Тироген - инструкция по применению

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ТИРОГЕН^® 0,9 мг

(THYROGEN^® 0,9 mg)

Склад:

діюча речовина: тиротропін-альфа (thyrotropin alfa);

1 флакон містить 1,1 мг тиротропіну-альфа (номінальна кількість 0,9 мг тиротропіну-альфа);

пiсля розчинення кожен флакон Тирогену^® 0,9 мг містить 0,9 мг тиротропіну-альфа в 1 мл;

допоміжні речовини: маніт (Е 421); натрію фосфат одноосновний, моногідрат; натрію фосфат двохосновний, гептагідрат; натрію хлорид.

Лікарська форма. Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Гормони передньої долi гiпофiза та аналоги.

Код АТС H01A B01.

Клінічні характеристики.

Показання. Тироген^® 0,9 мг (тиротропін-альфа) рекомендується для використання при серологічному дослідженні на тиреоглобулін разом з візуалізацією з радіо активним ізотопом йоду або без неї, для виявлення залишків щитовидної залози та добре диференційованого раку щитовидної залози у пацієнтів, які перенесли тиреоїдектомію та одержують супресивну гормональну терапію (СГТ).

У пацієнтів з добре диференційованим раком щитовидної залози групи низького ризику, рівень Тг у сироватці котрих не визначається при знаходженні на СГТ, Тироген^® 0,9 мг можна застосовувати для визначення рівня стимульованого Тг.

Тироген^® 0,9 мг (тиротропiн-альфа) призначений   для пре терапевтичного стимулювання поглинання радіо активного ізотопу йоду у пацієнтів групи низького ризику, прооперованих у зв’язку з добре диференційованим раком щитовидної залози, які знаходяться на СГТ і котрим буде виконуватися абляція в комбінації з радіо активним йодом (¹³¹І) у дозі 100 mCi (3,7 GBq).

Протипоказання. Підвищена чутливість до коров’ячого або людського тиреотропного гормону (ТТГ) або до будь-якого компонента препарату. Вагітність.

Спосіб застосування та дози. Рекомендований режим дозування – це дві дози по 0,9 мг тиротропіну-альфа, що вводяться з проміжком часу у 24 години лише шляхом внутрішньом’язової ін’єкції.

Терапія проводиться під наглядом лікарів, які мають   досвід у лікуванні раку щитовидної залози.

Пiсля розчинення 1,2 мл води для ін’єкцій потрiбно набрати 1 мл розчину (еквiвалентний    0,9 мг Тирогену^®) який необхідно ввести.

Для точного дозування кожен флакон Тирогену^® 0,9 мг розраховано з надлишком у 0,2 мл.

Пiсля розчинення 1,2 мл води для ін’єкцій, потрібно набрати 1,0 мл розчину з флакона (еквівалентний 0,9 мг тиротропіну-альфа) i ввести пацiєнту шляхом внутрішньом’язової ін’єкції у сідницю (див. підрозділ  Вказівки щодо застосування).

Для   візуалізації   з   радіо активним ізотопом йоду і абляції введення радіо активного ізотопу йоду проводиться через 24 години після останнього введення Тирогену^® 0,9 мг. Дiагностична сцинтиграфiя виконується через 48-72 годин після введення радіо активного ізотопу йоду, тодi як постабляцiйну сцинтиграфiю можна провести пізніше, через кілька діб, коли остаточна радiацiйна активнiсть знизиться.

Для серологічного дослідження на тиреоглобулін пробу сироватки слід відбирати через       72 години після останнього введення Тирогену^® 0,9 мг.

Вказівки щодо застосування.

Порошок для приготування розчину для ін’єкцій розчиняють водою для ін’єкцій. Для однієї ін’єкції потрібен тільки один флакон Тирогену^® 0,9 мг. Кожен флакон Тирогену^® 0,9 мг призначений тiльки для одноразового використання.

Використовуйте антисептичну методику.

Додайте 1,2 мл води для ін’єкцій до порошку Тирогену^® 0,9 мг у флаконі. Обережно перемішуйте вміст флакона, аж поки весь порошок не розчиниться. Не струшуйте цей розчин. Коли порошок розчиниться, загальний об’єм у флаконі складає 1,2 мл. Показник pH розчину Тирогену^®0,9 мг дорівнює приблизно 7,0.

Візуально перевірте розчин Тирогену^® 0,9 мг у флаконі на наявність чужорідних частинок та на зміну кольору. Розчин Тирогену^® 0,9 мг має бути чистим та безбарвним. Не використовуйте флакони, де помітні чужорідні частинки, мутність та зміна кольору.

Набрати 1,0 мл розчину Тирогену^® 0,9 мг з флакона. Це дорівнює 0,9 мг тиреотропіну-альфа, який i необхідно ввести.

Особливi вимоги щодо утилізацiї вiдсутнi.

Тироген^® 0,9 мг не містить консервантів. Негайно знищити будь-який невикористаний розчин.

Розчин Тирогену^® 0,9 мг використовують для ін’єкції у межах трьох годин, однак розчин Тирогену^® 0,9 мг залишається хімічно стабільним до 24 годин, якщо його тримати у холодильнику (2 ^оС–8 ^оС). Важливо відзначити, що мікробіологічна безпека залежить від антисептичних умов при приготуванні розчину.

Побічні реакції. Найчастiше повiдомлялось про такi небажані дії, як нудота i головний біль, з частотою виникнення приблизно 11 % i 6 % відповідно.

У клінічних випробуваннях (N=442) повідомлялося про небажані дії, пов’язані з застосуванням Тирогену^® 0,9 мг з частотою ≥ 1/1000. Цi данi наведенi в таблицi №1.               У таблицi №2 наведенi небажанi ефекти, про якi повiдомлялося протягом пост маркетингового спостереження.

Небажанi дії згрупованi за частотою виникнення та ступенем тяжкості.

Таблиця №1

Протягом подальшого застосування Тирогену^® 0,9 мг у клiнiчнiй практиці відзначалися наступні побічні дії, які можуть бути віднесені до небажаних ефектів Тирогену^® 0,9 мг:

Таблиця №2

Повідомлялося про дуже рiдкiснi прояви побічних дій, пов’язаних із процедурою внутрішньом’язового введення препарату, до яких належать   дискомфорт, біль, свербіж, висипання та кропив’янка у місці внутрішньом’язової ін’єкції.

Повідомлено також про дуже рiдкiснi випадки стану гiпертиреоiдизму та фібриляцій передсердь у випадках, коли Тироген^® 0,9 мг призначався пацієнтам з частково видаленою або наявною щитовидною залозою.

Прояви гiперчутливостi спостерігались рідко як при клінічних дослідженнях, так i в звичайній клінічній практиці. До них належать свербіж, припливи крові, кропив’янка, висипання, свербіж, припливи, респіраторні ознаки та симптоми. При клінічних дослідженнях на 442 пацієнтах не було зафіксовано жодного випадку утворення антитіл до тиротропiну-альфа як при одноразовому введенні препарату, так i при повторному застосуванні у обмеженої (N=27) кількості пацієнтів. Можливість появи антитіл, які можуть впливати на застосування ендогенного ТТГ, не виключена.

Передозування. Iнформацiя щодо застосування доз, вищих за рекомендованi, дуже обмежена клiнiчними дослiдженнями i спецiальними лiкувальними програмами. У трьох пацієнтів під час клiнiчних дослiджень i в одного пацієнта під час проведення спецiальної лiкувальної програми спостерiгалися симптоми передозування при застосуваннi Тирогену^® 0,9 мг у дозах, що перевищують звичайні рекомендовані. У двох пацієнтiв спостерігалося блювання пiсля отримання внутрiшньом’язової дози 2,7 мг, у одного з цих пацієнтiв також спостерiгалися   слабкiсть, запаморочення, головний біль. У третього пацієнта були нудота, блювання, припливи пiсля отримання внутрiшньом’язової дози 3,6 мг. У спецiальнiй лiкувальній програмi 77-рiчний пацієнт із метастазами, якому не проводили тиреоїдектомiю, отримав 4 дози Тирогену^® 0,9 мг протягом 6 дiб, що призвело до фібриляції передсердь, серцевої недостатності та смерті від інфаркту міокарда через 2 доби.

Ще у одного пацієнта, який одержав одноразову внутрішньо венну дозу  0,3 мг болюсно, через 15 хв виникали сильна нудота, блювання, діафорез, гіпотензія та тахiкардiя.

Рекомендованим лікуванням у випадку передозування могло б бути відновлення рідинного балансу, а також застосування засобів проти блювання.

Застосування в період   вагітності або годування груддю.

Дослідження впливу Тирогену^® 0,9 мг на репродуктивну функцію тварин не проводилося.

Невідомо, чи може Тироген^® 0,9 мг завдати шкоди плоду   при застосуванні вагітним жінкам, або чи може Тироген^® 0,9 мг впливати на репродуктивну функцію.

У комбiнацiї з діагностичною сцинтиграфiєю із застосуванням радiо активного йоду Тироген^® 0,9 мг протипоказаний під час вагiтностi внаслідок послідовної дії на плід високої дози радіо активного матеріалу.

У разі необхідності застосування препарату жінкам, які годують груддю, на період застосування   необхідно припинити годування груддю.

Діти.

Внаслідок недостатньої кількості даних про застосування Тирогену^® 0,9 мг дітям, відсутні рекомендації щодо застосування препарату   цій віковій категорії.

Особливості застосування.  

Тироген^® 0,9 мг не вводять внутрішньо венно!

Коли його використовують як альтернативу відміні гормону щитовидної залози, поєднання досліджень сканування всього тiла та на наявнiсть Tг після введення Тирогену^® 0,9 мг забезпечує найвищу чутливість для виявлення залишків щитовидної залози або раку. Дослідження при застосуванні Тирогену^® 0,9 мг іноді можуть демонструвати помилково-негативні результати. Якщо продовжує залишатися високий ступінь підозри на метастатичний розвиток хвороби, необхідно провести підтверджуюче дослідження з відміною СГТ-сканування та на наявність Tг.

Не можна виключати і наявність антитіл до Тг (може бути очікуваним у 18-40 %) у пацієнтів із диференційованим раком щитовидної залози, що може негативно впливати на вимірювання Тг в сироватці крові. У зв’язку з цим потрібні обидва дослідження – на Тг і на антитіла до Тг.

Пацієнти похилого віку.

Результати контрольованих клiничних випробувань продемонстрували однакову безпечнiсть та ефективнiсть Тирогену^® 0,9 мг у пацієнтів вiком як до 65 рокiв, так i бiльше 65 рокiв, коли Тироген^® 0,9 мг призначався з діагностичною метою.

Для пацієнтів лiтнього вiку збiльшення дози не потребується.

Необхідно ретельно оцінити співвідношення ризику та користі при застосуванні     Тирогену^® 0,9 мг пацієнтам   літнього віку, які входять до групи підвищеного ризику, з   захворюваннями серця (наприклад, вади клапана серця, кардіоміопатія, ІХС та попередня або наявна тахіаритмія) та яким не була проведена тиреоїдектомія.

Застосування в окремих групах   пацієнтів.

Застосування Тирогену^® 0,9 мг пацієнтам зі зниженою функцією печінки не потребує особливих застережень.

Дані пост-маркетингового нагляду свідчать, що виведення Тирогену^® 0,9 мг значно повільніше у пацієнтів, які знаходяться на діалізі в термінальній стадії ниркової недостатності, що призводить до тривалого підвищення рівня тиреотропного гормону протягом кількох днів після лікування. Це, можливо, призводить до збільшеного ризику виникнення головного болю і нудоти. Немає жодних досліджень щодо альтернативних режимів дозування Тирогену^® 0,9 мг   хворим в термінальній стадії ниркової недостатності, щоб рекомендувати зниження дози в цій групі пацієнтів.

У пацієнтів зі значною нирковою недостатністю активнiсть радiоізотопу йоду   старанно підбирає лікар-фахівець з ядерної медицини.  

Призначення Тирогену^® 0,9 мг для застосування при дослiдженнi на Тг пацiєнтiв, прооперованих з приводу добре диференцiйованого раку щитовидної залози, проводиться згiдно з рекомендацiями щодо лікування раку щитовидної залози.

Вплив на ріст пухлини чи/або розмір.

Серед хворих на рак щитовидної залози було зазначено про кілька випадків ТТГ-стимульованого росту пухлини протягом припинення прийому гормонів щитовидної залози для проведення діагностичних процедур внаслідок наступного тривалого підвищення рівнiв гормону, що стимулює щитовидну залозу.

Існує теоретична можливість, що Тироген^® 0,9 мг, аналогічно до припинення прийому гормонів щитовидної залози трийодотироніну (Т₃) та тироксину (Т₄), може стимулювати ріст пухлини. При клінічних випробуваннях з тиротропіном-альфа, який викликає короткотермінове підвищення серологічних рівнів гормону ТТГ, не було повідомлено про жоден випадок росту пухлини.  

У зв’язку з підвищенням рівня ТТГ після застосування Тирогену^® 0,9 мг у деяких пацієнтів із метастазами раку щитовидної залози, зокрема в таких замкнутих просторах як мозок, спинний мозок, очні впадини або інфільтрати шиї, можуть спостерігатися локальні набряки або місцеві кровотечі в місці цих метастазів як наслідок збільшення розміру пухлини. Це може призводити до гострих симптомів, які залежать від місця розташування тканини, тобто – геміплегії, геміпарезу, втрати зору можуть спостерігатися у пацієнтів із метастазами в ЦНС. Тому вважається доцільним призначення премедикації кортикостероїдами для пацієнтів, у яких місцеве збільшення пухлини може зашкодити важливим анатомічним структурам.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослiдження щодо здатності препарату   впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами не проводились.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії Тирогену^® 0,9 мг з іншими лікарськими засобами не проводилися. При клінічних випробуваннях ніяких взаємодій не спостерігалося між Тирогеном^® 0,9 мг та гормонами щитовидної залози – трийодотироніном (Т₃) та тироксином (Т₄), коли вони вводилися одночасно.

Використання Тирогену^® 0,9 мг дозволяє проводити візуалізацію з радіо активним ізотопом йоду, поки пацієнти залишаються в еутиреоїдному стані, одержуючи супресивну гормональну терапію. Дані щодо кінетики радіо активного ізотопу йоду показують, що виразність відображення радіо активного ізотопу йоду приблизно на 50 % більше в еутиреоїдному станi, ніж у гiпотиреоїдному, коли функція нирок знижується, що призводить до меншої затримки радіо активного йоду в організмі протягом періоду застосування. Цей чинник має бути прийнятий до уваги при розрахунку дози радіо активного йоду для сканування, хоча в клінічних дослідженнях з пре терапевтичної стимуляції використовалась тільки одна доза 3,7 GBq.

Фармакологічні властивості  

Фармакодинаміка. Тиротропін-альфа (рекомбінант гормона, що стимулює щитовидну залозу людини) є гетеро-димерним глікопротеїном, виробленим за технологією рекомбінантів ДНК. Він складається з двох нековалентно зв’язаних складових частин. Сполуки ДНК виконують кодування для складової частини альфа з 92 амін окислотних залишків, що містить два гліко-силаційні осередки, з’єднані N-зв’язком, та складової частини бета з 118 залишків, що містить один гліко-силаційний осередок, з’єднаний N-зв’язком. Він має дуже схожі біохімічні властивості з природним людським гормоном, що стимулює щитовидну залозу (ТТГ). Закріплення   тиротропіну-альфа на ТТГ-рецепторах клітин епітелію щитовидної залози стимулює поглинання йоду та переведення його в органічну форму, а також синтез та виділення тиреоглобуліну (Тг), трийодотироніну (Т₃) та тироксину (Т₄).  

У пацієнтів з добре диференційованим раком щитовидної залози проводиться майже повна або повна тиреоїдектомія.   Для оптимальної діагностики залишків або   раку шляхом візуалізації з радіо активним ізотопом йоду або за допомогою дослідження з тиреоглобуліном високий серологічний рівень гормону ТТГ необхідний, щоб стимулювати поглинання радіо активного ізотопу йоду та секрецію тиреоглобуліну з клітин щитовидної залози. Стандартним методом досягнення підвищених рівнів гормону ТТГ була відміна для пацієнтів супресивної гормональної терапії (СГТ), що призводить до стану гiпотиреозу.   При використанні Тирогену^® 0,9 мг стимуляція виділення гормону ТТГ, необхідна для діагностичних процедур, досягається на фоні терапії, яка заміщує нормальну функцію щитовидної залози, таким чином уникаючи симптомів, пов’язаних із гіпотиреозом.

Діагностичне застосування

Ефективність та безпечність Тирогену^® 0,9 мг для використання у візуалізації з радіо активним ізотопом йоду, разом із серологічним дослідженням на тиреоглобулін, для діагностики на наявність залишків щитовидної залози та раку, було продемонстровано у двох дослідженнях. В одному з цих досліджень перевірялися два режими дозування: 0,9 мг внутрішньом’язово через кожні 24 години  − двома дозами (0,9 мг х 2), та 0,9 мг внутрішньо- м’язово кожні 72 години − трьома дозами (0,9 мг х 3). Обидва режими дозування були ефективними та статистично не відрізнялися від припинення введення гормону щитовидної залози при стимулюванні поглинання радіо активного ізотопу йоду для діагностичної візуалізації. Обидва режими дозування покращували чутливість, точність та негативний прогнозуючий рівень Тг, стимульованого Тирогеном^® 0,9 мг, окремо або у поєднанні з візуалізацією з радіо активним ізотопом йоду у порівнянні з дослідженням, що виконувалося у той час, поки пацієнти продовжували приймати гормони щитовидної залози.

При клінічних випробуваннях для виявлення залишків щитовидної залози або раку у прооперованих пацієнтів із використанням лабораторного дослідження на Тг з найнижчою межею виявлення 0,5 нг/мл, рівні Тг, стимульовані Тирогеном^® 0,9 мг, у 3 нг/мл, 2 нг/мл та   1 нг/мл,   відповідали рівням Тг після відміни застосування гормону щитовидної залози у     10 нг/мл, 5 нг/мл та 2 нг/мл відповідно. У цих дослідженнях було виявлено, що використання Тг-тесту з Тирогеном^® 0,9 мг є більш чутливим, ніж Тг-тест   на СГТ. Конкретніше, у фазі     ІІІ   дослідження, яке включало 164-х   пацієнтів, відносна частота виявлення тканини, що походить від щитовидної залози, за допомогою Тг-дослідження з Тирогеном^® 0,9 мг, знаходилася у діапазоні від 73 % до 87 %, беручи до уваги, що при використанні дослідження на тиреоглобулін на СГТ вона складала 42-62 % для таких же самих граничних величин та подібних опорних еталонів.

Метастази були підтверджені скануванням після лікування або біопсією лімфатичних вузлів у 35 пацієнтів. Стимульований Тирогеном^® 0,9 мг рівень Тг був вищий за 2 нг/мл у всіх       35 пацієнтів, тоді як Тг на СГТ був нижчий за 2 нг/мл у 79 % цих пацієнтів.

Пре терапевтична стимуляція.

У порівняльних дослідженнях, що проводились у групі з 60 пацієнтів низького ризику, рівень вдалої абляції радіо активним йодом у дозі 100 mCi залишків щитовидної залози з підготуванням відміною СГТ був подібний до такого, що був у групах хворих з підготуванням із використанням Тирогену^® 0,9 мг. Пацієнти, які прийняли участь у дослідженні, були віком понад 18 років, з нещодавно діагностованою диференційованою папілярною або фолікулярною карциномою, включаючи папілярно-фолікулярний варіант, класифіковану у більшості (54 з 60) як Т 1-Т 2, N0-N1, M0 (згідно з TNM класифікацією). Успіх в абляції залишків був визначений скануванням з радіо активним йодом та дослідженням на Тг через 8 місяців після лікування. Усі 28 пацієнтів (100 %), яким проводилася абляція після відміни СГТ, і всі 32 пацієнти, яким призначався Тироген^® 0,9 мг, не мали видимого поглинання радіо активного йоду щитовидною залозою, або поглинання не перевищувало 0,1 % від введеного ізотопу. Успіх абляції також був підтверджений досягненням такого критерію як рівень Тг нижчий за 2 нг/мл через 8 місяців після абляції, але тільки у тих пацієнтів, котрі не мали утворювання антитіл до Тг. Додержуючись цього критерію, 18 із 21 пацієнтів (86 %) групи хворих з відміною СГТ та 23 з 24 пацієнтів (96 %) групи хворих, якi одержували Тироген^® 0,9 мг, були вдало вилікувані абляцією. Існують літературні дані щодо меншої ефективності Тирогену^® 0,9 мг порівняно з відміною СГТ при застосуванні доз радіо активного йоду 30 mCi. Тому ефективність Тирогену^® 0,9 мг з дозами радіо активного йоду <100 mCi не досліджена.

Якість життя значно знижувалася внаслідок відміни застосування гормону щитовидної залози, але підтримувалася на належному рівні внаслідок застосування будь-якого режиму дозування   Тирогену^® 0,9 мг при обох показаннях.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні характеристики тиротропіну-альфа вивчались у пацієнтів із добре диференційованим раком щитовидної залози одразу після єдиної внутрішньом’язової ін’єкції  0,9 мг препарату. Після ін’єкції одержаний середній піковий рівень (C_max) був 116 ± 38 мОд на літр, та досягався приблизно через 13 ± 8 годин після введення. Період напів виведення був 22 ± 9 годин. Головним шляхом виведення тиротропіну-альфа вважають нирки, та значно меншою мірою − печінку.

До клінічні дослідження безпеки.

Неклінічні дані є обмеженими, але не виявлено ніякого особливого ризику для людини внаслідок використання Тирогену^® 0,9 мг.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:   порошок білого або білуватого кольору, лiофiлiзований.

Несумісність. За умов відсутності досліджень на несумісність Тироген^® 0,9 мг не змішують у одному шприці з будь-якими іншими лікарськими засобами.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.   Нативний препарат слід зберігати у холодильнику (при 2 ^оС – 8 ^оС).

Зберігати флакон у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Зберігати в місцях, недоступних для дітей!

Після розчинення вмісту флакона

Розчин Тирогену^® 0,9 мг можна зберігати протягом 24 годин при температурі 2 ^оС – 8 ^оС за умов захисту від світла і мікробного забруднення.

Термін придатності після розчинення: рекомендовано ввести Тироген^® 0,9 мг   не пізніше, ніж через  3 години з моменту розчинення.

Упаковка. Кожна упаковка Тирогену^® 0,9 мг мiстить 2 флакони по 5 мл із прозорого скла. Накривка складається з пробки з силіконізованого бутилу, разом із захищеним від підробки відкидним пластиковим ковпачком. Кожен флакон мiстить 1,1 мг тиротропіну-альфа.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробники. Джензайм Лтд, 37 Холландс Роуд, Хаверхілл, Суффолк СВ 9 8PU, Велика Британія.

Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB 8PU, United Kingdom.

Джензайм Корпорейшн, Солджерс Філд Роуд 500, Аллстон, МА 02134, США.

Genzyme Corporation, 500 Soldiers Field Road, Allston, MA 02134, USA.

Джензайм Корпорейшн, Нью-Йорк Авеню, 51, Фремінгем, МА 01701-9322 США.

Genzyme Corporation, 51 New York Avenue, Framingham, MA 01701-9322 USA.

Заявник. Джензайм Юроп Б. В., Гoймеєр 10, 1411 ДД Наарден, Нідерланди.

Genzyme Europe B. V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, The Netherlands.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

пор. д/п ин. р-ра 0,9 мг/мл фл. 1,1 мг, № 2

№ UA/9743/01/01 от 02.06.2009 до 02.06.2014

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Тиротропин-альфа (рекомбинант гормона, стимулирующего щитовидную железу человека) является гетеродимерным гликопротеином, произведенным по технологии рекомбинантов ДНК. Он состоит из двух нековалентно связанных составляющих частей. Соединения ДНК выполняют кодирование для соcтавляющей части альфа из 92 аминокислотных остатка, которая содержит два гликосилационных узла, соединенные N-связью, и составляющей части бета из 118 аминокислотных остатка, которая содержит один гликосилационный узел, соединенный N-связью. Он имеет очень похожие биохимические свойства с естественным человеческим гормоном, который стимулирует щитовидную железу — тиреотропным гормоном (ТТГ). Укрепление тиротропина-альфа на ТТГ-рецепторах клеток эпителия щитовидной железы стимулирует поглощение йода и превращение его в органическую форму, а также синтез и выделение тиреоглобулина (ТГ), трийодотиронина (Т3) и тироксина (Т4).
У пациентов с хорошо дифференцированным раком щитовидной железы проводится почти полная или полная тиреоидэктомия. Для оптимальной диагностики остатков железы или рака путем визуализации с радиоактивным изотопом йода или с помощью исследования тиреоглобулина, высокий серологический уровень гормона ТТГ необходим для стимуляции поглощения радиоактивного изотопа йода и секреции тиреоглобулина из клеток щитовидной железы. Стандартным методом достижения повышенного уровня гормона ТТГ была отмена для пациентов супрессивной гормональной терапии (СГТ), что приводит к состоянию гипотериоза. При использовании Тирогена 0,9 мг стимуляция выделения гормона ТТГ, необходимая для диагностических процедур, достигается на фоне терапии, которая замещает нормальную функцию щитовидной железы, таким образом избегая симптомов, связанных с гипотериозом.
Диагностическое применение.
Эффективность и безопасность Тирогена 0,9 мг для применения с целью визуализации с радиоактивным изотопом йода, вместе с серологическим исследованием на тиреоглобулин, для диагностики на наличие остатков щитовидной железы и рака, продемонстрировано в двух исследованиях. В одном из этих исследований проверялись два режима дозирования: 0,9 мг в/м каждые 24 ч двумя дозами (по 0,9 мг 2 раза), и 0,9 мг в/м каждые 72 ч тремя дозами (по 0,9 мг 3 раза). Оба режима дозирования были эффективными и статистически не отличались от прекращения введения гормона щитовидной железы при стимулировании поглощения радиоактивного изотопа йода для диагностической визуализации. Оба режима дозирования улучшали чувствительность, точность и отрицательный прогнозирующий уровень ТГ, стимулированного Тирогеном 0,9 мг, отдельно или в сочетании с визуализацией с радиоактивным изотопом йода по сравнению с исследованием, которое выполнялось в то время, пока пациенты продолжали принимать гормоны щитовидной железы. При клинических испытаниях для выявления остатков щитовидной железы или рака у пациентов после операции с использованием лабораторного исследования на ТГ с наиболее низкой границей выявления 0,5 нг/мл и уровне ТГ, стимулированном Тирогеном 0,9 мг, в 3 нг/мл, 2 нг/мл и 1 нг/мл, соответствовали уровням ТГ после отмены применения гормона щитовидной железы в 10; 5 и 2 нг/мл соответственно. В этих исследованиях выявлено, что использование ТГ-теста с Тирогеном 0,9 мг является более чувствительным, чем ТГ-тест на СГТ. Конкретнее, в III фазе исследования, включавшего 164 пациента, относительная частота выявления ткани, исходящей из щитовидной железы, с помощью ТГ-исследования с Тирогеном 0,9 мг, находилась в диапазоне 73– 87%, принимая во внимание, что при использовании исследования на ТГ при СГТ она составляла 42–62% для таких же предельных величин и подобных опорных эталонов.
Метастазы подтверждены сканированием после лечения или биопсией лимфатических узлов у 35 пациентов. Стимулированный Тирогеном 0,9 мг уровень ТГ был выше 2 нг/мл у всех 35 пациентов, тогда как ТГ при СГТ был ниже 2 нг/мл у 79% этих пациентов.
Претерапевтическая стимуляция.
В сравнительных исследованиях, проводимых в группе из 60 пациентов низкого риска, уровень удачной абляции радиоактивным йодом в дозе 100 mСі остатков щитовидной железы с подготовкой отмены приема СГТ был подобен таковому, который был в группе больных с подготовкой и применением Тирогена 0,9 мг. Пациенты, принявшие участие в исследовании, были в возрасте старше18 лет, с недавно диагностованной дифференцированной папиллярной или фолликулярной карциномой, включая паппилярно-фолликулярный вариант, классифицированную у большинства (54 из 60) как Т₁–Т₂, N0-_N1, М0 (согласно TNM классификации). Успех в абляции остатков был определен сканированием с радиоактивным йодом и исследованием на ТГ через 8 мес после лечения. Все 28 (100%) пациентов, которым проводилась абляция после отмены СГТ, и все 32 пациента, которым назначали Тироген 0,9 мг, не имели видимого поглощения радиоактивного йода щитовидной железой, или поглощение не превышало 0,1% введенного изотопа. Успех абляции также был подтвержден достижением такого критерия, как уровень ТГ <2 нг/мл через 8 мес после абляции, но только у тех пациентов, которые не имели образования антител к ТГ. Соблюдая этот критерий, 18 (86%) из 21 пациента группы больных с отменой СГТ и 23 (96%) из 24 пациентов группы больных, получавших Тироген 0,9 мг, были эффективно вылечены абляцией. Существуют данные литературы относительно меньшей эффективности Тирогена 0,9 мг по сравнению с отменой СГТ при применении доз радиоактивного йода 30 mСі. Поэтому эффективность Тирогена 0,9 мг с дозами радиоактивного йода <100 mСі не исследована.
Качество жизни значительно снижалось вследствие отмены применения гормона щитовидной железы, но поддерживалось на надлежащем уровне вследствие применения любого режима дозирования Тирогена 0,9 мг при обоих показаниях.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические характеристики тиротропина-альфа изучались у пациентов с хорошо дифференцированным раком щитовидной железы сразу после одной в/м инъекции 0,9 мг препарата. После инъекции полученный средний пиковый уровень (С_mах) был 116±38 МЕ/л, и достигался приблизительно через 13±8 ч после введения. T_1/2 — 22±9 ч. Основным путем выведения тиротропина-альфа считают почки, и значительно в меньшей степени — печень.
Доклинические исследования безопасности.
Неклинические данные являются ограниченными, но не выявлено никакого особого риска для человека вследствие применения Тирогена 0,9 мг.

ПОКАЗАНИЯ:

Тироген 0,9 мг (тиротропин-альфа) рекомендуется для применения при серологическом исследовании на ТГ вместе с визуализацией с радиоактивным изотопом йода или без него, для выявления остатков щитовидной железы и хорошо дифференцированного рака щитовидной железы у пациентов, которые перенесли тиреоидэктомию и получают СГТ.
У пациентов с хорошо дифференцированным раком щитовидной железы группы низкого риска, уровень ТГ в сыворотке которых не определяется при проведении терапии СГТ, Тироген 0,9 мг можно применять для определения уровня стимулированного ТГ.
Тироген 0,9 мг (тиротропин-альфа) предназначен для предтерапевтического стимулирования поглощения радиоактивного изотопа йода у пациентов группы низкого риска, оперированных в связи с хорошо дифференцированным раком щитовидной железы, которые находятся на СГТ и которым будет выполняться абляция в комбинации с радиоактивным йодом ¹³¹І в дозе 100 mСi (3,7 GBq).

ПРИМЕНЕНИЕ:

рекомендованный режим дозирования — две дозы по 0,9 мг тиротропина-альфа, которые вводят с промежутком в 24 ч только путем в/м инъекции.
Терапия должна проводиться под контролем врача, имеющего опыт в лечении рака щитовидной железы.
После растворения в 1,2 мл воды для инъекций следует набрать 1 мл р-ра (эквивалентно 0,9 мг Тирогена), который необходимо ввести.
Для точного дозирования каждый флакон Тирогена 0,9 мг рассчитан с излишком в 0,2 мл. После растворения в 1,2 мл воды для инъекций, следует набрать 1,0 мл р-ра из флакона (эквивалентно 0,9 мг тиротропину-альфа) и ввести пациенту путем в/м инъекции в ягодичную мышцу.
Для визуализации с радиоактивным изотопом йода и абляции введение радиоактивного изотопа йода проводится через 24 ч после последнего введения Тирогена 0,9 мг. Диагностическая сцинтиграфия выполняется через 48–72 ч после введения радиоактивного изотопа йода, тогда как постабляционную сцинтиграфию можно провести позже, через несколько суток, когда окончательная радиационная активность снизится.
Для серологического исследования на тиреоглобулин пробу сыворотки крови следует отбирать через 72 ч после последнего введения Тирогена 0,9 мг.
Указания по применению.
Порошок для приготовления р-ра для инъекций растворяют водой для инъекций. Для одной инъекции нужен только один флакон Тирогена 0,9 мг. Каждый флакон Тирогена 0,9 мг предназначен только для однократного использования.
Следует использовать антисептическую методику.
Добавить 1,2 мл воды для инъекций к порошку Тироген 0,9 мг во флаконе. Осторожно перемешать содержимое флакона, до растворения всего порошка. Не встряхивать этот р-р. Когда порошок растворится, общий объем во флаконе составляет 1,2 мл. Показатель рН р-ра Тирогена 0,9 мг приблизительно составляет 7,0.
Визуально проверить р-р Тирогена 0,9 мг во флаконе на наличие инородных частичек и изменение цвета. Р-р Тирогена 0,9 мг должен быть прозрачным и бесцветным. Не использовать флаконы, содержащие инородные частицы, муть или при изменении цвета готового р-ра.
Набрать 1,0 мл р-ра Тирогена 0,9 мг из флакона. Это равно 0,9 мг тиреотропина-альфа, который необходимо ввести. Особые требования относительно утилизации отсутствуют.
Тироген 0,9 мг не содержит консервантов. Немедленно уничтожить любой неиспользованный р-р.
Р-р Тирогена 0,9 мг используют для инъекции в пределах 3 ч, однако р-р Тирогена 0,9 мг остается химически стабильным до 24 ч, если его хранить в холодильнике (2–8 °С). Важно отметить, что микробиологическая безопасность зависит от антисептических условий при приготовлении р-ра.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к коровьему или человеческому ТТГ или любому компоненту препарата. Период беременности.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

чаще всего сообщалось о таких побочных действиях, как тошнота и головная боль, с частотой возникновения приблизительно 11 и 6% соответственно.
В клинических испытаниях (n=442) сообщалось о побочных действиях, связанных с применением препарата Тироген 0,9 мг с частотой >1/1000. Эти данные приведены в табл. 1. Побочные действия сгруппированы по частоте возникновения и степени тяжести.
Таблица 1
Побочные действия применения препарата Тироген

В табл. 2 приведены побочные эффекты, о которых сообщалось на протяжении постмаркетингового наблюдения. При дальнейшем применении Тирогена 0,9 мг в клинической практике отмечали следующие побочные действия, которые могут быть отнесены к побочным эффектам Тирогена 0,9 мг:
Таблица 2
Побочные действия, которые могут быть отнесены к побочным эффектам Тирогена 0,9 мг

Сообщалось об очень редких проявлениях побочных действий, связанных с процедурой в/м введения препарата, к которым относятся дискомфорт, боль, зуд, кожная сыпь и крапивница в месте в/м инъекции.
Сообщалось также об очень редких случаях состояния гипертиреоидизма и фибрилляций предсердий в случаях применения Тирогена 0,9 мг у пациентов с частично удаленной или имеющейся щитовидной железой.
Проявления гиперчувствительности наблюдались редко как при клинических исследованиях, так и в обычной клинической практике. К ним относятся зуд, приливы крови, крапивница, кожная сыпь, симптомы острого респираторного заболевания. При клинических исследованиях при участии 442 пациентов не зафиксировано ни одного случая образования антител к тиротропину-альфа как при однократном введении препарата, так и при повторном применении у ограниченного (N=27) количества пациентов. Возможность появления антител, которые могут влиять на применение эндогенного ТТГ, не исключена.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Тироген 0,9 мг не вводится внутривенно!
Когда препарат применяют как альтернативу отмене гормона щитовидной железы, объединение исследований сканирования всего тела и на наличие ТГ после введения Тирогена 0,9 мг обеспечивает наиболее высокую чувствительность для выявления остатков щитовидной железы или рака. Исследование при применении Тирогена 0,9 мг иногда могут демонстрировать ошибочно отрицательные результаты. Если продолжает оставаться высокая степень подозрения на метастатическое развитие болезни, необходимо провести подтверждающее исследование с отменой СТГ на наличие ТГ.
Нельзя исключать и наличие антител к ТГ (предполагается у 18–40%) пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, что может отрицательно влиять на измерение ТГ в сыворотке крови. В связи с этим нужны оба исследования — на ТГ и на наличие антител к ТГ.
Пациенты пожилого возраста.
Результаты контролируемых клинических испытаний продемонстрировали одинаковую безопасность и эффективность Тирогена 0,9 мг у пациентов в возрасте как до 65 лет, так и старше 65 лет, при назначении Тирогена 0,9 мг с диагностической целью.
Для пациентов пожилого возраста повышение дозы не требуется.
Необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск при применении Тирогена 0,9 мг у пациентов пожилого возраста, которые входят в группу повышенного риска, с заболеванием сердца (например недостаточность клапана сердца, кардиомиопатия, ИБС и предшествующая или имеющаяся тахиаритмия) и которым не была проведенная тиреоидэктомия.
Применение у отдельных групп пациентов.
Применение Тирогена 0,9 мг у пациентов с нарушением функции печени не требует особых предостережений.
Данные постмаркетингового наблюдения свидетельствуют, что выведение Тирогена 0,9 мг значительно медленнее у пациентов, находящихся на диализе в терминальной стадии почечной недостаточности, что приводит к продолжительному повышению уровня ТТГ на протяжении нескольких дней после лечения. Это, возможно, приводит к повышенному риску возникновения головной боли и тошноты. Нет исследований относительно альтернативных режимов дозирования Тирогена 0,9 мг больным в терминальной стадии почечной недостаточности, чтобы рекомендовать снижение дозы для этой группы пациентов.
У пациентов с выраженной почечной недостаточностью активность радиоизотопа йода тщательно подбирает врач — специалист по ядерной медицине.
Назначение Тирогена 0,9 мг для применения при исследовании ТГ у пациентов, которым проведена операция по поводу хорошо дифференцированного рака щитовидной железы, проводится согласно рекомендациям относительно лечения рака щитовидной железы.
Влияние на рост опухоли и/или ее размеры.
Среди больных раком щитовидной железы было сообщено о нескольких случаях ТТГ-стимулированного роста опухоли на протяжении прекращения приема гормонов щитовидной железы для проведения диагностических процедур вследствие последующего продолжительного повышения уровня гормона, стимулирующего щитовидную железу.
Существует теоретическая возможность, что Тироген 0,9 мг, аналогично прекращению приема гормонов щитовидной железы трийодотиронина (Т3) и тироксина (Т4), может стимулировать рост опухоли. При клинических испытаниях с тиротропином-альфа, который вызывает кратковременное повышение серологического уровня гормона ТТГ, не было сообщено о каком-либо случае роста опухоли.
В связи с повышением уровня ТТГ после применения Тирогена 0,9 мг у некоторых пациентов с метастазами рака щитовидной железы, в частности в таких замкнутых пространствах как мозг, спинной мозг, глазные впадины или инфильтраты шеи, могут наблюдаться локальные отеки или местные кровотечения в местах этих метастазов как следствие увеличения размера опухоли. Это может приводить к острым симптомам, которые зависят от местоположения ткани, то есть — гемиплегия, гемипарез, потеря зрения могут наблюдаться у пациентов с метастазами в ЦНС. Поэтому считается целесообразным назначение премедикации ГКС для пациентов, у которых местное увеличение опухоли может повредить важные анатомические структуры.
Применение в период беременности и кормления грудью.
Исследование влияния Тирогена 0,9 мг на репродуктивную функцию животных не проводилось. Неизвестно, может ли Тироген 0,9 мг оказать вредное влияние на плод при применении в период беременности, и влияет ли Тироген 0,9 мг на репродуктивную функцию.
В комбинации с диагностической сцинтиграфией с применением радиоактивного йода Тироген 0,9 мг противопоказан в период беременности вследствие отрицательного действия на плод высокой дозы радиоактивного материала.
В случае необходимости применения препарата женщинам в период кормления грудью, на период применения препарата необходимо прекратить грудное вскармливание.
Дети. Вследствие недостаточного количества данных о применении Тирогена 0,9 мг детям, отсутствуют рекомендации относительно применения препарата этой возрастной категории.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследования относительно способности препарата влиять на скорость реакции при управлении транспортом или работе с другими механизмами не проводились.
Несовместимость. При условии отсутствия исследований на несовместимость Тироген 0,9 мг не смешивают в одном шприце с любыми другими лекарственными средствами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

исследования взаимодействия Тирогена 0,9 мг с другими лекарственными средствами не проводились. При клинических испытаниях никаких взаимодействий не наблюдалось между Тирогеном 0,9 мг и гормонами щитовидной железы — трийодотиронином (Т3) и тироксином (Т4), когда они вводились одновременно.
Применение Тирогена 0,9 мг позволяет проводить визуализацию с радиоактивным изотопом йода, пока пациенты остаются в эутиреоидном состоянии, получая супрессивную гормональную терапию. Данные относительно кинетики радиоактивного изотопа йода показывают, что выраженность отображения радиоактивного изотопа йода приблизительно на 50% больше в эутиреоидном состоянии, чем в гипотиреоидном, когда функция почек снижается, что приводит к меньшей задержке радиоактивного йода в организме на протяжении периода применения. Этот фактор необходимо учитывать при расчете дозы радиоактивного йода для сканирования, хотя в клинических исследованиях по претерапевтической стимуляции использовалась только одна доза — 3,7 Gbq.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

информация относительно применения доз, выше рекомендованных, очень ограничена клиническими исследованиями и специальными лечебными программами. У 3 пациентов во время клинических исследований и у 1 пациента во время проведения специальной лечебной программы наблюдались симптомы передозировки при применении Тирогена 0,9 мг в дозах, превышающих обычные рекомендованные. У 2 пациентов наблюдалась рвота после получения в/м дозы 2,7 мг, у одного из них также наблюдались слабость, головокружение, головная боль. У третьего пациента были тошнота, рвота, приливы после получения в/м препарата в дозе 3,6 мг. В специальной лечебной программе 77-летний пациент с метастазами, которому не проводили тиреоидэктомию, получил 4 дозы Тирогена 0,9 мг на протяжении 6 сут, что привело к фибрилляции предсердий, сердечной недостаточности и смерти от инфаркта миокарда через 2 сут.
Еще у 1 пациента, который получил в/в однократно дозу 0,3 мг болюсно, через 15 мин возникли сильная тошнота, рвота, диафорез, гипотензия и тахикардия.
Рекомендованным лечением в случае передозировки могло бы быть восстановление водно-электролитного баланса, а также применение противорвотных средств.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

нативный препарат необходимо хранить в холодильнике (при температуре 2–8 °С). Сохранять флакон в картонной упаковке для защиты от света.
После растворения содержимого флакона, р-р Тирогена 0,9 мг можна хранить в течение 24 ч при температуре 2–8 °С при условии защиты от действия света и микробного загрязнения.
Период применения после растворения: рекомендовано ввести Тироген 0,9 мг не позже, чем через 3 ч с момента растворения.