Атерокард - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АТЕРОКАРД

(ATEROCARD)

Склад:

діюча речовина: clopidogrel;

1 таблетка містить клопідогрелю 75 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; крохмаль прежелатинізований; повідон; поліетиленгліколь 6000; магнію стеарат;

оболонка: суміш для плівкового покриття Opadry II Pink (алюмінієві лаки чарівний червоний (Е 129) та індигокармін (Е 132); гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза); лактоза, моногідрат; триацетин; поліетиленгліколь; титану діоксид (Е 171)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою рожевого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Антиагреганти. Код АТХ В01А С04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Клопідогрель селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором на поверхні тромбоциту та наступну активацію комплексу GPIIb/IIIa під дією АДФ і таким чином пригнічує агрегацію тромбоцитів. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ, незворотно модифікує АДФ-рецептори тромбоцитів. Тромбоцити, що увійшли у взаємодію з клопідогрелем, змінюються до кінця їх життєвого циклу. Нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.

З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг препарату виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40 % до 60 %. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня у середньому через 5 днів після припинення лікування.

Фармакокінетика.

Після застосування внутрішньо дози 75 мг швидко всмоктується з ШКТ.

Середні пікові концентрації у плазмі крові незміненого клопідогрелю (близько 2,2-2,5 нг/мл після однократної дози 75 мг перорально) досягалися приблизно через 45 хвилин після застосування. Абсорбція становить не менше 50 %, як показує екскреція метаболітів клопідогрелю із сечею. Клопідогрель і основний (неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro оборотно зв’язуються з білками плазми крові людини (98 % і 94 % відповідно). Цей зв’язок залишається насичуваним in vitro в межах широкого діапазону концентрацій.

Клопідогрель екстенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи його метаболізму: один відбувається з участю естераз та призводить до гідролізу з утворенням неактивного похідного карбонової кислоти (яке складає 85 % від усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі крові), а до іншого залучені ферменти системи цитохрому Р450. Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолове похідне – активний метаболіт. In vitro цей метаболічний шлях опосередкований ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 та CYP2B6. Активний метаболіт клопідогрелю, який був виділений in vitro, швидко та незворотно зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.

Через 120 годин після застосування всередину, приблизно 50 % застосованої дози виділяється з сечею і 46 % – з калом. Після перорального застосування однократної дози період напіввиведення клопідогрелю становить близько 6 годин. Період напіввиведення основного (неактивного) метаболіта, що циркулює у крові, складає 8 годин після однократного та багаторазового застосування препарату.

Фармакогенетика. Кілька поліморфних ферментів CYP450 перетворюють клопідогрель у активний метаболіт, активуючи його. CYP2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіта, так і проміжного метаболіта 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіта та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів, відрізняються в залежності від генотипу CYP2C19. Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають ослабленому метаболізму. Дані алелі є відповідальними за 85 % алелей, що ослаблюють функцію у білих та 99 % у азіатів. До інших алелей, асоційованих з ослабленим метаболізмом, належать CYP2C19*4, *5, *6, *7 та *8, однак у населення вони зустрічаються значно рідше.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:

• у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування – через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування – через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовані захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);

• у хворих із гострим коронарним синдромом:

     ̶  із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК);

     ̶  із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).

Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь. Клопідогрель у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам з фібриляцією передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказання до лікування антагоністами  вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту. Див. також розділ «Фармакологічні властивості».

Протипоказання.

Гіперчутливість до клопідогрелю або до будь-якого з компонентів препарату, тяжке порушення функцій печінки, гостра кровотеча (пептична виразка, внутрішньочерепний крововилив).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оральні антикоагулянти. Не рекомендується одночасне застосування з клопідогрелем, оскільки існує ризик підвищення інтенсивності кровотечі.

Інгібітори глікопротеїну ІІb/IIIа. Атерокард слід з обережністю призначати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі через травму, хірургічне втручання або інші патологічні стани, при яких одночасно застосовують інгібітори глікопротеїну ІІb/IIIа.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК). АСК не змінює інгібіторну дію клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу впродовж 1 дня не спричинювало значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок застосування клопідогрелю. Оскільки можлива взаємодія між клопідогрелем і ацетилсаліциловою кислотою з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності. Незважаючи на це, клопідогрель і АСК застосовувалися разом до 1 року.

Гепарин. За даними дослідження, клопідогрель не потребував коригування дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючу дію клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування потребує обережності.

Тромболітичні засоби. Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних агентів та гепарину була досліджена у хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущої кровотечі була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з АСК.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Одночасне застосування клопідогрелю та напроксену може збільшувати кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак поки що немає даних щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП і дотепер не з’ясовано чи зростає ризик кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем.

Комбінація з іншими лікарськими засобами.

Оскільки клопідогрель перетворюється на свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, може призвести до зменшення концентрації активного метаболіта клопідогрелю у плазмі крові, а також до зниження клінічної ефективності. Слід уникати одночасного застосування препаратів, які пригнічують активність CYP2C19.

До препаратів, що пригнічують активність CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін та хлорамфенікол.

Інгібітори протонного насоса. Хоча докази свідчать про те, що ступінь пригнічення активності CYP2C19 під дією різних препаратів, що належать до класу інгібіторів протонного насоса, не є однаковим, існують дані що вказують на можливість взаємодії практично з усіма препаратами цього класу. Тому слід уникати одночасного застосування інгібіторів протонного насоса, за винятком випадків, коли це є абсолютно необхідним. Немає доказів того, що інші препарати, які зменшують продукцію кислоти у шлунку, такі як, наприклад, Н₂-блокатори (за винятком циметидину, який є інгібітором CYP2C9) або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.

У результаті досліджень не було виявлено клінічно значущої взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишилася практично незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом  та естрогеном.

Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелем. Антацидні засоби не впливають на рівень абсорбції клопідогрелю.

Дані досліджень свідчать про те, що карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2С9. Це може потенційно підвищувати рівні в плазмі крові фенітоїну, толбутаміду та НПЗП, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 2С9. Незважаючи на це, результати досліджень свідчать, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

Не відмічено клінічно значущої взаємодії препарату з діуретиками, бета-адреноблокаторами, інгібіторами АПФ, блокаторами кальцієвих каналів, засобами, які розширюють коронарні судини, антацидами, антидіабетичними (включаючи інсулін), гіпохолестеринемічними, протиепілептичними  засобами, антагоністами GPIIb/IIIa, при гормонозамісній терапії.

Особливості застосування.

Кровотеча та гематологічні розлади. Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних дій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»). Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або нестероїдних протизапальних препаратів, включаючи інгібіторів ЦОГ-2. Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотеч (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У випадку планового хірургічного втручання, що тимчасово не потребує застосування антитромбоцитарних засобів, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікаря (у тому числі стоматолога) про те, що вони застосовують клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції чи перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).

Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або у комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж зазвичай, і що вони повинні повідомляти лікаря про кожен випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП). Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП є потенційно небезпечним станом, який може призводити до летального наслідку, і тому потребує негайного лікування, у тому числі і проведення плазмаферезу.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт. Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.

Цитохром Р450 2 С19 (CYP2C19). Фармакогенетика: у пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові та менш виражений антитромбоцитарний ефект. Зараз існують тести, які дають змогу виявити генотип CYP2C19 у пацієнта.

Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові. Однак клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому запобіжним заходом є виключення  одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»; перелік інгібіторів CYP2C19 наведено у розділі «Фармакокінетика»).

Алергічні перехресні взаємодії. Слід перевірити наявність в анамнезі пацієнта гіперчутливості до інших тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель), тому що надходили повідомлення про перехресну алергію поміж тієнопіридинів (див. розділ «Побічні реакції»).

Порушення функцій нирок. Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю пацієнтам з порушенням функцій нирок обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функцій печінки. Досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та імовірністю виникнення геморагічного діатезу обмежений, тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю  (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини. Атерокард містить лактозу. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Через відсутність клінічних даних застосування клопідогрелю у період вагітності препарат небажано призначати вагітним жінкам (як застережний захід). Досліди на тваринах не виявили негативного впливу клопідогрелю на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток.

Невідомо, чи екскретується клопідогрель у грудне  молоко. У дослідженнях на тваринах було показано, що він екскретується у грудне молоко, тому під час лікування препаратом годування груддю слід припинити.

Фертильність. Під час досліджень на лабораторних тваринах не було виявлено негативного впливу клопідогрелю на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Препарат не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. У випадках, якщо під час лікування препаратом спостерігається запаморочення, слід утримуватися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі та хворі літнього віку. Атерокард призначати по 75 мг 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі.

Для хворих із гострим коронарним синдромом (ГКС) без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем розпочинати з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжувати дозою 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у дозі 75-325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.

Хворим із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель призначати по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової  навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, із застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих віком від    75 років починати без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід розпочинати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні 4 тижні. Користь від лікування комбінацією клопідогрелю з АСК тривалістю понад 4 тижні при даному захворюванні не вивчалася.

Пацієнтам з фібриляцією передсердь клопідогрель застосовувати в однократній добовій дозі 75 мг. Разом із клопідогрелем слід розпочати та продовжувати застосування АСК (у дозі        75-100 мг на добу) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

У випадку пропуску прийому дози:

- якщо з моменту, коли потрібно було приймати чергову дозу, минуло менше 12 годин, пацієнт має негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у звичайний час;

- якщо минуло більше 12 годин, пацієнт має прийняти чергову дозу у звичний час і не подвоювати дозу з метою компенсування пропущеної дози.

Діти та підлітки. Клопідогрель не слід застосовувати дітям, оскільки немає даних щодо ефективності препарату (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Порушення функцій нирок. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам з порушенням функцій нирок обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функцій печінки. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та імовірністю виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти. Безпека та ефективність застосування препарату у дитячому віці не встановлені.

Передозування.

Симптоми: подовжений час кровотечі з наступними ускладненнями.

Лікування: cимптоматичне. При необхідності швидкої корекції подовженого часу кровотечі ефект препарату може бути усунений переливанням тромбоцитарної маси. Антидот фармакологічної активності клопідогрелю невідомий.

Побічні реакції.  

З боку системи крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофілія; нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію; тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) (див. розділ «Особливості застосування»); апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анемія.

З боку імунної системи: сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції; перехресна гіперчутливість поміж тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель) (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нервової системи: внутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках – з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення; зміна смакового сприйняття.

З боку органів зору: кровотеча в ділянку ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна).

З боку органів слуху та рівноваги: вертиго.

З боку судинної системи: гематома; тяжкий крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.

З боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові кровотечі, діарея, абдомінальний біль, диспепсія; виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм; ретроперитонеальний крововилив; шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит.

З боку гепатобіліарної системи: гостре порушення функцій печінки, гепатит, аномальні результати показників функцій печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: підшкірний крововилив; висипання, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура); бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема), ангіоневротичний набряк, еритематозне висипання, кропив’янка, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозне  висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS синдром), екзема, плескатий лишай.

З боку кістково-м’язової системи, сполучної та кісткової тканини: кістково-м’язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.

З боку нирок та сечовивідної системи: гематурія; гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.

Психіатричні порушення: галюцинації, сплутаність свідомості.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення: носова кровотеча; кровотечі респіраторного шляху (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія.

Загальні порушення: гарячка.

Лабораторні дослідження: подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

Термін придатності.  3 роки.

Умови зберігання. В оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 1 або 4 блістери в пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ПАТ «Київський вітамінний завод».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

04073, Україна, м. Київ, вул. Копилівська, 38.

Web-сайт: www.vitamin.com.ua

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/плен. оболочкой 75 мг, № 10, № 40

Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал прежелатинизированный, повидон К 25, полиэтиленгликоль 6000, железа оксид красный (Е172).

№  UA/3926/01/01 от 15.07.2010 до 15.07.2015

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Клопидогрель селективно угнетает связывание АДФ с рецептором на повехности тромбоцита и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под воздействием АДФ и, таким образом, угнетает агрегацию тромбоцитов. Клопидогрель также угнетает агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ, необратимо модифицирует АДФ-рецепторы тромбоцитов. Тромбоциты, вошедшие во взаимодействие с клопидогрелем, изменяются до конца их жизненного цикла. Нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, отвечающей скорости обновления тромбоцитов.
С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарата отмечают существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3-м и 7-м днем. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и длительность кровотечения возвращаются к начальному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.
Фармакокинетика. После приема внутрь в дозе 75 мг быстро всасывается в ЖКТ. Средние пиковые концентрации в плазме крови неизмененного клопидогреля (около 2,2–2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигались приблизительно через 45 мин после приема. Абсорбция составляет не менее 50%, как показывает экскреция метаболитов клопидогреля с мочой. Клопидогрель и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы человека (98 и 94% соответственно). Эта связь остается насыщенной in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.
Клопидогрель экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма: один проходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85% всех метаболитов, циркулирующих в плазме крови), а в другой вовлечены ферменты системы цитохрома Р450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловое производное — активный метаболит. In vitro этот метаболический путь опосредован ферментами CYP 3А4, CYP 2C19, CYP 1А2, CYP 2В6. Активный метаболит клопидогреля, который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, препятствуя агрегации тромбоцитов.
Через 120 ч после приема внутрь около 50% от принятой дозы выделяется с мочой и 46% — с калом. После перорального приема однократной дозы Т_½ клопидогреля составляет около 6 ч. Т_½ основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 ч после однократного и многократного приема препарата.
Фармакогенетика. Несколько полиморфных ферментов CYP 450 преобразуют клопидогрель в активный метаболит, активируя его. CYP 2C19 участвует в образовании как активного, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов, отличаются в зависимости от генотипа CYP 2C19. Аллель CYP 2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, в то время как аллели CYP 2C19*2 и CYP 2C19*3 соответствуют ослабленному метаболизму. Данные аллели отвечают за 85% аллелей, ослабляющих функцию у пациентов европеоидной и 99% у монголоидной расы. К другим аллелям, ассоциированным с ослабленным метаболизмом, относятся CYP 2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но у населения их выявляют гораздо реже.

ПОКАЗАНИЯ:

профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых:

• у больных, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения — через несколько дней, но не позже чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения — через 7 дней, но не позже чем через 6 мес после возникновения), или у которых диагностированы заболевания периферических артерий (поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);
• у больных с острым коронарным синдромом:
• без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент при проведении чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
• с острым инфарктом миокарда, с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у больных, которые получают стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

ПРИМЕНЕНИЕ:

Взрослые и больные пожилого возраста. Внутрь по 1 таблетке (75 мг) 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи.
У больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение Атерокардом начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжают дозой 75 мг 1 раз в сутки в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75–325 мг/сут. Поскольку применение АСК в более высоких дозах повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг. Оптимальная длительность лечения не установлена. Результаты исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 мес, а максимальный эффект отмечали через 3 мес лечения.
Больным с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрель назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболических препаратов или без них. Лечение больных в возрасте старше 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по крайней мере 4 нед. Польза от комбинации клопидогреля с АСК более 4 нед при данном заболевании не изучали.
Фармакогенетика. У лиц с ослабленным метаболизмом CYP 2C19 отмечали пониженный ответ на лечение клопидогрелем. Оптимальный режим дозирования у лиц с ослабленным метаболизмом пока не установлен.
Почечная недостаточность. Опыт применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью ограничен. Препарат следует применять с осторожностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Печеночная недостаточность. Опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен. Препарат следует применять с осторожностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к клопидогрелю или любому из компонентов препарата, тяжелая печеночная недостаточность, состояния, сопровождающиеся риском острого кровотечения (пептическая язва, внутричерепное кровоизлияние и т.п.), наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, период беременности и кормления грудью, возраст до 18 лет.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

возможны побочные реакции, которые отмечали со следующей частотой: часто (>1/100, <1/10), иногда (от >1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000):
со стороны системы кроветворения: иногда — тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко — нейтропения (включая выраженную); очень редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, анемия (в том числе апластическая), панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения;
со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — гематома; очень редко — тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия;
со стороны ЖКТ: часто — боль в животе, диарея, диспепсия, желудочно-кишечное кровотечение; иногда — тошнота, запор, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, метеоризм; редко — ретроперитонеальное кровотечение; очень редко — панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный), желудочно-кишечное и ретроперитонеальное кровотечение с летальным исходом, стоматит;
со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — острая печеночная недостаточность, гепатит, нарушение функциональных проб печени;
со стороны ЦНС: иногда — головная боль, парестезия, головокружение, внутричерепное кровотечение (в некоторых случаях — с летальным исходом); очень редко — спутанность сознания, галлюцинации, нарушение вкуса;
со стороны органов чувств: иногда — глазное кровотечение (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное); редко — головокружение (патология уха и лабиринта);
со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — подкожное кровоизлияние; иногда — кожная сыпь, зуд, пурпура; очень редко — ангионевротический отек, эритематозная сыпь, буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема), крапивница, экзема, плоский лишай;
со стороны органов дыхания: часто — носовое кровотечение; очень редко — кровотечение органов дыхания (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит;
со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко — гемартроз, артрит, артралгия, миалгия;
со стороны мочевыделительной системы: иногда — гематурия; очень редко — гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови;
реакции повышенной чувствительности: очень редко — сывороточная болезнь, анафилактические реакции;
лабораторные показатели: иногда — удлинение времени кровотечения, снижение уровня нейтрофилов и тромбоцитов;
другие: часто — кровотечение в месте инъекции; очень редко — лихорадка.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

если во время применения препарата отмечают симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения, следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных действий. Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует осторожно применять у пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2. Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств.
В случае планового хирургического вмешательства, которое временно не требует применения антитромбоцитарных средств, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачам о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрель увеличивает продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять у пациентов с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).
Больных следует предупреждать, что во время лечения препаратом (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по локализации или длительности) кровотечения.
Очень редко отмечали случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры после применения клопидогреля, иногда даже после кратковременного применения. Тромбоцитопеническая пурпура проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. Тромбоцитопеническая пурпура потенциальное состояние, угрожающее жизни, и требует немедленного лечения, в частности плазмафорезом.
Из-за недостаточных данных не рекомендуется назначать клопидогрель в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.
Фармакогенетика. По данным литературы, у пациентов с генетически сниженной функцией CYP 2C19 отмечают меньшую концентрацию активного метаболита клопидогреля в плазме крови и менее выраженный антитромбоцитарный эффект. У них, как правило, значительно чаще возникают сердечно-сосудистые события после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальным функционированием CYP 2C19 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Терапевтический опыт применения клопидогреля у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью.
Опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен. Поэтому таким больным клопидогрель следует назначать с осторожностью.
Атерокард содержит лактозу. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.
Применение в период беременности и кормления грудью. Из-за отсутствия клинических данных применения клопидогреля в период беременности, препарат нежелательно назначать беременным (как мера предосторожности). Опыты на животных не выявили отрицательного влияния клопидогреля на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.
Неизвестно, экскретируется ли клопидогрель в грудное молоко. В исследованиях на животных было показано, что он проникает в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата в детском возрасте не установлены.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Препарат не влияет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Если во время лечения препаратом отмечают головокружение, следует избегать управления транспортными средствами или работы с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Оральные антикоагулянты. Не рекомендуется одновременное применение с препаратом, поскольку существует риск повышения интенсивности кровотечения.
Ингибиторы гликопротеина ІІb/IIIа. Атерокард следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском кровотечения из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, при которых одновременно применяют ингибиторы гликопротеина ІІb/IIIа.
АСК. АСК не изменяет ингибиторное действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение одного дня не вызывало значительного увеличения времени кровотечения. Поскольку возможно взаимодействие между клопидогрелем и АСК с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Несмотря на это, клопидогрель и АСК принимали вместе в течение до одного года.
Гепарин. По данным исследования, клопидогрель не требовал коррекции дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию у здоровых лиц. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение требует осторожности.
Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитических агентов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогичной отмечаемой при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК.
НПВП. Одновременное применение клопидогреля и напроксена может увеличивать количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако пока нет данных о взаимодействии препарата с другими НПВП и до сих пор не установлено, повышается ли риск кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2 с клопидогрелем.
Комбинация с другими лекарственными средствами
Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP 2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, может привести к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови, а также к снижению клинической эффективности. Следует избегать одновременного применения препаратов, которые угнетают активность CYP 2C19.
К препаратам, угнетающим активность CYP 2C19, относятся: омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
Ингибиторы протонного насоса. Хотя доказательства свидетельствуют о том, что степень угнетения активности CYP 2C19 под действием разных препаратов, относящихся к классу ингибиторов протонного насоса, неодинаковая, существуют данные, указывающие на возможность взаимодействия практически со всеми препаратами этого класса. Поэтому следует избегать одновременного применения ингибиторов протонного насоса, за исключением случаев, когда это абсолютно необходимо. Нет доказательств того, что другие препараты, уменьшающие выработку кислоты в желудке, как например Н₂-блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля.
В результате исследований не было выявлено клинически значимого взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля оставалась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином и эстрогеном.
Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелем. Антацидные средства не влияют на уровень абсорбции клопидогреля.
Данные исследований свидетельствуют о том, что карбоксильные метаболиты клопидогреля могут угнетать активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме крови фенитоина, толбутамида и НПВП, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Несмотря на это результаты исследований свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.
Не отмечено клинически значимого взаимодействия препарата с диуретиками, блокаторами бета-адренорецепторов, ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов, средствами, расширяющими коронарные сосуды, антацидами, антидиабетическими (включая инсулин), гипохолестеринемическими, противоэпилептическими средствами, антагонистами гликопротеина IIb/IIIa, при гормонозаместительной терапии.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

Симптомы: удлиненное время кровотечения с последующими осложнениями.
Лечение: симптоматическое. При необходимости быстрой коррекции удлиненного периода кровотечения эффект препарата может быть устранен переливанием тромбоцитарной массы. Антидот фармакологической активности клопидогреля неизвестен.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.