Доцетактін - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДОЦЕТАКТІН

(DOCETAСTIN)

 

Склад.

Діюча   речовина: доцетаксел;

1 флакон концентрату Доцетактіну 20 мг/0,5 мл містить:

20 мг доцетакселу на 0,5 мл полісорбату 80 (40 мг/мл);

1 флакон розчинника містить:

9,53 % розчину етанолу (спирту етилового) у воді для ін’єкцій

  або

1 флакон концентрату Доцетактіну 80 мг/2 мл містить:

80 мг доцетакселу на 2 мл полісорбату 80 (40 мг/мл);

1 флакон розчинника містить:

9,53 % розчину етанолу (спирту етилового) у воді для ін’єкцій.

допоміжні речовини: лимонної кислоти ангідрит, етанол, полісорбат 80.

Лікарська форма. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби.   Таксани. Код АТС L01C D02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак молочної залози

У комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом Доцетактін показаний для ад’ювантної терапії хворих з операбельним вузловим раком молочної залози.

У комбінації з доксорубіцином показаний Доцетактін для лікування хворих з місцево прогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну терапію з приводу цього стану.

Як моно терапія Доцетактін показаний для лікування хворих з місцево прогресуючим раком молочної залози після неефективної терапії, яка включала антрацикліни або алкілуючи сполуки.

У комбінації з трастузумабом Доцетактін показаний для лікування хворих з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією НЕR-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

У комбінації з капецитабіном Доцетактін показаний для лікування хворих з місцево прогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної терапії, яка включала антрацикліни.

Не дрібноклітинний рак легені

Доцетактін показаний для лікування хворих з місцево прогресуючим або метастатичним не дрібноклітинним раком легені після неефективної хіміотерапії з використанням препаратів платини.

У комбінації з цисплатином Доцетактін показаний для лікування хворих з неоперабельним, місцево прогресуючим або метастатичним не дрібноклітинним раком легені, якщо попередня хіміотерапія з приводу цього стану не проводилася.

Карцинома яєчників

Доцетактін показаний для лікування хворих з метастатичною карциномою яєчників після неефективного лікування препаратами першої лінії або іншої хіміотерапії.

Рак голови та шиї

У комбінації з цисплатином та 5-фторуроцилом Доцетактін показаний для індукційної терапії   хворих з місцево прогресуючою сквамозною карциномою у ділянці голови та шиї.

Рак передміхурової залози

У комбінації з преднізоном або преднізолоном Доцетактін показаний для лікування хворих з гормонорефрактерним метастатичним раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка

У комбінації з цисплатином і 5-фтор урацилом Доцетактін показаний для лікування хворих з метастатичною аденокарциномою шлунка, в тому числі аденокарциномою гастро-езофагального відділу, які попередньо не отримували хіміотерапії з приводу метастазів.

Протипоказання.

Доцетактін протипоказаний хворим, у яких в анамнезі є тяжкі реакції гіпер чутливості на введення доцетакселу або полісорбату 80; хворим з показником кількості нейтрофілів менше ніж 1500/мм³; вагітним і жінкам, які годують груддю; хворим з вираженим порушенням функції печінки.

Протипоказання для інших лікарських засобів слід брати до уваги при комбінації з Доцетактіном.

Спосіб застосування та дози.

Застосування Доцетактіну слід обмежувати відділеннями, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії і застосовувати винятково під наглядом лікаря, кваліфікованого у застосуванні протиракової хіміотерапії!

Для попередження реакцій гіпер чутливості, а також з метою зменшення затримки рідини всім хворим до застосування препарату «Доцетактін» рекомендована премедикація.   Рекомендовано застосовувати кортикостероїди, наприклад дексаметазон у дозі 16 мг на добу (по 8 мг 2 рази на добу) внутрішньо протягом 3 діб, починаючи напередодні, у день інфузії та наступного дня після інфузії Доцетактіну.

Для лікування раку передміхурової залози, враховуючи супутнє застосування преднізону або преднізолону, рекомендований режим премедикації – пероральне застосування дексаметазону 8 мг за 12 год, 3 год та 1 год до внутрішньо венної інфузії Доцетактіну.

Для лікування раку молочної залози та не дрібноклітинного раку легенів, за відсутності протипоказань, може застосовуватися премедикація, яка полягає в пероральному прийомі кортикостероїду, такого як дексаметазон 16 мг/добу (8 мг 2 рази на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до інфузії Доцетактіна.

Для зменшення ризику гематотоксичності може профілактично застосовуватися Г-КСФ

(гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор).

Доцетактін застосовують шляхом внутрішньо венної інфузії тривалістю 1 год кожні  3 тижні.

Моно терапія

Рак молочної залози: Доцетактін застосовують у дозі 100 мг/м² шляхом внутрішньо венної інфузії тривалістю 1 год з інтервалом 3 тижні.

Не дрібноклітинний рак легені: Доцетактін застосовують у дозі 75 мг/м² шляхом внутрішньо венної інфузії тривалістю 1 год кожні 3 тижні.

Метастатична карцинома яєчників: рекомендована доза Доцетактін становить 100 мг/м² шляхом внутрішньо венної інфузії тривалістю 1 год з інтервалом 3 тижні.

Комбінована терапія.

Рак молочної залози.

1. При комбінації з доксорубіцином (у дозі 50 мг/м²). Доцетактін застосовують у дозі 75 мг/м² шляхом внутрішньо венної інфузії тривалістю 1 год з інтервалом 3 тижні як терапію першої лінії.

2. Доцетактін застосовують у дозі 75 мг/м² шляхом внутрішньо венної інфузії тривалістю 1 год з інтервалом 3 тижні при комбінації з капецитабіном у дозі 1250 мг/м² двічі на добу (протягом 30 хв після їжі) протягом 2 тижнів, з подальшою однотижневою перервою.

Для визначення дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла зверніться до інструкції для медичного застосування капецитабіну.

3. При ад’ювантному лікуванні операбельного раку молочної залози з позитивними вузлами рекомендована доза Доцетактіну становить 75 мг/м² шляхом внутрішньо венної інфузії тривалістю 1 год після застосування доксорубіцину (у дозі 50 мг/м²) і циклофосфаміду (у дозі 500 мг/м²) кожні 3 тижні протягом 6 циклів.

4. Доцетактін застосовують у дозі 100 мг/м² шляхом внутрішньо венної інфузії тривалістю 1 год з інтервалом 3   тижні при комбінації з трастузумабом, який призначається щотижня.

Не дрібноклітинний рак легені.

Рекомендований режим хіміотерапії: Доцетактін застосовують у дозі 75 мг/м² одразу після введення цисплатину (у дозі 75 мг/м²) протягом 30 - 60 хв. Для лікування після попередньої неуспішної хіміотерапії препаратами платини призначають разову дозу 75 мг/м².

Андрогенонезалежний метастатичний рак передміхурової залози.

У комбінації з преднізоном або преднізолоном у дозі 5 мг перорально двічі на добу щоденно. Доцетактін застосовують у дозі 75 мг/м² шляхом внутрішньо венної інфузії тривалістю 1 год з інтервалом 3 тижні.

Аденокарцинома шлунка.

Рекомендована доза Доцетактіну становить 75 мг/м² шляхом внутрішньо венної інфузії тривалістю 1 год, після цього призначають 75 мг/м² цисплатину шляхом внутрішньо венної інфузії тривалістю 1 - 3 год (обидві інфузії призначають тільки в перший день). Після цих інфузій призначають 750 мг/м²/доба 5-фтор урацилу шляхом безперервної 24-годинної інфузії протягом 5 днів, починаючи з моменту закінчення інфузії цисплатину. Лікування повторюють з інтервалом 3 тижні. Слід проводити премедикацію антиеметичними засобами та відповідну гідратацію перед введенням цисплатину. З профілактичною метою необхідно призначати Г-КСФ для зниження ризику розвитку гематологічної токсичності (див. також Корекція дози під час лікування).

Рак голови та шиї.

Пацієнтам показана премедикація проти блювотними препаратами та відповідною ре гідратацією (до і після застосування цисплатину). Для зменшення ризику гематотоксичності можна профілактично застосовувати Г-КСФ. Всі пацієнти що знаходились на радіотерапії та супутньо застосовували Доцетактін, з профілактичною метою приймали антибіотики.

Індукційна хіміотерапія, що супроводжується радіотерапією:

Для індукованого лікування неоперабельних пацієнтів з місцево прогресуючою сквамозною карциномою у ділянці голови та шиї рекомендована доза Доцетактіну становить 75 мг/м² шляхом внутрішньо венної інфузії тривалістю 1 год, після якої призначають 75 мг/м² цисплатину шляхом внутрішньо венної інфузії тривалістю 1 год (обидві інфузії призначають тільки в перший день). Потім призначають 750 мг/м²/доба 5-фтор урацилу шляхом безперервної інфузії протягом 5 днів. Це лікування повторюють з інтервалом 3 тижні 4 рази. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати радіотерапію. Слід проводити премедикацію проти блювотними засобами та відповідну гідратацію (до і після введення цисплатину).

Індукційна хіміотерапія, що супроводжується хіміорадіотерапією:

Для індукованого лікування неоперабельних пацієнтів з місцево прогресуючою (технічно неоперабельною хірургічним шляхом, бажаючи зберегти орган) сквамозною карциномою у ділянці голови та шиї рекомендована доза Доцетактіну становить 75 мг/м² шляхом внутрішньо венної інфузії тривалістю 1 год, після якої призначають 100 мг/м² цисплатину шляхом внутрішньо венної інфузії тривалістю від 30 хв до 3 год (обидві інфузії призначають тільки в перший день). Після цього призначають 1000 мг/м²/доба 5-фтор урацилу шляхом безперервної інфузії з 1 по 4 день. Це лікування повторюють з інтервалом 3 тижні 3 рази. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати хіміорадіотерапію.

Коригування доз цисплатину та 5-фтор урацилу подано в інструкціях для цих препаратів.

Тривалість лікування.

Тривалість лікування визначає лікуючий онколог на підставі оцінки ефективності і переносимості препарату. Загалом лікування Доцетактіном продовжують стільки, скільки спостерігається об’єктивний клінічний ефект у вигляді ремісії або стабілізації захворювання. Якщо виявляються об’єктивні дані щодо прогресу вання захворювання або неприйнятні побічні ефекти, лікування Доцетактіном слід припинити.

Корекція дози під час лікування:

Доцетактін слід вводити пацієнтам з показником кількості нейтрофілів більше ніж 1500/мм³. У пацієнтів з фебрильною пропасницею, а також у випадках, коли кількість нейтрофілів менше ніж 500/мм³ утримується більше 1 тижня після інфузії, при виражених реакціях з боку шкіри або при значній периферичній нейропатії дозу необхідно зменшити зі 100 мг/м² до 75 мг/м² або з 75 мг/м² до 60 мг/м².

Пацієнтам, які отримували першу дозу Доцетактіну 75 мг/м² у комбінації з цисплатином або карбоплатином і в яких зниження кількості тромбоцитів за час попередніх курсів хіміотерапії менше ніж 25 000/мм³ (з цисплатином) і менше ніж 75 000 (з карбоплатином), а також пацієнтам, які мають в анамнезі нейтропенію з пропасницею, пацієнтам з тяжкими проявами не гематологічної токсичності доза Доцетактіну під час наступних курсів хіміотерапії повинна бути зменшена до 65 мг/м².

Якщо після зменшення дози до 60 мг/м² побічні ефекти знову виникають, лікування слід припинити. Пацієнти, які отримують ад’ювантну терапію з приводу раку молочної залози, які страждають на фебрильну нейропенію, в усіх наступних циклах лікування повинні отримувати Г-КСФ. Пацієнти, у яких це явище не минає, повинні продовжувати застосування Г-КСФ і зменшити дозу Доцетактіну до 60 мг/м².

У комбінації з капецитабіном:

• для зміни дози капецитабіну - дивіться інструкцію для медичного застосування капецитабіну;

• у пацієнтів з першим виявленням токсичності 2 ступеня, який утримується на момент наступного лікування Доцетактіном/капецитабіном, відкласти лікування до зменшення симптомів виявлення токсичності до ступеня 0-1, після чого відновити призначення в дозі, яка становить 100 % від рекомендованої;

 • у пацієнтів з другим виявленням токсичності 2 ступеня або з першим виявленням токсичності 3 ступеня у будь-який момент під час циклу лікування відкласти лікування до зменшення симптомів виявлення токсичності до ступеня 0-1, потім відновити лікування Доцетактіном 55 мг/м²;

• при будь-яких подальших виявленнях токсичності або будь-яких виявленнях токсичності 4 ступеня слід припинити застосування Доцетактіну.

Коригування дози трастузурабу подано в інструкції для препарату.

У комбінації з цисплатином та 5-фтор урацилом:

Якщо, незважаючи на застосування Г-КСФ, має місце епізод фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії або пов’язаної з нейтропенією інфекції, дозу Доцетактіну слід знизити з 75 мг/м² до 60 мг/м². При розвитку наступних епізодів ускладненої нейтропенії дозу Доцетактіну слід знизити з 60 мг/м² до 45 мг/м². У випадку тромбоцит опенії 4-го ступеня дозу Доцетактіну слід знизити з 75 мг/м² до 60 мг/м². Проведення наступних циклів терапії Доцетактіном припустиме лише за умови, що число нейтрофілів перевищить 1500/мм³, а число тромбоцитів перевищить рівень 100 000/мм³. Лікування слід припинити, якщо симптоми токсичності не зникають.

Коригування рекомендованих доз у випадку гастроінтестинальних явищ токсичності у хворих, які одержують Доцетактін у комбінації з цисплатином та 5-фтор урацилом (5-ФУ):

Токсичність	Зміна дози
Пронос 3 ступеня	Перший епізод: знизити 5-ФУ на 20 %. Другий епізод: знизити дозу Доцетактіну на 20 %.
Пронос 4 ступеня	Перший епізод: знизити дози Доцетактіну і 5-ФУ на 20 %. Другий епізод: припинити лікування.
Стоматит (мукозит) 3 ступеня	Перший епізод: знизити 5-ФУ на 20 %. Другий епізод: виключити тільки 5-ФУ з усіх наступних циклів. Третій епізод: знизити дозу Доцетактіну на 20 %.
Стоматит (мукозит) 4 ступеня	Перший епізод: виключити тільки 5-ФУ з усіх наступних циклів. Другий епізод: знизити дозу Доцетактіну на 20 %.

 

Пацієнти літнього віку. Спираючись на фармакокінетичні дані, можна стверджувати, що для пацієнтів літнього віку не існує спеціальних інструкцій для застосування препарату.

У комбінації з капецитабіном для пацієнтів віком 60 років і старше рекомендують зменшення початкової дози капецитабіну до 75 % (дивіться інструкцію для медичного застосування капецитабіну).

Приготування розчину для інфузії.

А) Приготування напівготового розчину

1. Взяти необхідну кількість флаконів Доцетактіну (забезпечте 5-хвилинний період перебування флаконів в умовах кімнатної температури, якщо флакони зберігались у холодильнику).

2. За допомогою шприца асептично відберіть весь розчинник із флакона з розчинником, що міститься в одній упаковці з концентратом Доцетактіну.

3. Введіть весь розчинник у флакон з концентратом Доцетактіну.

4.  Вийнявши шприц з голкою з флакона, перемішуйте протягом 45 с одержану суміш розчинника і концентрату, перевертаючи флакон.

НЕ ТРУСИТИ! Ви отримали напівготовий розчин Доцетактіну.

5. Залишіть флакон з напівготовим розчином при кімнатній температурі на 5 хв, після цього перевірте гомогенність і прозорість розчину (наявність піни навіть через 5 хв є нормою, оскільки в складі препарату міститься полісорбат 80).

  Напівготовий розчин, який містить 10 мг/мл Доцетактіну, необхідно використати одразу після приготування, хоч доведена хімічна та фізична стабільність готового розчину протягом 8 годин у разі зберіганні при температурі між 2 ° і 8 °C.  

Б) Приготування розчину для інфузій

1. Готуючи ін фузійний розчин, слід пам’ятати, що в 1 мл напівготового розчину міститься 10 мг Доцетактіну.

2. Набрати в шприц необхідну кількість мілілітрів напівготового розчину і ввести у флакон з 250 мл 0,9 % натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Якщо необхідна доза Доцетактіну перевищує 200 мг, слід використовувати більший об’єм рідини для інфузії, щоб концентрація Доцетактіну не була вищою за 0,74 мг/мл.

3. Перемішайте круговими рухами вміст флакона з розчином для інфузії.

4. Розчин Доцетактіну для ін’єкцій повинен бути використаний протягом наступних 4 год і введений шляхом інфузії, яка триває 1 год, в асептичних умовах, при нормальному освітленні приміщення та кімнатній температурі.

5. Якщо при огляді напівготового розчину або розчину для інфузії виявлено преципітати (осад або будь-які часточки (включення), вводити розчин не дозволяється і його треба знищити.

Ліквідація відходів. Усі матеріали, які використовувались для розведення і введення препарату, слід знищити відповідно до стандартних процедур.

Побічні реакції.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи.

Нейтропенія, тромбоцит опенія, епізоди кровотеч, фебрильна нейтропенія, анемія, нейтропенічний сепсис.  

Виникаючі інфекції.

Нейтропенічні інфекції, пневмонія, фебрильна нейтропенія або нейтропенічний сепсис.

Імунна система.

Гіперемія, висип, відчуття стиснення в грудях, біль у спині, задишка, лікарська лихоманка або озноб, анафілактичний шок.

Тяжкі реакції протікали з гіпотензією або бронхоспазмом, або генералізованим висипом/еритемою.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

Спостерігали оборотні шкірні реакції, як правило, легкого та середнього ступенів тяжкості. Реакції у вигляді висипу, у т. ч. і місцевого, головним чином, на ногах і руках (у т. ч. тяжка форма синдрому “руки-ноги”, а також на передпліччях, обличчі, грудях, часто зі свербежем. Тяжкі зміни нігтьових пластинок характеризувалися гіпо- або гіперпігментацією, іноді з болем та оніхолізисом. У дуже рідких випадках, у зв’язку з Доцетактіном відзначали шкірний червоний вовчок і бульозні висипи, такі як багато формна еритема, синдром Стівена-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

Затримка рідини.

Затримка рідини проявлялася у вигляді периферичних набряків і рідше у вигляді плеврального випоту, перикардіального випоту, асциту та збільшення ваги тіла. Затримка рідини носить кумулятивний характер за частотою і тяжкістю.

Затримка рідини не супроводжувалася епізодами гострої олігурії та гіпотензії. У поодиноких випадках відзначали дегідрацію і набряк легенів.

Порушення з боку травного тракту.

Стоматит, пронос, нудота, блювання, зміна смакового сприйняття, запор, біль в животі, шлунково-кишкова кровотеча, езофагіт, диспепсія, сухість у роті, болі в шлунку.

Зареєстровано поодинокі випадки розвитку дегідрації в результаті гастроінтестинальних симптомів, гастроінтестинальна перфорація, ішемічний коліт, коліт та нейтропенічний ентероколіт. Зареєстровано поодинокі випадки непрохідності кишечнику та завороту кишок.

Порушення з боку нервової системи.

До ознак порушення нервової чутливості легкого та середнього ступенів тяжкості відноситься парастезія, дизестезія, біль, у т. ч. пекучий, нейросенсорні порушення, нейромоторні порушення, периферична невропатія, нейроцеребральні порушення, гіпоестезія, запаморочення, головний біль, безсоння.

Порушення з боку серця.

Порушення серцевого ритму, гіпотензія, гіпертензія, серцева недостатність, вазодилятація, ішемія міокарда, аритмія.

Зареєстровано поодинокі випадки інфаркту міокарда.

Порушення з боку судинної системи.

Флебіт, венозна тромбоемболія.

Порушення з боку печінки та жовчних шляхів.

Підвищення рівня білірубіну, лужної фосфатази, АСТ, АЛТ, гіпербілірубінемія, гепатит.

Порушення метаболізму і харчування.

Анорексія, зниження апетиту, дегідрація, зниження або збільшення ваги тіла.

Порушення з боку органа зору.

Сльозотеча з або без кон’юнктивіту, порушення зору (спалахи, миготіння світла, скотома), обструкція нососльозового каналу як результат сильної сльозотечі. Реакції були оборотними після припинення інфузії.

Порушення з боку вуха та лабіринту.

Відомі поодинокі випадки ото токсичності, порушень слуху та/або втрати слуху.

Порушення з боку опорно-рухового апарату.

Міальгія, артралгія, біль в кінцівках, біль в кістках, біль у спині.

Порушення з боку дихальної функції, органів грудної клітки та медіастинальних органів.

Задишка, носова кровотеча, фаринголарингеальний біль, кашель, запалення гортані, кашель, дистрес-синдром, інтерстиціальна пневмонія та фіброз легенів.

Порушення з боку репродуктивної системи.

Аменорея.

Порушення загального характеру та у місці введення препарату.

Реакції у місці введення інфузії, як правило, носили легку форму і виявлялися гіперпігментацією, запаленням, почервонінням або сухістю шкіри, флебітом або екстравазацією чи набряканням вен.

Астенія, біль у грудях, реакції в місці інфузії, гіпертермія, втома, запалення слизової оболонки, грипоподібне захворювання, біль у грудях, озноб, летаргія, кандидіаз ротової порожнини.

У поодиноких випадках відзначали дерматит, що нагадує після радіаційний (radiation recall phenomena).

Передозування.

Відомо декілька випадків передозування Доцетактіну. У разі передозування слід госпіталізувати хворого в спеціалізоване відділення і ретельно контролю вати його життєво важливі функції. Слід якомога швидше призначити пацієнту Г-КСФ, а також необхідне симптоматичне лікування. Антидот Доцетактіну невідомий. Основні очікувані явища передозування – пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейропатія та запалення слизових оболонок. При передозуванні можливе посилення побічних реакцій.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Даних про застосування Доцетактіна вагітними жінками немає. Було показано, що Доцетактін має ембріотоксичну і фетотоксичну дію у кроликів та пацюків і знижує фертильність у пацюків. Подібно іншим цитотоксичним препаратам, Доцетактін може заподіяти шкоду плоду при призначенні його вагітним жінкам. Тому Доцетактін не підлягає призначенню у період вагітності. Жінкам дітородного віку, які застосовують Доцетактін, слід рекомендувати запобігати вагітності, а у випадку її виникнення негайно повідомити про це лікуючого лікаря.

Доцетактін є ліпофільною речовиною, однак не відомо, чи проникає він у грудне молоко. Через можливий розвиток побічних реакцій у немовлят слід припинити годування груддю під час лікування Доцетактіном.

Діти.

Результати досліджень щодо ефективності та безпеки застосування Доцетактіну в лікуванні дітей не отримані.

Особливі заходи безпеки.

Доцетактін - протипухлинний засіб, є потенційно токсичною речовиною, тому необхідно бути обережними при приготуванні і застосуванні розчину. При роботі з Доцетактіном слід користуватися медичними гумовими рукавичками. У разі потрапляння концентрату, напівготового або ін фузійного розчину на шкіру, її слід негайно і ретельно промити водою з милом. Якщо концентрат, напівготовий розчин або ін фузійний розчин потрапив на слизові оболонки, місце ураження треба негайно і ретельно промити водою.

Особливості застосування.

Рекомендована премедикація для попередження реакцій гіпер чутливості у випадку раку молочної залози та не дрібноклітинного раку легенів, що полягає в застосуванні внутрішних глюкокортикостероїдного гормону, наприклад, дексаметазону по 16 мг на добу (тобто по 8 мг двічі на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до застосування Доцетактіну (якщо немає протипоказань), що може знизити частоту і тяжкість затримки рідини, а також виразність реакцій підвищеної чутливості. У випадку раку простати премедикація складається з перорального дексаметазону в дозах по 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до інфузії Доцетактіну.

Гематологія

Нейтропенія - найчастіша побічна реакція Доцетактіну. Число нейтрофілів досягає найнижчого рівня в середньому на 7-й день, а у хворих, які попередньо пройшли інтенсивне лікування – навіть раніше. Частий контроль повної картини крові слід проводити всім хворим, які отримують Доцетактін. Лікування Доцетактіном можна відновлювати, коли число нейтрофілів буде рівним або перевищить 1500 /мм³.

У випадку тяжкої нейтропенії (< 500 /мм³ протягом 7 і більше днів) під час курсу терапії Доцетактіном, у наступні курси лікування рекомендується знизити дозу або застосувати відповідне симптоматичне лікування.

У випадку лікування хворих комбінацією Доцетактіну із цисплатином і 5-фтор урацилом (5-ФУ), фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися рідше, якщо хворі застосовували Г-КСФ з профілактичною метою. Хворим, які одержують 5-ФУ, слід проводити профілактику за допомогою Г-КСФ для зниження ризику розвитку ускладненої нейтропенії (фебрильна нейтропенія, пролонгована нейтропенія або нейтропенічна інфекція). Слід проводити суворий моніторинг хворих, які перебувають на лікуванні        5-ФУ.

Реакції гіпер чутливості

Пацієнти, що застосовують Доцетактін, потребують особливого нагляду з приводу реакцій гіпер чутливості, особливо під час першої та другої інфузій. Реакції гіпер чутливості можуть виникнути в перші хвилини інфузії Доцетактіну. Тому всі засоби, необхідні для лікування гіпотензії та бронхоспазму, повинні бути доступні. У випадку розвитку реакції гіпер чутливості, такі легкі симптоми, як гіперемія або місцеві шкірні реакції, не потребують відміни лікування. Тоді як тяжкі реакції, наприклад виражена гіпотензія, бронхоспазм або генералізований висип/еритема, вимагають негайного припинення введення Доцетактіну і застосування відповідного лікування. Не можна знову лікувати Доцетактіном хворих, у яких мала місце тяжка реакція гіпер чутливості.

Шкірні реакції

Місцеві шкірні реакції на кінцівках (долоні та підошви стіп) з набряком і з подальшою десквамацією підлягають нагляду. Зареєстровано тяжкі симптоми, наприклад висип з подальшою десквамацією, що призводять до переривання або відміни лікування Доцетактіном.

Затримка рідини

Хворі з тяжкою формою затримки рідини, наприклад плевральний випот, перикардіальний випот і асцит, підлягають ретельному моніторингу.

Хворі з печінковою недостатністю

Пацієнти, що застосовували 100 мг/м² Доцетактін як моно терапію і мали рівні трансаміназ, що у 1,5 разу перевищували верхню межу норми (ВМН), у поєднанні з рівнем лужної фосфатази, що у 2,5 разу перевершував ВМН, мають підвищений ризик виникнення тяжких побічних реакцій, таких як фатальні інтоксикації, включаючи випадки сепсису і шлунково-кишкових кровотеч, фебрильної нейтропенії, інфекцій, тромбоцит опенії, стоматиту і астенії.

Тому рекомендована доза Доцетактіну для таких хворих з підвищеним рівнем показників функції печінки (ПФП) становить 75 мг/м². ПФП слід вимірювати до початку лікування і перед кожним черговим циклом.

Для пацієнтів з підвищеним вмістом білірубіну і/або збільшеною активністю трансаміназ (> 3,5 ВМН) у поєднанні з підвищенням рівня лужної фосфатази у 6 разів та вище будь-які рекомендації щодо зменшення дози відсутні, і препарат можна використовувати лише за суворими показаннями.

Комбінація із цисплатином і 5-фтор урацилом для лікування аденокарциноми шлунка: із базисного клінічного дослідження були виключені хворі з показниками АЛТ і АСТ у 1,5 разу вище ВМН, показниками лужної фосфатази, що у 2,5 разу перевищують ВМН, і підвищеним рівнем білірубіну. Для таких хворих будь-які рекомендації щодо зменшення дози відсутні, і препарат можна використовувати лише за суворими показаннями. Дані про дозування Доцетактіну в комбінації з іншими препаратами для хворих з порушенням функції печінки відсутні.

Хворі з нирковою недостатністю

Немає даних про лікування Доцетактіном хворих з тяжким порушенням функції нирок.

Нервова система

Розвиток тяжкої периферичної нейротоксичності потребує зниження дози.

Серцева токсичність

Серцева недостатність спостерігається у хворих, які застосовують Доцетактін у комбінації з трастузумабом, особливо після хіміотерапії, що включала антрациклін (доксорубіцин або епірубіцин). Недостатність може носити середній або важкий ступінь тяжкості та призводити до летального результату.

При плануванні лікування Доцетактіном в комбінації з трастузумабом необхідно проводити попереднє обстеження вихідного стану серцевої діяльності. Надалі необхідно проводити моніторинг функції серця (наприклад, кожні 3 місяці) з метою виявлення хворих, схильних до порушення серцевої діяльності. Подробиці подано в інструкції для застосування трастузумабу.

Інші

Контрацепція необхідна протягом усього періоду лікування та після нього, протягом не менше 3 місяців.

Додаткові застереження у випадку ад’ювантної терапії раку молочної залози.

Ускладнена нейтропенія

У випадку ускладненої нейтропенії (пролонгована нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекційні захворювання) може знадобитися застосування гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора і зниження дози Доцетактіну.

Реакції з боку травного тракту

Такі симптоми, як ранній біль в животі та хворобливість, висока температура, пронос, у тому числі й без нейтропенії, можуть бути ранніми проявами тяжкої шлунково-кишкової токсичності. При виникненні цих симптомів пацієнти підлягають обстеженню і негайному лікуванню.

Застійна серцева недостатність

Під час лікування та у наступному після нього періоді потрібен нагляд за хворими з симптомами застійної серцевої недостатності.

Лейкемія

Вірогідність розвитку гострої мієлоїдної лейкемії у жінок, які застосовують Доцетактін, доксорубіцин і циклофосфамід порівняна з імовірністю, що спостерігається при інших режимах, які містять антрациклін/циклофосфамід.

Хворі з наявністю 4+ вузлів

У ході проміжного аналізу співвідношення користі та шкоди режиму ТДЦ для хворих з 4 і більше вузлами не було встановлено.

Літній   вік

Немає даних про застосування Доцетактіну в комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом для хворих від 70 років.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Немає даних.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Клінічних досліджень для вивчення взаємодії Доцетактіну з іншими препаратами не проводилось. Дослідження in vitro показали, що біо трансформація препарату може змінюватись при одночасному застосуванні препаратів, які пригнічують цитохром Р₄₅₀-3A або метаболізуються під впливом цього ферменту, таких як циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, еритроміцин і тролеандоміцин. У зв’язку з цим потрібно бути обережними при одночасному призначенні цих препаратів, враховуючи потенційну можливість вираженої взаємодії.

Доцетактін сильно (> 95 %) зв’язується з білками плазми. Хоча можлива взаємодія Доцетактіну in vivo з одночасно призначеними препаратами формально не досліджувалась, взаємодії in vitro з препаратами, які сильно зв’язуються з протеїнами, такими як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол і натрію вальпроат, не мали негативного впливу на зв’язування Доцетактіну з протеїнами. Крім того, дексаметазон не впливав на зв’язування з протеїнами Доцетактіну. Доцетактін не впливав на зв’язування дигітоксину.

  Кліренс Доцетактіну в комбінації з цисплатином або карбоплатином не відрізнявся від такого при моно терапії. Фармакокінетичний профіль цисплатину, що застосовується протягом короткого курсу після інфузії Доцетактіну, не відрізняється від такого при застосуванні цисплатину у моно терапії.

При застосуванні комбінації доксорубіцину і Доцетактіну кліренс Доцетактіну збільшувався. Обмежені дані, отримані в одному неконтрольованому дослідженні, давали змогу припустити взаємодії між Доцетактіном і карбоплатином. При комбінації з Доцетактіном кліренс карбоплатину був приблизно на 50 % більшим за величини, про які раніше повідомляли щодо моно терапії карбоплатином.

При призначенні в комбінації Доцетактін не впливає на кліренс доксорубіцину і плазмовий рівень доксорубіцинолу (метаболіт доксорубіцину). Фармакокінетичні параметри Доцетактіну, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалися при одночасному призначенні.

Клінічне дослідження I фази, в ході якого вивчали взаємні ефекти на фармакокінетику капецитабіну і Доцетактіну, показало відсутність впливу капецитабіну на фармакокінетику Доцетактіну та відсутність впливу Доцетактіну на фармакокінетику важливого метаболіту капецитабіну 5'-ДФУР.

  Комбіноване призначення Доцетактіну, цисплатини та 5-фтор урацилу 12 хворим з значними пухлинами не впливало на фармакокінетику жодного з їхніх препаратів.

  Впливу преднізону на фармакокінетику Доцетактіну не виявлено.

  Статистично значимих ефектів преднізону на фармакокінетику Доцетактіну не спостерігалось.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Доцетактін - протипухлинний цитостатичний препарат із групи таксанів. Активна речовина доцетаксел – це продукт хімічного напівсинтезу з природної сировини (біомаса з голок європейського тиса). Препарат сприяє накопиченню тубуліну в мікро трубочках клітин і перешкоджає розкладу цих мікро трубочок, що призводить до блокування мітозу та між фазових процесів у клітинах пухлини. Доцетаксел тривалий час затримується в клітинах, де його концентрація досягає високих значень, крім того, Доцетактін виявляє активність по відношенню до деяких клітин, які продукують у надмірній кількості р-глікопротеїн, що кодується геном множинної резистентності.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика Доцетактіну вивчалась у хворих на рак після застосування 20 - 115 мг/м² препарату. Кінетичний профіль Доцетактіну є дозозалежним і відповідає трифазній фармакокінетичній моделі з періодом напів виведення для a-, b- та g-фаз 4 хв, 36 хв та   11,1 год відповідно. Пізня фаза частково зумовлена відносно повільним процесом виведення Доцетактіну. Після введення 100 мг/м² шляхом одногодинної інфузії максимальна концентрація препарату в плазмі становила в середньому 3,7 мкг/мл, а AUC – 4,6 год мкг/мл. Загальний кліренс та об’єм розподілу в стані рівноваги дорівнювали      21 л/год/м² та 113 л відповідно. Варіабельність загального кліренсу в різних індивідуумів становить приблизно 50 %. Доцетактін більше ніж на 95 % зв’язується з білками плазми.

У трьох хворих на рак проводилося дослідження з ¹⁴С-доцетакселом. Протягом 7 днів Доцетактін після окислення тертбутилової ефірної групи за участі цитохрому Р₄₅₀ виводився із сечею і калом. Екскреція із сечею і калом становила відповідно 6 % і 75 % радіо активної дози. Приблизно 80 % радіо активного препарату, що виводиться з калом, виявлено протягом 48 год у вигляді основного неактивного метаболіту.

Фармакокінетика Доцетактіну не залежить від статі і віку пацієнтів. У пацієнтів з ознаками порушення функції печінки (активність АЛТ і АСТ перевищувала нормальні показники більше ніж у 1,5 разу, а активність лужної фосфатази була у 2,5 разу вищою від норми) загальний кліренс доцетактіну був зменшений на 27 % порівняно із середньостатистичним показником. Кліренс Доцетактіну не змінювався у хворих з легкою або помірною затримкою рідини. Даних щодо кліренсу препарату у хворих з вираженою затримкою рідини немає.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий маслянистий розчин жовтого кольору.

Термін придатності.  2 роки.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С.

Розведений   розчин

Препарат слід використати одразу після розведення протягом 8 годин при кімнатній температурі або, зберігаючи при температурі 2-8 °C, після першого проколу флакона.

Розчин для інфузій

Повинен   бути використаний   протягом 4 годин при кімнатній температурі (не вище 25°C).  

Упаковка. По 40 мг/мл у флаконі, по 1 флакону №1 в комплекті з розчинником в картонній коробці №1.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Сіндан Фарма СРЛ.

Місцезнаходження. Бульвар Іона Михалаче,11, 011171, Бухарест, Румунія.     

Інструкція відсутня