Цимевен - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЦИМЕВЕН^®

(CYMEVENE^®)

Склад:

діюча речовина: ганцикловір;

1 флакон містить ганцикловіру 500 мг (у вигляді  ганцикловіру натрієвої солі 543 мг).

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізат (тверда речовина) від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозиди та нуклеотиди, за виключенням інгібіторів зворотної транскриптази. Ганцикловір.

Код АТХ J05A B06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ганцикловір – синтетичний нуклеозидний аналог 2’-дезоксигуанозину, що пригнічує реплікацію вірусів герпесу як in vitro, так і in vivo. До ганцикловіру чутливі такі віруси людини як цитомегаловірус (ЦМВ), віруси простого герпесу типів 1 і 2 (HSV-1 і HSV-2), вірус герпесу людини типу 6, 7 і 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вірус Епштейна-Барра (ВЕБ), вірус вітряної віспи (Varicella zoster), вірус гепатиту В. Клінічні дослідження обмежувалися оцінкою ефективності препарату у хворих на цитомегаловірусну інфекцію.

В інфікованих ЦМВ клітинах ганцикловір спочатку фосфорилюється вірусною протеїнкіназою UL97 до ганцикловіру монофосфату. Наступне фосфорилювання здійснюється за допомогою кількох клітинних кіназ з утворенням ганцикловіру трифосфату, який надалі підлягає повільному внутрішньоклітинному метаболізму. Показано, що цей метаболізм відбувається у клітинах, інфікованих цитомегаловірусом людини і вірусом простого герпесу, при цьому після зникнення ганцикловіру з позаклітинної рідини період внутрішньоклітинного напіввиведення препарату складає, відповідно, 18 та 6-24 години. Оскільки фосфорилювання ганцикловіру у більшому ступені залежить від дії вірусної кінази, воно відбувається переважно в інфікованих клітинах.

Вірусостатична дія ганцикловіру обумовлена пригніченням синтезу вірусної ДНК шляхом: (1) конкурентного інгібування вбудовування дезоксигуанозину трифосфату у ДНК під дією ДНК-полімерази; (2) включенням трифосфата ганцикловіру у вірусну ДНК, що призводить до припинення подовження вірусної ДНК чи дуже обмеженому їх подовженню. Типова противірусна ІС₅₀ у відношенні цитомегаловірусу, визначена in vitro, знаходиться у діапазоні від 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Вірусна резистентність.

Можливість розвитку вірусної резистентності слід розглядати у пацієнтів, які повторно демонструють погану клінічну відповідь або у яких зберігається стійке виділення вірусів протягом терапії. Стійкість цитомегаловірусу до ганцикловіру може розвинутися після тривалого лікування або профілактики ганцикловіром при вибірковій мутації гена вірусної кінази (UL97), що відповідає за монофосфорилювання ганцикловіру, та/або, менш часто, гену вірусної полімерази (UL54). Віруси, які містять мутації у гені UL97, резистентні лише до ганцикловіру, тоді як віруси з мутацією в UL54 можуть демонструвати перехресну стійкість до інших потивірусних засобів, дія яких направлена на вірусну  полімеразу, і навпаки.

Сучасне визначення резистентності цитомегаловірусу до ганцикловіру, грунтується на визначенні антивірсуної активності in vitro: медіана пригнічуючої концентрації (ІС₅₀) ≥ 12,0 мкМ, значення > 6,0 мкМ та < 12,0 мкМ вважаються такими, що свідчать про перехідну резистентність. Згідно з цими визначеннями до 4 % нелікованих пацієнтів мають ізоляти ЦМВ зі значеннями ІС₅₀, що відповідають резистентності або перехідній резистентності.

У проспективному дослідженні 76 попередньо нелікованих хворих на СНІД з тяжкою імуносупресією та ЦМВ-ретинітом, які розпочали терапію ганцикловіром (в/в індукція/в/в підтримуюче лікування або в/в індукція/пероральне підтримуюче лікування), кількість пацієнтів – носіїв резистентних вірусів (ІС₅₀ > 6,0 мкМ) – зростала під час лікування, а саме 3,7 %, 5,4 %, 11,4 % та 27,5 % на початку лікування, через 3, 6 та 12 місяців відповідно. Аналогічно в іншому дослідженні хворих на СНІД з ЦМВ-ретинітом, яких лікували ≥ 3 місяців ганцикловіром внутрішньовенно, 7,8 % пацієнтів були носіями вірусів з ІС₅₀ > 12,0 мкМ. Об’єднані дані 4 клінічних досліджень лікування ЦМВ-ретиніту продемонстрували резистентність (ІС₅₀ > 6,0 мкМ) у 3,2 % (медіана експозиції 75 днів) при внутрішньовенному застосуванні ганцикловіру та 6,5 % (медіана експозиції 165 днів) при пероральному застосуванні ганцикловіру.

Фармакокінетика.

Системна експозиція

Після одноразової інфузії ганцикловіру у дозі 5 мг/кг протягом 1 години ВІЛ- та ЦМВ-інфікованим пацієнтам системна експозиція (AUC_0-24) коливалася від 21,4 ± 3,1 (n=16) до 26,0 ± 6,06 (n=16) мкг х годину/мл. В цій популяції пацієнтів максимальна концентрація препарату у плазмі крові (С_max) знаходилась у діапазоні від 8,27 ± 1,02 (n=16) до 9,03 ± 1,42 (n=16) мкг/мл.

Розподіл

Об’єм розподілу ганцикловіру після внутрішньовенного введення корелює з масою тіла при досягненні рівноважної концентрації складає  від 0,536  ± 0,078 (n=15) до 0,870 ± 0,116 (n=16) л/кг. Концентрація препарату у спинномозковій рідині через 0,25-5,67 години після внутрішньовенного введення ганцикловіру у дозі 2,5 мг/кг через кожні 8 чи 12 годин становить 24-67 % від концентрацій у плазмі крові та дорівнює 0,50-0,68 мкг/мл. Зв’язок з білками плазми крові при концентраціях ганцикловіру 0,5 та 51 мкг/мл – 1-2 %.

Після внутрішньовенного введення ганцикловіру внутрішньоочні концентрації ганцикловіру становлять від 40 до 200 % від тих, що одночасно виміряні у плазмі крові. Середні внутрішньоочні концентрації після індукційного та підтримуючого дозування ганцикловіру внутрішньовенно становили 1,15 та 1,0 мкг/мл відповідно. Період напіввиведення ганцикловіру з ока значно довший ніж з плазми крові та оцінюється в межах від 13,3 до 18,8 годин.

Метаболізм та виведення

Після внутрішньовенного введення у дозах від 1,6 до 5 мг/кг кінетика ганцикловіру носить лінійний характер. Основний шлях виведення – ниркова екскреція незміненого препарату шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції. У хворих із нормальною функцією нирок 89,6 ± 5,0 % (n=4) від внутішньовенно введеної дози ганцикловіру виявляється в сечі у незміненому вигляді. У осіб із нормальною функцією нирок системний кліренс перебуває у діапазоні від 2,64 ± 0,38 (n=15) до 4,52 ± 2,79 (n=6) мл/хв/кг, а нирковий кліренс – від 2,57 ± 0,69 (n=15) до 3,48 ± 0,68 (n=16) мл/хв/кг, що відповідає 90-101 % введеного ганцикловіру. Період напіввиведення в осіб без ниркової недостатності коливається від 2,73 ± 1,29 (n=6) до 3,98 ± 1,78 (n=8) години.

Фармакокінетика в особливих групах хворих

Захворювання нирок

Порушення функції нирок призводить до змін кінетики ганцикловіру, як показано у таблиці нижче.

Ганцикловір
Креатинін сироватки крові (мкМ/л)	Системний кліренс з плазми (мл/хв/кг)	Період напівжиття у плазмі (години)
< 124 (n=22) 125-225 (n=9) 226-398 (n=3) > 398 (n=5)	3,64 2,00 1,11 0,33	2,9 5,3 9,7 28,5

Пацієнти на гемодіалізі

Гемодіаліз знижує концентрації ганцикловіру у плазмі крові після внутрішньовенного та перорального введення приблизно на 50 % (див. розділ «Передозування»).

При застосуванні переривчастої схеми гемодіалізу показники кліренсу ганцикловіру складають від 42 до 92 мл/хв, період напіввиведення препарату під час діалізу – 3,3-4,5 години. При безперервному діалізі кліренс ганцикловіру був менше (4,0-29,6 мл/хв), але у період до наступного прийому препарату з організму видаляється більший відсоток прийнятої дози. При переривчастому гемодіалізі фракція ганцикловіру, видаленого за один сеанс гемодіалізу, складає від 50 % до 63 %.

Діти

Фармакокінетика ганцикловіру була також досліджена у 10 дітей віком від 9 місяців до 12 років. Фармакокінетичні характеристики ганцикловіру після одноразового та багаторазового (з інтервалом 12 годин) внутрішньовенного введення препарату у дозі 5 мг/кг були одинаковими. Після одноразового застосування дози 5 мг/кг експозиція, виміряна як AUC∞, становила 19,4 ± 7,1  мкг х год/мл, об’єм розподілу у рівноважному стані становив 0,68 ± 0,20 л/кг, С_max – 7,59 ± 3,21 мкг/мл, системний кліренс – 4,66 ± 1,72 мл/хв/кг, а t_1/2 – 2,49 ± 0,57 годин. Цей діапазон фармакокінетичних показників у дітей при внутрішньовенному введенні ганцикловіру порівнюваний з характерним для дорослих.

Хворі літнього віку

Дослідження в осіб віком від 65 років не проводили.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування цитомегаловірусної (ЦМВ) інфекції, що загрожує життю чи зору, в осіб з імунодефіцитами (синдром набутого імунодефіциту (СНІД), ятрогенна імуносупресія, пов’язана із трансплантацією органів або хіміотерапією пухлин).

Профілактика цитомегаловірусної інфекції у хворих, які отримують імуносупресивну терапію після трансплантації органів.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до Цимевену^®, валганцикловіру чи до іншого компонента препарату.

У зв’язку з подібністю хімічної структури Цимевену^®, ацикловіру і валацикловіру між цими препаратами можливі реакції перехресної чутливості. Тому Цимевен^® протипоказаний для застосування при підвищеній чутливості до ацикловіру чи валацикловіру.

Абсолютне число нейтрофілів менше 500 клітин в 1 мкл, чи число тромбоцитів менше 25000 клітин в 1 мкл.

Період вагітності або годування груддю, а також чоловікам, які планують батьківство.

Особливі заходи безпеки.

Застереження при приготуванні розчину ганцикловіру

Оскільки Цимевен^® вважається потенційно тератогенним та канцерогенним для людини, поводитися з препаратом слід з обережністю.

Слід запобігати інгаляції або прямому контакту з порошком, що міститься у флаконах, або прямому контакту відновленого розчину зі шкірою або слизовими оболонками. Розчин Цимевену^® лужний (рН приблизно 11). Цю операцію рекомендується здійснювати у поліетиленових рукавичках та захисних окулярах.

При попаданні ганцикловіру на шкіру чи слизові оболонки це місце необхідно ретельно промити водою з милом; очі необхідно промивати стерильною або проточною водою, якщо немає стерильної.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Диданозин: встановлено, що при одночасному застосуванні диданозину та внутрішньовенному чи пероральному введенні ганцикловіру концентрації диданозину у плазмі крові стійко підвищуються. При внутрішньовенному введенні ганцикловіру у дозах

5-10 мг/кг на добу AUC диданозину збільшується на 38-67 %, а при пероральному застосуванні доз 3-6 г/добу – на 84-124 %. Клінічно значущих змін концентрацій ганцикловіру при цьому не було. Однак з урахуванням підвищення плазмових концентрацій диданозину в присутності ганцикловіру хворих необхідно ретельно спостерігати на предмет токсичності диданозину (див. розділ «Особливості застосування»).

Іміпенем/циластатин: у хворих, які одночасно отримують ганцикловір та іміпенем/циластатин, спостерігалися судоми. Ці препарати необхідно призначати в комбінації з Цимевеном^® лише у тому випадку, коли можливі переваги перевищують ризик

(див. розділ «Особливості застосування»).

Мікофенолату мофетил: на основі результатів дослідження одноразового застосування рекомендованих доз мікофенолату мофетилу (МФМ) перорально та ганцикловіру внутрішньовенно та з урахуванням відомих ефектів порушення функції нирок на фармакокінетику МФМ та ганцикловіру очікується, що одночасне призначення цих препаратів, що потенційно конкурують при канальцевій секреції, може призводити до підвищення концентрації ганцикловіру та МФКГ (фенольного глюкуроніду мікофенольної кислоти). Суттєвої зміни фармакокінетики мікофенольної кислоти (МФК) не очікується, корегувати дозу мікофенолату мофетилу не потрібно. У хворих із порушенням функції нирок, які одночасно отримують ганцикловір та мікофенолату мофетил, необхідно дотримуватись рекомендацій з дозування ганцикловіру та проводити ретельний нагляд.

Пробенецид: застосування пробенециду з пероральним ганцикловіром призводило до статистично значущого зниження ниркового кліренсу ганцикловіру (20 %), що, у свою чергу, призводило до статистично значущого зростання експозиції (40 %). Ці зміни узгоджуються з механізмом взаємодії, що включає конкуренцію за ниркову канальцеву секрецію. Таким чином, пацієнтів, які приймають пробенецид та Цимевен^®, слід ретельно спостерігати на предемет токсичності ганцикловіру.

Зидовудин: при застосуванні зидовудину разом із пероральним ганцикловіром спостерігалося незначне (17 %), але статистично значуще підвищення AUC зидовудину. Також мала місце тенденція до нижчих концентрацій ганцикловіру при одночасному застосуванні зидовудину, хоча це зниження було статистично незначущим. Однак оскільки і зидовудин, і ганцикловір можуть спричиняти нейтропенію та анемію, деякі пацієнти можуть не переносити одночасну терапію повними дозами (див. розділ «Особливості застосування»).

Зальцитабін: після одночасного введення ганцикловіру та зальцитабіну клінічно значущих фармакокінетичних змін не спостерігалося. І валганцикловір, і зальцитабін можуть спричиняти периферичну нейропатію, тому пацієнтів слід моніторувати на предмет виникнення таких випадків.

Ставудин: при застосуванні комбінації ставудину та перорального ганцикловіру клінічно значущих взаємодій не спостерігалося.

Триметоприм: при застосуванні комбінації триметоприму та перорального ганцикловіру клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося. Однак через можливість посилення токсичності внаслідок відомої мієлосупресивної дії обох препаратів, ці препарати слід застосовувати одночасно тільки тоді, якщо потенційна користь переважає ризики.

Циклоспорин: не було ніяких доказів, що введення ганцикловіру впливає на фармакокінетику циклоспорину при порівнянні мінімальних концентрацій циклоспорину. Однак, є деякі ознаки збільшення максимальної величини сироватки креатиніну, що спостерігалося після початку терапії ганцикловіром.

Інші антиретровірусні засоби: у клінічно значущих концентраціях синергістичний або антагоністичний ефект на інгібіцію ВІЛ у присутності ганцикловіру або ЦМВ у присутності різних антиретровірусних препаратів є малоймовірним. Метаболічні взаємодії, наприклад з інгібіторами протеази та ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, є малоймовірними через те, що Р450 не бере участь у метаболізмі ганцикловіру.

Інші можливі взаємодії.

Можливе посилення токсичності при призначенні ганцикловіру одночасно або безпосередньо до чи після з іншими препаратами, які пригнічують реплікацію популяцій клітин, що швидко діляться, таких як клітини кісткового мозку, яєчок та зародкових шарів шкіри та слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (прикладами таких типів препаратів є дапсон, пентамідин, флуцитозин, вінкристин, вінбластин, адріаміцин, амфотерицин В, комбінації триметоприм/сульфамідні препарати, нуклеозидні аналоги та гідроксисечовина). Оскільки ганцикловір виділяється з організму через нирки (див. розділ «Фармакокінетика»), може спостерігатись збільшення токсичності при одночасному застосуванні Цимевену^® з лікарськими засобами, які можуть зменшувати нирковий кліренс ганцикловіру, і в результаті призводити до підвищення концентрації ганцикловіру в організмі. Нирковий кліренс ганцикловіру може пригнічуватись шляхом двох механізмів: (а) нефротоксичність, спричинена лікарськими засобами, такими як цидофовір і фоскарнет, і (b) повне пригнічення активної канальцевої секреції в нирках, наприклад, іншим нуклеозидним аналогом.

Тому зазначені лікарські засоби не слід призначати одночасно з ганцикловіром. Їх комбіноване застосування можливе тоді, коли можлива користь від лікування перевищує цей ризик (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

До початку лікування ганцикловіром пацієнтів слід попередити про можливий ризик для плода.

У дослідженнях на тваринах ганцикловір виявляв мутагенну, тератогенну, асперматогенну та канцерогенну дію, а також пригнічував фертильність у жінок. Ганцикловір має потенційну тератогенну та канцерогенну дію, та може викликати вроджені вади розвитку і злоякісні новоутворення. Ганцикловір може тимчасово чи стійко пригнічувати сперматогенез. Під час лікування ганцикловіром необхідно рекомендувати жінкам репродуктивного віку використовувати надійні методи контрацепції. Чоловікам рекомендується використовувати бар’єрний метод контрацепції під час лікування та не менше ніж 90 днів після його завершення, якщо тільки не доведено, що жінка-партнер не має ризику завагітнити (див розділи «Застосування у період вагітності або годування груддю» та «Побічні реакції»).

Застосування Цимевену^® дітям та підліткам потребує винятково ретельного розгляду через можливість віддаленої канцерогенності і токсичного впливу на репродуктивну функцію. Переваги лікування повинні переважати ризики.

У хворих, які отримували лікування ганцикловіром, спостерігалися випадки тяжкої лейкопенії, нейтропенії, анемії, тромбоцитопенії, панцитопенії, мієлосупресії та апластичної анемії. Цимевен^® не слід призначати, якщо абсолютне число нейтрофілів менше 500 клітин в 1 мкл або число тромбоцитів менше 25000 в 1 мкл чи рівень гемоглобіну менше 8 г/дл (див. розділи «Спосіб застосування та дози. Особливі рекомендації з дозування» та «Побічні реакції»).

Цимевен^® слід застосовувати з обережністю пацієнтам з існуючою гематологічною цитопенією або гематологічною цитопенією в анамензі, пов’язаною із застосуванням лікарських засобів, а також пацієнтам, які одержують радіотерапію.

У ході лікування рекомендується моніторувати розгорнуту формулу крові, включаючи число тромбоцитів. Посилений гематологічний моніторинг може бути необхідним для пацієнтів з порушенням функції нирок. Пацієнтам, у яких розвивається тяжка лейкопенія, нейтропенія, анемія та/або тромбоцитопенія рекомендується лікування гематопоетичними факторами росту та/або переривання лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози. Особливі рекомендації з дозування» та «Побічні реакції»).

При порушенні функції нирок рекомендується проводити корекцію дози препарату у залежності від кліренсу креатиніну (див. розділи «Спосіб застосування та дози. Особливі рекомендації з дозування» та «Фармакокінетика в особливих групах хворих»).

У хворих, які отримують іміпенем/циластатин і ганцикловір, описаний розвиток судом, тому ганцикловір не слід призначати одночасно з іміпенемом/циластатином, якщо лише потенційні переваги терапії не перевищують можливого ризику (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасний прийом ганцикловіру та диданозину або препаратів, які мають мієлосупресивну (наприклад зидовудин) чи нефротоксичну дію, слід ретельно контролювати, оскільки одночасне застосування може призвести до розвитку адитивної токсичності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Немає даних з безпеки щодо застосування Цимевену^® вагітним. Цимевен^® швидко проникає через плацентарний бар’єр. На основі фармакологічного механізму дії та репродуктивної токсичності, що спостерігалася у дослідженнях на тваринах, існує теоретичний ризик тератогенності у людини. Тому Цимевен^® не слід застосовувати вагітним жінкам через високу ймовірність негативного впливу на розвиток плода.

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати використовувати ефективні методи контрацепції протягом лікування. Пацієнтам-чоловікам слід рекомендувати використовувати бар’єрні методи контрацепції протягом та щонайменше 90 днів після лікування, якщо тільки не доведено, що жінка-партнер не має ризику завагітнити.

Невідомо, чи проникає ганцикловір у грудне молоко, однак не можна виключити, що ганцикловір може проникати у грудне молоко та викликати серйозні небажані реакції у дитини. Тому годування груддю слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень на здатність впливати на керування автотранспортом або працювати з механізмами не проводилися. У пацієнтів, які отримують Цимевен^®, можуть спостерігатися судоми, седація, запаморочення, атаксія та/або сплутаність свідомості. Ці ефекти можуть впливати на роботу, що вимагає пильності, включаючи здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Розчин, отриманий шляхом розведення стерильного порошку Цимевен^®, призначений тільки для внутрішньовенного введення, переважно з використанням пластикової канюлі та у вену з адекватним потоком крові. Не слід застосовувати швидкі або болюсні внутрішньовенні ін’єкції! Токсичність Цимевену^® може зростати внаслідок надмірних рівнів у плазмі крові. Внутрішньом’язові та підшкірні ін’єкції препарату можуть призвести до тяжкого подразнення тканин у зв’язку з високим рН (9-11) розчину Цимевен^®.

Не можна перевищувати рекомендовані дози, частоту або швидкість інфузії.

Дорослі

Лікування ЦМВ-інфекції

Початкове (індукційне) лікування: інфузія 5 мг/кг із постійною швидкістю протягом 1 години кожні 12 годин (10 мг/кг/добу) протягом 14-21 дня.

Довготривале (підтримуюче) лікування: у хворих, у яких не відновилася імунна система, і у зв’язку з чим зберігається ризик рецидиву ЦМВ-ретиніту, можна застосувати підтримуюче лікування – по 5 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії одноразово щоденно протягом 7 днів або по 6 мг/кг одноразово щоденно протягом 5 днів на тиждень.

Лікування прогресуючого захворювання: пацієнти, хворі на СНІД, можуть вимагати довготривалого лікування, але навіть при постійній підтримуючій терапії можливе прогресування ретиніту. Будь-якому пацієнту з прогресуванням ретиніту, незалежно від того, знаходиться він на підтримуючій терапії або після відміни Цимевену^®, лікування можна поновити із застосуванням режиму індукційної терапії.

Профілактика захворювання ЦМВ

Індукційний режим: по 5 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії кожні 12 годин (10 мг/кг/добу) протягом 7-14 днів.

Підтримуючий режим: по 5 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії одноразово щоденно протягом 7 днів або по 6 мг/кг одноразово щоденно протягом 5 днів на тиждень.

Особливі рекомендації з дозування

Пацієнти з порушенням функції нирок

Необхідно ретельно контролювати рівні креатиніну сироватки крові або кліренс креатиніну.

Корекція дози проводиться згідно кліренсу креатиніну, як показано у таблиці нижче (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Кліренс креатиніну (мл/хв) можна розраховувати за креатиніном сироватки крові за наступною формулою:

                             (140 – вік [років] х маса тіла [кг])

Для чоловіків =   72 х 0,011 х креатинін сироватки крові

                                               [мкмоль/л]

Для жінок = 0,85 х показник для чоловіків.

        Кліренс         Індукційна доза 
        креатиніну (мл/хв)      ганцикловіру    

                       ≥70                                    5 мг/кг кожні 12 годин    
                       50-69                                 2,5 мг/кг кожні 12 годин     
                       25-49                                 2,5 мг/кг  на добу
                      10-24                                  1,25 мг/кг на добу                      

              <10                                    1,25 мг/кг                        

                                                         на добу після                        

                                                         гемодіалізу                                              

Хворі з тяжкою лейкопенією, нейтропенією, анемією, тромбоцитопенією та панцитопенією (див. розділ «Особливості застосування» до початку терапії): якщо протягом лікування Цимевеном^® спостерігається значне виснаження кількості клітин крові, слід розглянути можливість лікування гематопоетичними факторами росту та/або переривання лікування (див. «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Хворі літнього віку: ефективність та безпеку Цимевену^® в осіб літнього віку не вивчалась. Оскільки в осіб літнього віку функція нирок нерідко знижена, ганцикловір необхідно їм призначати строго з урахуванням функції нирок (див. вище).

Діти: існує обмежений досвід лікування дітей віком до 18 років (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Повідомлені побічні реакції були подібними до тих, що спостерігалися у дорослих. Однак застосування Цимевену^® дітям вимагає надзвичайної обережності внаслідок можливої тривалої канцерогенної дії та репродуктивної токсичності. Перевага від лікування повинна переважати ризики. Цимевен^® не показаний для лікування вродженої та неонатальної ЦМВ-інфекції.

Зниження дози

Слід розглянути зниження загальної добової дози для зменшення тяжкості нейтропенії або інших видів цитопенії. Кількість клітин крові зазвичай нормалізується між 3 та 7 днями після відміни лікарського засобу або зниження дози. У випадку очевидного відновлення кісткового мозку можливе поступове збільшення дози з ретельним моніторингом кількості лейкоцитів.

Метод приготування розчину Цимевену^®

1. Ліофілізований порошок ганцикловіру розчиняють, додаючи у флакон 10 мл стерильної води для ін'єкцій. Не можна використовувати бактеріостатичну воду для ін'єкцій, що містить парабени (парагідроксибензоати), оскільки вони не сумісні зі стерильним порошком ганцикловіру і можуть викликати випадання осаду.

2. Для розчинення препарату флакон потрібно струсити.

3. Відновлений розчин слід оглянути для виявлення механічних домішок до роботи зі змішаним препаратом.

4. Відновлений розчин у флаконі стійкий при кімнатній температурі протягом 12 годин. Ставити його у холодильник не можна.

Приготування і застосування інфузійного розчину.

Із флакона (концентрація ганцикловіру 50 мг/мл) відбирається потрібний об'єм, розрахований виходячи з маси тіла хворого, і додається до відповідної інфузійної рідини. Не рекомендується застосовувати інфузійні розчини з концентрацією вище 10 мг/мл. З ганцикловіром сумісні такі інфузійні рідини: 0,9 % розчин натрію хлориду; 5 % розчин декстрози у воді; розчин Рінгера та розчин Рінгера-лактату. Не слід змішувати Цимевен^® з іншими продуктами для внутрішньовенного застосування.

Оскільки Цимевен^® розводять зі стерильною водою, яка не є бактеріостатичною, всі інфузійні розчини, які містять ганцикловір, необхідно використати не пізніше ніж через 24 години з моменту розведення, щоб зменшити небезпеку бактеріального зараження.

Інфузійний розчин слід зберігати у холодильнику. Не рекомендується його заморожувати.

Будь-який невикористаний препарат або відходи слід утилізувати згідно міцевих вимог.

Діти.

Безпека та ефективність застосування Цимевену^® дітям віком до 18 років, у тому числі при вродженій та неонатальній цитомегаловірусній інфекції не встановлена. Проте застосування Цимевену^® дітям потребує винятково ретельного розгляду через можливість віддаленої канцерогенності і токсичного впливу на репродуктивну функцію. Призначати препарат дітям можливо лише після ретельного обстеження і лише у тому випадку, коли, на думку лікаря, можлива користь від лікування перевищує цей дуже істотний ризик.

Передозування.

Досвід передозування при внутрішньовенному застосуванні ганцикловіру

Випадки передозування повідомлялись під час клінічних досліджень та під час післяреєстраційного застосування препарату. У деяких випадках про побічні реакції не повідомлялося. Більшість пацієнтів зазнали одну або більше з наступних побічних реакцій.

Гематологічна токсичність: панцитопенія, пригнічення кісткового мозку, лейкопенія, нейтропенія, гранулоцитопенія, аплазія кісткового мозку.

Гепатотоксичність: гепатит, порушення функції печінки.

Ниркова токсичність: посилення гематурії у хворих з існуючими порушеннями функції нирок, гостра ниркова недостатність, підвищення рівня креатиніну.

Шлунково-кишкова токсичність: абдомінальний біль, діарея, блювання.

Нейротоксичність: генералізований тремор, судоми.

Одному дорослому хворому було введено надлишковий об’єм розчину ганцикловіру для внутрішньовенного введення шляхом ін’єкції у скловидне тіло, після чого розвинулася тимчасова втрата зору та обтурація центральної артерії сітківки, вторинна у зв’язку з підвищенням внутрішньоочного тиску, викликаного введеним об’ємом рідини.

Для швидкого зниження рівня ганцикловіру у плазмі крові пацієнтів, яким введено надлишкову кількість ганцикловіру, можна застосовувати гемодіаліз та гідратацію (див. розділ «Фармакокінетика», підрозділ стосовно пацієнтів на гемодіалізі).

Досвід передозування валганцикловіром

В одного дорослого пацієнта розвинулася летальна депресія кісткового мозку (аплазія кісткового мозку) після декількох днів дозування, що найменше у 10 разів перевищувало рекомендований рівень для пацієнтів з порушенням функції нирок (знижений кліренс креатиніну).

Побічні реакції.

У пацієнтів, яких лікували ганцикловіром, найчастішими побічними ефектами були нейтропенія, анемія та тромбоцитопенія.

Побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні ганцикловіру внутрішньовенно, ганцикловіру та валганцикловіру перорально, представлені нижче. Валганцикловір – це проліки ганцикловіру, тому побічні реакції, пов’язані із застосуванням валганцикловіру, можна очікувати при застосуванні ганцикловіру. Групи частоти цих побічних реакцій засновані на частоті, про яку повідомлялося у клінічних дослідженнях пацієнтів, хворих на СНІД, із ЦМВ-ретинітом, та у клінічних дослідженнях пацієнтів із трансплантацією солідних органів. Частота побічних реакцій визначена за наступними категоріями: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10,000, < 1/1000).

Інфекції та інвазії: часто – сепсис (бактеріємія, вірусемія), запалення підшкірної клітковини (целюліт), інфекція сечовивідних шляхів, кандидоз ротової порожнини.

Порушення крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія, анемія; часто – тромбоцитопенія, лейкопенія, панцитопенія; нечасто – пригнічення кісткового мозку; рідко – агранулоцитоз, гранулоцитопенія.

Порушення імунної системи: нечасто – анафілактичні реакції.

Порушення обміну речовин, метаболізму: часто – зниження апетиту, анорексія.

Неврологічні та психічні розлади: часто – депресія, тривога, сплутаність свідомості, порушення мислення, головний біль, безсоння, дисгевзія (порушення смакових відчуттів), гіпестезія, парестезія, периферична нейропатія, судоми, запаморочення (за виключенням вертіго); нечасто – збудження,  психотичні розлади, тремор.

Порушення з боку органів зору: часто – набряк рогівки, відшарування сітківки, плаваючі помутніння скловидного тіла, біль в очах; нечасто – порушення зору, кон’юнктивіт.

Порушення з боку органів слуху та вестибулярного апарату:  часто – біль у вухах; нечасто – глухота.

Кардіальні порушення:  нечасто – аритмія.

Судинні розлади:  нечасто – гіпотензія.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – задишка;  часто – кашель.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже  часто – діарея; часто – нудота, блювання, абдомінальний біль, абдомінальний біль у верхній частині живота, запор, метеоризм, дисфагія, диспепсія; нечасто – відчуття розтягення живота, виразки у ротовій порожнині, панкреатит.

Розлади гепатобіліарної системи:  часто – підвищення рівня лужної фосфатази у крові та АСТ, порушення функції печінки; нечасто – підвищення рівня АЛТ.

Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини:  часто – дерматит, нічне потіння, свербіж; нечасто – кропив’янка, алопеція, сухість шкіри.

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто – біль у м’язах, біль у суглобах, біль у спині, судоми у м’язах.

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи: часто – зниження ниркового кліренсу креатиніну, порушення функції нирок; нечасто – гематурія,  ниркова недостатність.

Розлади репродуктивної системи та молочних залоз:  нечасто – чоловіче безпліддя.

Загальні розлади та стан місця введення: часто – слабкість, пропасниця, озноб, біль, біль у грудній клітці, нездужання, астенія,  реакції у місці ін’єкції.

Дослідження: часто – зменшення маси тіла, підвищення рівня креатиніну у крові.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 30 °С.

Несумісність.

Ганцикловір не можна змішувати з іншими препаратами, що вводяться внутрішньовенно. Ганцикловір випадає в осад у розчинах, які містять парабен.

Упаковка.

По 500 мг ліофілізату у безбарвному скляному флаконі місткістю 10 мл. По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцарія

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

лиофил. д/п р-ра д/инф. 500 мг фл., № 1

Ганцикловир

500 мг

В 1 флаконе содержится 546 мг ганцикловира натрия, что эквивалентно 500 мг ганцикловира.

№ UA/10598/01/01 от 07.04.2010 до 07.04.2015

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Ганцикловир — синтетический нуклеозидный аналог гуанина, который подавляет репликацию вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. К ганцикловиру чувствительны такие вирусы человека, как цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов (HSV-1 и HSV-2), вирус Эпштейна — Барр и вирус Varicella zoster. Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности препарата у больных ЦМВ-инфекцией.
В клетке ганцикловир фосфорилируется клеточной деоксигуанозинкиназой до ганцикловира монофосфата. Последующее фосфорилирование осуществляется посредством нескольких клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата. Этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ человека и вирусом простого герпеса, при этом после элиминации ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет 18 и 6–24 ч соответственно. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.
Вирусостатическое действие ганцикловира обусловлено угнетением синтеза вирусной ДНК путем: (1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы; (2) включением трифосфата ганцикловира в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения вирусной ДНК или ограничению их удлинения. Типическая противовирусная IC50 в отношении ЦМВ, определенная in vitro, находится в диапазоне от 0,14 мкМ (0,04 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл).
Вирусная резистентность
Современное определение резистентности ЦМВ к ганцикловиру, основано на определении in vitro: медиана ингибирующий концентрации (IC50) превышает 1,5 мкг/мл (6,0 мкМ). Устойчивость ЦМВ к ганцикловиру развивается редко (около 1%). Резистентность наблюдалась у пациентов со СПИДом и ЦМВ-ретинитом, которые никогда не получали ганцикловир. В первые 6 мес лечения ЦМВ-ретинита Цимевеном вирусная резистентность определялась у 3–8% больных. Стойкость вируса наблюдалась также у больных, которые продолжительно получали терапию Цимевеном в инфузиях по причине ЦМВ-ретинита. Главный механизм резистентности ЦМВ к ганцикловиру — снижение образования активного трифосфата. Были описаны стойкие вирусы, которые содержат мутации в гене UL97 ЦМВ, отвечающего за фосфорилирование ганцикловира. Описанные также мутации в гене вирусной ДНК-полимеразы, которая определяет вирусную резистентность к ганцикловиру, при этом вирусы могут быть стойкими и к другим препаратам, влияющих на ЦМВ.
Фармакокинетика
Всасывание
После инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг на протяжении 1 ч пациентам с ВИЧ и ЦМВ или взрослым больным СПИДом AUC колеблется от 21,4±3,1 до 26,0±6,06 мкг × ч/мл. Максимальная концентрация препарата в плазме крови находилась в диапазоне от 7,59±3,21 и 8,27±1,02 до 9,03±1,42 мкг/мл.
Распределение
Объем распределения ганцикловира после в/в введения коррелирует с массой тела и при достижении равновесной концентрации составляет 0,5–0,8 л/кг. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости через 0,25–5,67 ч после в/в введения ганцикловира в дозе 2,5 мг/кг каждые 8 или 12 ч — 24–67% от концентраций в плазме крови и составляет 0,50–0,68 мкг/мл. Связывание с белками плазмы крови — 1–2%.
Метаболизм и выведение
После в/в введения в дозах от 1,6 до 5 мг/кг кинетика ганцикловира носит линейный характер. Основной путь выведения — почечная экскреция неизмененного препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. У больных с нормальной функцией почек 89,6±5,0% от в/в введенной дозы ганцикловира выводится с мочой в неизмененном виде, при этом системный клиренс находится в диапазоне от 2,64±0,38 до 4,52±2,79 мл/мин/кг, а почечный клиренс — от 2,57±0,69 до 3,48±0,68 мл/хв/кг, что соответствует 90–100% введенного ганцикловира. Период полувыведения у лиц без почечной недостаточности колеблется от 2,73±1,29 до 3,98±1,78 ч.
Фармакокинетика у особых групп больных
Заболевания почек
Гемодиализ снижает концентрации ганцикловира в плазме крови после в/в и перорального введения в дозах 1,25–5 мг/кг приблизительно на 50%.
При применении прерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловира составляют от 42 до 92 мл/мин, период полувыведения препарата во время диализа — 3,3–4,5 ч. При беспрерывном диализе клиренс ганцикловира был меньше (4,0–29,6 мл/мин), но в период до следующего приема препарата из организма удаляется больший процент принятой дозы. При прерывистом гемодиализе фракция ганцикловира, удаленного за один сеанс гемодиализа, составляет от 50% до 63%.
Дети
У новорожденных в возрасте от 2 до 49 дней после в/в введения дозы 4 и 6 мг/кг средняя C_max составляет 5,5±6 и 7,0±1,6 мкг/мл соответственно. Средний объем распределения в равновесном состоянии (0,7 л/кг) и системный клиренс (3,15±0,47 мл/мин/кг после дозы 4 мг/кг и 3,55±0,35 мл/мин/кг после дозы 6 мг/кг) были сравнимы с такими у взрослых пациентов с нормальной функцией почек.
У детей с нормальной функцией почек в возрасте от 9 мес до 12 лет фармакокинетические характеристики ганцикловира после одноразового и многоразового (с интервалом 12 ч) в/в введения препарата в дозе 5 мг/кг были одинаковими. AUC на 1 и 14 день — 19,4±7,1 и 24,1±14,6 мкг × время/мл соответственно, а C_max — 7,59±3,21 (1-й день) и 8,31±4,9 мкг/мл (14-й день). Этот диапазон показателей сравним с характерным для взрослых. Фармакокинетические параметры у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет соответствовали таким у новорожденных и у взрослых.
Больные пожилого возраста
Исследование у лиц старше 65 лет не проводили.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение манифестной ЦМВ-инфекции, угрожающей жизни или нарушению зрения, у лиц с иммунодефицитами (СПИД, ятрогенная иммуносупрессия, связанная с трансплантацией органов, или химиотерапией опухолей).
Профилактика ЦМВ-инфекции у больных, получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов.

ПРИМЕНЕНИЕ:

р-р, полученный при разведении стерильного порошка Цимевена, предназначен только для в/в введения.
Нельзя превышать рекомендуемые дозы, частоту или скорость инфузии.
Стандартное лечение
Начальное лечение — инфузионное введение препарата в дозе 5 мг/кг с постоянной скоростью в течение 1 ч 2 раза в сутки; интервал между введениями — 12 ч (10 мг/кг/сут). Препарат применяют в течение 14–21 дня у больных с нормальной функцией почек.
Поддерживающее лечение назначают больным с ослабленной иммунной системой, у которых существует опасность рецидива ЦМВ-ретинита. Препарат вводят в суточной дозе 6 мг/кг 5 раз в неделю или по 5 мг/кг ежедневно.
Особые рекомендации по дозированию
Больным с почечной недостаточностью дозы следует корригировать (таблица)
Клиренс креатинина рассчитывают по формуле:

Для женщин = 0,85 × показатель для мужчин.
Таблица
Коррекция дозы Цимевена для больных с почечной недостаточностью

Клиренс креатинина	Начальная доза	Поддерживающая доза
≥70	5 мг/кг каждые 12 ч	5 мг/кг/сут
50–69	2,5 мг/кг каждые 12 ч	2,5 мг/кг/сут
25–49	2,5 мг/кг каждые 12 ч	1,25 мг/кг/сут
10–24	1,25 мг/кг/сут	0,625 мг/кг/сут
<10	1,25 мг/кг 3 раза в неделю после гемодиализа	0,625 мг/кг 3 раза в неделю

Поскольку у больных с почечной недостаточностью дозирование ганцикловира нуждается в корректировке, необходим постоянный мониторинг концентрации креатинина в плазме крови или клиренс креатинина.
Уровень ганцикловира в плазме крови уменьшается приблизительно на 50% после гемодиализа.
Больные с лейкопенией, выраженной нейтропенией, анемией и тромбоцитопенией. У больных, которые получают ганцикловир, наблюдались случаи выраженной лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, миелосупрессии и апластической анемии.
Не следует начинать лечение препаратом при абсолютном числе нейтрофилов <500/мкл, или тромбоцитов — <25 000/мкл, или при уровне гемоглобина <8 г/дл (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Больные пожилого возраста: эффективность и переносимость Цимевена не изучалась. Поскольку у лиц пожилого возраста функция почек нередко снижена, ганцикловир необходимо назначать им строго с учетом функции почек.
Дети. Цимевен противопоказан для применения в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием клинического опыта.
Метод приготовления р-ра Цимевена
1. Лиофилизированный порошок ганцикловира растворяют, добавляя во флакон 10 мл стерильной воды для инъекций. Нельзя использовать бактериостатическую воду для инъекций, которая содержит парагидроксибензоаты, поскольку они не совместимы со стерильным порошком ганцикловира и могут вызвать образование осадка.
При растворении содержимого флакона необходимо соблюдать осторожность. Эту операцию рекомендуют осуществлять в перчатках и защитных очках, во избежание контакта с содержимым флакона в случае его повреждения. При попадании р-ра на кожу или слизистые оболочки их следует тщательно промыть водой с мылом. Глаза промывают чистой водой не менее 15 мин.
2. Для растворения препарата флакон необходимо встряхнуть.
Р-р необходимо осмотреть для выявления примесей.
Р-р во флаконе устойчив при комнатной температуре на протяжении 12 ч. Помещать в холодильник запрещено.
Приготовление и применение инфузионного р-ра. Из флакона (концентрация ганцикловира 50 мг/мл) отбирают необходимый объем, рассчитанный исходя из массы тела больного, и добавляют к соответствующей инфузионной жидкости. Не рекомендуется применять инфузионные р-ры с концентрацией выше 10 мг/мл. С ганцикловиром совместимы такие инфузионные жидкости: 0,9% р-р натрия хлорида; 5% р-р декстрозы; р-р Рингера; р-р Рингера-лактат.
Поскольку необходимо применять р-ры, которые не являются бактериостатическими, все инфузионные р-ры, содержащие ганцикловир, необходимо использовать не позже чем через 24 ч с момента разведения, для уменьшения опасности бактериального заражения.
Инфузионный р-р хранят в холодильнике. Не рекомендуется замораживать.
Путь введения. Внимание! В/м или п/к инъекция может вызвать сильное раздражение тканей вследствие высокого pH р-ра ганцикловира. Необходимо избегать быстрого или болюсного в/в введения, поскольку избыточные концентрации ганцикловира в плазме крови могут усилить его токсичность.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

период беременности и кормления грудью; мужчинам, планирующим отцовство; повышенная чувствительность к ганцикловиру или ацикловиру. Цимевен не применяют у больных с нейтропенией <500/мм³ или тромбоцитопенией — <25 000/мм³.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

некоторые из ниже указанных побочных реакций могут быть связаны с основным заболеванием.
Обратную нейтропению (нейтрофилов <1000/мкл) и тромбоцитопению (число тромбоцитов <50 000/мкл), которые являлись дозозависимыми, наблюдали у 38% и 19 % больных соответственно. Анемия и эозинофилия возникали редко.
В связи с частым развитием нейтропении рекомендуется определять число лейкоцитов каждый второй день на протяжении первых 14 дней лечения. У больных с лейкопенией после предыдущего лечения Цимевеном, или числом лейкоцитов менее 2000/мм³ до лечения общий анализ крови необходимо определять каждый день.
Инфекции: сепсис (бактериемия, виремия), целлюлит, инфекция мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости, эпизоды инфекций, обусловленные угнетениям костного мозга и иммунной системы (местные и системные инфекции, сепсис).
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, эозинофилия, апластическая анемия, гипохромная анемия, лейкопения, нейтропения, угнетение костного мозга, панцитопения, тромбоцитопения, спленомегалия, лимфаденопатия.
Нарушения обмена веществ, метаболизма: повышение уровня ЩФ, креатинина, КФК, повышение или снижение уровня глюкозы крови, гипокалиемия, повышение уровня лактатдегидрогеназы, АсАТ и АлАТ, гипомагниемия, гипокальциемия, гипокалиемия, отеки.
Неврологические и психические нарушения: очень редко: спутанность сознания, конвульсии, головокружение, головная боль, нарушение мышления, деменция, депрессия, галлюцинации, парестезия, психоз, сонливость, предобморочное состояние, ступор; редко — дисфория, амнезия, тревога, атаксия, бессонница, маниакальные реакции, повышенное потоотделение, психотические нарушения.
Также были зарегистрированы необычные сновидения и мысли, кошмарные сновидения, нарушение координации движений, кома, сухость во рту, эйфория, гипостезия, тремор, периферическая невропатия, возбуждение, ажитация, эмоциональная лабильность, гиперкинезия, нарушение либидо, миоклонус, нейропатия, судороги.
Нарушения со стороны органа зрения: амблиопия, слепота, конъюнктивит, боль в глазах, глаукома, отслоение сетчатки, ретинит, нарушение со стороны стекловидного тела, плавающие частички в стекловидном теле, деструкция стекловидного тела, отек желтого пятна, кровоизлияние в глаз.
Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: редко — нарушение слуха. Глухота, звон в ушах, боль в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — артериальная гипотензия, АГ, тахикардия, кровотечения; редко — стенокардия, потеря сознания, инфаркт миокарда, аритмия ( в том числе желудочковая), тромбофлебит.
Также регистрировали тромбоз глубоких вен, флебит, дилатацию сосудов, потенциально угрожающие жизни кровотечения на фоне тромбоцитопении, мигрень.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко — одышка; редко — ангина, симптомы, подобные БА, кашель, носовые кровотечения, пневмоцистная пневмония, кашель с мокротой, застойные явления в придаточных пазухах носа, ринит, плевральный выпот.
Нарушения со стороны ЖКТ: очень редко — тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, анорексия, кровотечение и абдоминальная боль; редко — ощущение переполнения желудка, запор, рвота с примесью крови.
Диспепсия, дисфагия, отрыжка, недержание кала, метеоризм, язвы слизистой оболочки ротовой полости, панкреатит, изменения языка, глоссит, повышенный уровень амилазы и липазы, эзофагит, гастрит, кандидоз пищевода.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — повышение уровня билирубина и АсАТ; редко — повышение уровня АлАТ, нарушение функции печени, гепатит, желтуха. Повышение уровня ЩФ.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко — сыпь, зуд, крапивница; редко — алопеция, реакции фоточувствительности.
Зарегистрированы изолированные случаи синдрома Стивенса — Джонсона.
Также сообщалось о случаях акне, простого герпеса, макулопапулезной сыпи, зуда, гипергидроза, целлюлита, сухости кожи, дерматита, эксфолиативного дерматита.
Со стороны костно-мышечной системы: боль в мышцах и миастения, боль в суставах, боль в спине, боль в костях, судороги нижних конечностей, судороги мышц.
Со стороны мочевыделительной системы: очень редко — повышение уровня небелкового азота и креатинина в плазме крови в результате снижения клиренса креатинина, особенно у больных с почечной недостаточностью, гипонатриемия; редко — гематурия, энурез.
Зарегистрированы частные случаи почечного тубулярного ацидоза.
Почечная недостаточность, снижение клиренса креатинина, повышение уровня азота мочевины, полакиурия, инфекция мочевыводящих путей, изменение частоты мочеиспускания.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: импотенция, болезненность молочных желез, мужское бесплодие.
Общие нарушения: слабость, вздутие живота, анорексия, изменения вкуса, астения, боль в грудной клетке, озноб, отек, лихорадка, головная боль, мигрень, недомогание, болевой синдром, похудение, анафилактические реакции, снижение массы тела, повышение уровня креатинина, кандидоз, инфекции в месте введения, сепсис, вторичный сепсис, микобактериоз (mycobacterium avium), бактериемия, поражение слизистых оболочек, отек лица, кахексия, обезвоживание, реакции фотосенсибилизации.
В месте введения: тромбоз, абсцесс, отек, кровотечение, кровоизлияние, воспаление, боль, флебит.
Базируясь на данных исследований на животных, достоверно известно, что ганцикловир вызывает кратковременное или продолжительное угнетение сперматогенеза. Негативное влияние на фертильность может наблюдаться у мужчин. Поэтому во время лечения Цимевеном мужчинам и женщинам рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
Для полной характеристики профиля безопасности ганцикловира при в/в введении ниже указываются соответствующие нежелательные явления, выявленные с большей частотой, при пероральном приеме ганцикловира у ВИЧ-инфицированных или пациентов после трансплантации органов, независимо от степени их тяжести и причинной связи с препаратом. Некоторые нежелательные явления при пероральном приеме могут быть связаны именно с этим путем применения препарата.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкоцитоз.
Желудочно-кишечные нарушения: запор, холангит, метеоризм, рвота.
Общие нарушения: асцит, астения, кровотечения, бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, недомогание.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: вазодилатация (гипотония, гиперемия кожи лица).
Неврологические нарушения: депрессия, головокружение, бессонница.
Со стороны гепатобилиарной системы: холестатическая желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гипергидроз.
Со стороны органа зрения: амблиопия.
Со стороны органов чувств: нарушение вкуса.
Нарушения обмена веществ, метаболизма: сахарный диабет, гипонатриемия, гипопротеинемия, снижение массы тела.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

в связи с высокой токсичностью ганцикловир применяют только при тяжелой ЦМВ-инфекции и не применяют при других вирусных заболеваниях.
В исследованиях на животных ганциловир оказывал мутагенное, тератогенное, асперматогенное и канцерогенное действие. Ганцикловир обладает потенциальным тератогенным и канцерогенным действием и может вызвать врожденные пороки развития и злокачественные новообразования. Ганцикловир может временно или стойко подавлять сперматогенез.
Нейтропению (<1000/мм³) наблюдали у 38% больных, получающих Цимевен, которая, как правило, возникала на протяжении 1-й или 2-й недели начального лечения и перед назначением кумулятивной дозы 200 мг/кг. Число лейкоцитов, как правило, возвращалось к значениям нормы на протяжении 3–7 дней после отмены лечения или после уменьшения дозы. В связи с тем, что не была выявлена связь между частотой возникновения нейтропении и числом лейкоцитов до лечения, риск возникновения нейтропении невозможно спрогнозировать. Однако следует проявлять осторожность у больных с нейтропенической реакцией на другие препараты в анамнезе.
Тромбоцитопению (меньше 50 000/мм³) наблюдали у 19% больных. Тромбоцитопения чаще возникала у больных, которые получали иммуносупрессивную терапию, чем у больных СПИДом. Риск тромбоцитопении выше при исходном уровне тромбоцитов <100 000/мм².
У больных, которые получали лечение ганцикловиром, наблюдали случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, миелосупрессии и апластической анемии. Цимевен не следует назначать, если абсолютное число нейтрофилов <500/мкл, или число тромбоцитов <25 000/мкл, или уровень гемоглобина <8 г/дл.
У больных с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется проводить лечение гемопоэтическими ростовыми факторами и/или временно прекратить терапию препаратом.
В ходе лечения рекомендуется постоянный мониторинг развернутого анализа крови, включая число тромбоцитов.
При нарушении функции почек рекомендуется проводить коррекцию дозы препарата в зависимости от клиренса креатинина (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
У больных, которые получают имипенем/циластатин и ганцикловир, зафиксировано развитие судорог, поэтому ганцикловир не следует назначать одновременно с имипенемом/циластатином, если только потенциальные преимущества терапии не превышают возможного риска (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ).
Как ганцикловир, так и зидовудин могут вызывать нейтропению и анемию, поэтому некоторые пациенты могут не переносить одновременный прием этих препаратов в полных дозах (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ).
При одновременном приеме ганцикловира могут повышаться концентрации диданозина в плазме крови, поэтому таких пациентов необходимо тщательно наблюдать на предмет проявлений токсических эффектов диданозина.
Одновременный прием ганцикловира и препаратов, которые имеют миелосупрессивное или нефротоксическое действие, может привести к развитию адитивной токсичности (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ).
Поскольку ганцикловир выделяется из организма почками, во время лечения необходимо обеспечить адекватную гидратацию.
Р-р Цимевена имеет высокий pH (9–11) и может вызвать развитие флебита и/или боли в месте введения. Поэтому для обеспечения быстрого разведения и распределения Цимевен необходимо вводить в/в.
Применение у больных пожилого возраста. Исследования относительно оценки эффективности или безопасности применения препарата у больных пожилого возраста не проводились, поскольку у них часто наблюдается ухудшение функции почек. При назначении Цимевена таким больным обязательно учитывают их состояние.
Во время лечения ганцикловиром необходимо рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее чем 90 дней после его окончания.
Применение в период беременности и кормления грудью. Нет данных относительно применения Цимевена у беременных. Цимевен проникает через плацентарный барьер. В исследованиях на животных выявлена тератогенность препарата. Безопасность ганцикловира в период беременности не установлена, поэтому назначение препарата беременным женщинам противопоказано.
Влияние ганцикловира на пре- и постнатальное развитие не изучалось, однако нельзя исключить, что ганцикловир может проникать в грудное молоко и вызвать серьезные нежелательные реакции у ребенка. Поэтому назначение препарата в период кормления грудью противопоказано.
Дети. Безопасность и эффективность применения Цимевена у детей в возрасте до 18 лет, в том числе при врожденной и неонатальной ЦМВ-инфекции, не установлена. Однако при применении Цимевена у детей следует исключительно тщательно рассмотреть возможность отдаленного канцерогенного и токсического влияния на репродуктивную функцию. Назначать препарат детям можно лишь после тщательного обследования и лишь в том случае, когда, по мнению врача, возможная польза от лечения превышает риск.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. У пациентов, которые получают Цимевен, могут наблюдаться судороги, сонливость, головокружение, атаксия, спутанность сознания. В таком случае во время лечения препаратом необходимо избегать управления автотранспортом и работы с потенциально опасными механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

связывание ганцикловира с белками плазмы крови составляет лишь 1–2%, поэтому взаимодействий, основанных на вытеснении препарата из участков связи с белками, не отмечали.
Диданозин: установлено, что при одновременном применении диданозина в/в или пероральном введении ганцикловира концентрация диданозина в плазме крови устойчиво повышается. При в/в введении ганцикловира в дозах 5–10 мг/кг/сут AUC диданозина увеличивается на 38–67%. Это увеличение не объясняется изменением канальцевой секреции препарата, поскольку процент выведения диданозина повышался. Такое увеличение AUC может быть вызвано или повышением биодоступности, или снижением скорости метаболизма. Клинически значимых изменений концентраций ганцикловира при этом не было. Однако с учетом повышения плазменных концентраций диданозина при применении с ганцикловиром больным необходим постоянный контроль на предмет проявления токсических эффектов диданозина (в частности панкреатит).
Имипенем/циластатин: у больных, которые одновременно получают ганцикловир и имипенем/циластатин, наблюдали судороги. Эти препараты необходимо назначать в комбинации с Цимевеном лишь в том случае, когда возможная польза превышает риск.
Микофенолата мофетил: одновременное применение препаратов, которые потенциально конкурируют при канальцевой секреции, может приводить к повышению концентрации ганцикловира и МФКГ (фенольного глюкуронида микофенольной кислоты). Существенного изменения фармакокинетики микофенольной кислоты (МФК) не происходит, корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и микофенолата мофетил, корректировать дозу микофенолата мофетила нет необходимости. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и микофенолат мофетил, необходимо соблюдать рекомендации по дозированию ганцикловира и проводить постоянное наблюдение.
Поскольку и микофенолата мофетил, и ганцикловир могут вызывать нейтропению и лейкопению, больных необходимо контролировать на предмет увеличения частоты возникновения побочных реакций.
Другие возможные взаимодействия
Возможно усиление токсичности при назначении ганцикловира одновременно с другими препаратами, которые обладают миелосупрессивным действием или нарушают функцию почек (такими как дапсон, пентамидин, флуцитозин, винкристин, винбластин, доксорубицин, амфотерицин В, нуклеозидные аналоги и гидроксимочевина). Поэтому эти препараты назначают одновременно с ганцикловиром лишь в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Поскольку ганцикловир выделяется из организма почками, возможное увеличение токсичности при одновременном применении Цимевена и лекарственных средств, которые снижают почечный клиренс ганцикловира, в результате чего повышается концентрация ганцикловира в организме. Почечный клиренс ганцикловира может угнетаться путем двух механизмов: (а) нефротоксичность, вызванная лекарственными средствами, такими как цидофовир и фоскарнет, и (b) полное угнетение активной канальцевой секреции в почках, например другими нуклеозидными препаратами.
Поэтому указанные лекарственные средства не следует назначать одновременно с ганцикловиром. Их комбинированное применение возможно в случае, когда польза от лечения превышает возможный риск.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

о случаях передозировки сообщали во время клинических исследований и во время пострегистрационного применения препарата. В некоторых случаях о побочных явлениях не сообщали. У большинства больных были зарегистрированы один или больше следующих побочных явлений:
Гематологическая токсичность: панцитопения, угнетение костного мозга, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, аплазия костного мозга.
Гепатотоксичность: гепатит, почечная недостаточность.
Почечная токсичность: усиление гематурии у больных с существующими нарушениями функции почек, ОПН, повышение уровня креатинина.
Желудочно-кишечная токсичность: абдоминальная боль, диарея, рвота.
Нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.
Для быстрого снижения уровня препарата в плазме крови можно провести гемодиализ.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °С. Срок годности — 3 года.