Діован - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДІОВАН

(DIOVAN)

Загальна характеристика:

міжнародна   назва: Valsartan.

основні фізико-хімічні властивості:

Діован 40 мг: овальні, жовтого кольору, зі скошеними краями, з рискою, на одному боці витиснено „DO”, на іншому – „NVR”

Діован 80 мг: круглі,   світло-червоного кольору, зі скошеними краями,   з рискою, на одному боці витиснено „D/V” на іншому – „NVR”.

Діован 160 мг: овальні, сіро-оранжевого кольору, з рискою, на одному боці витиснено „DХ/DX”, на іншому – „NVR”.

склад: 1 таблетка містить 40 мг, 80 мг або 160 мг валсартану;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 8000, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172; лише для таблеток по 40 мг і 160 мг).

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Прості препарати антагоністів ангіотензину ІІ.

Код АТС С 09С А 03.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Валсартан є активним, специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ₁, які є відповідальними за відомі ефекти ангіотензину ІІ. Підвищені рівні ангіотензину ІІ в плазмі після блокади АТ₁- рецепторів валсартаном   можуть стимулювати неблокований АТ₂-рецептор, який урівноважує ефект АТ₁-рецептора. Валсартан не проявляє будь-якої часткової активності агоніста   відносно   АТ₁- рецептора, але має набагато більшу (приблизно у 20000 разів) спорідненість з АТ₁- рецептором, ніж з АТ₂ - рецептором.

Валсартан не пригнічує АПФ (ангіотензинперетворюючий фермент), відомий також під назвою кінінази ІІ, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ і руйнує брадикінін. Застосування препарату в пацієнтів з артеріальною гіпертензією   призводить в результаті до зниження артеріального тиску без впливу на частоту пульсу.

Початок гіпотензивної дії відмічається в межах 2 год, максимум - в межах 4–6 год після прийому внутрішньо; тривалість дії - більше 24 год. Максимальний терапевтичний ефект розвивається через 2-4 тижні від початку лікування і зберігається при тривалій терапії. При застосуванні з гідрохлортіазидом досягається достовірне додаткове зниження артеріального тиску.

Раптова відміна препарату не супроводжується розвитком синдрому відміни.

При тривалому застосуванні препарату у хворих із артеріальною гіпертензією встановлено, що препарат не мав істотного впливу на рівень загального холестерину, сечової кислоти, а також при дослідженнях натщесерце - на концентрацію три гліцеридів і глюкози в сироватці крові.

Застосування препарату призводить до зменшення випадків госпіталізації з приводу серцевої недостатності, уповільнення прогресу вання серцевої недостатності, поліпшення функціонального класу за класифікацією NYHA, збільшення фракції викиду, а також зменшення ознак і симптомів серцевої недостатності та покращення якості життя в порівнянні з плацебо.

VALIANT - дослідження продемонструвало ефективність валсартану, як і каптоприлу, в зменшенні загальної смертності після інфаркту міокарда. Валсартан був також ефективним у зменшенні смертності від серцево-судинної патології та випадків госпіталізації внаслідок серцевої недостатності,   а також рецидивуючого інфаркту міокарда. Валсартан   позитивно впливав на такий показник, як період   часу після перенесеного гострого інфаркту   міокарда до появи перших проявів серцево-судинної патології, які призводять до смерті.

Фармакокінетика. Після прийому препарату внутрішньо всмоктування валсартану відбувається швидко, однак ступінь всмоктування варіює в широких межах. Середня величина абсолютної біодоступності препарату становить 23 %. Фармакокінетична крива валсартану має низхідний мультиекспоненційний характер (Т_1/2a < 1 год і Т_1/2b приблизно         9 год).

В діапазоні вивчених доз кінетика валсартану має лінійний характер. При повторному застосуванні валсартану змін кінетичних показників не відмічалося. При прийомі препарату один раз на добу кумуляція незначна. Концентрації препарату в плазмі крові у жінок і чоловіків були однакові.

Валсартан значною мірою зв’язується з білками сироватки крові (94 – 97 %), переважно з альбуміном. Об’єм розподілу в період рівноважного стану низький (приблизно 17 л). У порівнянні з печінковим кровотоком (приблизно 30 л/год), плазмовий кліренс валсартану відбувається відносно повільно (приблизно 2 л/год). Кількість валсартану, що виводиться з калом, становить 70 % (від величини прийнятої внутрішньо дози), приблизно 30 % виводиться з сечею, переважно у незміненому вигляді.

При призначенні валсартану з їжею площа під кривою «концентрація-час» (AUC) зменшується на 48 %, хоча, починаючи приблизно з 8 год після прийому препарату, концентрація валсартану в плазмі як у разі прийому його натщесерце, так і в разі прийому з їжею, однакові. Однак зменшення площі під кривою «концентрація - час»,   не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту. Тому препарат можна приймати   як натщесерце,   так і під час їжі.

Середній час досягнення найвищої концентрації і період напів виведення валсартану в пацієнтів із серцевою недостатністю і здорових добровольців однакові. Величини площі під кривою «концентрація-час» (AUC) і максимальної концентрації валсартану збільшуються лінійно і майже пропорційно підвищенню дози вище клінічного діапазону (40 – 160 мг два рази на добу). Коефіцієнт кумуляції становить в середньому 1,7. Кліренс валсартану після прийому внутрішньо становить приблизно 4,5 л/год. Вік не впливає на кліренс препарату в пацієнтів із серцевою недостатністю.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів.

Хворі літнього віку. В деяких хворих літнього віку системний вплив валсартану був дещо більше виражений, ніж у хворих молодого віку; однак, не було показано будь-якої клінічної значущості цього.

Хворі з порушенням функції нирок. Не було виявлено кореляції між функцією нирок і системним впливом валсартану. Тому у хворих з порушенням функції нирок корекція дози препарату не потрібна. Поки що не були проведені дослідження фармакокінетики препарату у хворих, які знаходяться на гемодіалізі. Однак   валсартан має високий ступінь зв'язування з білками плазми і його виведення при гемодіалізі малоймовірне.

Хворі з порушенням функції печінки. Приблизно 70 % від величини дози препарату, що всмокталася, екскретується з жовчю, переважно у незміненому вигляді. Валсартан не піддається значній біо трансформації, і, як можна очікувати, системний вплив валсартану не корелює зі ступенем порушень функції печінки. Тому у хворих з печінковою недостатністю небіліарного походження і при відсутності холестазу корекція дози валсартану не потрібна. Було показано, що у хворих з біліарним цирозом печінки або обструкцією жовчовивідних шляхів AUC валсартану збільшується приблизно вдвічі.

Показання для застосування.

Артеріальна   гіпертензія.

Серцева недостатність (ІІ-ІV класу за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA) .

Постінфарктний стан (у клінічно стабільних пацієнтів з ознаками, симптомами і рентгенологічними даними лівошлуночкової недостатності і/або систолічної дисфункції лівого шлуночка).

Спосіб застосування та дози.

Артеріальна гіпертензія. Рекомендована доза Діовану для дорослих становить 80 мг або 160 мг один раз на добу, незалежно від раси, віку та статі. Антигіпертензивний ефект досягається протягом 2 тижнів, а максимальний ефект очевидний через 4 тижні. У пацієнтів з неконтрольованим артеріальним тиском добова доза може бути підвищена до максимальної - 320 мг, можливе додаткове призначення діуретиків.

Діован можна призначати також сумісно з іншими антигіпертензивними засобами.

Серцева недостатність. Рекомендована початкова доза Діовану становить 40 мг 2 рази на добу. Підвищення дози від 80 мг і 160 мг два рази на добу до найвищої дози повинно здійснюватися відповідно до переносимості пацієнтом   препарату. Максимальна добова доза, яка застосовувалася в клінічних випробуваннях, становила 320 мг, розподілена на декілька прийомів.

Оцінка пацієнтів із серцевою недостатністю завжди повинна включати оцінку стану ниркової функції.

Стан після перенесеного інфаркту міокарда. Лікування може бути розпочате вже через 12 год після інфаркту міокарда. Після початкової дози 20 мг 2 рази на добу, дозу валсартану необхідно збільшувати до 40 мг, 80 мг і 160 мг 2 рази на добу протягом наступних декількох тижнів. Для одержання початкової дози таблетка 40 мг поділяється навпіл.

Планова максимальна доза - 160 мг 2 рази на добу. Загалом рекомендується, щоб пацієнти досягали рівня дози 80 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів після початку лікування, і   щоб планова максимальна доза була досягнута протягом 3 місяців, виходячи з переносимості пацієнтом валсартану в період титрування дози. Якщо виникає симптоматична гіпотензія або ниркова дисфункція, слід розглянути питання щодо зниження дози.

Валсартан може застосовуватися у пацієнтів, які лікувалися іншими препаратами, рекомендованими після інфаркту міокарда  (наприклад, тромболітиками, ацетил саліциловою кислотою, β-блокаторами і статинами).

Оцінка стану пацієнтів після інфаркту міокарда завжди повинна включати оцінку функції нирок.

ПРИМІТКА щодо всіх показань: пацієнтам із порушенням функції нирок або пацієнтам з печінковою недостатністю нежовчного походження і без холестазу корекція дози препарату не потрібна.

Побічна дія.

Частота виникнення побічних реакцій оцінюється таким чином: дуже часто - > 1/10, часто – від > 1/100, < 1/10, іноді – від > 1/1000, < 1/100, рідко – від > 1/10000, < 1/1000, дуже рідко - < 1/100000.

Інфекції та інвазії: часто - вірусні інфекції; рідко - інфекції верхніх дихальних шляхів, фарингіти, синусити; дуже рідко – риніти.

З боку системи крові: часто – нейтропенія; дуже рідко – тромбоцит опенія.

З боку імунної системи: дуже рідко - реакції гіпер чутливості, включаючи сироваткову хворобу.

Порушення обміну речовин: іноді – гіперкаліємія*^#.

Порушення психіки: іноді - безсоння, зниження лібідо.

З боку нервової системи: часто – постуральне запаморочення^#; іноді – запаморочення*; рідко - вертиго; дуже рідко – головний біль^##.

З боку зору та лабіринт ні порушення: іноді – вертиго.

З боку серцево-судинної системи: часто – ортостатична гіпотензія; іноді – серцева недостатність*, артеріальна гіпотензія*^##; дуже рідко – васкуліт.

З боку дихальної системи: іноді – кашель.

З боку системи травлення: іноді - діарея, біль у животі; дуже рідко – нудота^##.

Шкірні та підшкірні порушення: дуже рідко – ангіоневратичний набряк**, висип, свербіж.

З боку скелетно-м'язової системи: іноді - біль у спині; дуже рідко – артралгія, міалгія.

З боку сечостатевої системи: дуже рідко – порушення функції нирок**^##, гостра ниркова недостатність**, ниркова недостатність**.

Загальні порушення: іноді – слабкість, астенія, набряк.

Примітка. * повідомлялося при: постінфарктному стані; ^# симптомах серцевої недостатності; ** постінфарктному стані як про побічну реакцію, яка іноді зустрічалася; ^## при серцевій недостатності (часто - запаморочення, порушення функції нирок, артеріальна гіпотензія; іноді - головний біль, нудота).

Через виникнення побічних ефектів лікування було припинено в 5,8 % пацієнтів, яких лікували валсартаном, і в 7,7 % пацієнтів, яких лікували каптоприлом.

Результати лабораторних досліджень. У поодиноких випадках валсартан спричиняв зниження рівня гемоглобіну і показника гематокриту. В контрольованих клінічних дослідженнях у 0,8 % і 0,4 % пацієнтів, які приймали Діован, спостерігалося значне зниження (> 20 %) числа гематокриту й рівня гемоглобіну   відповідно. Порівняно з цим, у  0,1 % пацієнтів, які отримували плацебо, відмічалося зниження обох параметрів - і числа гематокрита, і рівня гемоглобіну.

Нейтропенія спостерігалася в 1,9 % пацієнтів, які лікувалися валсартаном у порівнянні з      1,6 % пацієнтів, які   лікувалися інгібітором АПФ.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією спостерігалося значне підвищення рівня креатині ну в сироватці крові, калію і загального білірубіну відповідно. Повідомлялося про окремі випадки підвищення показників функції печінки в пацієнтів, які лікувалися валсартаном.

Ніякий спеціальний моніторинг лабораторних параметрів не потрібний у пацієнтів з есенціальною гіпертензією, які отримують терапію валсартаном.

У пацієнтів із серцевою недостатністю більше ніж на 50 % підвищувався рівень креатині ну в сироватці крові у 3,9 % пацієнтів, які приймали Діован. У цих пацієнтів спостерігалося підвищення рівня калію в сироватці крові більш ніж на 20 % у 10 % у пацієнтів, які приймали Діован. У 4,2 % пацієнтів, яких лікували валсартаном, 4,8 % пацієнтів, яких лікували комбінацією валсартану і каптоприлу, та 3,4 % пацієнтів, яких лікували каптоприлом, у постінфарктному періоді спостерігалося збільшення рівня креатині ну в сироватці у 2 рази.

У 16,6 % хворих з серцевою недостатністю спостерігали підвищення рівня азоту сечовини в крові .

Протипоказання. Підвищена чутливість до валсартану чи будь-якого з компонентів препарату. Вагітність, годування груддю. Дитячий вік.

Передозування. Внаслідок передозування Діовану може розвинутися виражена артеріальна гіпотензія, що може призвести до пригнічення свідомості, колапсу і/або шоку. Якщо препарат був прийнятий нещодавно, слід викликати блювання. При гіпотензії звичайним методом терапії є внутрішньо венне вливання   сольового розчину.

Малоймовірно, що валсартан можна вивести з організму шляхом гемодіалізу.

Особливості застосування.

Пацієнти з дефіцитом в організмі натрію і/або об’єму циркулюючої крові (ОЦК). У пацієнтів з тяжким ступенем дефіциту натрію і/або об’єму циркулюючої крові в організмі, як наприклад у тих, що отримують високі дози діуретиків, в окремих випадках після початку терапії Діованом може спостерігатися симптоматична гіпотензія. Перед початком терапії Діованом слід провести корекцію вмісту в організмі натрію і/або об’єму циркулюючої крові, наприклад, шляхом зниження дози діуретика.

У разі гіпотензії пацієнта слід покласти і, якщо необхідно, провести внутрішньо венну інфузію сольовим розчином. Лікування можна продовжити відразу після стабілізації артеріального тиску.

Стеноз ниркової артерії. Короткочасне застосування Діовану у 12 пацієнтів з вазоренальною гіпертензією, що є вторинною внаслідок однобічного стенозу ниркової артерії, не викликає ніяких істотних змін гемодинамічних параметрів нирок, креатині ну сироватки або азоту сечовини крові. Оскільки інші лікарські засоби, які впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС), можуть підвищувати рівень сечовини в крові і креатині ну сироватки у пацієнтів з однобічним або двобічним стенозом ниркової артерії, як захід безпеки рекомендується моніторинг цих рівнів.

Порушення функції нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирок регулювання дози не потрібне. Однак в тяжких випадках (кліренс креатині ну < 10 мл/хв) слід дотримуватись обережності, оскільки досвід застосування   поепарату в цих випадках відсутній.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з печінковою недостатністю регулювання дози не потрібне. Валсартан виводиться головним чином   з жовчю у незміненому вигляді. В пацієнтів із обструктивними порушеннями жовчовивідних шляхів спостерігався більш низький кліренс валсартану. Тому слід дотримуватись особливої обережності при призначенні валсартану пацієнтам з обструктивними порушеннями жовчовивідних шляхів.

Серцева недостатність/Постінфарктний стан. У пацієнтів із серцевою недостатністю чи постінфарктним станом, які приймають Діован у звичайних дозах, спостерігається незначне зниження артеріального тиску, але припинення терапії через тривалу симптоматичну гіпотензію, як правило, не потрібне, якщо дотримуватись інструкцій щодо дозування препарату. Необхідно дотримуватись обережності у пацієнтів із серцевою недостатністю чи постінфарктним станом, які розпочинають терапію.

Як наслідок пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), в осіб із підвищеною чутливістю можуть спостерігатися порушення функції нирок. У пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, в яких функція нирок може залежати від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, лікування інгібіторами АПФ чи антагоністами рецепторів ангіотензину може супроводжуватися олігурією і/або прогресуючою азотемією,  (рідко) гострою нирковою недостатністю і/або смертю. Оцінка стану пацієнтів із серцевою недостатністю чи постінфарктним станом завжди повинна включати оцінку стану ниркової функції.

Для пацієнтів із серцевою недостатністю необхідна обережність при використанні потрійної комбінації інгібіторів АПФ, β - блокаторів та валсартану.

Вагітність і період годування груддю. Через механізм дії антагоністів ангіотензину ІІ, не може бути виключений ризик для плода. Повідомлялося, що дія інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) на матку у разі їх призначення вагітним протягом II і III триместрів вагітності, призводить до ушкодження і загибелі плода, що розвивається. Є повідомлення про випадки спонтанного аборту, маловоддя і порушення функції нирок у немовлят, якщо вагітні жінки випадково прийняли валсартан. Як і інші препарати, які мають безпосередній вплив на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РAAС), Діован не слід застосовувати в період вагітності. Якщо вагітність виявлена під час терапії препаратом, прийом Діовану слід припинити якнайшвидше.

Невідомо, чи проникає валсартан у грудне молоко людини. Тому не рекомендовано застосовувати Діован у жінок в період годування груддю.

Вплив на здатність керувати авто транспортом або працювати зі складними   механізмами. Як і при прийомі інших антигіпертензивних засобів, бажано дотримуватись обережності під час керування авто транспортом та роботи з механізмами.

Безпека і ефективність застосування Діовану в дітей  (молодше 18 років) не встановлені.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Лікарської взаємодії препарату, яка б мала клінічне значення, не виявлено. До препаратів, що досліджувалися в клінічних випробуваннях, належать: циметидин, варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлортіазид, амлодипін, глібенкламід.

Оскільки Діован значною мірою не метаболізується, клінічно значущої взаємодії між ліками у вигляді метаболічної індукції або пригнічення системи цитохрому Р₄₅₀ при сумісному застосуванні з валсартаном не спостерігалося. Незважаючи на те, що валсартан має високий ступінь зв’язування з білками плазми, дослідження in vitro не продемонстрували ніякої взаємодії на цьому рівні з рядом молекул, які також мають високий ступінь зв’язування з білками, а саме з диклофенаком, фуросемідом і варфарином.

Сумісне застосування з калій зберігаючи ми діуретиками (наприклад, спіронолактон, триамтерен, амілорид), добавками калію або замінниками солі, що містять калій, може призвести до підвищення рівня калію в сироватці крові та збільшення вмісту креатині ну в сироватці крові у пацієнтів із серцевою недостатністю. Слід дотримуватись обережності в тому разі, якщо необхідне сумісне лікування.

Комбінація валсартану з каптоприлом не додавала ефективності   порівняно із застосуванням самого каптоприлу. Ніяких відмінностей в загальній смертності залежно від віку, статі, расової приналежності, базового лікування або основного захворювання не спостерігалося.

Валсартан був таким же ефективним, як і каптоприл, щодо зменшення випадків смерті внаслідок різних причин, після інфаркту міокарда. Випадки смерті, викликані різними причинами, були подібні в групах валсартану (19,9 %), каптоприлу (19,5 %)   і в групі валсартан + каптоприл (19,3 %). Валсартан був також ефективний щодо зменшення випадків смерті внаслідок серцево-судинних захворювань, госпіталізації через серцеву недостатність, рецидивний інфаркт міокарда, реанімовану зупинку серця, нападу, який не є фатальним (вторинна складова кінцева точка).

Крім того, користь від лікування комбінацією валсартан + каптоприл, моно терапії валсартаном і моно терапії каптоприлом була підтверджена в пацієнтів, які приймали             β-блокатори.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці, при температурі не вище 30 °С. Запобігати   дії вологи.   Термін придатності - 3 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. Таблетки, вкриті облонкою, по 40 мг № 14, 28;   по 80 мг № 14, 28; по 160 мг

№ 14, 28.

Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія для Новартіс Фарма АГ, Швейцарія.

Адреса. Schaffhauserstrasse,CH-4332 Stein, Switzerland.

валсартан — специфический антагонист рецепторов ангиотензина II. Действует избирательно на рецепторы подтипа AT₁, которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II в плазме крови после блокады АТ₁-рецепторов валсартаном могут стимулировать неблокированный АТ₂-рецептор, который уравновешивает эффект АТ₁-рецептора. Выраженной агонистической активности в отношении рецепторов подтипа AT₁ валсартан не проявляет. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT₁ примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа AT₂.
Валсартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II, разрушая брадикинин. В результате применение препарата у пациентов с гипертензией снижается АД без влияния на частоту пульса.
Начало гипотензивного действия отмечается в пределах 2 ч, максимум — 4–6 ч после приема внутрь. После приема препарата антигипертензивное действие сохраняется 24 ч. Максимальный терапевтический эффект развивается через 2–4 нед от начала лечения и сохраняется при длительной терапии. В случае комбинации препарата с гидрохлоротиазидом достигается достоверное дополнительное снижение АД.
Внезапное прекращение приема препарата не сопровождается развитием синдрома отмены. При курсовом применении препарата у больных с АГ установлено, что препарат не оказывал существенного влияния на уровень общего ХС, мочевой кислоты, а также при исследовании натощак — на концентрацию ТГ и глюкозы в сыворотке крови.
Применение препарата обусловливает уменьшение количества случаев госпитализации по причине сердечной недостаточности, замедление прогрессирования сердечной недостаточности, улучшение функционального класса по классификации NYHA (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов), увеличение фракции выброса, а также уменьшение признаков и симптомов сердечной недостаточности и улучшение качества жизни по сравнению с плацебо.
Результаты исследования VALIANT продемонстрировали эффективность валсартана, как и каптоприла, в снижении общей смертности после инфаркта миокарда. Валсартан был также эффективным в снижении смертности вследствие сердечно-сосудистой патологии, уменьшал количество случаев госпитализации вследствие сердечной недостаточности и случаев рецидивирующего инфаркта миокарда. Валсартан положительно влиял на такой показатель, как период времени после перенесенного острого инфаркта миокарда до появления первых проявлений сердечно-сосудистой патологии, приводящих к смерти.
После перорального приема препарата валсартан всасывается быстро, однако степень всасывания значительно варьирует. Средняя величина абсолютной биодоступности составляет 23%. Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (t_1/2α≤1 ч и t_1/2β около 9 ч).
В диапазоне изученных доз кинетика валсартана имеет линейный характер. При повторном применении препарата изменений кинетических показателей не отмечалось. При приеме препарата 1 раз в сутки кумуляция незначительная. Концентрации препарата в плазме крови у женщин и мужчин были одинаковы.
Валсартан в значительной степени (на 94–97%) связывается с белками сыворотки крови, преимущественно с альбумином. Объем распределения в период равновесного состояния низкий (около 17 л). По сравнению с печеночным кровотоком (около 30 л/ч), плазменный клиренс валсартана происходит относительно медленно (около 2 л/ч). Количество валсартана, экскретирующего с калом, составляет 70% (от величины принятой внутрь дозы). С мочой выводится около 30%, преимущественно в неизмененном виде.
При применении валсартана с пищей AUC уменьшается на 48%, хотя начиная примерно с 8-го часа после приема препарата концентрации валсартана в плазме крови как в случае приема его натощак, так и в случае приема с пищей одинаковые. Уменьшение AUC тем не менее не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому препарат можно принимать и натощак, и во время еды.
Среднее время достижения наиболее высокой концентрации и период полувыведения валсартана у пациентов с сердечной недостаточностью и здоровых добровольцев одинаковы. Показатели AUC и максимальная концентрация валсартана повышаются линейно и почти пропорциональны повышению дозы выше клинического диапазона (40–160 мг 2 раза в сутки). Коэффициент кумуляции составляет в среднем 1,7. Клиренс валсартана после перорального приема составляет приблизительно 4,5 л/ч. Возраст не влияет на клиренс препарата у пациентов с сердечной недостаточностью.
Пациенты пожилого возраста. У некоторых пациентов пожилого возраста системное воздействие валсартана было более выраженным, чем у больных молодого возраста, однако не было показано какой-либо клинической значимости этого.
Пациенты с нарушением функции почек. Не было выявлено корреляции между функцией почек и системным воздействием валсартана. Поэтому у пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы препарата не требуется. Пока не проведено исследований фармакокинетики препарата у больных, находящихся на гемодиализе. Однако валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, поэтому его выведение при гемодиализе маловероятно.
Пациенты с нарушением функции печени. Около 70% величины всосавшейся дозы препарата экскретируется с желчью, преимущественно в неизмененном виде. Валсартан не подвергается значительной биотрансформации и, как можно ожидать, системное воздействие валсартана не коррелирует со степенью нарушений функции печени. Поэтому у больных с печеночной недостаточностью небилиарного происхождения и при отсутствии холестаза не требуется коррекции дозы валсартана. Было показано, что у пациентов с билиарным циррозом печени или обструкцией желчевыводящих путей AUC валсартана увеличивается приблизительно в 2 раза.

АГ.
Сердечная недостаточность. Терапия сердечной недостаточности (II–IV класса по классификации NYHA) у больных, получающих традиционную терапию диуретиками, препаратами наперстянки, а также другими ингибиторами АПФ или блокаторами β-адренорецепторов; применение всех перечисленных препаратов не является обязательным.
Постинфарктное состояние. Диован показан для улучшения состояния после инфаркта миокарда у клинически стабильных пациентов с признаками, симптомами и рентгенологическими данными левожелудочковой недостаточности и/или систолической дисфункции левого желудочка.

АГ. Рекомендуемая доза Диована составляет 80 или 160 мг 1 раз в сутки независимо от расы, возраста и пола больного. Антигипертензивный эффект достигается в первые 2 нед лечения; максимальный эффект отмечается через 4 нед. Больным, у которых не удается достичь адекватного снижения АД, суточная доза Диована может быть повышена до 320 мг или дополнительно назначены диуретические средства. Диован может назначаться также сочетанно с другими антигипертензивными средствами.
Сердечная недостаточность. Рекомендуемая начальная доза Диована составляет 40 мг 2 раза в сутки ежедневно. Дозу Диована следует повысить методом титрования до 80 или 160 мг 2 раза в сутки, то есть до максимальной, хорошо переносимой дозы. Максимальная суточная доза Диована в клинических исследованиях, принятая в несколько приемов, составила 320 мг. Оценка состояния пациентов с сердечной недостаточностью всегда должна включать оценку функции почек.
Постинфарктное состояние. Лечение может быть начато уже через 12 ч после инфаркта миокарда. После начальной дозы 20 мг 2 раза в сутки дозу валсартана необходимо повысить до 40; 80 и 160 мг 2 раза в сутки на протяжении последующих нескольких недель. Для получения начальной дозы таблетка 40 мг делится пополам.
Рекомендуемая максимальная доза — 160 мг 2 раза в сутки. Рекомендовано достижение дозы 80 мг 2 раза в сутки на протяжении до 2 нед после начала лечения и рекомендуемой максимальной дозы в течение 3 мес, исходя из переносимости пациентом валсартана в период титрования дозы. Если возникает симптоматическая гипотензия или почечная дисфункция, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы.
Возможно применение валсартана у пациентов, получавших другие препараты, применяемыми после инфаркта миокарда, например тромболитики, ацетилсалициловую кислоту, блокаторы β-адренорецепторов и статины. Оценивая состояние пациентов после инфаркта миокарда, всегда следует оценивать функции почек.
Примечание относительно всех показаний: пациентам с нарушением функции почек или печеночной недостаточностью нежелчного происхождения и без холестаза коррекция дозы препарата не требуется.

повышенная чувствительность к любому из компонентов Диована. Период беременности. Детский возраст.

АГ. Частота возникновения побочных реакций оценивается таким образом: очень часто — ≥1/10, часто — от ≥1/100, ≤1/10, иногда — от ≥1/1000, ≤1/100, редко — от ≥1/10 000, ≤1/1000, очень редко — ≤1/100 000.
Инфекции и инвазии: часто — вирусные инфекции; редко — инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, синусит; очень редко — ринит.
Со стороны кровеносной и лимфатической систем: часто — нейтропения; очень редко — тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: очень редко — реакции гиперчувствительности, включая сывороточную болезнь.
Нарушения обмена веществ: иногда — гиперкалиемия*, ^#.
Нарушения психики: иногда — бессонница, снижение либидо.
Со стороны нервной системы: часто — постуральное головокружение^#; иногда — головокружение*; редко — вертиго; очень редко — головная боль^##.
Со стороны зрения и лабиринтные нарушения: иногда — вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — ортостатическая гипотензия; иногда — сердечная недостаточность*, гипотензия*, ^##; очень редко — васкулит.
Со стороны дыхательной системы: иногда — кашель.
Со стороны системы пищеварения: иногда — диарея, боль в животе; очень редко — тошнота^##.
Кожные и подкожные нарушения: очень редко — ангионевратический отек**, сыпь, зуд.
Со стороны скелетно-мышечной системы: иногда — боль в спине; очень редко — артралгия, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: очень редко — нарушения функции почек**,^##, ОПН**, почечная недостаточность**.
Общие нарушения: иногда — слабость, астения, отек.
*Сообщалось о постинфарктном состоянии; ^#о симптомах сердечной недостаточности; **о постинфарктном состоянии как о редко отмечающемся побочном явлении; ^##о более частых случаях сердечной недостаточности (часто — головокружение, нарушение функции почек, гипотензия; иногда — головная боль, тошнота).
Сердечная недостаточность. В двойных слепых непродолжительных исследованиях у больных с сердечной недостаточностью, а также по данным первых 4 мес исследования Val-HeFT препарат имел отношение к возникновению побочных реакций, указанных выше, которые отмечались с частотой 1% и чаще у пациентов, принимавших валсартан, нежели у пациентов, применявших плацебо. Все больные получали стандартную лекарственную терапию вследствие сердечной недостаточности, часто комплексную терапию, которая включала диуретики, препараты наперстянки, блокаторы β-адренорецепторов или ингибиторы АПФ. При длительном применении валсартана у пациентов с сердечной недостаточностью дополнительных побочных эффектов не отмечалось.
Постинфарктное состояние. В двойном слепом рандомизированном исследовании VALIANT, проводимом в параллельных группах, сравнивали эффективность и безопасность длительного лечения валсартаном, каптоприлом и их комбинацией у пациентов группы высокого риска после инфаркта миокарда, профиль безопасности валсартана соответствовал фармакологическим свойствам препарата и этиологии заболевания, факторам риска со стороны сердечно-сосудистой системы и клинической картине заболевания у пациентов, получавших терапию после инфаркта миокарда.
Серьезные побочные явления возникали преимущественно со стороны сердечно-сосудистой системы и в большинстве случаев были связаны с основным заболеванием, что отражалось в конечной точке первичной эффективности во всех случаях с летальным исходом. Побочные явления, не приводящие к летальному исходу, предположительно связанные с исследуемым веществом, возникали в ≥0,1% случаев. К этим явлениям относились гипотензия и нарушения функции почек.
Из-за возникновения побочных эффектов лечение было прекращено у 5,8% пациентов, принимавших валсартан, и у 7,7% — каптоприл.
Результаты лабораторных исследований. В редких случаях применение валсартана может сопровождаться снижением уровня гемоглобина и гематокрита. В контролируемых клинических исследованиях у 0,8 и 0,4% пациентов, принимавших Диован, было отмечено существенное снижение уровня гематокрита и гемоглобина (20%) соответственно. Для сравнения — у больных, получавших плацебо, снижение уровня как гематокрита, так и гемоглобина отмечено в 0,1% случаев.
Нейтропения была выявлена у 1,9% больных, принимавших валсартан, и у 1,6% — ингибитор АПФ.
В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с АГ отмечалось существенное повышение уровня креатинина, калия и общего билирубина в сыворотке крови соответственно у 0,8; 4,4 и 6% больных, принимавших Диован, и у 1,6; 6,4 и 12,9% пациентов, применявших ингибитор АПФ. Имеются сообщения о повышении показателей функции печени у больных, принимавших валсартан.
При сердечной недостаточности повышение уровня креатинина более чем на 50% отмечалось у 3,9% больных, принимавших Диован, по сравнению с 0,9% в группе плацебо. При этом повышение уровня калия в сыворотке крови более чем на 20% отмечалось у 10,0% больных, принимавших Диован, и у 5,1% — плацебо. В постинфарктный период отмечали повышение уровня креатинина в сыворотке крови в 2 раза у 4,2% пациентов, получавших терапию валсартаном, 4,8% — комбинацию валсартана и каптоприла и 3,4% — каптоприл.
В исследованиях по сердечной недостаточности повышение уровня азота мочевины отмечалось у 16,6% пациентов, принимавших валсартан, и у 6,3% — группы плацебо.

Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК. У больных с выраженным дефицитом в организме натрия и/или ОЦК, например, получающих диуретики в высоких дозах, в редких случаях в начале лечения Диованом может возникать симптоматическая гипотензия. Перед началом лечения Диованом следует провести коррекцию содержания в организме натрия и/или ОЦК, например путем снижения дозы диуретика.
В случае развития гипотензии пациента следует уложить и при необходимости провести в/в инфузию изотонического р-ра натрия хлорида. После того как АД стабилизируется, лечение Диованом можно продолжать.
Стеноз почечной артерии. Применение Диована коротким курсом у 12 больных с реноваскулярной гипертензией, развившейся вторично вследствие одностороннего стеноза почечной артерии, не привело к существенным изменениям почечной гемодинамики, уровня креатинина сыворотки крови или азота мочевины крови. Однако, учитывая, что другие лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, могут вызвать повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови у больных с двусторонним или односторонним стенозом почечной артерии, в качестве меры предосторожности рекомендуется систематический контроль этих показателей.
Нарушения функции почек. Больным с нарушением функции почек не требуется коррекции дозы препарата. Однако при выраженных нарушениях (клиренс креатинина ≤10 мл/мин) рекомендуется соблюдать осторожность, так как сведения о применении препарата в таких случаях пока отсутствуют.
Нарушение функции печени. У больных с печеночной недостаточностью не требуется коррекции дозы препарата. Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с желчью, и было показано, что у пациентов с обструкцией желчевыводящих путей клиренс валсартана снижен. При назначении валсартана больным с обструкцией желчевыводящих путей следует соблюдать особую осторожность.
Сердечная недостаточность/постинфарктное состояние.У больных с сердечной недостаточностью или в постинфарктном состоянии, принимающих Диован в обычных дозах, отмечается незначительное снижение АД, но прекращения терапии из-за длительной симптоматической терапии, как правило, не требуется, если придерживаться инструкций касательно дозирования препарата. Начиная терапию, следует соблюдать осторожность у пациентов с сердечной недостаточностью или в постинфарктном состоянии.
Вследствие ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у чувствительных пациентов возможны изменения функции почек. У больных с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек зависит от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лечение ингибиторами АПФ и антагонистами ангиотензиновых рецепторов может сопровождаться олигурией и/или нарастанием азотемии и редко — ОПН и/или летальным исходом. Оценка состояния пациентов с сердечной недостаточностью или в постинфактном состоянии всегда должна включать оценку состояния почечной функции.
Необходима осторожность у пациентов с сердечной недостаточностью при применении тройной комбинации ингибиторов АПФ, блокаторов β-адренорецепторов и валсартана.
Период беременности и кормления грудью. Учитывая механизм действия антагонистов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода. Действие ингибиторов АПФ на матку, в случае их назначения в период беременности во II и III триместр, обусловливает повреждение и гибель развивающегося плода. Имеются сообщения о случаях самопроизвольного аборта, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных, когда в период беременности женщины случайно приняли валсартан. Диован, как и любой другой препарат, оказывающий непосредственное влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, не следует применять в период беременности. Если беременность выявлена в период лечения Диованом, препарат следует отменить как можно скорее.
Не известно, проникает ли валсартан в грудное молоко у человека. Поэтому не рекомендуется применять Диован в период кормления грудью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Как и при приеме других антигипертензивных средств, желательно соблюдать осторожность во время управления транспортными средствами и работы с механизмами.
Безопасность и эффективность применения Диована у детей (младше 18 лет) не установлены.

клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами до сих пор не отмечено. В клинических исследованиях были изучены следующие препараты: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид.
Поскольку Диован не подвергается существенному метаболизму, для него маловероятны клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма, которые являются следствием индукции или ингибирования системы цитохрома P450. Несмотря на то что валсартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови, в исследованиях in vitro не было выявлено какого-либо взаимодействия на данном уровне с целым рядом молекул, имеющих такое же высокое связывание с белками плазмы крови, например диклофенаком, фуросемидом и варфарином.
Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например спиронолактона, триамтерена, амилорида), препаратов калия или солей, содержащих калий, может обусловливать повышение концентрации калия в сыворотке крови. Если такое комбинированное лечение признано необходимым, следует соблюдать осторожность.
Комбинация валсартана с каптоприлом менее эффективна по сравнению с применением одного каптоприла. Не отмечалось различий в общей смертности в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности, базового лечения или основного заболевания.
Валсартан, как и каптоприл, снижал смертность вследствие каких-либо причин после инфаркта миокарда. Эти случаи были подобны в группах валсартана (19,9%), каптоприла (19,5%) и группе валсартан + каптоприл (19,3%). Валсартан был также эффективен в уменьшении случаев смертности вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации вследствие сердечной недостаточности, рецидивирующего инфаркта миокарда, реанимированной остановки сердца, не приводящего к смерти приступа (вторичная составная конечная точка).
Кроме того, польза от лечения комбинацией валсартан + каптоприл, монотерапии валсартаном и монотерапии каптоприлом была подтверждена у пациентов, принимавших блокаторы β-адренорецепторов.

Симптомы: выраженная гипотензия, которая может обусловливать нарушение сознания, коллапс и/или шок.
Лечение: если препарат был принят недавно — вызвать рвоту. При гипотензии — в/в введение изотонического р-ра натрия хлорида. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.

в сухом месте при температуре не выше 30 °С.