Спрайсел - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

СПРАЙСЕЛ

(SPRYCEL)

Склад.

Діюча речовина: дазатиніб;

1 таблетка містить 20 мг або 50 мг, або 70 мг дазатинібу;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; гідроксипропіл целюлоза; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; Опадрай білий (титану діоксид (Е 171), гіпромелоза, макрогол 400).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Код АТС L01X E06.

Клінічні характеристики.

Показання.

Хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) у фазі акселерації або бластній фазі при резистентності або непереносимості попередньої терапії, що включала іматинібу мезилат.

Гострий лімфобластний лейкоз з позитивною філадельфійською хромосомою (Ph⁺ ГЛЛ), а також лімфобластна форма хронічного мієлолейкозу (ХМЛ) при резистентності або непереносимості попередньої терапії.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до дазатинібу або інших компонентів препарату; дитячий вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені).

Спосіб застосування та дози.

Застосовують дорослим. Лікування повинен проводити лікар, який має досвід у діагностиці та лікуванні хворих на лейкемію.

Початкова доза препарату при ХМЛ у хронічній фазі - 100 мг один раз на добу, перорально вранці або ввечері.

Початкова доза препарату при ХМЛ у фазі акселерації при мієлобластному або лімфобластному кризі та у хворих на Ph⁺ ГЛЛ рекомендують 140 мг на добу (по 70 мг перорально вранці та ввечері).

Таблетки приймають незалежно від прийому їжі, ковтають цілком, не ламаючи. Необхідна доза формується комбінацією з таблеток 20 мг, 50 мг, 70 мг. Збільшення або зменшення дози обумовлено чутливістю або толерантністю пацієнта до терапії. При тяжких проявах ХМЛ

або Ph⁺ ГЛЛ доза може бути збільшена до 100 мг 2 рази на добу (див. таблицю 1).

Таблиця 1

Дозування   залежно від рівня нейтропенії та тромбоцит опенії

Специфічних рекомендацій щодо дозування для літніх осіб немає.

Побічні реакції.

Побічні явища при застосуванні препарату Спрайсел представлені за частотою як часті (у     1 %– <10 % пацієнтів) і нечасті (у 0,1 %– <1 % пацієнтів).

Загальні розлади: часті – слабкість, інфекції (бактеріальні, вірусні, грибкові), герпетичні інфекції, інфекційний ентероколіт, кон'юнктивіт, сухість очей, дзвін у вухах; нечасті – сепсис (можливо фатальний), синдром розпаду пухлини.

Шкіра і підшкірна клітковина: часті – гіпергідроз, алопеція, сухість шкіри, вугри, кропив'янка, дерматит (включаючи екзему), фото сенсибілізація, погіршення стану нігтів, порушення пігментації; нечасті – шкірні виразки, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, бульозний дерматоз, синдром долонно-підошовної еритродизестезії.

Дихальна система: часті – легеневі інфільтрати, пневмонія, астма; нечасті – бронхоспазм, гострий респіраторний дистрес-синдром.

Шлунково-кишковий тракт: часті – диспепсія, нудота, блювання, копростаз, патологія м'яких тканин рота, гастрит, коліт, анальні тріщини; нечасті – езофагіт, виразка верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, асцит, панкреатит дисфагія, гепатит, холецистит, холестаз.

Центральна нервова система: часті – порушення сприйняття смаку, сонливість, непритомність, тремор, судоми, запаморочення; нечасті – амнезія, порушення мозкового кровообігу, скороминуща ішемія головного мозку, синдром оборотної пізньої лейкоенцефалопатії.

Система кровотворення: часті – панцитопенія; нечасті – коагулопатія, червоно клітинна аплазія.

Кістково-м'язова система і сполучна тканина: часті – міозит, м'язова слабкість, м'язова скутість; нечасті – тендиніт, рабдоміоліз.

Лабораторні відхилення: часті – збільшення активності креатинфосфокінази, збільшення рівня тропоніну; нечасті – порушення агрегації тромбоцитів.

Серцево-судинна система: часті – відчуття серцебиття, стенокардія, кардіомегалія, інфаркт міокарда, припливи, артеріальна гіпотензія або гіпертензія; нечасті – перикардит, шлуночкова тахікардія, гострий коронарний синдром, міокардит.

Сечостатева система: часті – гінекомастія, прискорене сечовипускання, ниркова недостатність; нечасті – порушення менструального циклу, протеїнурія.

Кровотечі

Дазатиніб спричиняє тромбоцит опенію у людей і дисфункції тромбоцитів у дослідженнях in vitro. Тяжкі крововиливи в головний мозок, включаючи фатальні, зареєстровані в 1 % пацієнтів, які отримували Спрайсел. Тяжкі шлунково-кишкові кровотечі відмічені у 7 % пацієнтів, вони зазвичай вимагали тимчасової відміни препарату і гемотрансфузій. Інші тяжкі кровотечі зареєстровані у 4 % пацієнтів. Більшість випадків кровотеч були пов'язані з тяжкою тромбоцит опенією.

Затримка рідини

Спрайсел здатний спричиняти затримку рідини, яка була тяжкою у 9 % пацієнтів: виражений плевральний і перикардіальний випіт спостерігався у 5 % і 1 % пацієнтів відповідно. Виражений асцит і анасарка розвинулися в 1% пацієнтів. У 1% пацієнтів зареєстрований тяжкий набряк легенів. Пацієнтам з ознаками плеврального випоту (задишка, сухий кашель) потрібна рентгенографія грудної клітки. При вираженому плевральному випоті були потрібні оксигенотерапія і торакоцентез. У решті випадків затримка рідини зазвичай усувалася за допомогою підтримуючої терапії із включенням діуретиків або короткого курсу кортикостероїдів.

Передозування.

Випадки передозування дазатинібом не відомі, однак повідомлялось, що призначення препарату Спрайсел у дозі 280 мг на добу протягом тижня не супроводжувалось будь-якою симптоматикою.

Спрайсел чинить мієлосупресивну дію, тому при застосуванні препарату слід уважно стежити за станом кісткового мозку.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Адекватних і добре контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилося.

Тому Спрайсел під час вагітності застосовують тільки тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Дані про проникнення дазатинібу в грудне молоко відсутні, тому під час застосування препарату слід припинити годування груддю.

Діти.

Безпека та ефективність дазатинібу в пацієнтів віком до 18 років не вивчались, тому препарат не застосовують у педіатричній практиці.

Особливості застосування.

Пригнічення кісткового мозку

При лікуванні препаратом Спрайсел може виникати тяжка (III і IV ступеня за класифікацією NCI CTC) тромбоцит опенія, анемія і нейтропенія. Частіше вони реєструються в пацієнтів у фазі акселерації ХМЛ або Ph⁺ ГЛЛ, ніж у пацієнтів з хронічною фазою ХМЛ. Повний клінічний аналіз крові слід проводити щотижня перші 2 місяці лікування, а потім щомісячно або частіше, за необхідності, виходячи з клінічних проявів. Пригнічення кісткового мозку зазвичай є оборотним і минає при   тимчасовій відміні або зниженні дози Спрайселу.

Подовження інтервалу QT

У дослідженнях in vitro показано, що дазатиніб може подовжувати ре поляризацію шлуночків серця (інтервал QT). У клінічних дослідженнях у пацієнтів з лейкозом при лікуванні Спрайселом подовження середнього QTс за методом Фрідерика, порівняно з початковими результатами, становило від 3 до 6  мс; верхня межа 95 % довірчого інтервалу для всіх середніх відхилень від початкових значень була < 8 мс. Дазатиніб слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з подовженим інтервалом QTc або з ризиком подовження цього інтервалу. Це стосується й пацієнтів з гіпокаліємією і гіпомагніємією, з природженим синдромом подовженого інтервалу QT та осіб, які приймають анти аритмічні та інші препарати, здатні подовжувати інтервал QT, а також високі дози антрацикліну. До призначення Спрайселу слід провести корекцію гіпокаліємії і гіпомагніємії.

Відхилення у лабораторних показниках

Збільшення активності трансаміназ або рівня білірубіну III або IV ступеня, гіпокальціємія і гіпофосфатемія III або IV ступеня спостерігалися частіше у пацієнтів з фазою мієлоїдного або лімфоїдного бластного кризу при ХМЛ або Ph⁺ ГЛЛ. Зміни рівня трансаміназ або білірубіну зазвичай зникали після зниження дози препарату або перерви в лікуванні. Гіпокальціємія III або IV ступеня під час лікування Спрайселом легко усувається пероральним прийомом препаратів кальцію.

Оскільки дазатиніб метаболізується, головним чином, у печінці, слід з обережністю застосовувати його у пацієнтів з печінковою недостатністю.

Лактоза

Пацієнтам з непереносимістю лактози слід знати, що добова доза препарату 100 мг містить 135 мг лактози моногідрату, а добова доза 140 мг - 189 мг лактози моногідрату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інгібітори CYP3A4. Інгібітори активності CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин, атазанавір, індинавір, нефазодон, нельфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин) можуть підвищувати концентрацію дазатинібу в плазмі крові, тому слід уникати їх сумісного застосування з дазатинібом. У разі сумісного застосування дозу препарату Спрайсел слід зменшити на 20-40 мг/добу.

Індуктори CYP3A4. Індуктори CYP3A4 можуть знижувати концентрацію дазатинібу в плазмі, тому від одночасного прийому індукторів CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал) слід утримуватись.

Трава звіробою (Hypericum perforatum) може спричинити зниження концентрації дазатинібу в плазмі крові, тому вона не повинна застосовуватись при лікуванні препаратом Спрайсел.

Антациди. Не слід одночасно застосовувати Спрайсел і антациди. Якщо антациди необхідні, рекомендується приймати їх не менше ніж за 2 години або через 2 години після прийому Спрайселу.

Блокатори Н₂-рецепторів та інгібітори протонного насосу: тривале пригнічення секреції соляної кислоти блокаторами Н₂-рецепторів та інгібіторами протонного насосу (наприклад, фамотидином і омепразолом) може зменшувати концентрацію дазатинібу. Одночасне застосування цих препаратів і Спрайселу не рекомендується.

Субстрати CYP3A4. Субстрати CYP3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном, такі як алфентаніл, астемізол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентаніл, пімозид, хінідин, сиролімус, такролімус і похідні ріжків (ерготамін, дигідроерготамін) слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які приймають Спрайсел.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Дазатиніб у наномолярних концентраціях інгібує такі кінази, як: BCR‑ABL, сімейство SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 і PDGFRβ. За допомогою моделювання встановлено, що дазатиніб зв'язується з багатьма формами ABL кінази.

In vitro дазатиніб виявляв активність у лейкозних клітинних лініях як чутливих, так і резистентних до іматинібу мезилату. Дазатиніб інгібує зростання клітинних ліній хронічного мієлолейкозу та гострого лімфобластного лейкозу з над експресією BCR-ABL. У до клінічних дослідженнях дазатиніб долав резистентність до іматинібу, пов'язану з мутаціями домену BCR-ABL кінази, активацією альтернативних сигнальних шляхів, що включають SRC-кіназу сімейства (LYN, HCK) і блокують дію гена медикаментозної полі резистентності.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Максимальна концентрація (C_max) дазатинібу спостерігалася через 0,5–6 годин (T_max) після прийому внутрішньо. Площа під кривою (AUC) і елімінація пропорційні дозі в діапазоні доз від 15 до 240 мг/добу. Період напів виведення дазатинібу - 3-5 годин.

При прийомі 100 мг дазатинібу через 30 хв після прийому їжі з високим вмістом жиру відмічалось збільшення середньої AUC на 14 %. Вплив їжі не був клінічно значущим.

Розподіл

Удаваний об'єм розподілу дазатинібу становить 2505 л, що свідчить про значний розподіл у поза судинному просторі. Дазатиніб та його активний метаболіт зв'язувалися in vitro з білками плазми на 96 % і 93 % відповідно, незалежно від концентрації у діапазоні 100-500 нг/мл.

Метаболізм

Дазатиніб активно метаболізується, головним чином, за допомогою ферменту 3A4 цитохрому P₄₅₀. CYP3A4 є головним ферментом, що бере участь в утворенні активного метаболіту. Флавін-містка монооксигеназа 3 (FMO-3) і уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфер аза (UGT) також беруть участь в утворенні метаболітів дазатинібу. У мікро сомах печінки людини дазатиніб чинив слабку, незалежну від часу дію щодо інгібування CYP3A4. AUС активного метаболіту дазатинібу становить приблизно 5 % AUC самого дазатинібу. Ймовірно, активний метаболіт не відіграє значної ролі у фармакологічній дії дазатинібу. Описані й інші неактивні окислнені метаболіти дазатинібу.

Виведення

Препарат виділяється, головним чином, з калом. Після одноразового прийому внутрішньо [¹⁴C]-дазатинібу приблизно 4 % і 85 % радіо активності виводиться із сечею та калом відповідно за 10 днів. Незмінений дазатиніб становить 0,1 % і 19 % дози, що виводиться з сечею і калом відповідно, а решта частини дози представлена метаболітами.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

• таблетки 20 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору, з маркуванням «BMS» з одного боку та «527» - з іншого;

• таблетки 50 мг: овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору, з маркуванням «BMS» з одного боку та «528» - з іншого;

• таблетки 70 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору, з маркуванням «BMS» з одного боку та «524» - з іншого.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ МІСЦІ.

Зберігати при температурі від 15 до 30 °С.

Упаковка.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг, 50 мг та 70 мг.

По 60 таблеток у флаконі з поліетилену високого тиску з кришкою. 1 флакон у картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Брістол-Майєрс Сквібб Компані, США.

Місцезнаходження.

Маунт Вернон, штат Індіана, 47620, США.

Инструкция отсутствует