимуляції. Оксид азоту активує фермент гуанілатциклазу, що призводить до підвищення рівня цГМФ, розслаблення гладеньких м’язів кавернозного тіла і посилення кровотоку у статевому члені.

Силденафіл є потужним і селективним інгібітором цГМФ-специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДК 5), яка забезпечує розпад цГМФ у кавернозному тілі. Cилденафіл чинить периферичну еректильну дію. Силденафіл не чинить прямої розслаблюючої дії на ізольоване кавернозне тіло, однак посилює релаксуючу дію NO у тканині кавернозного тіла. При активації шляху NO/цГМФ, що спостерігається при сексуальному збудженні, пригнічення ФДЕ 5 під впливом силденафілу призводить до підвищення рівня цГМФ у кавернозному тілі. Через це для досягнення сприятливого фармакологічного ефекту препарату необхідна адекватна сексуальна стимуляція.

При одноразовому прийомі внутрішньо в дозах до 100 мг у здорових добровольців препарат не спричиняв клінічно значущих змін ЕКГ. Максимальне зниження систолічного артеріального тиску, у положенні лежачи, при застосуванні препарату внутрішньо в дозі 100 мг становило в середньому 8,4 мм рт. ст. Відповідне зниження діастолічного артеріального тиску у положенні лежачи, становило 5,5 мм рт. ст. Зниження артеріального тиску пояснюється вазодилатуючим ефектом силденафілу   за рахунок підвищення рівня цГМФ у гладеньких м'язах судин.

Активність силденафілу in vitro щодо ФДЕ 5 у 10 - 10000 разів перевищує його активність порівняно з іншими ізоформами фосфодіестерази (ФДЕ за типами 1, 2, 3, 4 та 6). Зокрема, активність силденафілу щодо ФДЕ 5 у 4000 раз   перевищує його активність щодо ФДЕ 3 - цАМФ-специфічної фосфодіестерази, яка регулює скорочувальну активність міокарда. У деяких пацієнтів через 1 годину після прийому препарату в дозі 100 мг виявлено легке, минуще порушення кольоросприйняття (синього/зеленого) за допомогою тесту Frаnsworth-Munsell 100; через 2 години після прийому препарату це порушення минало. Припускають, що механізмом такого порушення зору є пригнічення ФДЕ 6, яка бере участь у процесі передачі світла в сітківці. Результати дослідження in vitro свідчать, що ефект силденафілу на ФДЕ 6 у 10 разів поступається його активності щодо ФДЕ 5. Препарат не впливає на гостроту зору і контрастність сприйняття.

Фармакокінетика. Препарат швидко всмоктується після прийому внутрішньо. Концентрація препарату в плазмі крові після перорального прийому натщесерце досягає максимального значення протягом 30 - 120 хв (в середньому 60 хв). Абсолютна біодоступність при прийомі внутрішньо становить в середньому 41 % (25 – 63 %). Фармакокінетика препарату при прийомі внутрішньо в рекомендованих дозах (25 - 100 мг) є лінійною. При прийомі силденафілу разом з жирною їжею швидкість всмоктування знижується, період досягнення максимальної концентрації збільшується на 60 хв, а максимальна концентрація у плазмі крові знижується в середньому на 29 %. Об'єм розподілу силденафілу в рівноважному стані становить в середньому 105 л/кг. Силденафіл та його основний циркулюючий М-десметиловий метаболіт приблизно на 96 % зв'язується з білками плазми крові. Зв'язування з білками не залежить від концентрації препарату. У здорових добровольців, які одержували препарат одноразово по 100 мг, менше 0,0002 % (в середньому - 188 мг) дози виявляли у спермі через 90 хв після прийому. Одноразовий прийом препарату внутрішньо у дозі 100 мг не супроводжувався зміною рухливості або морфології сперматозоїдів.

Силденафіл метаболізується переважно під впливом CYP3A4 (основний шлях) та CYP2C9 (неосновний шлях) мікросомольних ізоферментів печінки. Основний циркулюючий метаболіт утворюється   внаслідок N-десметилювання силденафілу. За селективністю дії на ФДЕ метаболіт можна порівняти з силденафілом, а його активність щодо ФДЕ 5 становить приблизно 50 % активності власне препарату. Концентрація метаболіту у плазмі крові становить приблизно      40 % від такої у силденафілі. N-десметилметаболіт піддається подальшому метаболізму; термінальний період його напів виведення - приблизно 4 години. Загальний кліренс силденафілу з організму дорівнює 41 л/год, а термінальний період напів виведення – 3 - 5 годин. Після прийому внутрішньо силденафіл виводиться у вигляді метаболітів переважно з калом (майже  80 % введеної дози) і меншою мірою -   з сечею (приблизно 13 % уведеної дози).

У здорових добровольців віком 65 років і старше кліренс силденафілу   знижений, а концентрація вільної лікарської речовини у плазмі крові приблизно на 40 % перевищує рівень його у здорових добровольців молодшого віку (18 - 45 років). Проте, аналіз даних про безпечність показав, що вік не впливає на частоту негативних побічних ефектів.

В   осіб з легкою (кліренс креатині ну  - 50 - 80 мл/хв) та помірною (кліренс креатині ну  - 30 - 49 мл/хв) нирковою недостатністю фармакокінетика силденафілу після одноразового прийому внутрішньо у дозі 50 мг не змінювалася. В осіб з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну <30 мл/хв) кліренс силденафілу знижувався, що призводило до збільшення AUC (площа під кривою)  (100 %) та максимальної концентрації (88 %) у плазмі крові порівняно з такими у здорових добровольців.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетка темно-блакитного кольору, ромбоподібної форми, вкрита плівковою оболонкою, з розподільчою рискою з одного   боку.

Термін придатності.

2 роки.

Умови   зберігання.    

Зберігати   у сухому місці   при температурі   не вище  25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.                    

По 4 таблетки у блістері; по 1 блістеру в картонній коробці з маркуванням російською мовою.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Інтас Фармасьютикалс Лтд, Індія / Intas Pharmaceuticals Ltd, India.

Місцезнаходження.

2-ий поверх, Чинубхай Центр, оф. Неру Брідж, Ашрам Роад, Ахмедабад – 380009, Індія/

2-nd Floor, Chinubhai Centre, Off. Nehru Bridge, Ashram Road, Ahmedabad – 380009, India.

Силденафил
Sildenafil
Химическое название

1-[[3-(6,7-Дигидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-альфа]пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил] сульфонил]пиперазина цитрат
Брутто-формула
C22H30N6O4S.C6H8O7

Фармакологическая группа вещества Силденафил

Регуляторы потенции
Нозологическая классификация (МКБ-10)
F52.2 Недостаточность генитальной реакции
Код CAS
171599-83-0

Характеристика вещества Силденафил

Белый или почти белый кристаллический порошок, растворимость в воде 3,5 мг/мл.

Фармакология

Фармакологическое действие - улучшающее эректильную функцию.

Силденафил оказывает периферическое действие, селективно ингибируя цГМФ-специфическую фосфодиэстеразу типа 5 (ФДЭ5), которая ответственна за распад цГМФ в кавернозных телах. Физиологический механизм эрекции предполагает высвобождение оксида азота в кавернозных телах полового члена при сексуальной стимуляции. Оксид азота активирует гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровня цГМФ, расслаблению гладких мышц кавернозных тел и притоку к ним крови. Силденафил не оказывает прямого расслабляющего влияния на гладкие мышцы кавернозных тел, но за счет блокады ФДЭ5 и стабилизации цГМФ усиливает расслабляющий эффект оксида азота.

Исследования in vitro показали, что активность силденафила в отношении ФДЭ5 превосходит таковую в отношении других изоформ фосфодиэстеразы. Так, влияние силденафила на ФДЭ5 выражено более чем в 80 раз сильнее, чем на ФДЭ1, более чем в 1000 раз сильнее, чем на ФДЭ2, ФДЭ3 и ФДЭ4; в частности, активность в отношении ФДЭ5 в 4000 раз превосходит таковую в отношении ФДЭ3 (ФДЭ3 участвует в сокращении сердца). Активность силденафила в отношении ФДЭ5 только в 10 раз превосходит таковую в отношении ФДЭ6 (ФДЭ6 участвует в цветовосприятии). Кроме гладких мышц кавернозных тел, ФДЭ5 в небольших количествах содержится в тромбоцитах, гладкомышечной ткани сосудов и внутренних органов и в скелетных мышцах. Ингибирование силденафилом ФДЭ5 в этих тканях может приводить к повышению антиагрегационной активности оксида азота тромбоцитов in vitro, подавлению образования тромбоцитарных агрегатов и периферической артериовенозной дилатации in vivo.

В 21 рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью до 6 мес эффективность и безопасность силденафила исследовалась более чем у 3000 пациентов в возрасте 19–87 лет с нарушениями эрекции органической, психогенной и смешанной этиологии. Большинство исследований показало, что действие силденафила развивается примерно через 60 мин после приема. Эректильный ответ, в т.ч. оцениваемый по данным фаллоплетизмографии, усиливался с увеличением дозы силденафила и его плазменной концентрации. Продолжительность действия силденафила оценивалась в одном исследовании, показавшем его эффективность в течение 4 ч с уменьшением эректильного ответа спустя 2 ч от момента приема. При использовании фиксированных доз 25 мг, 50 мг и 100 мг улучшение эректильной функции было отмечено у 63%, 74% и 82% пациентов соответственно (при приеме плацебо — у 24%). Доля больных с сахарным диабетом, отметивших улучшение, составила 57%, больных, перенесших радикальную простатэктомию — 43%, пациентов с травмой спинного мозга — 83% в сравнении с 10%, 15% и 12% больных, получавших плацебо, соответственно. В группе пациентов с психогенным нарушением эрекции силденафил был эффективен в 84% случаев по сравнению с 26% в группе плацебо. В рекомендуемых дозах силденафил не оказывает действия при отсутствии сексуальной стимуляции.

При однократном приеме силденафила в дозах до 100 мг у здоровых добровольцев клинически значимые изменения ЭКГ не отмечались. Максимальное понижение сАД в положении лежа составило в среднем 8,4 мм рт.ст., дАД — 5,5 мм рт.ст. Понижение АД связано с вазодилатирующим эффектом, возможно, за счет повышения уровня цГМФ в гладких мышцах сосудов. АД в наибольшей степени понижалось спустя 1–2 ч после приема силденафила (зависимости от дозы и плазменной концентрации выявлено не было) и не отличалось от группы плацебо спустя 8 ч.

У некоторых пациентов спустя 1 ч (пик реакции совпадал со временем достижения Cmax) после приема силденафила в дозе 100 и 200 мг с помощью теста Farnsworth-Munsell 100 выявлено легкое преходящее нарушение различения цвета: синий/зеленый. Предполагаемый механизм нарушения цветовосприятия — угнетение ФДЭ6 сетчатки глаза, участвующей в световосприятии. Исследование влияния силденафила на функцию зрения в дозах, двукратно превышающих МРДЧ, показало отсутствие изменений остроты зрения, внутриглазного давления, результатов электроретинографии и пупиллометрии.

Быстро всасывается из ЖКТ. Абсолютная биодоступность составляет 25–63%, в среднем 41%. Cmax достигается в течение 30–120 мин (в среднем 60 мин). При приеме с жирной пищей скорость абсорбции замедляется, Cmax уменьшается в среднем на 29%, а время ее достижения увеличивается на 60 мин. Фармакокинетика в диапазоне доз 25–100 мг является линейной. Связывание с белками плазмы силденафила и его основного N-десметильного метаболита составляет 96%. Объем распределения 105 л. У здоровых добровольцев, получавших силденафил в дозе 100 мг, менее 0,001% дозы обнаруживали в сперме через 90 мин после приема. Метаболизируется в печени с участием изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (дополнительный путь) цитохрома P450. Основной циркулирующий метаболит образуется в результате N-десметилирования силденафила. По селективности действия метаболит сопоставим с силденафилом, по активности в отношении ФДЭ5 уступает на 50% исходному веществу (in vitro). Концентрация метаболита в плазме крови составляет примерно 40% от содержания в ней силденафила, около 20% фармакологической эффективности силденафила обусловлено действием его метаболита. Силденафил слабо ингибирует изоферменты подсемейств 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 цитохрома P450 (IC50 более 150 мкмоль). Т1/2 силденафила составляет 3–5 ч, метаболита — около 4 ч. Выводится в виде метаболитов кишечником (80%) и почками (около 13%).

У здоровых людей 65 лет и старше выведение силденафила понижено, а концентрация в плазме превышает таковую у здоровых людей 18–45 лет примерно на 40%. При легкой и умеренной почечной недостаточности (Cl креатинина 50–80 мл/мин и 30–49 мл/мин соответственно) после однократного приема 50 мг силденафила его фармакокинетика не изменялась. При тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина менее 30 мл/мин) клиренс силденафила уменьшается, AUC и Cmax увеличиваются примерно в 2 раза в сравнении с этими параметрами у добровольцев того же возраста без почечной патологии. У добровольцев с циррозом печени (Child-Pugh типов A и B) выведение силденафила уменьшалось, AUC и Cmax возрастали соответственно на 84% и 47% в сравнении с добровольцами того же возраста без патологии печени.

В исследованиях на животных, получавших силденафил в течение 18–24 мес, канцерогенного действия не выявлено. Мутагенных свойств в исследованиях in vitro на культурах клеток яичников китайских хомячков не отмечено. Кластогенной активности (индукция хромосомных аберраций) в исследованиях in vitro на культурах клеток лейкоцитов человека и in vivo в микроядерном тесте на мышах не выявлено. В исследованиях на крысах, получавших силденафил в дозе 60 мг/кг/сут (25-кратное превышение МРДЧ) в течение 36 (самки) и 102 (самцы) дней, нарушений фертильности не отмечено. В исследованиях на крысах и кроликах, получавших силденафил в течение периода органогенеза в дозах, превышавших МРДЧ в 20 и 40 раз, эмбрио- и фетотоксичных, тератогенных свойств, нарушений пери- и постнатального развития плода и новорожденного не выявлено.

Однократный прием 100 мг силденафила у здоровых добровольцев не сопровождался изменением подвижности или морфологии сперматозоидов.

Применение вещества Силденафил

Нарушения эрекции.

Противопоказания

Гиперчувствительность, терапия нитратами.

Ограничения к применению

Анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони), заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (миеломная болезнь, серповидно-клеточная анемия, лейкемия), повышенная склонность к кровотечениям, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, наследственный пигментный ретинит, нарушение функции печени, в т.ч. при циррозе, тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина менее 30 мл/мин), тяжелые формы артериальной гипертензии (АД выше 170/110 мм рт.ст.) и гипотензии (АД ниже 90/50 мм рт.ст.), анамнестические указания на перенесенный в предшествующие 6 мес инфаркт миокарда или инсульт, угрожающие жизни аритмии, сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, одновременный прием препаратов, ингибирующих CYP3A4.

Побочные действия вещества Силденафил

Побочные эффекты силденафила, принимаемого с подбором дозы, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых испытаниях и отмеченные у ≥2% пациентов, принимавших силденафил, с частотой больше плацебо (в скобках указан % встречаемости в группе плацебо).

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль 16% (4%), головокружение 2% (1%), приливы крови к лицу 10% (1%), нарушение зрения (изменение цветовосприятия, повышение чувствительности к свету, затуманивание зрения) 3% (0%).

Со стороны респираторной системы: заложенность носа 4% (2%).

Со стороны ЖКТ: диспепсия 7% (2%), диарея 3% (1%).

Со стороны мочеполовой системы: инфекции мочевыводящих путей 3% (2%).

Со стороны кожных покровов: сыпь 2% (1%).

Другие побочные эффекты, встречавшиеся с сопоставимой частотой (более 2%) в группе получавших силденафил и группе плацебо: инфекции дыхательных путей, боль в спине, гриппоподобный синдром, артралгия.

В исследованиях с фиксированной дозой диспепсия (17%) и нарушение зрения (11%) отмечались чаще при приеме силденафила в дозе 100 мг в сравнении с меньшими дозами. При использовании доз, превышающих рекомендованные, наблюдались схожие побочные эффекты, но с большей частотой.

Побочные действия силденафила, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых испытаниях и встречавшиеся с частотой менее 2% (связь с приемом силденафила не ясна).

Со стороны нервной системы и органов чувств: астения, головокружение, мигрень, гипертензия, атаксия, тремор, невралгия, ослабление рефлексов, парестезия, гипестезия, обморок, депрессия, нарушение сна (бессонница/сонливость), конъюнктивит, светобоязнь, кровоизлияния в глазное яблоко, мидриаз, катаракта, ксерофтальмия, боль в глазных яблоках и в ушах, звон в ушах, глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, тахикардия, сердцебиение, ишемия миокарда, стенокардия, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, изменения на ЭКГ, в т.ч. AV-блокада, остановка сердца, тромбоз сосудов мозга, анемия, лейкопения.

Со стороны респираторной системы: фарингит, синусит, ларингит, бронхит, диспноэ, увеличение количества мокроты, усиление кашля, бронхиальная астма.

Со стороны ЖКТ: глоссит, гингивит, стоматит, сухость во рту, дисфагия, эзофагит, тошнота, гастрит, гастроэнтерит, колит, ректальное кровотечение, изменение биохимических печеночных показателей.

Со стороны обмена веществ: жажда, гипернатриемия, подагра, гиперурикемия, лабильный диабет, гипер- и гипогликемия.

Со стороны мочеполовой системы: никтурия, частое мочеиспускание, цистит, недержание мочи, нарушение эякуляции, аноргазмия, отек половых органов, гинекомастия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артрит, артроз, оссалгия, миалгия, миастения, разрыв сухожилий, тендосиновиит, синовиит.

Со стороны кожных покровов: крапивница, простой герпес, зуд, изъязвление кожи, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит.

Прочие: периферические отеки, в т.ч. отек лица, болевые синдромы, в т.ч. боль в животе и груди, случайные падения, ранения и ушибы, потливость, озноб, фотосенсибилизация, шок, аллергические реакции.

Взаимодействие

Однократный прием антацидов (магния гидроксид/алюминия гидроксид) одновременно с силденафилом не влияет на его биодоступность. Усиливает гипотензивное действие нитратов (одновременный прием противопоказан) и антиагрегационный эффект натрия нитропруссида. При одновременном приеме с ацетилсалициловой кислотой (150 мг) не увеличивает время кровотечения. Ингибиторы CYР3А4 (циметидин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин и др.) повышают концентрацию силденафила в плазме (в частности, циметидин в дозе 800 мг — на 56%, при приеме силденафила в дозе 50 мг) и уменьшают его выведение. При однократном приеме 100 мг силденафила на фоне равновесной концентрации эритромицина (прием по 500 мг дважды в сутки в течение 5 дней) AUC силденафила возрастает на 182%, на фоне равновесной концентрации саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки) Cmax силденафила повышается на 140%, AUC — на 210%. Однократный прием 100 мг силденафила на фоне равновесной концентрации ритонавира — мощного ингибитора цитохрома P450 (400 мг 2 раза в сутки), приводит к 4-кратному (на 300%) повышению Cmax и 11-кратному (на 1000%) повышению AUC силденафила. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику ритонавира и саквинавира. Ингибиторы CYP2C9 (толбутамид, варфарин), CYP2D6 (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазиды и тиазидоподобные диуретики, петлевые и калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, бета-адреноблокаторы и индукторы цитохрома P450 (рифампицин, барбитураты) не оказывают влияния на фармакокинетику силденафила. Предполагается, что при одновременном приеме силденафила с индукторами CYP3A4 (рифампицин и др.), его плазменная концентрация будет уменьшаться. AUC активного метаболита силденафила увеличивается на 62% при приеме петлевых и калийсберегающих диуретиков и на 102% — при приеме неспецифических бета-адреноблокаторов (клиническое значение этих эффектов не определено). Не выявлено признаков взаимодействия с амлодипином (5 и 10 мг): среднее дополнительное понижение АД в положении лежа (сАД на 8 мм рт.ст., дАД на 7 мм рт.ст.) сопоставимо с таковым при приеме одного силденафила здоровыми добровольцами. Не усиливает гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при концентрации алкоголя в крови до 80 мг/дл.

Передозировка

Симптомы: в исследованиях на здоровых добровольцах при однократном приеме до 800 мг силденафила было отмечено усиление выраженности побочных эффектов.

Лечение: симптоматическое. Диализ неэффективен из-за высокой степени связывания силденафила и его метаболита с белками плазмы крови.

Способ применения и дозы

Внутрь, приблизительно за 1 ч до полового акта, 50 мг. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 мг или уменьшена до 25 мг. Максимальная суточная доза 100 мг, максимальная рекомендуемая частота приема — 1 раз в сутки.
Меры предосторожности вещества Силденафил

Перед началом приема для диагностики нарушений эрекции, определения возможных ее причин и выбора адекватных методов лечения необходимо собрать полный анамнез и провести тщательное урологическое и общеклиническое обследование, особенно у больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, для которых повышенная сексуальная активность нежелательна (например, при тяжелых формах ИБС и артериальной гипертензии). У пациентов старше 65 лет, с печеночной и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин), а также при одновременном применении ингибиторов цитохрома P450 3A4 (эритромицин, кетоконазол, итраконазол, саквинавир и др.), начальная доза составляет 25 мг. При одновременном приеме ритонавира максимальная разовая доза не должна превышать 25 мг в течение 48 ч.

Имеются постмаркетинговые сообщения о редких случаях эрекции, продолжающейся свыше 4 ч, и приапизме, требующих немедленного медицинского вмешательства во избежание повреждения тканей полового члена и необратимой импотенции.

Безопасность силденафила при одновременном приеме с другими средствами для лечения эректильной дисфункции не изучалась, одновременный прием не рекомендуется.

Не показан для применения у новорожденных, детей и женщин.