Акласта - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АКЛАСТА

(ACLASTA^®)

Склад:

діюча речовина: zoledronic acid;

100 мл розчину містить 5 мг золедронової кислоти (безводної), що відповідає 5,33 мг золедронової кислоти моногідрату;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію цитрат, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати. Код АТХ M05B A08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Золедронова кислота належить до класу азотовмісних бісфосфонатів і діє насамперед на кістки. Вона є інгібітором опосередкованої остеокластом резорбції кісткової тканини.

Фармакодинамічні ефекти.

Селективна дія бісфосфонатів на кістки зумовлена їх високою спорідненістю з мінералізованою кістковою тканиною. Головною молекулярною мішенню золедронової кислоти в остеокласті є фермент фарнезилпірофосфатсинтаза. Довга тривалість дії золедронової кислоти зумовлена її високою спорідненістю зв’язування з активним центром фарнезилпірофосфатсинтази та сильною спорідненістю до зв’язування з кістковими мінералами.

Лікування Акластою швидко зменшує інтенсивність метаболізму в кістковій тканині: від підвищених у постклімактеричний період рівнів з найнижчою точкою для маркерів ресорбції на 7 добу і до маркерів формації на 12 тиждень. Після цього рівень маркерів стану кісткової тканини встановлювався у межах діапазону, що спостерігався до менопаузи. Не спостерігалося прогресуючого зниження рівня маркерів метаболізму в кістковій тканині при введенні повторних щорічних доз.

Клінічна ефективність лікування постменопаузного остеопорозу

Ефективність та безпека Акласти в дозі 5 мг 1 раз на рік впродовж 3 років поспіль були доведені для жінок у періоді постменопаузи (7736 жінок віком 65-89 років) з такими показниками: Т-показник мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) в ділянці шийки стегна ≤ –1,5 та принаймні один перелом хребця помірної тяжкості або два легких; Т-показник МЩКТ шийки стегна ≤ –2,5 з ознаками перелому хребця або без. 85 % пацієнток раніше ніколи не приймали бісфосфонати. Жінки, які проходили оцінювання щодо частоти переломів хребців, не отримували одночасної терапії з приводу остеопорозу, застосування якої дозволялося у жінок, включених в оцінювання переломів стегна та усіх клінічно виражених переломів. Одночасна терапія з приводу остеопорозу включала: кальцитонін, ралоксифен, тамоксифен, гормональну замісну терапію, тиболон; інші бісфосфонати були виключені. Усі жінки додатково отримували від 1000 до 1500 мг елементарного кальцію та від 400 до 1200 МО вітаміну D на добу.

Вплив на морфометричні переломи хребців

Лікування Акластою статистично значуще зменшувало частоту одного чи декількох нових переломів хребців протягом трьох років у часовій точці вже через один рік (див. таблицю 1).

Таблиця 1

Резюме даних з ефективності стосовно переломів хребців через 12, 24 та 36 місяців

Результат	Акласта (%)	Плацебо (%)	Абсолютне зменшення частоти переломів % (ДІ)	Відносне зменшення частоти переломів % (ДІ)
Принаймні один новий перелом хребця (0-1 рік)	1,5	3,7	2,2 (1,4, 3,1)	60 (43, 72)**
Принаймні один новий перелом хребця (0-2 роки)	2,2	7,7	5,5 (4,4, 6,6)	71 (62, 78)**
Принаймні один новий перелом хребця (0-3 роки)	3,3	10,9	7,6 (6,3, 9,0)	70 (62, 76)**

** p <0,0001

У пацієнтів віком понад 75 років, які отримували лікування Акластою, знизився ризик переломів хребців на 60 % порівняно з пацієнтами групи плацебо (р<0,0001).

Влив на переломи стегна

Доведено стійкий ефект Акласти впродовж 3 років, що зумовив зменшення ризику переломів стегна на 41% (95 % ДІ, 17 % до 58 %). Частота переломів стегна становила 1,44 % у пацієнтів, які отримували Акласту, порівняно з 2,49 % серед пацієнтів, які отримували плацебо. Зменшення ризику становило 51 % у пацієнтів, які раніше ніколи не приймали бісфосфонати, та 42 % у пацієнтів, яким дозволявся одночасний прийом терапії з приводу остеопорозу.

Вплив на клінічно виражені переломи

Усі клінічно виражені переломи діагностувалися на основі рентгенографії та/або клінічних даних. Резюме результатів представлено у таблиці 2.

Таблиця 2

Частота ключових показників клінічно виражених переломів протягом 3 років

Результат	Акласта (N=3875), частота явища (%)	Плацебо (N=3861), частота явища (%)	Абсолютне зменшення частоти явищ переломів % (ДІ)	Відносне зменшення ризику частоти переломів % (ДІ)
Будь-який клінічно виражений перелом (1)	8,4	12,8	4,4 (3,0, 5,8)	33 (23, 42)**
Клінічно виражений перелом хребця (2)	0,5	2,6	2,1 (1,5, 2,7)	77 (63, 86)**
Перелом іншої локалізації (1)	8,0	10,7	2,7 (1,4, 4,0)	25 (13, 36)*

*p <0,001, **p <0,0001

(1) За винятком великого пальця кисті, великого пальця стопи та переломів кісток лицьового черепа.

(2) Включаючи клінічно виражені переломи грудної клітки та поперекових хребців.

Вплив на мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ)

На тлі лікування Акластою спостерігалося статистично значуще підвищення МЩКТ поперекових хребців, кісток стегна та дистального відділу променевої кістки відносно лікування плацебо в усіх часових точках (6, 12, 24 та 36 місяців). Лікування Акластою зумовило зростання на 6,7 % МЩКТ поперекових хребців, на 6,0 % – усіх кісток стегна, на 5,1 % – шийки стегнової кістки та на 3,2 % – дистального відділу променевої кістки порівняно з плацебо протягом 3 років.

Гістологія кісткової тканини

Біоптати кісток забирались із гребеня клубової кістки через 1 рік після третьої щорічної дози у 152 пацієнток у постменопаузі з остеопорозом, з приводу якого проводилося лікування Акластою (N-82) або плацебо (N=70). Гістоморфометричний аналіз показав зменшення ремоделювання кістки на 63 %. У пацієнток, які отримували лікування Акластою, не було виявлено остеомаляції, фіброзу кісткового мозку або формування незрілої кісткової тканини. Тетрациклінова мітка визначалась у 81 з 82 біоптатів, отриманих від пацієнток групи Акласти. Мікрокомп’ютерний томографічний (мкКТ) аналіз показав збільшення об’єму спонгіозної речовини кістки та збереження архітектури спонгіозної кістки у пацієнток групи Акласти порівняно з пацієнтками групи плацебо.

Маркери ремоделювання кісткової тканини

Специфічна для кісткової тканини лужна фосфатаза (BSAP), сироватковий N-кінцевий пропептид колагену І типу (P1NP) та сироваткові бета-С-телопептиди (b-CTx) визначалися в підгрупах від 517 до 1246 пацієнтів з періодичними інтервалами впродовж усього дослідження. На фоні лікування Акластою у щорічній дозі 5 мг спостерігалося статистично значуще зниження рівня специфічної для кісткової тканини лужної фосфатази на 30 % відносно вихідного показника через 12 місяців, що зберігалося на рівні на 28 % нижче вихідного показника через 36 місяців. Рівень N-кінцевого пропептиду був статистично значуще (на 61 %) нижче вихідного показника через 12 місяців і зберігався на рівні на 52 % нижче вихідного показника через 36 місяців. Рівень бета-С-телопептиду був статистично значуще (на 61 %) нижче вихідного показника через 12 місяців і зберігався на рівні на 55 % нижче вихідного показника через 36 місяців. Впродовж усього періоду лікування значення маркерів ремоделювання кістки знаходилися в межах передменопаузного діапазону в кінці кожного року. Повторне введення препарату не призводило до додаткового зменшення рівнів маркерів ремоделювання кістки.

Вплив на зріст

У трирічному дослідженні при остеопорозі зріст у положенні пацієнта стоячи визначався щорічно за допомогою стадіометра. В групі Акласти виявлено меншу (приблизно на 2,5 мм) втрату зросту порівняно з групою плацебо (95 % ДІ: 1,6 мм, 3,5 мм) [p <0,0001].

Дні непрацездатності

Лікування Акластою статистично значуще зменшувало середню кількість днів обмеженої активності та кількість днів перебування у ліжку через біль у спині на 17,9 дня та 11,3 дня відповідно порівняно з плацебо, а також статистично значуще зменшувало середню кількість днів обмеженої активності та днів перебування у ліжку через переломи на 2,9 дня та 0,5 дня відповідно порівняно з плацебо (для усіх показників р <0,01).

Клінічна ефективність при лікуванні остеопорозу у пацієнтів з підвищеним ризиком переломів після недавно перенесеного перелому стегна (RFT)

Частота клінічно виражених переломів, в тому числі переломів хребців, переломів іншої локалізації та переломів кісток стегна, оцінювалася у 2127 чоловіків та жінок віком 50-95 років (середній вік 74,5 року) з нещодавно (протягом 90 днів) перенесеними низькотравматичними переломами стегна, спостереження за якими велося в середньому протягом 2 років прийому досліджуваного препарату. Приблизно 42 % пацієнтів мали Т-показник МЩКТ шийки стегна нижче – 2,5, а приблизно 45 % пацієнтів мали Т-показник МЩКТ вище – 2,5. Акласту вводили 1 раз на рік, поки принаймні у 211 пацієнтів популяції дослідження не було підтверджено клінічно виражені переломи. Рівень вітаміну D зазвичай не визначався, але більшість пацієнтів отримували навантажувальну дозу вітаміну D (від 50000 до 125000 МО внутрішньо або внутрішньом’язовим шляхом) за 2 тижні до інфузії. Всі учасники додатково отримували від 1000 до 1500 мг елементарного кальцію та від 800 до 1200 МО вітаміну D на добу. 95 % пацієнтів отримували свою інфузію через два або більше тижнів після зрощення перелому стегна, а інфузія проводилася в середньому приблизно через 6 тижнів після зрощення перелому. Первинним показником ефективності була частота клінічно виражених переломів впродовж усього періоду дослідження.

Вплив на усі клінічно виражені переломи

Частоту ключових показників клінічно виражених переломів представлено у таблиці 3.

Таблиця 3

Частота ключових показників клінічно виражених переломів

Результат	Акласта (N=1065) Частота явища (%)	Плацебо (N=1062) Частота явища (%)	Абсолютне зменшення частоти явищ переломів % (ДІ)	Зменшення відносного ризику частоти переломів % (ДІ)
Будь-який клінічно виражений перелом (1)	8,6	13,9	5,3 (2,3, 8,3)	35 (16, 50)**
Клінічно виражений перелом хребця (2)	1,7	3,8	2,1 (0,5, 3,7)	46 (8, 68)*
Перелом іншої локалізації (1)	7,6	10,7	3,1 (0,3, 5,9)	27 (2, 45)*

*p <0,05, **p <0,01

(1) За винятком великого пальця кисті, великого пальця стопи та переломів кісток лицьового черепа.

(2) Включаючи клінічно виражені переломи грудної клітки та поперекових хребців.

Дослідження не передбачало визначення статистично значущих відмінностей у кількості переломів кісток стегна, але спостерігалася тенденція до зменшення частоти нових переломів стегна.

Усі летальні випадки становили 10 % (101 пацієнт) у групі лікування Акластою порівняно з 13 % (141 пацієнт) у групі плацебо. Це відповідає зменшенню на 28 % ризику летального наслідку з будь-яких причин (р=0,01).

Частота сповільненого зрощення переломів стегна була порівнянною в групах Акласти (34 [3,2 %]) та плацебо (29 [2,7 %]).

Вплив на мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ)

У дослідженні HORIZON-RFT на фоні лікування Акластою спостерігалося статистично значуще зростання МЩКТ усіх кісток тазостегнового суглоба та шийки стегнової кістки відносно лікування плацебо в усіх часових точках. Лікування Акластою зумовило зростання МЩКТ на 5,4 % для усіх кісток стегна та на 4,3 % для шийки стегнової кістки впродовж 24 місяців порівняно з плацебо.

Клінічна ефективність у чоловіків

У дослідженні HORIZON-RFT 508 чоловіків рандомізували для участі в дослідженні,
а 185 пацієнтів пройшли оцінювання МЩКТ через 24 місяці. Через 24 місяці спостерігалося близьке за значенням статистично значуще зростання на 3,6 % МЩКТ усіх кісток стегна у пацієнтів, які отримували лікування Акластою, порівняно з ефектом, що спостерігався у жінок у постменопаузі в дослідженні HORIZON-PFT. Такого дослідження було недостатньо, щоб показати зменшення кількості клінічно виражених переломів у чоловіків; частота клінічно виражених переломів становила 7,5 % у чоловіків, які отримували лікування Акластою, порівняно із 8,7 % у тих, хто отримував плацебо.

В іншому дослідженні за участю чоловіків (дослідження CZOL446M2308) щорічна інфузія Акласти забезпечувала не меншу ефективність, ніж щотижневий прийом алендронату відносно зміни МЩКТ поперекових хребців через 24 місяці лікування порівняно з початковими показниками.

Клінічна ефективність при остеопорозі, асоційованому з тривалою системною терапією глюкокортикоїдами

Ефективність та безпека Акласти при лікуванні та профілактиці остеопорозу, асоційованого з тривалою системною терапією глюкокортикоїдами, оцінювалися в рандомізованому, багатоцентровому, подвійному сліпому, стратифікованому, активно контрольованому дослідженні за участю 833 чоловіків і жінок віком від 18 до 85 років (середній вік чоловіків становив 56,4 року; жінок – 53,5 року), які отримували лікування преднізоном в дозі
> 7,5 мг/добу (або еквівалентне). Пацієнтів стратифікували залежно від тривалості застосування глюкокортикоїдів до рандомізації (≤ 3 місяці проти > 3 місяців). Тривалість дослідження становила один рік. Пацієнтів рандомізували або для отримання одноразової інфузії Акласти в дозі 5 мг, або для перорального прийому ризедронату в дозі 5 мг один раз на добу протягом одного року. Усі учасники додатково отримували 1000 мг елементарного кальцію та від 400 до 1000 МО вітаміну D на добу. Ефективність вважалася доведеною, якщо була показана відсутність переваги ризедронату відносно зміни у відсотках МЩКТ поперекових хребців через 12 місяців порівняно з вихідними показниками в субпопуляціях лікування та профілактики відповідно. Більшість пацієнтів продовжували прийом глюкокортикоїдів впродовж одного року дослідження.

Вплив на мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ)

Зростання МЩКТ поперекових хребців та шийки стегнової кістки було статистично значуще вищим в групі лікування Акластою порівняно з ризедронатом (для усіх показників р<0,03).
У субпопуляції пацієнтів, які приймали глюкокортикоїди більше ніж 3 місяці до рандомізації, Акласта підвищувала ЩМКТ поперекових хребців на 4,06 % порівняно з 2,71 % для ризедронату (середня відмінність 1,36 %; р<0,001). У субпопуляції пацієнтів, які приймали глюкокортикоїди протягом 3 місяців чи менше до рандомізації, Акласта підвищувала ЩМКТ поперекових хребців на 2,60 % порівняно з 0,64 % для ризедронату (середня відмінність 1,96 %; р<0,001). Це дослідження не було достатнім, щоб показати зменшення кількості клінічно виражених переломів порівняно з лікуванням ризедронатом. Кількість випадків переломів становила 8 у пацієнтів, які отримували Акласту, порівняно із 7 у пацієнтів, які отримували ризедронат (р=0,8055).

Клінічна ефективність при лікування хвороби Педжета з ураженням кісток

Ефективність Акласти вивчалася у пацієнтів чоловічої та жіночої статі віком понад 30 років з первинною легкою або помірною хворобою Педжета з ураженням кісток (медіана рівня сироваткової лужної фосфатази у 2,6-3,0 рази вище верхньої межі визначеного для певного віку нормального діапазону значень на момент введення в дослідження), підтвердженою рентгенологічно.

Ефективність однієї інфузії 5 мг золедронової кислоти порівняно зі щоденним прийомом 30 мг ризедронату протягом 2 місяців була доведена у двох 6-місячних порівняльних дослідженнях. Через 6 місяців у групі Акласти відповідь і нормалізація рівня сироваткової лужної фосфатази (СЛФ) спостерігалася у 96 % (169/176) та 89 % (156/176) пацієнтів порівняно з 74 % (127/171) та 58 % (99/171) пацієнтами, які приймали ризедронат (для усіх показників р<0,001).

Згідно з об’єднаними результатами близьке за значенням зменшення вираженості болю спостерігалося протягом 6 місяців при лікуванні Акластою та ризедронатом.

Пацієнти, віднесені до респондерів наприкінці 6 місяців основного дослідження, вважалися придатними для введення у продовжений період спостереження. Зі 153 пацієнтів, яких лікували Акластою, та 115 пацієнтів, які приймали ризедронат, введених у продовжене обсерваційне дослідження, після спостереження середньою тривалістю 3,8 року з моменту лікування частка пацієнтів, які вийшли з дослідження через потребу у повторному лікуванні (клінічна оцінка), була вищою у группі лікування ризедронатом (48 пацієнтів, або 41,7 %) порівняно із золедроновою кислотою (11 пацієнтів, або 7,2 %). Середній час до закінчення участі
у дослідженнях через потребу у повторному лікуванні з приводу хвороби Педжета від моменту початкового лікування був довшим для пацієнтів, які приймали золедронову кислоту (7,7 року), ніж для пацієнтів, які приймали ризедронат (5,1 року).

6 пацієнтів, які досягли терапевтичної відповіді через 6 місяців після лікування Акластою та в яких пізніше розвинулися рецидиви захворювання під час продовженого періоду спостереження, отримали повторне лікування Акластою в середньому через 6,5 року після першого лікування. 5 із 6 пацієнтів мали рівень лужної фосфатази в сироватці в межах нормального діапазону через 6 місяців.

Гістологія кісткової тканини оцінювалася у 7 пацієнтів з хворобою Педжета через 6 місяців після лікування золедроновою кислотою в дозі 5 мг. Результати біопсії кісток показали нормальну якість кісткової тканини без ознак порушення ремоделювання кістки та без ознак дефектів мінералізації. Ці результати узгоджуються з біохімічним маркером нормалізації ремоделювання кісткової тканини.

Європейське агентство лікарських засобів відкликало вимогу щодо надання результатів досліджень Акласти в усіх підгрупах педіатричної популяції при хворобі Педжета з ураженням кісток, а також при остеопорозі у жінок в постменопаузі з підвищеним ризиком переломів, остеопорозі у чоловіків з підвищеним ризиком переломів та для профілактики клінічно виражених переломів після перелому стегна у чоловіків та жінок.

Фармакокінетика.

У результаті проведення одноразових і багаторазових 5- і 15-хвилинних інфузій у дозах 2, 4, 8
і 16 мг золедронової кислоти 64 пацієнтам були отримані нижченаведені дані фармакокінетики, що не залежали від дози.

Після початку інфузії золедронової кислоти плазмові концентрації активної речовини швидко збільшувалися, досягаючи піка наприкінці інфузії, потім швидко знижувалися до < 10 % піка через 4 години і до < 1 % піка – через 24 години з подальшим тривалим періодом дуже низьких концентрацій, які не перевищують 0,1 % пікових рівнів.

Внутрішньовенно введена золедронова кислота виділяється нирками в три етапи: швидке двофазне виведення препарату із системної циркуляції з періодами напіввиведення t_1/2 0,24 (фаза альфа) і t_1/2 1,87 (фаза бета) години, потім тривала фаза елімінації з кінцевим періодом напіввиведення t_1/2g 146 годин. Накопичення активної речовини у плазмі крові після багаторазових доз, які вводяться кожні 28 днів, не спостерігалося. На ранніх фазах диспозицій (альфа і бета) можливе швидке розподілення в кістках та виведення нирками. Золедронова кислота не метаболізується і виділяється у незміненому вигляді нирками. Протягом перших 24 годин 39 ± 16 % введеної дози екскретується із сечею, тоді як інша кількість препарату в основному зв’язується з кістковою тканиною. Таке поглинання кістковою тканиною є характерним для усіх бісфосфонатів і, як вважається, відбувається внаслідок схожості за будовою з пірофосфатом. Як і у разі застосування інших бісфосфонатів, час утримання золедронової кислоти в кістковій тканині є дуже тривалим. Потім повільно відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини в системну циркуляцію і її виділення нирками. Загальний кліренс препарату становить 5,04 ± 2,5 л/год. Він не залежить від дози, статі, віку, расової належності і маси тіла пацієнта. Доведено, що внутрішньоособові та міжособові варіації плазмового кліренсу золедронової кислоти становлять 36 % та 34 % відповідно. Збільшення тривалості інфузії з 5 до 15 хвилин призводить до 30 % зниження концентрації золедронової кислоти наприкінці інфузії, але не впливає на площу під кривою залежності концентрації у плазмі крові від часу.

Досліджень взаємодії золедронової кислоти з іншими лікарськими препаратами не проводилося. Оскільки золедронова кислота не метаболізується в організмі людини і виявлена речовина має лише незначну активність або не має зовсім як безпосередньо діючий і/або необоротний інгібітор ферментів цитохрому Р450, золедронова кислота навряд чи буде зменшувати метаболічний кліренс речовини, яка метаболізується через систему ферментів цитохрому P450. Золедронова кислота не має високого ступеня зв’язування з білками плазми (зв’язування становить приблизно 43-55 %), і це зв’язування не залежить від концентрації. Таким чином, імовірність взаємодії в результаті заміщення препаратів, що значною мірою зв’язуються з білками, є незначною.

Окремі популяції.

Порушення функції нирок.

Нирковий кліренс золедронової кислоти корелював із кліренсом креатиніну, нирковий кліренс становив 75±33 % від кліренсу креатиніну, який продемонстрував середнє значення 84 ± 29 мл/хв (діапазон від 22 до 143 мл/хв) у 64 досліджуваних пацієнтів. Незначне збільшення AUC_(0-24год), приблизно на 30-40 %, при нирковій недостатності від легкого до помірного ступеня тяжкості порівняно з таким у пацієнтів з нормальною нирковою функцією і відсутність накопичення лікарського засобу при багаторазових введеннях доз незалежно від ниркової функції свідчать про те, що регулювання дози золедронової кислоти при нирковій недостатності легкого (Cl_cr = 50-80 мл/хв) і помірного (до Cl_cr 35 мл/хв) ступеня не потрібне. Оскільки доступні лише обмежені дані щодо тяжкої ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 35 мл/хв), жодні рекомендації дозування для цієї популяції не є можливими.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування остеопорозу у жінок у постменопаузному періоді та у чоловіків при підвищеному ризику переломів, включаючи осіб з недавнім низькотравматичним переломом стегна.

Лікування остеопорозу, пов’язаного з довгостроковою системною глюкокортикоїдною терапією у жінок у постменопаузному періоді та у чоловіків при підвищеному ризику переломів.

Лікування кісткової хвороби Педжета у дорослих.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної речовини чи до будь-якого компонента препарату або підвищена чутливість до бісфосфонатів. Гіпокальціємія. Тяжке порушення функції нирок з кліренсом креатиніну < 35 мл/хв. Період вагітності або годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Спеціальні дослідження взаємодії лікарських засобів із золедроновою кислотою не проводилися. Золедронова кислота систематично не метаболізується і не впливає на ензими цитохрому Р450 людини in vitro. Золедронова кислота зв’язується з білками плазми незначною мірою (зв’язування становить приблизно 43-55 %), тому взаємодії, які відбуваються внаслідок заміщення препаратів з високим ступенем зв’язування, малоймовірні.

Золедронова кислота виводиться з організму шляхом ниркової екскреції. Слід дотримуватися обережності при застосуванні Акласти у поєднанні з препаратами, які можуть значною мірою впливати на функцію нирок (наприклад з аміноглікозидами або діуретиками, які можуть спричиняти дегідратацію).

У пацієнтів з порушеннями функції нирок може підвищуватися системна експозиція одночасно введених лікарських препаратів, що виводяться переважно нирками.

Особливості застосування.

Застосування Акласти пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 35 мл/хв) протипоказане з огляду на ризик відмови нирок у цієї категорії пацієнтів.

Після введення Акласти спостерігалося порушення функції нирок, особливо у пацієнтів з уже існуючою нирковою дисфункцією або іншими факторами ризику, що включають літній вік, одночасний прийом нефротоксичних лікарських препаратів, одночасну терапію діуретиками або дегідратацію, що виникла після введення Акласти. Порушення функції нирок спостерігалося у пацієнтів після однократного застосування препарату. Ниркова недостатність, що вимагала застосування діалізу або призвела до летального наслідку, зрідка спостерігалася у пацієнтів з уже існуючим порушенням функції нирок або з якимись з описаних вище факторів ризику.

Щоб звести до мінімуму ризик небажаних реакцій з боку нирок, слід враховувати такі застереження:

• Перед кожним введенням Акласти необхідно визначити кліренс креатиніну з урахуванням маси тіла, використовуючи формулу Кокрофта-Голта.

• Транзиторне підвищення рівня креатиніну в сироватці крові може бути більшим у пацієнтів з уже існуючим порушенням функції нирок.

• У пацієнтів з групи ризику слід здійснювати моніторинг рівня креатиніну в сироватці крові.

• Акласту слід застосовувати з обережністю при одночасному застосуванні інших лікарських засобів, що можуть впливати на функцію нирок.

• Пацієнти, особливо пацієнти літнього віку і ті, хто приймає діуретики, потребують достатньої гідратації перед введенням Акласти.

• Одноразова доза Акласти не повинна перевищувати 5 мг, а тривалість інфузії повинна бути не менше ніж 15 хвилин.

Наявну гіпокальціємію необхідно лікувати адекватним прийомом кальцію і вітаміну D до початку терапії Акластою. Інші порушення мінерального обміну, наприклад, зменшення паращитовидної залози, порушення абсорбції кальцію у кишечнику, також потребують ефективного лікування. Лікар має ретельно контролювати цих пацієнтів.

Посилене ремоделювання кісткової тканини характерне для хвороби Педжета з ураженням кісток. Через швидкий початок впливу золедронової кислоти на ремоделювання кісткової тканини може виникати транзиторна гіпокальціємія, подеколи з клінічними проявами, що зазвичай досягає максимуму протягом перших 10 днів після інфузії Акласти.

При застосуванні Акласти рекомендується одночасне достатнє споживання кальцію та вітаміну D. Крім того, для пацієнтів з хворобою Педжета обов’язково слід забезпечити достатній додатковий прийом кальцію, що відповідав би щонайменше 500 мг елементарного кальцію двічі на добу протягом 10 днів після введення Акласти. Пацієнтам необхідно розповісти про симптоми гіпокальціємії і забезпечити адекватний моніторинг впродовж періоду ризику. У пацієнтів з хворобою Педжета рекомендується визначати рівень кальцію у сироватці крові до інфузії Акласти.

Зрідка надходили повідомлення про виражений та подеколи інвалідизуючий біль у кістках, суглобах та/або м’язах у пацієнтів, які приймали бісфосфонати, в тому числі Акласту.

Остеонекроз щелепи

У пацієнтів, які приймали золедронову кислоту, спостерігалися випадки остеонекрозу щелепи. Більшість випадків асоціювалися зі стоматологічними процедурами, наприклад видаленням зуба. Отже, перед початком терапії бісфосфонатами пацієнтів із супутніми факторами ризику (рак, хіміотерапія, кортикостероїди, недотримання гігієни ротової порожнини) слід розглянути доцільність стоматологічного обстеження та належної стоматологічної профілактики. У період лікування цим пацієнтам, якщо можливо, потрібно уникати інвазивних стоматологічних процедур. У пацієнтів, у яких розвинувся остеонекроз щелепи в період терапії бісфосфонатами, стоматологічна хірургія може погіршити перебіг остеонекрозу. Дані щодо зниження ризику остеонекрозу щелепи при скасуванні терапії бісфосфонатами у пацієнтів, які потребують стоматологічних процедур, відсутні. Клінічна оцінка лікаря, який веде пацієнта, має бути взята за основу плану ведення пацієнта з урахуванням індивідуальної оцінки користі/ризику.

Атипові переломи стегнової кістки

Повідомлялося про атипові підвертлюжні та діафізарні переломи стегнової кістки на фоні терапії бісфосфонатами, переважно у пацієнтів, які отримували тривале лікування з приводу остеопорозу. Ці поперечні або косі переломи з короткою лінією перелому можуть виникати будь-де по усій довжині стегнової кістки, від ділянки нижче малого вертлюга до ділянки вище надвиросткового підвищення. Ці переломи виникають після мінімальної травми або взагалі без неї, а в деяких пацієнтів біль в ділянці стегна чи паху, що часто супроводжується рентгенологічними ознаками стресового перелому, з’являється за тижні або місяці до виявлення повного перелому стегнової кістки. Нерідко переломи є двосторонніми; тому у пацієнтів, які отримують лікування бісфосфонатами і в яких підтверджено діафізарний перелом стегнової кістки, необхідно також обстежити інше стегно. Відзначалося сповільнене зрощення таких переломів. Питання щодо припинення терапії бісфосфонатами у пацієнтів з підозрою на атиповий перелом стегнової кістки слід розглядати після ретельного обстеження пацієнта, враховуючи індивідуальну оцінку співвідношення користі та ризику.

Під час лікування бісфосфонатами пацієнти повинні повідомляти про будь-який біль в ділянці стегна, тазостегнового суглоба або паху, і всіх пацієнтів, у яких спостерігаються такі симптоми, слід обстежити щодо неповного перелому стегнової кістки.

Загальне

Частоту симптомів, що виникають протягом перших трьох днів після введення препарату, можна зменшити шляхом прийому парацетамолу або ібупрофену одразу після введення препарату Акласта.

Препарат Акласта містить таку ж саму діючу речовину, що й препарат Зомета (золедронову кислоту), що застосовується для лікування онкологічних захворювань, тому пацієнтам, які лікуються препаратом Зомета, не застосовують Акласту.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Акласта протипоказана у період вагітності. Дані щодо застосування золедронової кислоти для лікування вагітних жінок відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували токсичний вплив препарату на репродуктивну функцію, включаючи вади розвитку. Потенційний ризик для людини невідомий.

Годування груддю

Невідомо, чи екскретується золедронова кислота в грудне молоко людини. Акласта протипоказана у період годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Акласта не рекомендується для застосування жінкам репродуктивного віку.

Фертильність

Потенційний небажаний вплив золедронової кислоти на фертильність вивчався на щурах батьківського та F1 поколінь. В результаті виявлено надмірно посилений фармакологічний ефект, який розглядається як пов’язаний з гальмуванням мобілізації скелетного кальцію препаратом, що зумовило розвиток перинатальної гіпокальціємії, що є ефектом класу бісфосфонатів, дистоцію та дострокове припинення дослідження. Таким чином, результати не дають можливості зробити остаточні висновки щодо впливу Акласти на фертильність у людини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Небажані реакції, такі як запаморочення, можуть впливати на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами, хоча досліджень цього ефекту Акласти не проводилося.

Спосіб застосування та дози.

Дози

Введення Акласти проводять за умови адекватної гідратації пацієнта. Це особливо важливо для пацієнтів літнього віку та пацієнтів, які отримують діуретики.

У зв’язку із застосуванням препарату Акласта рекомендується адекватний прийом кальцію і вітаміну D.

Остеопороз

Лікування постменопаузного остеопорозу, остеопорозу у чоловіків, лікування остеопорозу, пов’язаного з довгостроковою системною глюкокортикоїдною терапією: рекомендована доза –  1 внутрішньовенна інфузія 5 мг Акласти на рік.

Оптимальна тривалість лікування остеопорозу бісфосфонатами не була встановлена. Необхідність продовження лікування слід періодично переглядати, оцінцюючи користь і ризик при застосуванні препарату Акласта індивідуально для кожного пацієнта, особливо після 5 або більше років застосування препарату.

Пацієнтам з недавнім низькотравматичним переломом стегна рекомендується введення препарату Акласта через два або більше тижнів після операції з приводу перелому стегна. Пацієнтам з недавнім низькотравматичним переломом стегна перед першим введенням препарату Акласта рекомендується застосування вітаміну D в ударній дозі від 50000 до 125000 МО перорально або внутрішньом’язово.

Хвороба Педжета

Рекомендована доза – одна внутрішньовенна інфузія 5 мг Акласти. Препарат призначають лише лікарі з досвідом лікування хвороби Педжета.

Повторне лікування препаратом хвороби Педжета: після початку лікування хвороби Педжета Акластою спостерігається тривалий період ремісії у пацієнтів, які відповідають на лікування. Повторне лікування включає додаткову внутрішньовенну інфузію 5 мг Акласти пацієнтам, які мали рецидив, з інтервалом 1 рік або довше після початку лікування. Дані стосовно повторного лікування хвороби Педжета  обмежені.

Крім того, пацієнти з хворобою Педжета потребують застосування кальцію додатково, принаймні 500 мг елементарного кальцію двічі на добу протягом щонайменше 10 діб після введення Акласти.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з нирковою недостатністю. Призначення Акласти пацієнтам з нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну < 35 мл/хв не рекомендується.

Регулювання дози для пацієнтів з кліренсом креатиніну >35 мл/хв не потрібне.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Регулювання дози не потрібне.

Пацієнти літнього віку (³ 65 років). Регулювання дози не потрібне, оскільки біодоступність, розподіл і виведення препарату у пацієнтів літнього віку і молодших пацієнтів були подібними.

Інструкції щодо застосування препарату. Акласту (5 мг в 100 мл готового для інфузії розчину) вводять через окрему інфузійну систему з відведенням повітря і з урахуванням постійної швидкості введення. Час введення препарату повинен становити не менше 15 хвилин. Будь-який невикористаний залишок або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог. Застосовувати можна тільки прозорий розчин, без видимих часток і без зміни кольору.

Якщо розчин охолоджений, необхідно дати йому досягти кімнатної температури перед застосуванням. Під час приготування розчину для внутрішньовенної інфузії необхідно дотримуватися правил асептики.

Препарат застосовується тільки одноразово.

З мікробіологічної точки зору препарат необхідно використати негайно. В іншому разі за час і умови зберігання відповідальність користувач, розчин рекомендується зберігати не більше 24 годин при температурі 2-8 ºC.

Діти. Препарат Акласта не рекомендовано призначати дітям та підліткам, оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату у цій віковій групі.

Передозування.

Клінічний досвід гострого передозування обмежений. Стан пацієнтів, які отримали дози, що перевищують рекомендовану, потребує ретельного моніторингу. У разі передозування, що призводить до клінічно значущої гіпокальціємії, компенсація стану може бути досягнута додатковим застосуванням кальцію перорально і/або внутрішньовенною інфузією кальцію глюконату.

Побічні реакції.

Загальний відсоток пацієнтів, у яких спостерігалися небажані реакції, становив 44,7 %, 16,7 %
і 10,2 % після першого, другого і третього введення препарату відповідно. Частота окремих небажаних реакцій після першого введення препарату становила: лихоманка – 17,1 %, міальгія –7,8 %, грипоподібні симптоми – 6,7 %, артралгія – 4,8 % і головний біль – 5,1 %. Частота цих реакцій помітно зменшувалася з подальшим застосуванням щорічної дози препарату Акласта. Більшість цих реакцій спостерігалися протягом перших трьох днів після введення препарату Акласта, були слабкими або помірними за вираженістю і минали протягом трьох днів. У ході проведення невеликого дослідження, в якому проти небажаних реакцій було проведено профілактику, як описано нижче, відсоток пацієнтів, у яких спостерігалися небажані реакції, був нижчий (19,5 %, 10,4 %, 10,7 % після першого, другого і третього введення препарату відповідно).

Під час дослідження HORIZON – базового клінічного дослідження переломів (Pivotal Fracture Trial [PFT]) загальна частота такої побічної реакції, як фібриляції передсердя складала 2,5% (96 з 3862 пацієнтів) в групі Акласти в порівнянні з 1,9% (75 з 3852 пацієнтів) в групі плацебо. Частота такої серйозної побічної реакції, як фібриляції передсердя складала 1,3% (51 з 3862) у пацієнтів, які отримували Акласту, в порівнянні з 0,6% (22 з 3852) у пацієнтів, які отримували плацебо. Механізм, що викликає підвищення частоти фібриляції передсердя, невідомий. У дослідженнях остеопорозу (PFT, HORIZON – клінічне дослідження повторного перелому [RFT]) загальна частота фібриляцій передсердя була порівняною у групі Акласти (2,6%) та групі плацебо (2.1%). Загальна частота такої серйозної побічної реакції, як фібриляції передсердя складала 1,3% у пацієнтів, які отримували Акласту, в порівнянні з 0,8% у пацієнтів, які отримували плацебо.

Нижченаведені побічні реакції систематизовано відповідно до класів систем органів за MedDRA та частотою: дуже поширені (³1/10), поширені (³1/100, <1/10), непоширені (³1/1000, <1/100), рідко поширені (³1/10000, <1/1000), дуже рідко поширені (<1/10000), частота невідома (не можна оцінити на основі наявних даних). У межах кожної групи частоти небажані реакції представлено в порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії:

непоширені – грип, назофарингіт.

З боку крові та лімфатичної системи:

непоширені – анемія.

З боку імунної системи:

частота невідома** – реакції гіперчутливості, включаючи рідкісні випадки бронхоспазму, кропив’янки та ангіоневротичного набряку та дуже рідкісні випадки анафілактичних реакцій/шоку.

Порушення метаболізму та харчування:

поширені – гіпокальціємія*;

непоширені – анорексія, зниження апетиту.

Психічні порушення:

непоширені – безсоння, тривожність.

З боку центральної нервової системи:

поширені – головний біль, запаморочення;

непоширені – летаргія, парестезія, сонливість, тремор, непритомність (синкопе), порушення смаку.

З боку органів зору:

поширені – гіперемія очей;

непоширені – кон’юнктивіт, біль в очах;

рідко поширені – увеїт, епісклерит, запалення райдужної оболонки;

частота невідома** – склерит та запалення ока.

З боку органів слуху та лабіринту:

непоширені – вертиго.

З боку серцевої системи:

поширені – фібриляція передсердь;

непоширені – підсилене серцебиття.

З боку судинної системи:

непоширені – артеріальна гіпертензія, припливи;

частота невідома** – гіпотензія (у деяких пацієнтів на фоні факторів ризику).

З боку респіраторного тракту, органів грудної клітки та середостіння:

непоширені – кашель, задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту:

поширені – нудота, блювання, діарея;

непоширені – диспепсія, біль у епігастрії, біль у животі, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, запор, сухість у роті, езофагіт, зубний біль, гастрит^#.

З боку шкіри та підшкірної тканини:

непоширені – висипання, гіпергідроз, свербіж, еритема.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини:

поширені – міалгія, артралгія, біль у кістках, біль у спині, біль у кінцівках;

непоширені – біль у шиї, м’язово-скелетна скутість, набряклість суглобів, спазми м’язів, біль
у плечі, м’язово-скелетний біль у грудях, м’язово-скелетний біль, скутість суглобів, артрит, м’язова слабкість;

рідко поширені – атиповий підвертлюжний та діафізарний перелом стегнової кістки^† (небажана реакція класу бісфосфонатів);

частота невідома** – остеонекроз щелепи.

З боку сечостатевої системи:

непоширені – підвищення креатиніну крові, полакіурія, протеїнурія;

частота невідома** – порушення функції нирок. Рідкісні випадки ниркової недостатності, що вимагають гемодіалізу, та рідкісні летальні випадки спостерігалися у пацієнтів з існуючою нирковою дисфункцією або іншими факторами ризику, такими як літній вік, одночасне застосування нефротоксичних препаратів, одночасна діуретична терапія або дегідратація
у постінфузійному періоді.

Лабораторні показники:

поширені – підвищення рівня С-реактивного протеїну;

непоширені – зниження рівня кальцію крові.

Загальні порушення та порушення, пов’язані зі способом введення:

дуже поширені – гарячка;

поширені – грипоподібні симптоми, озноб, стомлюваність, астенія, біль, нездужання, реакція
у місці введення;

непоширені – периферичний набряк, спрага, гострофазова реакція, біль у грудях несерцевого походження;

частота невідома** – вторинна дегідратація організму, пов’язана з такими симптомами,
як лихоманка, блювання та діарея, що розвиваються після введення препарату.

^# Спостерігалися у пацієнтів, які одночасно приймали глюкокортикостероїди.

* Поширені тільки при хворобі Педжета.

** На основі постмаркетингових звітів. Частота не може бути оцінена на основі наявних даних.

^† Виявлені в постмаркетинговий період.

Ефекти класу препаратів.

Порушення функції нирок.

При введенні золедронової кислоти спостерігалися побічні реакції, що проявлялися у вигляді погіршення функції нирок (зокрема підвищення рівня креатиніну сироватки крові) і рідко – як гостра ниркова недостатність. Порушення функції нирок спостерігалось на фоні застосування золедронової кислоти, особливо у пацієнтів із захворюваннями нирок в анамнезі або додатковими факторами ризику (такими як літній вік, одночасна хіміотерапія, одночасний прийом нефротоксичних препаратів, одночасна діуретична терапія, тяжка дегідратація); більшість таких пацієнтів отримували препарат у дозі 4 мг кожні 3-4 тижні, але в деяких випадках порушення функції нирок спостерігалося після одноразового застосування препарату.

За даними клінічних досліджень остеопорозу, зміни кліренсу креатиніну (що вимірювався щорічно до введення дози препарату), частота ниркової недостатності і порушення функції нирок були порівнянними протягом трьох років для групи застосування препарату Акласта і групи застосування плацебо. Спостерігалося тимчасове підвищення рівня креатиніну в сироватці крові протягом 10 днів у 1,8 % пацієнтів, які отримували препарат Акласта, порівняно з 0,8 % пацієнтів, які отримували плацебо.

Гіпокальціємія.

За даними клінічних досліджень остеопорозу, приблизно у 0,2 % пацієнтів після застосування препарату Акласта відзначалося помітне зниження рівнів кальцію в сироватці крові (менше 1,87 ммоль/л). Випадків симптоматичної гіпокальціємії не спостерігалося.

У ході досліджень хвороби Педжета випадки симптоматичної гіпокальціємії спостерігалися приблизно у 1 % пацієнтів; у всіх пацієнтів вони минали.

Випадки тимчасового асимптоматичного зниження рівнів кальцію нижче діапазону нормальних значень (менше 2,10 ммоль/л) спостерігалися у 2,3 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Акласта у ході великого клінічного дослідження, порівняно з 21 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Акласта у ході досліджень хвороби Педжета. Частота випадків гіпокальціємії була значно нижчою після подальшого введення препарату.

У ході проведення дослідження остеопорозу в період постменопаузи з метою профілактики клінічних переломів після участі у дослідженні переломів стегна та дослідженнях хвороби Педжета всі пацієнти отримували відповідні добавки вітаміну D і кальцію. У дослідженні щодо профілактики клінічних переломів після недавнього перелому стегна рівні вітаміну D зазвичай не вимірювалися, але більшість пацієнтів отримала ударну дозу вітаміну D до застосування препарату Акласта.

Місцеві реакції. У ході великого клінічного дослідження повідомлялося про місцеві реакції
у місці інфузії (0,7 %): почервоніння, припухлість та/або біль після введення золедронової кислоти.

Остеонекроз щелепи. Випадки розвитку некрозу (найчастіше щелепи) розвивались переважно у хворих на рак, які приймали бісфосфонати, включаючи золедронову кислоту. У багатьох із цих пацієнтів були ознаки місцевих інфекцій, включаючи остеомієліт, а більшість повідомлень стосувалися пацієнтів з онкологічними захворюваннями, у яких остеонекроз розвивався після видалення зуба чи інших стоматологічних операцій. Остеонекроз щелепи має багато підтверджених факторів ризику, включаючи діагноз раку, супутнє лікування (наприклад, хіміотерапія, антиангіогенні препарати, променева терапія, застосування кортикостероїдів)
та супутні захворювання (наприклад, анемія, коагулопатія, інфекція, стоматологічні захворювання в анамнезі). Рекомендовано уникати проведення стоматологічних втручань, оскільки процес одужання може бути тривалим.

У великому клінічному дослідженні за участю 7 736 пацієнтів спостерігався тільки 1 випадок розвитку остеонекрозу щелепи у пацієнта, якому вводили Акласту, і 1 випадок у пацієнта, який застосовував плацебо. Всі випадки закінчились нормалізацією стану.

Несумісність.

Розчин Акласти для інфузій не можна змішувати з розчинами, які містять кальцій. Акласту не слід змішувати або вводити внутрішньовенно з іншими лікарськими засобами.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Нерозкритий флакон не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати протягом 24 годин при температурі 2-8 ºC після розкриття флакона.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 100 мл розчину у флаконі. По 1 флакону в коробці з картону пакувального.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.  Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

р-р д/инф. 5 мг/100 мл фл. 100 мл, № 1

Золедроновая кислота

5 мг/100 мл

Прочие ингредиенты: маннит (E421), натрия цитрат, вода для инъекций.

№  UA/4099/01/01 от 29.10.2010 до 29.10.2015

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика
Механизм действия. Золедроновая кислота относится к классу азотсодержащих бисфосфонатов и действует прежде всего на кость. Она является ингибитором опосредованной остеокластами резорбции костной ткани.
Селективное действие бисфосфонатов обусловлено их высоким сродством к минерализованной костной ткани. Золедроновая кислота при в/в применении быстро распределяется в ткани и, подобно другим бисфосфонатам, локализуется преимущественно в местах интенсивного обмена в кости. Основной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза, при этом не исключается возможность других механизмов действия препарата. Относительно большая длительность действия золедроновой кислоты предопределена ее высоким аффинитетом к активному центру фарнезилпирофосфатсинтетазы и сродством к минерализованной костной ткани.
Фармакодинамические эффекты
Остеопороз
Лечение Акластой быстро уменьшает интенсивность метаболизма в костной ткани: от повышенных в постклимактерический период уровней с самой низкой точкой для маркеров резорбции на 7-е сутки и до маркеров формации на 12-й неделе. После этого уровень маркеров состояния костной ткани устанавливался в пределах диапазона, который наблюдался перед менопаузой. Не наблюдалось прогрессирующего снижения уровня маркеров метаболизма в костной ткани при введении повторных ежегодных доз.
Клиническая эффективность лечения постменопаузального остеопороза
Эффективность и безопасность применения Акласты подтверждена в исследовании HORIZON-PFT; препарат вводили один раз на год в течение трех последовательных лет в дозе 5 мг в 100 мл р-ра в течение не менее 15 мин, в целом — три дозы. Двумя основными показателями эффективности были частота случаев переломов позвонков, подтвержденных данными морфометрии за 3 года, и частота случаев переломов бедренной кости в течение периода с медианным значением длительности 3 года. Акласта достоверно уменьшала частоту случаев одного или более новых переломов позвонков в течение 3 лет, начиная с первого года лечения.
Уменьшение частоты переломов позвонков в течение 3 лет было стабильным и не зависело от возраста, географического региона, расы, исходного значения индекса массы тела, количества исходных переломов позвонков, T-балла минеральной плотности костной (МПК) ткани шейки бедра или предыдущего использования бисфосфонатов.
Влияние на частоту возникновения перелома бедра: при приеме Акласты наблюдается уменьшение риска возникновения перелома костей тазобедренного сустава на 40% в течение 3 лет.
Влияние на частоту возникновения всех клинических переломов: при приеме Акласты наблюдалось абсолютное снижение частоты возникновения всех клинических переломов (на 4,5%), клинических переломов позвонков (на 2%) и непозвоночных переломов (на 2,8%).
Влияние на минеральную плотность костной ткани: Акласта повышает МПК поясничного отдела позвоночника на 6,9%, бедренной кости — на 6,0%, шейки бедра — на 5,0% и дистального отдела лучевой кости на 3,2% в течение 3 лет.
Гистология костной ткани: при проведении динамической гистоморфометрии у пациентов с постменопаузальным остеопорозом наблюдалась костная ткань нормального качества без признаков нарушения ремоделирования и нарушения минерализации. Исследование, проведенное с использованием микрокомпьютерной томографии, показало сохранение архитектуры трабекулярной кости у пациентов группы лечения Акластой по сравнению с плацебо.
Маркеры метаболизма костной ткани: специфическая для костной ткани щелочная фосфатаза (СКЩФ), N-терминальный пропептид коллагена типа I (П1NП) бета-C-телопептида в сыворотке крови периодически оценивались в течение исследования. Лечение Акластой в ежегодных дозах 5 мг снижало уровень маркеров метаболизма кости до диапазона значений, которые были до менопаузы. Повторное введение препарата не приводило к дальнейшему снижению уровня маркеров метаболизма костной ткани.
Влияние на рост
В ходе трехлетнего исследования остеопороза ежегодно измеряли рост (в положении стоя). У пациентов, которые получали Акласту, наблюдалось снижение темпов потери роста по сравнению с плацебо (4,2 мм по сравнению с 6,7 мм соответственно (p <0,0001)).
Количество дней нетрудоспособности
Акласта достоверно уменьшала как количество дней с ограниченной активностью, так и количество дней постельного режима из-за боли в спине и переломов по сравнению с плацебо (во всех случаях p<0,01).
Клиническая эффективность профилактики клинических переломов после перелома бедра
Эффективность и безопасность применения Акласты для предупреждения возникновения клинических переломов у пациентов с низкотравматическим переломом шейки бедра подтверждена в исследовании HORIZON-RFT. Частота возникновения клинических переломов, включая позвоночные, непозвоночные переломы и переломы бедра, оценивалась у 2127 пациентов с недавним (в течение 90 сут) низкотравматическим переломом бедренной кости в течение 2 лет. Все участники исследования получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция и от 800 до 1200 МЕ витамина D в сутки. Основным показателем эффективности было количество клинических переломов в течение времени проведения исследования.
Влияние на все клинические переломы: наблюдалось уменьшение частоты возникновения любых клинических переломов на 35%. Уменьшение частоты возникновения клинических переломов позвоночника — на 46%, невертебральных переломов — на 27%, переломов костей тазобедренного сустава — на 30%.
Влияние на минеральную плотность костей: в исследовании HORIZON-RFT при лечении препаратом Акласта наблюдалось повышение МПК во всех костях тазобедренного сустава на 5,4 и на 4,3% — в шейке бедра в течение 24 мес.
Лечение остеопороза у мужчин
Эффективность и безопасность применения Акласты у мужчин с остеопорозом оценивалась по МПК поясничного отдела позвоночника в двухгодичном исследовании.
Влияние на минеральную плотность костей: эффект по данным процентного увеличения МПК в поясничных позвонках на 24 мес (по сравнению с исходными значениями) при введении Акласты 1 раз в году не был меньше, чем в случае еженедельного приема алендроната (Акласта 6,1% по сравнению с алендронатом 6,2%). Процентное увеличение МПК в позвонках поясничного отдела позвоночника за 12 мес также было аналогичным в группах пациентов, получавших эти препараты.
Лечение и профилактика глюкокортикоид-индуцированного остеопороза. Эффективность и безопасность Акласты в лечении и профилактике глюкокортикоид-индуцированного остеопороза оценивалась в годовом исследовании с участием пациентов, получающих преднизолон в дозе 7,5 мг/сут перорально (или эквивалентный препарат). Влияние на минеральную плотность костей: наблюдалось повышение МПК поясничного отдела позвоночника, шейки бедра, бедренной кости в целом, вертлужных впадин и дистального отдела лучевой кости (во всех случаях p<0,03).
Гистология костной ткани: качественный и количественный анализ показал нормальную архитектуру и качество костной ткани, без нарушений минерализации.
Болезнь Педжета
Клиническая эффективность лечения болезни Педжета
Эффективность Акласты оценивалась в двух шестимесячных сравнительных исследованиях. В обоих исследованиях золедроновая кислота показала преимущество и более быстрый терапевтический эффект по сравнению с ризедронатом, о чем свидетельствовали биохимические маркеры формирования костной ткани (ЛФС), N-терминальный пропептид типа I коллаген (П1NП) в сыворотке крови и резорбции (CTx 1 в крови и альфа-CTx в моче). Практически у всех пациентов группы Акласты терапевтический эффект сохранялся в течение 18 мес. Гистологические исследования костной ткани показали, что костная ткань имеет нормальное качество без признаков нарушения костного ремоделирования и без признаков нарушения минерализации.
Исследование безопасности влияния на костную ткань: доза-реакция и длительность действия однократного введения золедроновой кислоты (от 0,8 до 500 мг/кг) исследовались у животных. Полученные результаты предоставляют принципиальные доказательства эффективности и безопасности для костной ткани при введении золедроновой кислоты в клинически приемлемых дозах. Не наблюдалось признаков любых отклонений от нормы в ткани костей или костного мозга, признаков нарушения минерализации, накопления остеоидов и перепончатой ретикулофиброзной костной ткани.
Фармакокинетика. В результате проведения одно- и многократных 5- и 15-минутных инфузий в дозах 2; 4; 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам были получены нижеприведенные данные фармакокинетики, не зависящие от дозы.
После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации активного вещества быстро повышались, достигая максимума в конце инфузии, затем быстро снижались до <10% максимального уровня через 4 ч и до <1% максимума через 24 ч с дальнейшим продолжительным периодом очень низких концентраций, не превышающих 0,1% пиковых уровней.
Введенная в/в золедроновая кислота выделяется почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системного кровотока с периодом полувыведения 0,24 ч (α-фаза) и 1,87 ч (β-фаза) и длительная фаза с конечным периодом полувыведения, составляющим 146 ч (γ-фаза). Не отмечено кумуляции препарата в плазме крови при повторных введениях каждые 28 дней. На ранних фазах диспозиции быстрое снижение концентрации препарата (α- и β-фазы) в плазме крови возможно связано с быстрым распределением золедроновой кислоты в костной ткани и выведением ее через почки.
Золедроновая кислота не подвергается метаболизму, выделяется почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч 39±16% введенной дозы экскретируется с мочой, остальное количество препарата связывается исключительно с костной тканью. Затем происходит медленное обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и ее выделение почками. Общий клиренс препарата составляет 5,04±2,5 л/ч; он не зависит от дозы, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к снижению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет площадь под кривой зависимости концентрации от времени.
Поскольку золедроновая кислота не метаболизируется в организме человека и обладает незначительной активностью как непосредственно действующий и/или необратимый ингибитор ферментов цитохрома Р450, золедроновая кислота вряд ли будет уменьшать метаболический клиренс лекарственных веществ, метаболизирующихся посредством системы ферментов цитохрома P450. Связывание золедроновой кислоты с белками плазмы крови невысокое (43–55%) и не зависит от ее концентрации.
Отдельные популяции. Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина и составляет 75±33% клиренса креатинина при среднем показателе 84±29 мл/мин (диапазон 22–143 мл/мин) у 64 пациентов, включенных в исследование. Незначительное увеличение AUC_{(0–24 ч)} (примерно 30–40%) при почечной недостаточности легкой или средней степени по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек и отсутствие кумуляции препарата при многократном введении независимо от функции почек позволяют считать, что нет необходимости корригировать дозу золедроновой кислоты при почечной недостаточности легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и умеренной (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) степени.
Поскольку доступны лишь ограниченные данные относительно тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <35 мл/мин), рекомендации по дозированию для данной популяции отсутствуют.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение остеопороза у женщин в постменопаузальный период и у мужчин с целью уменьшения случаев переломов бедра, позвоночника и переломов другой локализации, увеличение минеральной плотности костей.
Профилактика повторных переломов после переломов бедра у мужчин и женщин. Лечение и профилактика глюкокортикоид-индуцированного остеопороза. Болезнь Педжета (деформирующий остеит).

ПРИМЕНЕНИЕ:

Лечение постменопаузального остеопороза, остеопороза у мужчин, лечение и профилактика глюкокортикоид-индуцированного остеопороза, профилактика повторных переломов после переломов бедра: рекомендуемая доза — 1 в/в инфузия 5 мг препарата Акласта в год.
Лечение болезни Педжета: рекомендуемая доза — 1 в/в инфузия 5 мг Акласты однократно. Препарат назначают только врачи с опытом лечения болезни Педжета. Данных о повторном лечении препаратом нет. После однократного лечения болезни Педжета Акластой отмечают длительный период ремиссии. Однако повторное лечение Акластой может назначаться пациентам с рецидивом заболевания, вызванным повышением уровня ЩФ в сыворотке крови, пациентам, у которых не было достигнуто нормализации уровня ЩФ в сыворотке крови, или пациентам с симптомами, сохраняющимися в течение 12 мес от начала лечения.
Акласта (5 мг на 100 мл готового р-ра для инфузии) вводится в/в через систему, настроенную на стабильную скорость инфузии. Время инфузии должно составлять не менее 15 мин. Инфузию Акласты проводят при условии адекватной гидратации пациента. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста и пациентов, получающих диуретики.
При остеопорозе у женщин и мужчин, при глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе необходимо назначить дополнительно кальций и витамин D, если диета не компенсирует их необходимого количества.
Пациентам с болезнью Педжета необходимо обеспечить адекватное применение витамина D и кальция в суточных дозах в течение 10 сут после введения Акласты.
Пациенты с почечной недостаточностью: назначение Акласты пациентам с клиренсом креатинина <35 мл/мин не рекомендуется из-за недостаточного клинического опыта применения препарата в этой популяции больных.
Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с клиренсом креатинина ≥35 мл/мин.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Нет необходимости в коррекции дозы.
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Поскольку биодоступность, распределение и выведение подобны у больных пожилого возраста и более молодых пациентов, пациентам в возрасте 65 лет и старше не требуется коррекции дозы препарата.
Инструкции по применению препарата. Акласту нельзя смешивать или вводить в/в с любыми другими лекарственными средствами. Препарат необходимо вводить через отдельную систему для в/в инфузий при постоянной скорости введения. Перед применением р-р нужно согреть до комнатной температуры. Во время приготовления р-ра для в/в инфузии следует соблюдать правила асептики.
Препарат применяется только однократно; неиспользованный р-р должен быть утилизирован. С микробиологической точки зрения, подготовленный к инфузии препарат необходимо использовать немедленно. В противном случае, за время и условия хранения его до момента применения несет ответственность пользователь. Неиспользованный сразу р-р можно хранить не более 24 ч при температуре 2–8 °C.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к активному веществу или к какому-либо компоненту препарата, или повышенная чувствительность к бисфосфонатам; гипокальциемия; период беременности и кормления грудью.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

о побочных эффектах сообщалось из разных исследований клинической программы.
Побочные эффекты, которые наблюдались в исследовании лечения постменопаузального остеопороза: повышение температуры тела (18,1%), миалгия (9,4%), гриппоподобные симптомы (7,8%), артралгия (6,8%) и головная боль (6,5%), большинство из которых возникали в течение первых 3 сут после введения Акласты. Выраженность большинства из этих симптомов была от легкой до умеренной степени; они исчезали в течение 3 сут. Частота возникновения этих симптомов существенно уменьшалась при последующем введении Акласты. Тяжесть вышеуказанных симптомов может быть уменьшена приблизительно на 50% назначением таких средств как парацетамол или ибупрофен непосредственно после введения препарата.
Ниже перечислены побочные реакции, которые по оценке эксперта связаны с приемом препарата и наблюдались при применении препарата для: лечения остеопороза у мужчин и у женщин в постменопаузе, профилактики клинических переломов после низкотравматического перелома бедренной кости, лечения и предупреждения глюкокортикоид-индуцированного остеопороза и болезни Педжета; реакции систематизировано в соответствии с классами систем органов и частоты, с использованием следующих условных обозначений: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10000).
Инфекции и инвазии: нечасто — гриппоподобные симптомы, ринофарингит.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — анемия.
Нарушение метаболизма и питания: часто — гипокальциемия; нечасто — анорексия, снижение аппетита.
Со стороны психики: нечасто — бессонница, тревожность.
Со стороны ЦНС: часто — головная боль, головокружение; нечасто — летаргия, парестезия, сонливость, тремор, обморок (синкопе), нарушение вкуса, гипестезия.
Со стороны органа зрения: часто — гиперемия глаз; нечасто — конъюнктивит, боль в глазах, нечеткость зрения; редко — увеит, эписклерит, воспаление радужной оболочки.
Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто — вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — фибрилляция предсердий; нечасто — усиленное сердцебиение, артериальная гипертензия, приливы крови к лицу.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель, одышка.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, диарея; нечасто — диспепсия, боль эпигастрии, боль в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, эзофагит, зубная боль.
Со стороны кожи и подкожной ткани: часто — ночное потоотделение; нечасто — сыпь, гипергидроз, зуд, эритема.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия, боль в костях, боль в спине, боль в конечностях, боль в челюсти; нечасто — боль в шее, костно-мышечная скованность, отечность суставов, спазмы мышц, боль в плече, костно-мышечная боль в груди, боль костно-мышечного генеза, скованность суставов, артрит, мышечная слабость.
Со стороны мочеполовой системы: нечасто — поллакиурия, протеинурия.
Лабораторные показатели: нечасто — повышение уровня креатинина в крови.
Общие нарушения и нарушения, связанные со способом введения: очень часто — лихорадка; часто — гриппоподобные симптомы, озноб, утомляемость, астения, боль, недомогание, реакция в месте введения; нечасто — периферический отек, жажда, острофазовая реакция, боль в груди не связанная с заболеванием сердца.
Побочные реакции, о которых сообщалось по данным отдельных исследований и которые не перечислены выше (в связи с меньшей частотой возникновения по сравнению с плацебо), включают: повышение уровня СРБ, гастрит.
Во время 3-летнего исследования остеопороза у женщин в постклимактерический период общая частота побочной реакции фибрилляции предсердий составляла 2,5% (96 из 3862 пациентов) в группе Акласты по сравнению с 1,9% (75 из 3852 пациентов) в группе плацебо; частота серьезной побочной реакции фибрилляции предсердий составляла 1,3% (51 из 3862) у пациентов, которые получали Акласту по сравнению с 0,6% (22 из 3852) у пациентов, которые получали плацебо. Механизм, предопределяющий повышение частоты фибрилляции предсердий, неизвестен.
Нарушение функции почек
При в/в введении бисфосфонатов, включая золедроновую кислоту, наблюдались случаи нарушения функции почек (например повышение уровня креатинина сыворотки крови) и редко — ОПН. Нарушение функции почек наблюдалось на фоне применения золедроновой кислоты, особенно у пациентов с патологией почек в анамнезе или дополнительными факторами риска (например онкологические пациенты с химиотерапией, одновременный прием нефротоксических препаратов, тяжелая дегидратация); большинство таких пациентов получали препарат в дозе 4 мг каждые 3–4 нед, но в некоторых случаях нарушение функции почек наблюдалось после однократного применения препарата.
В исследовании HORIZON-PFT изменение клиренса креатинина (определяют ежегодно перед введением препарата) и частота развития почечной недостаточности или нарушения почечной функции сопоставимы в группе Акласты и плацебо в течение 3 лет. Наблюдалось временное повышение уровня креатинина сыворотки крови в течение 10 дней у 1,8% пациентов, которым назначено Акласту, по сравнению с 0,8% пациентов, которым назначено плацебо.
В исследованиях, которые проводились с целью обоснования назначения препарата для предупреждения клинических переломов после перелома шейки бедра (костей тазобедренного сустава) у мужчин и женщин, лечения остеопороза у мужчин, лечения и предупреждения глюкокортикоид-индуцированного остеопороза, изменения клиренса креатинина были сопоставимы в группе Акласты и плацебо или препарата сравнения.
Лабораторные данные. В исследовании HORIZON-PFT приблизительно у 0,2% пациентов наблюдалось заметное снижение уровня кальция в сыворотке крови (менее чем 1,87 ммоль/л) после применения Акласты. Не наблюдалось симптоматических случаев гипокальциемии.
В исследовании HORIZON-RFT при лечении остеопороза у мужчин и профилактике глюкокортикоид-индуцированного остеопороза ни у одного из пациентов уровни кальция в сыворотке крови не были ниже 1,87 ммоль/л.
В ходе исследования болезни Педжета симптоматическая гипокальциемия наблюдалась приблизительно у 1% пациентов (все случаи закончились нормализацией уровня кальция в крови).
Местные реакции. В ходе исследования HORIZON-PFT сообщалось (0,7%) о местных реакциях в месте инфузии: покраснение, отечность и/или боль после введения золедроновой кислоты. В этом же исследовании частота развития местных реакции была аналогичной для групп Акласты и плацебо.
Остеопороз у мужчин — частота развития местных реакций составляла 2,6% в группе золедроновой кислоты и 1,4% — в группе алендроната. При лечении и профилактике глюкокортикоид-индуцированного остеопороза о развитии местных реакций не сообщалось.
Остеонекроз челюсти. Случаи развития некроза (чаще всего челюсти) преимущественно развивались у больных раком, которые принимали бисфосфонаты, включая золедроновую кислоту. У многих из этих пациентов были признаки местных инфекций, включая остеомиелит, а большинство сообщений касались пациентов с онкологическими заболеваниями, у которых остеонекроз развивался после удаления зуба или других стоматологических операций. Остеонекроз челюсти имеет много подтвержденных факторов риска, включая диагноз рака, сопутствующее лечение (например химиотерапия, лучевая терапия, применение ГКС). Хотя причинная связь не установлена, рекомендовано избегать проведения стоматологических вмешательств, поскольку процесс выздоровления может быть длительным.
В исследовании HORIZON-PFT среди 7736 пациентов наблюдался только 1 случай развития остеонекроза челюсти у пациента, которому вводили Акласту, и 1 случай у пациента, который принимал плацебо. Все случаи закончились нормализацией состояния. В этом же исследовании при лечении мужчин с остеопорозом, лечении и профилактике глюкокортикоид-индуцированного остеопороза не сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти.
Постмаркетинговый опыт. В постмаркетинговый период были сообщения о реакции гиперчувствительности: редко — бронхоспазм, крапивница и ангионевротический отек, очень редко — анафилактические реакции, в том числе шок. Также сообщалось о редких случаях нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, требующую проведения диализа у пациентов с патологией почек либо другими факторами риска (применение нефротоксических препаратов, диуретиков или дегидратация пациентов в период после проведения инфузии).
Очень редко сообщалось о следующих реакциях: дегидратация после введения препарата вследствие таких симптомов, как лихорадка, рвота и диарея, артериальная гипотензия у пациентов с основными факторами риска; остеонекроз челюсти; склерит и воспалительный процесс в области глазницы.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Общие. Золедроновая кислота в дозе 5 мг должна вводиться в/в не менее 15 мин.
Инфузию Акласты проводят при условии адекватной гидратации пациента. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста и тех, которые получают диуретики. Ранее существующую гипокальциемию необходимо лечить адекватным приемом кальция и витамина D до начала терапии Акластой. Другие нарушения минерального обмена необходимо также эффективно лечить (например снижение функции паращитовидной железы, нарушение абсорбции кальция в кишечнике). Врач должен тщательно контролировать этих пациентов.
Препарат Акласта содержит такое же действующее вещество, что и препарат Зомета (золедроновую кислоту), который применяется для лечения онкологических заболеваний, поэтому пациентам, которые лечатся препаратом Зомета, не назначают препарат Акласта.
Нарушение функции почек
Нарушение функции почек при введении Акласты отмечали у пациентов с изменениями функции почек в анамнезе или с другими факторами риска, включая одновременное применение нефротоксических препаратов, диуретиков, дегидратацию, возникшую после введения препарата Акласта. Нарушение функции почек выявляли у пациентов и после однократного введения препарата. При назначении Акласты почечная недостаточность, требующая проведения диализа, редко возникала у пациентов с нарушением функции почек.
Для снижения риска побочных реакции со стороны почек необходимо учитывать следующее:

• Акласта не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <35 мл/мин) из-за недостаточно адекватного клинического опыта у таких больных.
• Препарат следует применять с осторожностью, если одновременно применяются другие препараты, влияющие на функцию почек.
• Пациентам следует измерить уровень сывороточного креатинина перед применением Акласты.
• Инфузию Акласты, особенно у пациентов, которые принимают диуретики, проводят при условии адекватной гидратации пациента.
• Разовая доза Акласты не должна превышать 5 мг, которую следует вводить по меньшей мере в течение 15 мин.

Остеонекроз челюсти
Об остеонекрозе челюсти сообщалось, главным образом, у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые проходили курс лечения бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту. Многие из таких пациентов применяли кортикостероиды и проходили курс химиотерапии. Большинство сообщенных случаев ассоциировалось со стоматологическими процедурами, например удалением зуба. У многих из этих пациентов отмечались признаки местной инфекции, включая остеомиелит. Таким образом, перед началом терапии бисфосфонатами у пациентов с сопутствующими факторами риска (рак, химиотерапия, кортикостероиды, несоблюдение гигиены полости рта) следует рассмотреть целесообразность стоматологического обследования и надлежащей стоматологической профилактики. В период лечения этим пациентам, если возможно, необходимо избегать инвазивных стоматологических процедур. Для пациентов, у которых развился остеонекроз челюсти в период терапии бисфосфонатами, стоматологическая хирургия может усугубить течение остеонекроза. Данные по снижению риска остеонекроза челюсти при отмене терапии бисфосфонатами у пациентов, которым требуется проведение стоматологических процедур, отсутствуют. Клиническая оценка врача, который ведет пациента, должна быть взята за основу плана ведения пациента с учетом индивидуальной оценки соотношения риск/польза.
Лечение постменопаузного остеопороза, остеопороза у мужчин и лечение и профилактика глюкокортикоид-индуцированного остеопороза
Пациентам с остеопорозом рекомендуется дополнительное назначение препаратов кальция и витамина D при недостаточном получении этих веществ с пищей.
Профилактика повторных переломов после перелома бедра.
Рекомендуется дополнительное назначение кальция и витамина D.
Скелетно-мышечная боль
Сообщалось об единичных случаях тяжелых и приводящих к инвалидизации боли в костях, суставах и мышцах у пациентов, принимавших бисфосфонаты, включая препарат Акласта.
Лечение болезни Педжета
Повышенная резорбция костей — характерный признак болезни Педжета. Вследствие быстрого проявления влияния золедроновой кислоты на резорбцию костей может развиваться транзиторная гипокальциемия, иногда симптоматическая, которая обычно максимальна в первые 10 дней после инфузии Акласты. Поэтому при применении Акласты рекомендуется адекватный прием витамина D. Кроме того, для пациентов с болезнью Педжета в течение не менее 10 дней после начала применения Акласты настоятельно рекомендуется адекватное применение добавок кальция — не менее 500 мг элементарного кальция 2 раза в сутки. Пациентов следует информировать о симптомах гипокальциемии. Для пациентов группы риска должен быть предусмотрен клинический мониторинг.
Период беременности и кормления грудью. Данные относительно применения золедроновой кислоты для лечения в период беременности отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали токсическое влияние препарата на репродуктивную функцию. Потенциальный риск при применении у человека неизвестен. Акласта противопоказана в период беременности и кормления грудью.
Дети. Препарат Акласта не рекомендовано назначать детям, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности применения препарата в данной возрастной группе.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Данные, свидетельствующие, что Акласта влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, отсутствуют.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

специальных исследований взаимодействия лекарственных средств с золедроновой кислотой не проводили. Золедроновая кислота системно не метаболизируется и не влияет на энзимы цитохрома Р450 человека in vitro. Золедроновая кислота незначительно связывается с белками плазмы крови (около 56%); поэтому взаимодействие вследствие вытеснения препаратов с высокой степенью связывания с белками из мест связывания маловероятно.
Золедроновая кислота выводится из организма путем почечной экскреции. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Акласты с препаратами, которые способны оказывать значимое влияние на функцию почек (например аминогликозидами или диуретиками, вызывающими дегидратацию).
Несовместимость. Р-р Акласты для инфузий нельзя смешивать с р-рами, содержащими ионы кальция и другие бивалентные катионы.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

о случаях передозировки Акласты не сообщалось.
В случае передозировки препарата, которая приводит к клинически значимой гипокальциемии, компенсация состояния может быть достигнута дополнительным применением кальция перорально и/или инфузией глюконата кальция.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

невскрытый флакон не требует специальных условий хранения. Хранить в течение 24 ч при температуре 2–8 °C после вскрытия флакона.