Актилізе - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АКТИЛІЗЕ

(ACTILYSE)

Склад:

діюча речовина: альтеплазе;

1 флакон порошку ліофілізованого для приготування розчину для інфузій містить

альтеплазе  50 мг;

допоміжні речовини: L-аргінін, кислота фосфорна розведена, полісорбат 80.

1 флакон розчинника містить стерильної води для ін'єкцій 50 мл.

Лікарська форма. Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.   Антитромботичний агент. Ензими. Код АТС B01A D02.

Клінічні характеристики.

Показання.

1. Тромболітичне лікування при гострому інфаркті міокарда.

- 90-хвилинний (прискорений) режим введення для пацієнтів, лікування яких можна розпочати протягом перших 6 годин після появи симптомів;

- 3-годинний режим введення для пацієнтів, лікування яких можна розпочати протягом           6-12 годин після появи симптомів.

2.   Тромболітичне лікування при гострій поширеній тромбоемболії легеневої артерії з гемодинамічною нестабільністю. По можливості діагноз повинен бути підтверджений об'єктивними методами, такими як ангіографія або неінвазивними методиками, такими як сканування легенів.

3.   Тромболітичне лікування гострого ішемічного інсульту. Лікування повинно починатися тільки протягом перших 3 годин після виникнення симптомів інсульту і після виключення внутрішньо черепного крововиливу за допомогою придатних методів, таких як комп'ютерна томографія (КТ).

Протипоказання.

Як   і всі тромболітичні агенти, Актилізе не призначають   у випадках високого ризику крововиливів, таких як:

-   значна кровотеча, існуюча або та, що сталася протягом останніх півроку, відомий геморагічний діатез;

-   пацієнтам, які приймають пероральні антикоагулянти, наприклад, натрію варфарин (МНВ > 1,3);

- наявність в анамнезі будь-якого захворювання центральної нервової системи (такого як новоутворення, аневризма, внутрішньо черепне або спинномозкове хірургічне втручання);

-   внутрішньо черепний крововилив, наявний або підозрюваний в анамнезі, включаючи субарахноїдальний крововилив;

-   тяжка неконтрольована артеріальна гіпертензія;

-  значна хірургічна операція або значна травма за останні 10 днів (до неї належить будь-яка травма, пов’язана з існуючим гострим інфарктом міокарда), нещодавно перенесена черепно-мозкова травма;

- тривала або травматична кардіолегенева реанімація (> 2 хв), пологи протягом останніх    10 днів, нещодавня пункція кровоносних судин, що не можуть бути здавлені (наприклад, пункція підключичної або яремної вени);

- тяжка форма дисфункції печінки, включаючи печінкову недостатність, цироз, портальну гіпертензію (варикозне розширення вен стравоходу) та наявний гепатит;

- бактеріальні ендокардити, перикардити;

- гострий панкреатит;

- виявлена виразкова хвороба шлунка та дванадцяти палої кишки протягом останніх  3 місяців;

- аневризми артерій, артеріальні/венозні вади;

- новоутворення з підвищеним ризиком кровотечі;

- гіпер чутливість до активної речовини – альтеплазе або будь-якої допоміжної речовини.

При гострому інфаркті міокарда і легеневій емболії додаються такі протипоказання:

- геморагічний інсульт або інсульт невідомого походження протягом будь-якого часу;

- ішемічний інсульт або   транзиторна ішемічна атака (TIA) протягом останніх 6 місяців, за винятком гострого ішемічного інсульту, що   виник протягом останніх 3 годин.

При гострому ішемічному інсульті додаються такі протипоказання:

- симптоми гострої ішемії почалися раніше, ніж за 3 години до початку інфузії Актилізе, або час виникнення симптомів невідомий;

- симптоми гострої ішемії, які швидко покращуються або є мінімальними перед початком інфузії;

- тяжкий інсульт за клінічними оцінками (наприклад, NIHSS > 25) та/або визначений за допомогою належних методів візуалізації;

- судоми при виникненні симптомів інсульту;

- наявність попереднього інсульту або тяжка травма голови протягом останніх 3 місяців;

- поєднання попереднього інсульту й цукрового діабету;

- введення гепарину протягом останніх 48 годин до початку інсульту з підвищеним активованим частковим тромбопластиновим часом (АЧТЧ) при надходженні хворого до лікарні;

- кількість тромбоцитів становить менше 100,000/мм³;

- систолічний артеріальний тиск > 185 або діастолічний артеріальний тиск >110 мм рт. ст., або активне медикаментозне втручання (внутрішньо венне) необхідно для зниження артеріального тиску до цих меж;

- рівень глюкози в крові < 50 або > 400 мг/дл.

Актилизе не призначений для лікування гострого інсульту у дітей і підлітків до 18 років і у дорослих старше 80 років.

Спосіб застосування та дози.

Актилізе слід застосовувати якомога раніше після виникнення симптомів захворювання.

1.   Інфаркт міокарда.

a) 90-хвилинний (прискорений) режим введення для хворих на інфаркт міокарда, лікування яких можна розпочати протягом 6 годин після виникнення симптомів: 15 мг як внутрішньо венний болюс, 50 мг як інфузія протягом 30 хвилин, потім інфузія 35 мг протягом  60 хвилин до максимальної дози 100 мг.

Для пацієнтів, маса тіла яких менше 65 кг, загальну дозу слід відрегулювати щодо маси: 15 мг як внутрішньо венний болюс та 0,75 мг/кг маси тіла протягом 30 хвилин (максимум 50 мг), потім інфузія 0,5 мг/кг протягом 60 хвилин (максимум 35 мг).

б) 3-годинний режим введення   для пацієнтів, лікування яких може початися протягом 6–12 годин після виникнення симптомів: 10 мг як внутрішньо венний болюс, 50 мг як внутрішньо венна інфузія протягом першої години, в наступні 2 години інфузія по 10 мг кожні 30 хвилин до максимальної дози 100 мг протягом 3 годин.

Для пацієнтів з масою тіла менше 65 кг загальна доза не повинна перевищувати 1,5 мг/ кг.

Максимально допустима доза альтеплазе при гострому інфаркті міокарда становить 100 мг.

Допоміжна терапія.

Антитромботична супутня терапія рекомендується відповідно до чинних міжнародних рекомендацій щодо лікування пацієнтів з інфарктом міокарда з елевацією сегмента SТ.

2. Тромбоемболія легеневої артерії.

Загальну дозу 100 мг слід ввести протягом 2 годин. Най поширенішим є досвід застосування в такому режимі: 10 мг внутрішньо венно струминно протягом 1–2 хвилин, 90 мг як внутрішньо венна інфузія протягом 2 годин.

Для пацієнтів з масою тіла менше 65 кг загальна доза не повинна перевищувати 1,5 мг/кг.

Допоміжна терапія. Після застосування Актилізе слід почати (або продовжити) лікування гепарином, коли значення АЧТЧ є меншими від подвійної верхньої межі норми. Інфузію слід регулювати відповідно до АЧТЧ протягом 50-70 секунд (в 1,5-2,5 разу більше від вихідного рівня).

3. Ішемічний інсульт.

Рекомендована доза становить 0,9 мг/кг (максимум 90 мг), яка вводиться інфузійно протягом 60 хвилин. 10 % загальної дози початково призначається внутрішньо венно струминно. Терапію слід розпочати якомога раніше протягом перших 3 годин після виникнення симптомів.

Допоміжна терапія. Безпека та ефективність цього режиму із супутнім застосуванням гепарину і ацетил саліцилової кислоти в перші 24 години після виникнення симптомів достатньою мірою не досліджувалися.   Тому в перші 24 години після терапії препаратом при ішемічному інсульті слід уникати призначення ацетил саліцилової кислоти або гепарину внутрішньо венно. Якщо гепарин необхідно застосовувати за іншими показаннями (наприклад, запобігання тромбозу глибоких вен), доза не повинна перевищувати 10 000 МО на добу підшкірно.

Інструкції щодо застосування.

В асептичних умовах вміст флакона „Актилізе” (50 мг сухої речовини) розчиняється стерильною водою для ін’єкцій для отримання кінцевої концентрації 1 мг альтеплазе на 1 мл. Для досягнення кінцевої концентрації 1 мг альтеплазе на 1 мл слід ввести повний вміст розчинника, що додається, до флакона із сухою речовиною „Актилізе”. Для цієї потреби до упаковки 50 мг додається одна перехідна канюля.

Отриманий розчин слід застосовувати згідно з вищеописаними правилами.

Отриманий розчин можна надалі розчинити у стерильному 0,9 % розчині натрію хлориду до отримання мінімальної концентрації 0,2 мг альтеплазе на 1 мл. Розчинення відтвореного розчину у стерильному 0,9 % розчині натрію хлориду для отримання концентрації меншої, ніж 0,2 мг альтеплазе на 1 мл, не рекомендується. Розчинення відтвореного розчину у стерильній воді для ін’єкцій або у вуглеводовмісних розчинах, наприклад, у глюкозі, не рекомендується.

АКТИЛІЗЕ   не слід змішувати з іншими препаратами в тому ж флаконі для інфузій та не слід використовувати для інфузії той самий венозний доступ (навіть для гепарину).

Побічні реакції.

Критерії оцінки частоти розвитку побічної реакції лікарського засобу:

> 1:10 - дуже часті;

> 1:100, ≤ 1:10 - часті;

> 1:1 000, ≤ 1:100 - нечасті;

> 1:10 000, ≤ 1:1 000 - поодинокі;

≤ 1:10 000 - рідкісні.

Найчастішою побічною реакцією, пов’язаною з Актилізе, є кровотечі (> 1:100, ≤ 1:10: масивні кровотечі; >1:10: будь-які кровотечі), які призводять до зниження гематокриту та/або гемоглобіну. Може виникнути кровотеча будь-якої локалізації, що може призвести до постійної втрати працездатності або до смерті.

Типи кровотеч, пов’язаних з тромболітичною терапією, можуть бути розподілені на дві головні категорії:

-       поверхневі кровотечі, зазвичай з пункцій або ушкоджених кров'яних судин;

-       внутрішні кровотечі будь-якої локалізації або порожнини тіла.

З внутрішньо черепним крововиливом можуть бути пов’язані такі неврологічні симптоми, як сонливість, афазія, геміпарез, судоми.

Інформація щодо холестеринової емболії, яка не спостерігалась під час клінічних популяційних досліджень, базується на спонтанних повідомленнях.  

За винятком внутрішньо черепного крововиливу, як побічного ефекту при інсульті, а також репер фузійної аритмії при інфаркті міокарда, немає жодних медичних підстав вважати, що якісний та кількісний профіль побічних ефектів Актилізе при емболії легеневої артерії та гострому ішемічному інсульті відрізняються від профілю побічних ефектів при інфаркті міокарда.

Нижченаведена частота випадків ґрунтується на відповідних фактах клінічних випробувань за участі 8 299 пацієнтів, які отримували терапію цим препаратом при інфаркті міокарда.

Побічні дії при інфаркті міокарда.

Карді альні порушення:

> 1:10     репер фузійні аритмії (наприклад, аритмія з прискореним ритмом, екстрасистолія, фібриляція передсердь, передсердно-шлуночкова блокада від першої стадії до повної, брадикардія, тахікардія, шлуночкова аритмія, шлуночкова фібриляція, шлуночкова тахікардія) спостерігаються в близькому часовому взаємозв’язку із застосуванням Актилізе. Репер фузійні аритмії можуть призвести до припинення серцевої діяльності та становити загрозу для життя і потребувати застосування традиційної анти аритмічної терапії.

Побічні дії при інфаркті міокарда та емболії.

Неврологічні розлади:

> 1:1 000, ≤ 1:100   внутрішньо черепний крововилив (наприклад, крововилив у мозок, внутрішньо черепна гематома, геморагічний інсульт, геморагічна трансформація інсульту, субарахноїдальний крововилив).

Побічні дії при гострому ішемічному інсульті.

Неврологічні розлади:

> 1:100, ≤ 1:10      внутрішньо черепний крововилив (наприклад, крововилив у мозок, внутрішньо черепна гематома, геморагічний інсульт, геморагічна трансформація інсульту, субарахноїдальний крововилив). Симптоматичні внутрішньо черепні крововиливи – це більшість побічних реакцій (до 10 % пацієнтів). Однак немає даних, що це призводить до підвищення загальної захворюваності та смертності.

Побічні дії при лікуванні інфаркту міокарда, емболії легеневої артерії і гострого ішемічного інсульту.

З боку імунної системи:

> 1:1 000, ≤ 1:100        анафілактичні реакції, як правило, в легкій формі, але в окремих випадках можуть становити загрозу для життя. Вони проявляються як висипання, кропив’янка, бронхоспазм, ангіо невротичний набряк, артеріальна гіпотензія, шок   або будь-який інший симптом, пов’язаний з алергічною реакцією. Якщо це сталося, слід розпочати традиційну антиалергічну терапію. В таких випадках більша частина пацієнтів отримувала інгібітори ангіотензинконвертуючих ферментів. Немає даних про визначені анафілактичні (IgE-опосередковані)   реакції, пов’язані з Актилізе. Дуже рідко після введення Актилізе спостерігалося короткочасне утворення антитіл з низькими титрами, але клінічна значущість цієї реакції не встановлена.

З боку органів зору:

≤ 1:10 000      крововилив в око.

Карді альні порушення:

> 1:1 000, ≤ 1:100                      крововилив у порожнину перикарда.

Судинні розлади:

> 1:10                           крововилив (наприклад, гематома);

> 1:1 000, ≤ 1:100   емболія (тромботична емболія), яка може призвести до відповідних наслідків у пов’язаних з цим органах.

> 1:10 000, ≤ 1:1 000 кровотеча з паренхіматозних органів (наприклад, печінкова, легенева кровотечі).

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння:

> 1:100, ≤ 1:10 кровотеча дихальних шляхів (наприклад, фарингеальна кровотеча, кровохаркання, епістаксис).

Шлунково-кишкові розлади:

> 1:100, ≤ 1:10                  кровотеча шлунково-кишкового тракту (наприклад, шлункова, виразкова, ректальна кровотечі, гематемези, мелена, кровотеча ротової порожнини), нудота, блювання. Нудота і блювання можуть також виникнути як симптоми інфаркту міокарда.  

>1:1000, ≤1:100            кровотеча в ретроперитонеальному просторі (наприклад, ретроперитонеальна гематома), гінгівальна кровотеча.

З боку шкіри і підшкірної клітковини:

> 1:100, ≤ 1:10                екхімоз.

З боку сечовидільної системи:

> 1:100, ≤ 1:10      урогенітальна кровотеча (наприклад, гематурія, кровотеча у сечостатевому тракті).

Загальні розлади та реакції у місці введення:

> 1:10     поверхнева кровотеча, зазвичай з місця пункцій (кровотеча з місця ін’єкції) або ушкоджених судин (наприклад, гематома на місці застосування катетера, кровотеча з місця застосування катетера, кровотеча з місця пункції).

При клінічному обстеженні:

> 1:10               зниження артеріального тиску;

> 1:100, ≤ 1:10      підвищення температури тіла.

Розлади, отруєння та процедурні ускладнення:

> 1:10 000, ≤ 1:10 000    жирова емболізація (емболізація кристалами холестерину), що може призвести до відповідних наслідків у цих органах.  

Хірургічні та загально медичні процедури:

> 1:100, ≤ 1:10        гемотрансфузія.
 

Передозування.

Незважаючи на відповідну специфічність фібрину, після передозування може статися клінічно достовірне зниження фібриногену й інших компонентів коагуляції крові. У більшості випадків достатньо дочекатися фізіологічної регенерації   цих факторів після завершення терапії Актилізе. Проте, якщо виникає тяжка кровотеча, рекомендується інфузія свіжозамороженої плазми або свіжої крові, а в разі необхідності - можна призначити синтетичні антифібринолітики.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Існує дуже обмежений досвід застосування Актилізе у період вагітності та годування груддю. У випадках гострих захворювань, що становлять загрозу для життя, слід оцінити користь відносно потенційного ризику. Невідомо, чи проникає альтеплазе у грудне молоко.

Діти. Не застосовується у дітей і підлітків до 18 років.

Особливості застосування.

Актилізе повинні призначати лікарі, які мають досвід застосування тромболітичної терапії і мають у своєму розпорядженні необхідні засоби для моніторингу проведення такої терапії. Як і щодо всіх тромболітиків, при призначенні Актилізе рекомендується за будь-яких обставин переконатись у наявності стандартної реанімаційної апаратури і медикаментів.

У цілому слід дотримуватись нижченаведених застережень.

Кровотеча.

Най поширенішим ускладненням, яке спостерігалося при застосуванні Актилізе, є кровотеча. Супутнє застосування антикоагулянту гепарину може спричинити кровотечу. Оскільки фібрин розчиняється під час терапії Актилізе, може виникнути кровотеча в місці нещодавньої пункції. Тому тромболітична терапія потребує пильної уваги до всіх місць можливої кровотечі (включаючи місця катетеризації, артеріальної та венозної пункцій або венесекції).   Під час терапії препаратом слід уникати застосування негнучких катетерів, внутрішньом’язових ін’єкцій і необов’язкового турбування пацієнта.

У разі серйозної кровотечі, зокрема внутрішньо черепних крововиливів, слід припинити фібринолітичну терапію й негайно відмінити супутнє введення гепарину.   Слід розглянути можливість призначення протаміну, якщо гепарин вводився протягом 4 годин до початку кровотечі. У виняткових випадках, коли пацієнт не реагує на ці консервативні методи, можуть бути призначені препарати крові. Переливання кріопреципітату, свіжозамороженої плазми і тромбоцитів слід розглядати разом з проведенням повторних клінічних і лабораторних оцінок після кожного введення.   При застосуванні інфузії кріопреципітату бажано досягнути рівня фібриногену в об’ємі 1 г/л. Слід також розглянути можливість застосування антифібринолітичних препаратів.

При гострому інфаркті міокарда і емболії легеневої артерії не слід призначати Актилізе в дозі, вищій за 100 мг, і 90 мг – при гострому ішемічному інсульті, оскільки це пов’язано з посиленням ризику внутрішньо черепної кровотечі.

На сьогодні існує лише обмежений досвід застосування Актилізе для   лікування дітей.

Після терапії не спостерігалося жодних тривалих випадків формування антитіл у   відповідь на рекомбінантний людський активатор плазміногену тканинного типу. Систематичного досвіду повторного застосування Актилізе немає. У разі анафілактичної реакції слід припинити інфузію і розпочати належне лікування. Рекомендується проведення моніторингу, зокрема для   пацієнтів, які супутньо отримують АПФ-інгібітори (див. „Побічні реакції”). Як і щодо всіх тромболітиків, слід добре зважити необхідність застосування терапії Актилізе з метою збалансування потенційного ризику виникнення кровотечі й очікуваної користі за таких умов:

• нещодавня внутрішньом’язова ін’єкція або незначні травми, такі як біопсія, пункція магістральних судин, масаж серця при реанімації;

• стани з підвищеним ризиком крововиливу, які не зазначені у протипоказаннях.

При лікуванні гострого інфаркту міокарда та гострої емболії легеневої артерії слід враховувати такі особливі застереження:

• систолічний артеріальний тиск > 160 мм рт. ст.;

• похилий вік, який може збільшити ризик внутрішньо черепного крововиливу.

Оскільки терапевтична користь також є більшою в групі пацієнтів похилого віку, слід провести ретельну оцінку співвідношення користі і ризику.

Крім цього, при лікуванні гострого інфаркту міокарда слід враховувати нижченаведені особливі застереження.

Аритмія.

Коронарний тромболізис може призвести до аритмії, пов’язаної з ре перфузією.

Антагоністи глікопротеїнових рецепторів (ГП) IIb/IIIa.

Супутнє застосування антагоністів глікопротеїну IIb/IIIа підвищує ризик кровотечі.

Тромбоемболія.

Застосування тромболітиків може збільшити ризик випадків тромбоемболії у пацієнтів з тромбозом у лівих відділах серця, наприклад, при стенозі мі трального клапана або фібриляції передсердь.

Для лікування гострого інсульту слід додатково враховувати такі особливі застереження:

• терапію може проводити лише лікар, який пройшов спеціальну підготовку і має досвід роботи у неврології;

• у порівнянні з іншими показаннями, у хворих на гострий ішемічний інсульт, які отримували терапію Актилізе, значно підвищувався ризик внутрішньо черепного крововиливу, оскільки кровотеча відбувається переважно в зоні інфаркту. Зокрема, це стосується таких випадків:

-   усі ситуації, перелічені у розділі „Протипоказання”, і взагалі всі ситуації з високим ризиком крововиливу;

-   незначні а симптоматичні аневризми церебральних судин;

-   пацієнти, які отримали попереднє лікування ацетил саліциловою кислотою, можуть мати більший ризик внутрішньо черепного крововиливу, зокрема якщо зволікається терапія Актилізе. З огляду на підвищений ризик церебрального крововиливу, слід призначати не більше 0,9 мг альтеплази/кг маси тіла (максимально 90 мг);

• терапію не слід починати пізніше ніж через 3 години після появи симптомів, оскільки негативне співвідношення користі та ризику базується переважно на таких факторах:

-     позитивний ефект лікування зменшується з часом;

-     смертельні наслідки зростають серед пацієнтів, які попередньо отримували терапію ацетил саліциловою кислотою;

-     підвищений ризик симптоматичного крововиливу;

• необхідний моніторинг артеріального тиску (АТ) під час проведення терапії й протягом найближчих 24 годин; рекомендується внутрішньо венна антигіпертензивна терапія, якщо систолічний АТ > 180 мм рт. ст. або дистолічний АТ > 105 мм рт. ст.;

• терапевтичні переваги зменшуються у пацієнтів, які перенесли попередній інсульт, або у хворих на неконтрольований діабет. Співвідношення „користь/ризик” у таких пацієнтів вважається не таким сприятливим, хоча лишається позитивним;

• у пацієнтів з інсультом легкого ступеня ризик переважає над користю, тому їм не слід проводити терапію Актилізе;

• хворі на інсульт тяжкого ступеня мають підвищений ризик внутрішньо черепного крововиливу і смерті, тому їм не слід проводити терапію цим препаратом;

• хворі на обширний інфаркт мають більший ризик незадовільних наслідків, включаючи тяжкі крововиливи і смерть. Стосовно таких пацієнтів слід добре зважити співвідношення користі і ризику;

• у хворих на інсульт ймовірність сприятливого наслідку зменшується залежно від віку, розміру вогнища інсульту та рівня глюкози у крові при надходженні пацієнта до лікарні, тоді як імовірність тяжкої інвалідності і смерті або пов’язаних з цим внутрішньо черепних крововиливів збільшується незалежно від терапії. Пацієнтам старше 80 років, які мають тяжку форму інсульту (за клінічною оцінкою та/або за результатами обстеження з використанням належних методик візуалізації), і пацієнтам з рівнем глюкози в крові < 50 мг/дл або > 400 мг/дл до початку лікування терапію Актилізе призначати не слід.

Ре перфузія ішемічної ділянки може спричинити набряк мозку в зоні інфаркту. Через підвищений ризик крововиливу терапію інгібіторами агрегації тромбоцитів не слід розпочинати протягом перших 24 годин після тромболізису альтеплазою.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами. Дані відсутні.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Офіційні дослідження щодо взаємодії Актилізе з іншими лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим на гострий інфаркт міокарда, не проводилися.

Лікарські засоби, які впливають на коагуляцію або ті, що змінюють функцію тромбоцитів, можуть збільшити ризик кровотечі до, під час або після терапії Актилізе.

Супутня терапія інгібіторами АПФ може збільшити ризик розвитку анафілактоідної реакції, як в описаних випадках, так і реакції у пацієнтів, що супутньо отримували інгібітори АПФ.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Діючою речовиною Актилізе є альтеплазе, рекомбінантний людський активатор плазміногену тканинного типу, глікопротеїн, який перетворює плазміноген безпосередньо у плазмін. При внутрішньо венному введенні альтеплазе залишається відносно неактивною речовиною у кровоносній системі. Після зв’язування з фібрином альтеплазе активується, викликаючи перетворення плазміногену в плазмін, що призводить до розчинення фібринового згустку.

У дослідженні (GUSTO) за участі 40 000 хворих на гострий інфаркт міокарда введення        100 мг Актилізе протягом 90 хвилин із супутньою внутрішньо венною інфузією гепарину призвело до зниження смертності через 30 днів, на відміну від введення стрептокінази з гепарином підшкірно або внутрішньо венно. У пацієнтів, які отримували Актилізе, був вищий рівень реваскуляризації (судин) через 60-90 хвилин   після тромболізису, ніж у пацієнтів, яким вводили стрептокіназу.

Доведено, що Актилізе знижує 30-денну смертність серед хворих на гострий інфаркт міокарда.

Загальна шлуночкова функція, а також регіональна кінетика стінок міокарда менш порушені порівняно з такими у пацієнтів, які не отримують тромболітичної терапії.

Випробування з 3-годинним введенням 100 мг Актилізе (LATE) виявило зниження смертності через 30 днів у порівнянні зі смертністю пацієнтів з групи плацебо, які отримували лікування в інтервалі від 6 до 12 годин після виникнення симптомів. У випадках з чіткими ознаками інфаркту міокарда лікування, яке розпочинається протягом 24 годин після появи симптомів, може все ще бути успішним.

У пацієнтів з гострою поширеною емболією легеневої артерії з нестабільною гемодинамікою тромболітичне лікування препаратом призводить до швидкого зниження розмірів тромбу та зниження тиску у легеневій артерії. Клінічні дослідження щодо смертності та пізньої захворюваності, пов’язані з емболією легеневої артерії, не проводилися.

Мета-аналіз усіх даних щодо хворих на інсульт, які отримали лікування протягом перших трьох годин, підтвердив позитивний ефект альтеплазе.

Мета-аналіз усіх клінічних даних виявив, що Актилізе є менш ефективним при його застосуванні після 3-годинного інтервалу з часу появи симптомів інсульту (від 3 до 6 годин) порівняно з його застосуванням протягом перших 3 годин. Ризик при застосуванні препарату після 3-годинного інтервалу з часу появи симптомів інсульту стає більшим, що робить співвідношення „користь/ризик” для альтеплазе несприятливим поза часовими межами         0-3 години.

Завдяки своїй специфічності щодо фібрину, альтеплазе дозою 100 мг викликає незначне зниження   рівня циркулюючого фібриногену до приблизно 60 % протягом 4 годин, який через 24 години зазвичай відновлюється більше, ніж до 80 %. Плазміноген і альфа-2-анти плазмін знижуються відповідно до 20 % і 35 % через 4 години, і через 24 години їх рівень знову зростає до більше 80 %. Лише у кількох пацієнтів спостерігалося значне й тривале зниження   рівня циркулюючого фібриногену.

Фармакокінетика. Актилізе швидко виводиться із кровоносного русла і метаболізується головним чином печінкою (кліренс плазми 550-680 мл/хв). Відповідний період напів виведення плазми T_1/2 становить 4-5 хвилин. Це означає, що через 20 хвилин менше 10 % початкової кількості залишається у плазмі. Стосовно залишкової кількості у глибоких структурах був установ лений 40-хвилинний період напів виведення.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: спечений порошок від білого до палево-жовтого кольору.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при кімнатній температурі не вище 25 °C у темному місці. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Готовий розчин може зберігатись у холодильнику протягом 24 годин або протягом 8 годин при кімнатній температурі не вище 25 °С. З мікро біологічної точки зору, препарат слід застосовувати негайно після приготування розчину. Якщо цього не сталося, відповідальність за умови та терміни зберігання до моменту застосування препарату несе користувач, період зберігання за таких умов буде, як правило, не більше 24 годин при температурі 2–8 °C.

Упаковка. Порошок для приготування розчину для інфузій по 50 мг у флаконі № 1 у комплекті з розчинником по 50 мл у флаконі №1.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина.

Місцезнаходження. Біркендорферштр. 65, 88397 Біберах/Рисс, Німеччина.

 

Фармакодинамика. Действующим веществом препарата Актилизе является альтеплаза, рекомбинантный человеческий активатор плазминогена тканевого типа, гликопротеин, превращающий плазминоген непосредственно в плазмин. При в/в введении находится в кровотоке в неактивном виде до тех пор, пока не связывается с фибрином, после чего стимулирует преобразование плазминогена в плазмин, который растворяет сгустки фибрина.

В исследовании GUSTO при участии 40 тыс. больных с острым инфарктом миокарда введение 100 мг Актилизе на протяжении 90 мин с сопутствующей в/в инфузией гепарина привело к снижению смертности через 30 дней в отличие от введения стрептокиназы с гепарином п/к или в/в. У пациентов, получающих Актилизе, выявлен более высокий уровень реваскуляризации (сосудов) через 60–90 мин после тромболизиса, чем у пациентов, которым вводили стрептокиназу.

Доказано, что Актилизе снижает 30-дневную смертность среди больных с острым инфарктом миокарда.

Общая желудочковая функция, а также региональная кинетика стенок миокарда меньше нарушены по сравнению с таковыми у пациентов, не получающих тромболитической терапии.

Испытание с 3-часовым введением 100 мг Актилизе (LATE) выявило снижение 30-дневной смертности по сравнению с таковой у пациентов с плацебо, которые получали лечение в интервале от 6 до 12 ч после возникновения симптомов. В случаях с четкими признаками инфаркта миокарда лечение, начатое на протяжении 24 ч после появления симптомов, может все еще быть эффективным.

У пациентов с острой распространенной эмболией легочной артерии и нестабильной гемодинамикой тромболитическая терапия препаратом приводит к быстрому уменьшению размеров тромба и снижению давления в легочной артерии. Клинические исследования относительно смертности и поздней заболеваемости, связанные с эмболией легочной артерии, не проводили.

Метаанализ всех данных больных с инсультом, получавших лечение на протяжении первых 3 ч, подтвердил положительный эффект альтеплазы.
Метаанализ всех клинических данных выявил, что применение Актилизе позже 3 ч со времени появления симптомов инсульта (3–6 ч) менее эффективно по сравнению с применением препарата на протяжении первых 3 ч. При этом риск становится выше, что делает соотношение польза/риск для альтеплазы неблагоприятным вне временных границ 0–3 ч.

В связи с относительной фибриноспецифичностью альтеплаза в дозе 100 мг вызывает снижение уровня циркулирующего фибриногена приблизительно на 60% в течение 4 ч. Этот уровень обычно восстанавливается более чем на 80% через 24 ч. Плазминоген и α-2-антиплазмин снижаются соответственно на 20 и 35% через 4 ч; через 24 ч их уровень снова возрастает до 80%. Только у нескольких пациентов отмечали значительное и продолжительное снижение уровня циркулирующего фибриногена.

Фармакокинетика. Альтеплаза быстро выводится из кровеносного русла и метаболизируется главным образом печенью (клиренс из плазмы крови 550–680 мл/мин). Соответствующий период полувыведения составляет 4–5 мин. Это означает, что через 20 мин менее 10% исходной концентрации препарата остается в плазме крови. Относительно содержания остаточного количества вещества в глубоких тканевых структурах выявлен 40-минутный период его полувыведения.

Тромболитическая терапия при остром инфаркте миокарда. 90-минутный (ускоренный) режим введения для пациентов, лечение которых начато на протяжении первых 6 ч после возникновения симптомов; 3-часовой режим введения для пациентов, лечение которых начато на протяжении 6–12 ч после возникновения симптомов.

Тромболитическая терапия при острой распространенной тромбоэмболии легочной артерии с гемодинамической нестабильностью. По возможности диагноз должен быть подтвержден объективными методами, такими как ангиография, или неинвазивными вмешательствами, такими как сканирование легких.

Тромболитическая терапия при остром ишемическом инсульте. Лечение следует начинать только на протяжении первых 3 ч после возникновения симптомов инсульта и после исключения внутричерепного кровоизлияния с помощью объективных методов, таких как компьютерная томография.

Актилизе следует вводить как можно раньше после возникновения симптомов тромбоза.
Инфаркт миокарда
a) 90-минутный (ускоренный) режим введения для больных с инфарктом миокарда, лечение которых начали в течение 6 ч после возникновения симптомов: 15 мг в/в болюсно, 50 мг в виде инфузии на протяжении 30 мин, затем инфузия 35 мг на протяжении 60 мин для достижения максимальной дозы 100 мг.

Для пациентов с массой тела меньше 65 кг общую дозу следует рассчитывать относительно массы тела: 15 мг в/в болюсно и 0,75 мг/кг массы тела на протяжении 30 мин (максимум 50 мг), затем инфузия 0,5 мг/кг на протяжении 60 мин (максимум 35 мг).

б) 3-часовой режим введения для пациентов, лечение которых начали на протяжении 6–12 ч после возникновения симптомов: 10 мг в/в болюсно, 50 мг в виде в/в капельной инфузии на протяжении первого часа, следующие 2 ч — инфузия по 10 мг каждые 30 мин до достижения максимальной дозы 100 мг на протяжении 3 ч.

Для пациентов с массой тела ≤65 кг общая доза не должна превышать 1,5 мг/кг.
Максимально допустимая доза альтеплазы при остром инфаркте миокарда составляет 100 мг.

Вспомогательная терапия
Сопутствующая антитромботическая терапия рекомендуется действующими международными рекомендациями относительно лечения пациентов с инфарктом миокарда и элевацией сегмента SТ.

Тромбоэмболия легочной артерии
Общую дозу 100 мг следует ввести на протяжении 2 ч. Наиболее распространен опыт применения в таком режиме: 10 мг в/в струйно на протяжении 1–2 мин, 90 мг в виде в/в капельной инфузии на протяжении 2 ч.
Для пациентов с массой тела ≤65 кг общая доза не должна превышать 1,5 мг/кг.

Вспомогательная терапия
После применения Актилизе следует начать (или продолжить) лечение гепарином, если значение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) меньше двойной верхней границы нормы. Инфузию следует регулировать соответственно АЧТВ на протяжении 50–70 с (в 1,5–2,5 раза больше исходного уровня).

Ишемический инсульт
Рекомендуемая доза составляет 0,9 мг/кг (максимум 90 мг) и вводится инфузионно капельно на протяжении 60 мин. 10% общей дозы изначально назначают в/в струйно. Терапию следует начать как можно раньше на протяжении первых 3 ч после возникновения симптомов.

Вспомогательная терапия
Безопасность и эффективность этого режима с сопутствующим применением гепарина и ацетилсалициловой кислоты в первые 24 ч после возникновения симптомов в достаточной мере не исследованы. Поэтому в первые 24 ч после терапии Актилизе при ишемическом инсульте следует избегать назначения ацетилсалициловой кислоты или гепарина в/в. Если гепарин необходимо применять по другим показаниям (например предотвращение тромбоза глубоких вен), его доза не должна превышать 10 000 МЕ в сутки п/к.

Инструкция относительно применения
В асептических условиях содержимое флакона Актилизе (50 мг сухого вещества) растворяют в стерильной воде для инъекций для получения конечной концентрации 1 мг альтеплазы на 1 мл. Для этого следует ввести полный объем растворителя, который прилагается к флакону с сухим веществом препарата. Для этой цели к упаковке 50 мг прибавляется одна переходная канюля.

Полученный р-р следует применять согласно вышеописанным правилам.

Полученный р-р в дальнейшем можно растворить в стерильном физиологическом р-ре (0,9%) до получения минимальной концентрации 0,2 мг альтеплазы на 1 мл. Дальнейшее растворение р-ра для получения концентрации ≤0,2 мг альтеплазы на 1 мл не рекомендуется. Растворение полученного р-ра в стерильной воде для инъекций или в углеводсодержащих р-рах, например глюкозе, не рекомендуется.

Актилизе не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе для инфузий, не следует использовать для другой инфузии тот же венозный доступ (даже для гепарина).

как и все тромболитические агенты, Актилизе не назначают в случае высокого риска кровоизлияний:

• значительное кровотечение, существующее или выявленное в течение последних 6 мес; геморрагический диатез в анамнезе;
• при приеме пероральных антикоагулянтов, например варфарина;
• наличие в анамнезе любого заболевания ЦНС (такого как новообразование, аневризма, внутричерепное или спинномозговое хирургическое вмешательство);
• внутричерепное кровоизлияние, выявленное или подозреваемое в анамнезе, включая субарахноидальное;
• тяжелая неконтролируемая АГ;
• обширное хирургическое вмешательство или значительная травма, зарегистрированная в течение последних 10 дней (к ней относится любая травма, связанная с существующим острым инфарктом миокарда), недавно перенесенная черепно-мозговая травма;
• продолжительная или травматическая кардиолегочная реанимация (2 мин), роды на протяжении последних 10 дней, недавняя пункция крупных кровеносных сосудов (подключичной или яремной вены);
• тяжелая форма дисфункции печени, включая печеночную недостаточность, цирроз, портальную гипертензию (варикозное расширение вен пищевода) и выявленный гепатит;
• бактериальный эндокардит, перикардит;
• острый панкреатит;
• указание на пептическую язву в анамнезе (в течение последних 3 мес);
• аневризма аорты или артерии, пороки развития сосудов;
• новообразование с повышенным риском кровотечения;
• гиперчувствительность к активному веществу — альтеплазе или любому компоненту препарата.

При остром инфаркте миокарда и легочной эмболии добавляются такие противопоказания:

• геморрагический инсульт или инсульт неизвестного происхождения на протяжении любого периода;
• ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака на протяжении последних 6 мес, исключая острый ишемический инсульт, который возник на протяжении последних 3 ч.

При остром ишемическом инсульте учитывают дополнительные противопоказания:

• симптомы острой ишемии, начавшиеся раньше чем за 3 ч до начала инфузии Актилизе, или время возникновения симптомов ишемии нельзя определить;
• симптомы острой ишемии, выраженность которых быстро уменьшается или минимальна перед началом инфузии;
• тяжелый инсульт по клиническим оценкам (например NIHSS 25) и/или определенный с помощью методов визуализации;
• судороги при возникновении симптомов инсульта;
• наличие предыдущего инсульта или серьезная травма головы на протяжении последних 3 мес;
• сочетание предшествующего инсульта и сахарного диабета;
• введение гепарина на протяжении последних 48 ч до начала инсульта с повышенным АЧТВ при поступлении больного в стационар;
• количество тромбоцитов, составляющее ≤100 000/мм³;
• систолическое АД 185 мм рт. ст. или диастолическое АД 110 мм рт. ст., или активная медикаментозная терапия (в/в введение) с целью снижения повышенного АД;
• уровень глюкозы крови ≤50 или 400 мг/дл.

Актилизе не назначают при лечении острого инсульта у детей и подростков в возрасте до 18 лет и у взрослых старше 80 лет.

наиболее частой побочной реакцией, связанной с применением Актилизе, является кровотечение (массивное 1/100, но ≤1/10; любое кровотечение 1/10), которое приводит к снижению уровня гематокрита и/или гемоглобина. Может возникнуть кровотечение любой локализации, что приводит к постоянной потере трудоспособности или смерти.

Типы кровотечений, связанных с тромболитической терапией, делятся на две основные категории:

поверхностные кровотечения, обычно из места пункций или повреждения кровеносных сосудов;
внутренние кровотечения любой локализации или полости тела.

С внутричерепным кровоизлиянием могут быть связаны такие неврологические симптомы, как сонливость, афазия, гемипарез, судороги.

Случаи эмболизации кристаллами холестерина во время клинических испытаний не отмечены, а основаны на спонтанных сообщениях.

За исключением внутричерепного кровоизлияния как побочного эффекта при инсульте, а также реперфузионной аритмии при инфаркте миокарда нет иных медицинских оснований считать, что качественный и количественный профиль побочных эффектов терапии Актилизе при эмболии легочной артерии и остром ишемическом инсульте отличаются от профиля побочных эффектов при инфаркте миокарда.

Нижеследующая частота случаев классифицирована по результатам клинических испытаний с участием 8299 пациентов, которые получали терапию Актилизе при инфаркте миокарда.

Побочные действия при инфаркте миокарда
Кардиологические нарушения (1/10): реперфузионная аритмия (например тахиаритмия, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, передсердно-желудочковая блокада (вплоть до полной), брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, желудочковая фибрилляция, желудочковая тахикардия) отмечены в непосредственной связи с применением Актилизе.

Реперфузионная аритмия может привести к прекращению сердечной деятельности, представлять угрозу для жизни; в этом случае необходимо применение традиционной антиаритмической терапии.

Побочные действия при инфаркте миокарда и эмболии
Со стороны нервной системы (1/1000, но ≤1/100): внутричерепное кровоизлияние (например кровоизлияние в мозг, внутричерепная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, субарахноидальное кровоизлияние).

Побочные действия при остром ишемическом инсульте
Со стороны нервной системы (1/1000, но ≤1/100): внутричерепное кровоизлияние (например кровоизлияние в мозг, внутричерепная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, субарахноидальное кровоизлияние). Симптоматические внутричерепные кровоизлияния — это большинство побочных реакций (до 10% пациентов). Однако нет данных о том, что это приводит к повышению общей заболеваемости и смертности.

Побочные действия при лечении инфаркта миокарда, эмболии легочной артерии и острого ишемического инсульта
Со стороны иммунной системы (1/1000, но ≤1/100): анафилактические реакции, как правило, легкой степени, в отдельных случаях угрожающие жизни.

Проявляются кожной сыпью, крапивницей, бронхоспазмом, ангионевротическим отеком, гипотензией, шоком или любыми другими симптомами, связанными с аллергической реакцией, что требует назначения традиционной противоаллергической терапии. В случае появления анафилактических реакций большая часть пациентов получала ингибиторы АПФ как сопутствующую терапию. Нет данных об определенных анафилактических (IgE-опосредованных) реакциях, связанных с приемом Актилизе. Очень редко после введения Актилизе отмечали кратковременное образование антител с низкими титрами, но клиническая значимость этой реакции не установлена.

Со стороны органа зрения (≤1/10 000): внутриглазное кровоизлияние.
Кардиологические нарушения (1/1000, но ≤1/100): кровоизлияние в полость перикарда.

Сосудистые нарушения (1/10): кровоизлияние (например гематома); (1/100, но ≤1/1000): эмболия (тромботическая) с соответствующими последствиями; (1/10 000, но ≤1/1000): кровотечение из паренхиматозных органов (например печеночное, легочное).

Со стороны дыхательной системы, грудной полости и средостения (1/100, но ≤1/10): кровотечение со стороны дыхательных путей, например фарингеальное кровотечение, кровохарканье, эпистаксис (носовое кровотечение).

Нарушения со стороны ЖКТ (1/100, но ≤1/10): кровотечение из ЖКТ, например желудочное, ректальное, гематемезис, мелена), тошнота, рвота. Тошнота и рвота могут быть симптомами инфаркта миокарда; (1/1000, но ≤1/100): кровотечение в ретроперитонеальном пространстве (например ретроперитонеальная гематома), гингивальное кровотечение.

Со стороны кожи (1/100, но ≤1/10): экхимоз.

Со стороны мочевыводящей системы (1/100, но ≤1/10): урогенитальное кровотечение (например гематурия, кровотечение из мочеполового тракта).
Общие нарушения и реакции в месте введения (1/10): поверхностное кровотечение, обычно из места пункции (кровотечение из места инъекции) или поврежденных сосудов (например гематома или кровотечение из места применения катетера, кровотечение из места пункции).

При клиническом обследовании (1/10): снижение АД; (1/100, но ≤1/10): повышение температуры тела.

Нарушения, отравления и процедурные осложнения (≤1/10 000): жировая эмболия (эмболизация кристаллами холестерина), что может привести к соответствующим последствиям в связанных с этим органах.

Хирургические и общемедицинские процедуры (1/100, но ≤1/10): гемотрансфузия.

Актилизе должен назначать врач, имеющий опыт проведения тромболитической терапии и имеющий в своем распоряжении необходимые средства для мониторинга проведения такой терапии. При назначении Актилизе, как и других тромболитиков, рекомендуется убедиться в наличии стандартной реанимационной аппаратуры и необходимых лекарственных средств.

В целом следует придерживаться следующих предостережений.

Кровотечение
Наиболее распространенное осложнение, отмечаемое при применении Актилизе, — кровотечение. Сопутствующее применение гепарина может стать причиной появления кровотечения. Поскольку фибрин растворяется во время терапии Актилизе, может возникнуть кровотечение в месте недавно проведенной пункции. Поэтому при проведении тромболитической терапии необходимо тщательное наблюдение вероятных мест возможного кровотечения (включая места катетеризации, артериальной и венозной пункции или венесекции). Во время терапии Актилизе не допускается использование жестких катетеров при введении препарата, в/м инъекций, пациенту необходимо предоставить полный покой.

В случае серьезного кровотечения, в частности внутричерепного кровоизлияния, следует прекратить фибринолитическую терапию и немедленно отменить сопутствующее введение гепарина. Следует рассмотреть возможность назначения протамина, если гепарин вводили на протяжении 4 ч до начала кровотечения. В исключительных случаях при отсутствии эффекта от проводимых консервативных мероприятий возможно применение препаратов крови (при установленной необходимости этого). Переливание криопреципитата, свежезамороженной плазмы крови и тромбоцитов следует проводить на фоне повторной клинической и лабораторной оценки после каждого введения. При применении инфузии криопреципитата желательно достичь уровня фибриногена в объеме 1 г/л. Следует также рассмотреть возможность применения антифибринолитических препаратов.

При остром инфаркте миокарда и эмболии легочной артерии не следует назначать Актилизе в дозе свыше 100 мг, при остром ишемическом инсульте — 90 мг, поскольку это связано с повышением риска внутричерепного кровотечения.

Пока существует лишь ограниченный опыт применения Актилизе при лечении детей.

После терапии не отмечено случаев формирования антител в ответ на рекомбинантный человеческий активатор плазминогена тканевого типа. Систематического опыта повторного применения Актилизе нет. В случае анафилактической реакции следует прекратить инфузию и проводить необходимую терапию. Рекомендуется проведение мониторинга состояния пациентов, получающих как сопутствующую терапию ингибиторы АПФ (см. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ).

Необходимо тщательно взвесить необходимость применения терапии Актилизе, как и других тромболитиков, с целью сравнения потенциального риска возникновения кровотечения и ожидаемой пользы при таких условиях:
недавняя в/м инъекция или незначительные травмы, такие как проведенная биопсия, пункция основных сосудов, непрямой массаж сердца при проведении реанимационных мероприятий;

состояния с повышенным риском кровоизлияния, которые не указаны в противопоказаниях.

При лечении острого инфаркта миокарда и острой эмболии легочной артерии следует учитывать такие особые предостережения:
значение систолического АД 160 мм рт. ст.;
пожилой возраст, что может повысить риск внутричерепного кровоизлияния.
Поскольку терапевтическая польза также больше в группе пациентов пожилого возраста, следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска.
Кроме этого, при лечении острого инфаркта миокарда следует учитывать следующие особые предостережения.

Аритмия
Коронарный тромболизис может привести к аритмии, связанной с реперфузией.
Антагонисты гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa
Сочетанное применение с антагонистами гликопротеина IIb/IIIа повышает риск кровотечения.

Тромбоэмболия
Применение тромболитиков может повысить вероятность случаев тромбоэмболии у пациентов с тромбозом левых отделов сердца, например таких как стеноз митрального клапана или фибрилляция предсердий.

При лечении острого инсульта следует дополнительно учитывать особые предостережения:
терапию может проводить только врач, прошедший специальную подготовку и имеющий опыт работы в неврологии;

при сравнении с другими показаниями у больных с острым ишемическим инсультом, получавших терапию Актилизе, значительно повышался риск внутричерепного кровоизлияния, поскольку кровотечение происходит преимущественно в зоне инфаркта. В частности, это касается таких случаев:
все ситуации, перечисленные в разделе ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, и вообще все ситуации с высоким риском кровоизлияния;

незначительные асимптоматические аневризмы церебральных сосудов;
у пациентов, получающих предшествующее лечение ацетилсалициловой кислотой, могут отмечать больший риск внутричерепного кровоизлияния, в частности если терапия Актилизе задерживается. Учитывая повышенный риск церебрального кровоизлияния, следует назначать не больше 0,9 мг альтеплазы/кг массы тела (максимально 90 мг).

Терапию не следует начинать позже чем через 3 ч после появления симптомов, так как отрицательное соотношение пользы и риска базируется преимущественно на таких факторах:
положительный эффект лечения снижается со временем;
количество случаев смерти увеличивается у пациентов, которые предварительно получали терапию ацетилсалициловой кислотой;
повышен риск симптоматического кровоизлияния;
необходим мониторинг АД во время проведения терапии и на протяжении ближайших 24 ч;
рекомендуется в/в антигипертензивная терапия, если систолическое АД 180 мм рт.ст. или диастолическое АД 105 мм рт.ст.;
терапевтические преимущества уменьшаются у пациентов, перенесших инсульт, или у больных с декомпенсированным сахарным диабетом. Соотношение польза/риск у таких пациентов считается не таким благоприятным, хотя остается положительным;
у пациентов с инсультом легкой степени риск преобладает над пользой, поэтому им не следует проводить терапию Актилизе;
у больных с тяжелым инсультом отмечают повышенный риск внутричерепного кровоизлияния и смерти, поэтому им не следует проводить терапию Актилизе;
у пациентов с обширным инфарктом выявляют более высокий риск отрицательных последствий, включая тяжелые кровоизлияния и смерть.

Относительно таких пациентов следует хорошо взвесить соотношение пользы и риска;
у больных с инсультом вероятность положительного эффекта уменьшается в зависимости от возраста, размера очага инсульта и уровня глюкозы в крови при поступлении пациента в стационар, тогда как вероятность тяжелой инвалидности и смерти таких больных или связанных с этим внутричерепных кровоизлияний увеличивается независимо от терапии. У пациентов в возрасте старше 80 лет с тяжелой формой инсульта (по клинической оценке и/или по результатам обследования с использованием необходимых методик визуализации) и у пациентов с уровнем глюкозы в крови ≤50 мг/дл или 400 мг/дл в начале лечения терапию Актилизе проводить не следует.

Реперфузия ишемизированного участка может вызвать отек мозга в зоне инфаркта. В связи с повышенным риском кровоизлияния терапию ингибиторами агрегации тромбоцитов не следует начинать на протяжении первых 24 ч после тромболизиса альтеплазой.

Период беременности и кормления грудью. Опыт применения Актилизе в этот период ограничен, поэтому препарат назначают только по жизненным показаниям с учетом потенциального риска для плода или ребенка. Не известно, проникает ли альтеплаза в грудное молоко.

исследования взаимодействия Актилизе с другими лекарственными средствами, которые обычно назначают больным с острым инфарктом миокарда, не проводили.

Лекарственные средства, угнетающие коагуляцию или влияющие на функцию тромбоцитов, могут повысить риск кровотечения до, во время или после проведения терапии Актилизе.

Сопутствующая терапия ингибиторами АПФ может повысить риск развития анафилактической реакции, поскольку в случае возникновения таких реакций большая часть пациентов в качестве сопутствующей терапии получала ингибиторы АПФ.

Сочетанное применение гепарина, непрямых антикоагулянтов и антиагрегантов повышает риск развития геморрагических осложнений. Р-р препарата нельзя смешивать в одном объеме с другими р-рами для парентерального введения, включая р-р глюкозы.

несмотря на относительную фибриноспецифичность, в результате передозировки может произойти клинически достоверное снижение уровня фибриногена и других компонентов коагуляции крови. В большинстве случаев достаточно дождаться физиологической регенерации этих факторов после завершения терапии Актилизе. Тем не менее если возникает тяжелое кровотечение, рекомендуется инфузия свежезамороженной плазмы или свежей крови, а при необходимости можно назначить синтетические антифибринолитики.

при температуре не выше 25 °С в защищенном от света месте.
Готовый р-р можно хранить в холодильнике на протяжении 24 ч или 8 ч при комнатной температуре не выше 25 °С. С микробиологической точки зрения препарат следует применять немедленно после приготовления р-ра. Если этого не произошло, ответственность за условия и срок хранения до момента применения препарата несет пользователь; период хранения при таких условиях будет, как правило, не больше 24 ч при температуре 2–8 °С.