Глівек - інструкція для медичного застосування

І Н С Т Р У К Ц I Я

для медичного застосування препарату

ГЛІВЕК^®

(GLIVEC^®)

Склад:

діюча речовина: imatinib;

1 таблетка містить іматинібу мезилату у перерахунку на іматиніб - 100 мг або 400 мг; допомiжнi речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, гіпромелоза, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний; покриття: заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), макрогол, тальк, гіпромелоза.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01XX28.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Лікування дорослих та дітей з вперше діагностованим хронічним мієлолейкозом (ХМЛ).

• Лікування дорослих та дітей з хронічним мієлолейкозом у фазі бластного кризу, акселерації, а також у хронічній фазі при неефективності попередньо проведеного лікування інтерфероном альфа.

• Лікування дорослих з вперше діагностованим позитивним (з наявністю філадельфійської хромосоми в лейкоцитах) гострим лімфобластним лейкозом (Ph+ ГЛЛ) у складі хіміотерапії.

• Лікування дорослих з позитивним гострим лімф обласним лейкозом у стадії рецидиву або при стійкій толерантності (як моно терапія).

• Лікування дорослих з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями  (MDS/MPD), пов’язаними з генетичною перебудовою рецептору тромбоцитарного фактор росту.

• Лікування дорослих з системним мастоцитозом (СМ) при відсутності D816V c-Kit-мутацій або при відсутності даних про статус щодо c-Kit-мутації.

• Лікування дорослих з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС)   та/або хронічною еозинофільною лейкемією (ХЕЛ).

• Лікування дорослих з неоперабельною та/або метастазуючою злоякісною стромальною пухлиною ШКТ.

• Ад’ювантна терапія після резекції стромальної пухлини ШКТ у дорослих.

• Лікування дорослих з неоперабельною, рекурентною та/або метастазуючою   вибухаючою дерматофібросаркомою (DFSP).

Протипоказання. Гіпер чутливість до діючої речовини або будь-якого іншого компонента препарату.

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен проводити спеціаліст, який має досвід лікування пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові і злоякісними саркомами, залежно від нозології.

Призначені дози слід приймати перорально під час їди, запиваючи великою кількістю води. Препарат у дозах 400 – 600 мг призначають один раз на добу, тоді як препарат у добовій дозі 800 мг слід призначати по 400 мг 2 рази на добу, вранці і ввечері.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетку, вкриту оболонкою, її можна розчинити у склянці води або яблучного соку. Необхідну кількість таблеток слід опустити у відповідний об’єм рідини (приблизно 50 мл для таблетки 100 мг та 200 мл для таблетки 400 мг) і розмішати ложкою. Суспензію слід прийняти відразу після повного розчинення таблетки (ок).

Дозування при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ)

Рекомендована доза препарату Глівек® для пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі становить     400 мг на добу, для пацієнтів з ХМЛ у фазі прогресії захворювання або бластного кризу – 600 мг на добу.  

Лікування повинно тривати до того часу, поки спостерігається клінічний ефект.  

Питання щодо підвищення дози від 400 мг до 600 мг для пацієнтів з хронічною фазою захворювання і від 600 мг до максимальної дози 800 мг для пацієнтів з захворюванням у фазі прогресу вання або бластного кризу може бути розглянутим за умови відсутності тяжких побічних ефектів, вираженої нейтропенії або тромбоцит опенії, що не пов’язані з основним захворюванням і при наступних станах: прогресу вання хвороби (на будь-якій стадії); відсутність достатньої гематологічної відповіді після 3-х місяців лікування; недостатня цитогенетична відповідь після 12-ти місяців лікування; втрата попередньо досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді.

Дозування у дітей старше 2 років повинно залежати від площі поверхні тіла (мг/м²). Для дітей з ХМЛ у хронічній та прогресуючій фазі рекомендована доза становить 340 мг/м² на добу (не перевищуючи максимальну добову дозу 600 мг). Препарат можна призначати один раз на добу або альтернативно добову дозу ділити на 2 прийоми – вранці та ввечері. Рекомендовані дози на даний час встановлені з досвіду застосування препарату у невеликої кількості дітей. Немає досвіду застосування препарату Глівек® у дітей віком до 2 років.

Дозування при гострому лімфобластному лейкозі з позитивною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ)

Рекомендована доза препарату Глівек® для лікування дорослих пацієнтів з Ph+ ГЛЛ становить 600  мг на добу.

Дозування при мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях (MDS/MPD)

Рекомендована доза препарату Глівек® для лікування пацієнтів з MDS/MPD становить 400  мг на добу.

Дозування при системному мастоцитозі (СМ)

Рекомендована доза препарату Глівек® для лікування пацієнтів з СМ без мутації D816V c-Kit становить 400  мг на добу. Якщо статус c-Kit мутації невідомий чи неможливо отримати інформацію, можна розглянути питання про призначення препарату Глівек® у дозі 400  мг/добу пацієнтам з СМ, у яких неефективне лікування іншими засобами.

Для пацієнтів з СМ, асоційованим із еозинофілією, у разі, якщо клональна гематологічна патологія пов’язана з синтезом  FIP1L1-PDGFR-альфакіназ, рекомендована початкова доза становить 100 мг на добу. Підвищення дози від 100 до 400 мг може бути розглянуто для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій при прийомі препарату і при недостатній ефективності лікування.

Дозування при ГЕС/ХЕЛ

Рекомендована доза препарату Глівек® для лікування пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ становить 400  мг на добу. Для пацієнтів з підвищеним рівенем активності FIP1L1-PDGFR-альфакіназ, рекомендована початкова доза становить 100 мг на добу. Підвищення дози від 100 мг до 400  мг може бути розглянуто для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатньо ефективна.

Дозування при стромальних пухлинах ШКТ

Рекомендована доза препарату Глівек® для лікування пацієнтів з неоперабельною та/або метастатичною злоякісною стромальною пухлиною ШКТ становить 400  мг на добу. Підвищення дози від 400 мг до 600 або 800 мг може бути розглянуто для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатньо ефективна.

Лікування препаратом Глівек® у пацієнтів зі стромальною пухлиною ШКТ слід продовжувати до того часу, поки не спостерігається прогресу вання захворювання. Рекомендована доза препарату Глівек® для ад’ювантного лікування дорослих пацієнтів після резекції стромальної пухлини ШКТ становить 400  мг на добу. При ад’ювантному лікуванні даних про тривалість застосування препарату Глівек® немає.

Дозування при вибухаючій дерматофібросаркомі (DFSP).

Рекомендована доза препарату Глівек® для лікування пацієнтів з DFSP становить 800  мг на добу.

Корекція дози при розвитку побічних ефектів.

Не гематологічні побічні ефекти.

У випадку розвитку тяжких не гематологічних побічних ефектів при застосуванні препарату Глівек®, слід припинити лікування до покращання стану пацієнта. Пізніше лікування може бути продовжене, з урахуванням тяжкості побічних ефектів, що спостерігались при попередньому дозуванні.

При рівні білірубіну в 3 рази вищому за верхню межу норми (або при підвищенні рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів від верхньої межі норми), слід припинити застосування препарату Глівек® до того часу, коли буде спостерігатись зниження білірубіну до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 1,5 разів, а   трансаміназ – до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 2,5 разів. Лікування препаратом Глівек® може бути продовжене у знижених добових дозах. Для дорослих дозу слід знижувати від 400 до 300 мг/добу або від 600 до 400 мг/добу, а для дітей – від 340 до 260 мг/м² на добу.

Гематологічні побічні ефекти

При розвитку вираженої нейтропенії і тромбоцит опенії рекомендовано знизити дозу препарату або припинити лікування, як вказано в нижченаведеній таблиці.

Порушення функції печінки

Іматиніб метаболізується, головним чином, у печінці. Пацієнтам з легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій добовій дозі 400 мг. При непереносимості дозу можна зменшити.

Порушення функції нирок

Іматиніб та його метаболіти виводяться нирками в незначній кількості. Оскільки нирковий кліренс іматинібу незначний, у пацієнтів з порушенням функції нирок зниження кліренсу препарату у незміненому вигляді не спостерігається. Пацієнтам з легким або помірним порушенням функції нирок препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій стартовій дозі 400 мг. Хоча даних недостатньо, пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок та тим, кому проводять діаліз, препарат також призначають у початковій дозі 400  мг. Однак, таким пацієнтам препарат призначають з обережністю. Дозу можна зменшити при непереносимості препарату, або підвищити при недостатній ефективності.

Пацієнти літнього віку

У клінічних дослідженнях, що включали 20% пацієнтів у віці 65 років та старших, особливостей у фармакокінетиці препарату, пов’язаних з віком, не спостерігалось. Спеціальних рекомендацій щодо дозування у пацієнтів літнього віку не потрібно.

Побiчні реакції. Пацієнти з термінальною стадією злоякісного процесу можуть знаходитись у такому стані, при якому важко оцінити причинний зв'язок побічних ефектів через наявність великої кількості симптомів основного захворювання, його прогресу вання і одночасного призначення багатьох препаратів.

Глівек®, загалом, переноситься добре при тривалому пероральному застосуванні у пацієнтів з ХМЛ, в тому числі у дітей. У більшості дорослих пацієнтів виникали побічні ефекти, але найчастіше від легких до помірно виражених, а в клінічних дослідженнях відміна прийому препарату з   причини розвитку побічних реакцій спостерігалась у 2,4% пацієнтів з вперше діагностованим захворюванням, у 4% пацієнтів з пізньою хронічною фазою захворювання після неефективності інтерферонотерапії і у 5% пацієнтів з бластним кризом після неефективності інтерферонотерапії. У дослідженні гастроінтестинальної стромальної пухлини (ГІСП) (B2222), Глівек® біло відмінено 4% пацієнтів з причини розвитку побічних реакцій.

Побічні реакції були подібні при всіх показаннях, з двома виключеннями. Менше випадків мієлосупресії у хворих з (ГІСП) і внутрішньо пухлинні кровотечі спостерігались тільки у хворих з (ГІСП). Найчастіше повідомлялось про наступні побічні ефекти, пов’язані з застосуванням препарату: легка нудота, блювання, діарея, міалгія, судоми м’язів і висип, що були легко контрольованими. Поверхневі набряки спостерігались в усіх дослідженнях і характеризувались переважно як пері орбітальні набряки або набряки нижніх кінцівок. Однак, рідко спостерігались виражені набряки, що потребувало застосування діуретиків та інших підтримуючих засобів або зниження дози препарату Глівек®.  

Загальна частота розвитку всіх побічних реакцій і частота розвитку тяжких побічних реакцій була подібною в групах, де приймали препарат у дозах 400 і 800 мг, за виключенням набряку, про що повідомлялось частіше в групі 800 мг в ході дослідження у пацієнтів з неоперабельною або метастатичною злоякісною стромальною пухлиною ШКТ (дослідження SWOG, EORTC).

При застосуванні іматинібу в комбінації з високодозовою хіміотерапією у пацієнтів з Ph+ГЛЛ спостерігалась транзиторна печінкова токсичність, що характеризувалась підвищенням трансамінази та гіпербілірубунемією.

Різні побічні ефекти, такі як плевральний випіт, асцит, набряк легень і швидке збільшення маси тіла з/без поверхневих набряків, всі разом можуть бути визначені як затримка рідини в організмі. Ці побічні ефекти можуть, як правило, зникати при тимчасовому припиненні прийому препарату Глівек® та/або при застосуванні діуретиків та/або інших відповідних підтримуючих засобів. Однак, рідко ці ефекти можуть бути тяжкими або загрожувати життю.

Побічні реакції класифіковано за частотою, починаючи з найчастіших, використовуючи наступні умовні позначення: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10,000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10,000), включаючи поодинокі випадки.

Побічні реакції та частота, з якою про них повідомлялось у дослідженнях, що проводились для реєстрації показань ХМЛ і стромальна пухлина ШКТ:

Інфекції та інвазії: нечасто – herpes zoster, herpes simplex, рино фарингіт, пневмонія¹, синусит, флегмона, інфекції верхнього відділу дихальних шляхів, грип, інфекції сечовивідного тракту,   гастроентерит, сепсис; рідко – грибкова інфекція.

Порушення функції системи крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія, тромбоцит опенія, анемія; часто – панцитопенія, фебрильна нейтропенія; нечасто – тромбоцитемія, лімфопенія, пригнічення функції кісткового мозку, еозинофілі я, лімфаденопатія; рідко – гемолітична анемія.

Порушення метаболізму та обміну речовин: часто – анорексія; нечасто – гіпокаліємія, підвищення апетиту, гіпофосфатемія, зниження апетиту, зневоднення, подагра, гіперурикемія, гіперглікемія, гіперкальціємія, гіпонатріємія; рідко – гіперкаліємія, гіпомагніємія.

Порушення психіки: часто – безсоння, нечасто – депресія, зниження лібідо, тривожність; рідко – сплутаність свідомості.

Порушення функції нервової системи: дуже часто – головний біль², часто – запаморочення, парестезія, порушення смакових відчуттів, гіпестезія; нечасто – мігрень, сонливість, непритомність, периферична нейропатія, погіршення пам’яті, ішіас, синдром втомлених ніг, темор, крововилив у мозок; рідко – підвищення внутрішньо черепного тиску, судоми, неврит зорового нерву.

Порушення функції зору: часто – набряк повік, посилення сльозовиділення, кон’юнктивальні геморагії, кон’юнктивіт, сухість очей, нечіткість зору; нечасто – відчуття подразнення в очах, біль в очах, орбітальний набряк, геморагії склери, геморагії сітківки, блефарит, набряк макули; рідко – катаракта, глаукома, папілоедема.

Порушення функції слуху та лабіринту: нечасто – вертиго, звін у вухах, втрата слуху.

Порушення функції серця: нечасто – пальпітація, тахікардія, застійна серцева недостатність³, набряк легень; рідко – аритмія, фібриляція передсердь, зупинка серця, інфаркт міокарда, стенокардія, перикардіальний випіт.

Порушення функції судинної системи⁴: часто – відчуття припливу крові, геморагії; нечасто – гіпертензія, гематома, відчуття холоду в кінцівках, артеріальна гіпотензія, феномен Рейно.

Порушення функції системи дихання, органів грудної клітки та середостіння: часто – диспное, носова кровотеча, кашель; нечасто – плевральний випіт⁵, фаринголарингеальний біль, фарингіт; рідко – плевритний біль, фіброз легень, легенева гіпертензія, легенева кровотеча.

Порушення функції ШКТ: дуже часто – нудота, діарея, блювання, диспепсія, абдомінальний біль⁶; часто – метеоризм, здуття живота, гастроезофагеальний рефлюкс, запор, сухість і роті, гастрит; нечасто – стоматит, виразки ротової порожнини, кровотеча з шлунково-кишкового тракту⁷, відрижка, мелена, езофагіт, асцит, виразка шлунка, блювання з кров'ю, хейлит, дисфагія, панкреатит; рідко – коліт, кишкова непрохідність, запальні процеси в кишечнику.

Порушення функції гепатобіліарної системи: часто – підвищення рівня печінкових ферментів; нечасто – гіпербілірубінемія, гепатит, жовтяниця; рідко – печінкова недостатність⁹, некроз печінки⁹

Шкіра та підшкірна клітковина: дуже часто – пері орбітальний набряк, дерматит/екзема/висип; часто – свербіж, набряк обличчя, сухість шкіри, еритема, алопеція, нічна пітливість, реакція фото чутливості; нечасто – пустульозний висип, посилена пітливість, уртикарії, екхимоз, підвищена схильність до крововиливів, гіпотрихоз, гіпопігментація шкіри, ексфоліативний дерматит, ламкість нігтів, фолікуліт, петехії, псоріаз, пурпура, гіперпігментація шкіри, бульозний висип; рідко – гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світа), зміна кольору нігтів, ангіо невротичний набряк, везикулярний висип, мультиформная еритема, лейкоцитокластичний васкуліт, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульозний висип.

Порушення функції опорно-рухового апарату та сполучної тканини: дуже часто – м’язовий   спазм і судоми, біль у м’язах та кістках, в тому числі міалгія, артралгія, біль у кістках⁸, часто – припухлість суглобів; нечасто – скутість в суглобах і м’язах; рідко – м’язова слабкість, артрит.

Порушення функції нирок та сечовивідного тракту: нечасто – біль в області нирок, гематурія, гостра ниркова недостатність, підвищена частота сечовипускань.

Порушення функції репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – гінекомастія, еректильна дисфункція, менорагія, порушення менструального циклу, порушення статевої функції,   біль у сосках, збільшення молочних залоз, набряк мошонки.

Загальні порушення та пов’язані зі способом введення препарату: дуже часто – затримка рідини і набряк, втомлюваність; часто – слабкість, підвищення температури тіла, анасарка, озноб,   тремтіння; нечасто – біль у грудях,   нездужання.

Дослідження: дуже часто – збільшення маси тіла; часто – зменшення маси тіла; нечасто – підвищення креатині ну в крові, підвищення креатинфосфокінази у крові, підвищення лактатдегідрогенази у крові, підвищення лужної фосфатази у крові; рідко – підвищення амілази у крові.

Про наступні реакції повідомлялось при пост маркетингових спостереженнях і при проведенні додаткових досліджень застосування препарату Глівек®. Вони включають як спонтанні повідомлення, так і повідомлення про серйозні побічні ефекти, що спостерігались у менших дослідженнях чи   тих, що проводяться, а також у розширених програмах. Оскільки невідома величина групи хворих, у якій спостерігались побічні ефекти, не завжди є можливість правильно оцінити їх частоту або встановити причинний зв'язок з прийомом іматинібу.

Порушення функції нервової системи: нечасто – набряк мозку.

Порушення функції зору: рідко – крововилив у скловидне тіло.

Порушення функції серця: рідко – перикардит, тампонада серця.

Порушення функції судинної системи: нечасто – тромбоз/емболія; дуже рідко – анафілактичний шок.

Порушення функції системи дихання, органів грудної клітки та середостіння: нечасто – гостра респіраторна недостатність^а, інтерстиціальні захворювання легень.

Порушення функції ШКТ: нечасто – непрохідність кишечнику/обструкція кишечнику, кровотеча з пухлини/некроз пухлини, гастроінтестинальна перфорація^в, рідко – дивертикуліт.

Шкірна та підшкірна клітковина: рідко – лихеноїдний кератоз, червоний плескатий лишай; дуже рідко – токсичний епідермальний некроліз.

Порушення функції м’язово-скелетної системи та сполучної тканини: рідко – аваскулярний некроз/остеонекроз кульшового суглобу, рабдоміоліз/міопатія.

Порушення функції репродуктивної системи: геморагічне жовте тіло, геморагічна кіста яєчника.

Відхилення лабораторних показників

Гематологія

Цитопенія при ХМЛ: зокрема   нейтропенія і тромбоцит опенія спостерігались у всіх дослідженнях, з тенденцією до більшої частоти виникнення при прийомі препарату у високих дозах, ³750  мг. Однак частота розвитку цитопенії також залежала від стадії захворювання. У пацієнтів з вперше діагностованим ХМЛ цитопенія спостерігалась з меншою частотою, ніж у інших пацієнтів з ХМЛ.

¹Про розвиток пневмонії найчастіше повідомлялось у пацієнтів з видозміненим ХМЛ та у пацієнтів з   ГІСП.

²Про головний біль найчастіше повідомлялось у пацієнтів з   ГІСП.

³На основі визначення пацієнт-років, порушення функції серця, в тому числі застійна серцева недостатність,   найчастіше спостерігались у пацієнтів з видозміненим ХМЛ, ніж у пацієнтів з хронічною фазою ХМЛ.

⁴Відчуття припливу крові найчастіше спостерігалось у пацієнтів з ГІСП; кровотеча (гематоми, геморагії) – найчастіше у пацієнтів з ГІСП і видозміненим ХМЛ (ХМЛ-AP і ХМЛ-BC).

⁵Про плевральний випіт частіше повідомлялось у пацієнтів з ГІСП та у пацієнтів з видозміненим ХМЛ (ХМЛ-AP і ХМЛ-BC), ніж у пацієнтів з хронічною фазою ХМЛ.

^6/7Абдомінальний біль та гастроінтестинальна кровотеча найчастіше спостерігались у пацієнтів з ГІСП.

⁸Біль у м’язах та кістках та подібні реакції частіше спостерігались у пацієнтів з ХМЛ, ніж у пацієнтів з ГІСП.

⁹ Повідомлялось про кілька фатальних випадків внаслідок розвитку печінкової недостатності та некрозу печінки.

^а Про фатальні випадки повідомлялось у пацієнтів з термінальною стадією захворювання, тяжкими інфекціями, вираженою нейтропенією та іншими серйозними супутніми станами.

^в Повідомлялось про кілька фатальних випадків при розвитку перфорації ШКТ.

Частота розвитку нейтропенії ІІІ або IV ступеня (АКН <1,0 x10⁹/л) і тромбоцит опенії (кількість тромбоцитів <50 x10⁹/л) була в 4 і 6 разів вищою при бластному кризі і при фазі прогресу вання (від 59 до 64% і від 44 до 63% щодо нейтропенії та тромбоцит опенії, відповідно) у порівнянні з вперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі (16,7% - нейтропенія і 8,9% - тромбоцит опенія). При вперше діагностовано му ХМЛ у хронічній фазі нейтропенія IV   ступеня (АКН <0,5 x10⁹/л) і тромбоцит опенія (кількість тромбоцитів <10x 10⁹/л) спостерігались у 3,6% і <1% пацієнтів, відповідно. Середня тривалість епізодів нейтропенії і тромбоцит опенії становить від 2 до 3 тижнів і від 3 до 4 тижнів, відповідно. При таких станах зазвичай є ефективним зменшення дози або тимчасове припинення прийому препарату Глівек®, і рідко – відміна препарату. У дітей з ХМЛ: токсичними проявами, що найчастіше спостерігались, були цитопенія ІІІ або IV ступеня, що характеризувалась нейтропенією, тромбоцит опенією і анемією. Ці прояви найчастіше спостерігались протягом кількох перших місяців лікування.

У пацієнтів з неоперабельною або метастатичною злоякісною стромальною пухлиною ШКТ (дослідження В 2222), про розвиток анемії ІІІ і IV ступеня повідомлялось у 5,4% і 0,7% пацієнтів, відповідно, що могла бути пов’язана з гастроінтестинальною або внутрішньо пухлинною кровотечею у деяких пацієнтів. Нейтропенія ступеня ІІІ і IV спостерігалась у 7,5% і 2,7% пацієнтів, відповідно, а тромбоцит опенія ступеня 3 – у 0,7% пацієнтів. У жодного з пацієнтів не спостерігалось тромбоцит опенії IV   ступеня.

Зменшення кількості лейкоцитів і нейтрофілів спостерігалось, в основному, протягом перших шести тижнів лікування, з рівнями, що потім залишались відносно стабільними.

Біохімічний аналіз

Виражене підвищення рівню трансаміназ (<5%) або білірубіну (<1%) спостерігалось у пацієнтів з ХМЛ і, зазвичай, для нормалізації стану було достатньо зменшення дози або тимчасового припинення прийому препарату (середня тривалість таких епізодів становила приблизно 1 тиждень). Препарат відміняли з причини порушення лабораторних показників   у менше ніж 1% пацієнтів з ХМЛ. У 6,8% пацієнтів зі стромальною пухлиною ШКТ (дослідження В 2222) спостерігалось підвищення АЛТ ІІІ або IV ступеня і у 4,8% - підвищення АСТ ступеня ІІІ або IV . Підвищення рівню білірубіну спостерігалось менше ніж у 3% пацієнтів.

Повідомлялось про випадки розвитку цитолітичного і холестатичного гепатиту і печінкової недостатності, у деяких пацієнтів з фатальними наслідками.

Передозування.

Інформація про випадки прийому препарату в дозах, що перевищують терапевтичні, обмежена. Повідомлялось (спонтанно або згадувалось у літературі) про поодинокі випадки передозування препарату Глівек®. Як правило, наслідки, про які повідомлялось в таких випадках, були оборотними. У випадку передозування пацієнта слід обстежити і призначити відповідну підтримуючу терапію.

Передозування у дорослих.

Від 1200 до 1600 мг (тривалістю від 1 до 10 днів): нудота, блювання, діарея, висип, еритема, набряк, припухлість, втомлюваність, м’язові спазми, тромбоцит опенія, панцитопения, абдомінальний біль, головний біль, зниження апетиту.

Від 1800 до 3200 мг (тривалістю 6 днів у випадку прийому 3200 мг на добу): слабкість, міалгія, підвищення рівню креатинфосфокінази, білірубіну, гастроінтестинальний біль.

6400 мг (разова доза): у випадку одного пацієнта (дані з літератури) спостерігались: нудота, блювання, абдомінальний біль, гарячка, припухлість обличчя, зменшення кількості нейтрофільних лейкоцитів, підвищення рівню трансаміназ.

Від 8 до 10 г (разова доза): блювання і гастроінтестинальний біль.

Передозування у дітей.

У трирічного хлопчика, який прийняв разово 400 мг, спостерігались: блювання, діарея, анорексія; у випадку іншого трирічного хлопчика після разового прийому препарату у дозі 980 мг  - зменшення кількості лейкоцитів, діарея.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Немає відповідних даних про застосування препарату Глівек® у вагітних жінок. Однак, дослідження у тварин виявили репродуктивну токсичність, а потенційний ризик для плоду невідомий. Глівек® не слід призначати в період вагітності, за виключенням життєвих показань. Якщо препарат призначено в період вагітності, пацієнт повинен бути проінформований щодо потенційного ризику для плоду.

Жінкам дітородного віку слід рекомендувати застосовувати ефективні протизаплідні засоби протягом періоду лікування.

Годування груддю. Невідомо, чи екскретується іматиніб в грудне молоко. У тварин іматиніб та/або його метаболіти в значній мірі екскретуються в молоко. Жінки, які приймають Глівек®, не повинні годувати груддю.

Діти. Немає досвіду застосування препарату Глівек® у дітей з ХМЛ у віці до 2-х років. Обмежений досвід застосування препарату Глівек® у дітей віком до 3-х років при інших показаннях.

Особливостi застосування. Глівек® слід приймати під час їди і запивати великою кількістю води, щоб мінімізувати ризик розвитку порушень з боку ШКТ.

При призначенні препарату Глівек® одночасно з іншими препаратами існує потенційний ризик взаємодії. У одного пацієнта, який приймав парацетамол при підвищенні температури тіла, причиною смерті була гостра печінкова недостатність. Хоча етіологія на даний час невідома, парацетамол слід приймати з особливою обережністю.

Повідомлялось про клінічні випадки розвитку гіпотиреозу у пацієнтів з замісною терапію левотироксином після тиреоїдектомії, протягом лікування препаратом Глівек®. У таких пацієнтів потрібно часто перевіряти рівні ТТГ.

У пацієнтів з порушенням функції печінки (легка, помірна, тяжка форми) слід ретельно перевіряти рівні показників периферичної крові та ферментів печінки.

При призначенні іматинібу в поєднанні з хіміотерапією у високих дозах, спостерігається транзиторна печінкова токсичність, що характеризується підвищенням рівню трансаміназ і гіпербілірубінемією. Крім того, рідко повідомлялось про гостру печінкову недостатність. Рекомендовано контролю вати функцію печінки якщо іматиніб призначено в поєднанні з режимами лікування хіміотерапією, що також асоційовані з порушенням функції печінки.

Про випадки розвитку вираженої затримки рідини в організмі (плевральний випіт, набряк, набряк легень, асцит, поверхневі набряки) повідомлялось приблизно у 2,5% пацієнтів з вперше діагностованим ХМЛ, які приймають Глівек®. Тому пацієнтам рекомендовано регулярно перевіряти масу тіла. При раптовому швидкому збільшенні маси тіла слід провести ретельне обстеження і, за необхідності, призначити відповідне лікування. В клінічних дослідженнях такі випадки з частіше спостерігались у літніх пацієнтів і пацієнтів з захворюваннями серця в анамнезі.

За станом пацієнтів з захворюваннями серця або факторами ризику щодо розвитку серцевої недостатності слід уважно спостерігати; пацієнтів з ознаками або симптомами серцевої недостатності слід обстежити і призначити лікування.

У пацієнтів з синдромом гіпереозинофілії і порушенням функції серця: окремі випадки розвитку кардіогенного шоку/порушення функції лівого шлуночка були пов’язані з початком лікування іматинібом. Повідомлялось, що при призначенні системних стероїдів, використанні системи підтримання кровообігу та при тимчасовому припиненні прийому іматинібу, такі стани були оборотними.

Мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання та системний мастоцитоз можуть бути асоційовані з високим рівнем еозинофілів. Тому слід робити ЕКГ та визначати рівень тропоніну в сироватці крові у пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ, а також у пацієнтів з MDS/MPD або СМ, асоційованими з високими рівнями еозинофілів. Якщо є порушення, слід розглянути призначення з профілактичною ціллю системних стероїдів (1 або 2 мг/кг) тривалістю 1 або 2 тижні одночасно з іматинібом (на початку лікування).

У фазі III дослідження з участю пацієнтів з неоперабельною або метастатичною злоякісною стромальною пухлиною ШКТ, у 211 пацієнтів (12,9%) повідомлялось про крововилив ступеня тяжкості 3/4. У фазі II дослідження з участю пацієнтів з неоперабельною або метастатичною злоякісною стромальною пухлиною ШКТ (дослідження В 2222), у 8 пацієнтів (5,4%) спостерігалась ШКТ-кровотеча і у 4-х пацієнтів (2,7%) – кровотеча в місці розташування пухлини. Спостерігались як внутрішньочеревні, так і внутрішньо печінкові пухлинні кровотечі, що залежало від анатомічного розташування пухлини.   У пацієнтів з пухлинами ШКТ можуть виникати гастроінтестинальні кровотечі.

Лабораторні аналізи

Протягом лікування препаратом Глівек® слід регулярно робити загальний аналіз крові. При прийомі препарату Глівек® у пацієнтів з ХМЛ спостерігається розвиток нейтропенії або тромбоцит опенії. Однак, частота розвитку цитопенії залежить від стадії основного захворювання і найчастіше цитопенія спостерігається у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації або бластного кризу, в порівнянні з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі. Лікування препаратом Глівек® можна припинити або зменшити дозування згідно з рекомендаціями розділу «Дозування та спосіб застосування».

Показники функції печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза) слід регулярно контролю вати у пацієнтів, які приймають Глівек®. Згідно рекомендаціям розділу «Дозування та спосіб застосування», при розвитку не гематологічних побічних реакцій чи порушенні рівню вищевказаних лабораторних показників, слід припинити застосування препарату Глівек® та/або зменшити дозу.

Глівек® і його метаболіти екскретуються через нирки в незначній кількості. Як відомо, кліренс креатині ну зменшується з віком, а вік не впливає значним чином на кінетику препарату Глівек®. У пацієнтів з погіршеною функцією нирок рівень іматинібу в плазмі крові дещо вищий, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок (можливо з причини підвищеного рівня альфа-кислого глікопротеїну, що є іматинібзв’язуючим протеїном у таких пацієнтів).

Немає взаємозв’язку між прийомом іматинібу та рівнем порушення функції нирок, що встановлено при визначенні кліренсу креатині ну у пацієнтів з легкою (кліренс креатині ну (КК) від 40 до 59 мл/хв)   та тяжкою (КК <20  мл/хв) формами ниркової недостатності. Однак, як рекомендовано у розділі «Спосіб застосування та дози», початкові дози іматинібу можна зменшити при непереносимості.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами. Хоча повідомлень не отримано, пацієнти повинні знати про можливість розвитку таких побічних ефектів як запаморочення або нечіткість зору при застосуванні іматинібу. Тому слід рекомендувати дотримуватись обережності при керуванні авто транспортом та механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Препарати, що можуть впливати на концентрацію іматинібу в плазмі крові

Препарати, що можуть підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі крові

Діючі речовини, що інгібують активність ізоензиму CYP3A4 системи цитохрому P₄₅₀ (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин) можуть знижувати метаболізм і підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі крові. Спостерігалось значне підвищення показників (середнє C_max і AUC іматинібу на 26% і 40%, відповідно) у здорових добровольців при призначенні іматинібу одночасно з разовою дозою кетоконазолу (інгібітор CYP3A4). Слід з обережністю призначати Глівек® одночасно з інгібіторами CYP3A4.

Препарати, що можуть знижувати концентрацію іматинібу в плазмі крові

Діючі речовини, що є індукторами активності CYP3A4 можуть посилювати метаболізм і знижувати концентрації іматинібу в плазмі крові. Одночасне призначення з індукторами CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал або препарати звіробою) може значно знижувати ефективність препарату Глівек®.

При попередньому призначенні 14 здоровим добровольцям багаторазових доз рифампіну (по 600 мг щоденно протягом 8 діб) з наступним разовим призначенням препарату Глівек® у дозі 400 мг,   спостерігалось підвищення кліренсу перорально прийнятої дози препарату Глівек® в 3,8 разів (90% довірчий інтервал = в 3,5 – 4,3 разів), що призвело до середнього зниження максимальної концентрації (C_max), значення площі під кривою «концентрація-час» від 0 до 24 годин (AUC_0-24) і значення площі під кривою «концентрація-час» від 0 до ∞  (AUC_0-∞) на 54%, 68% і 74%, відповідно, в порівнянні з відповідними показниками при режимі без призначення рифампіну перед застосуванням Глівеку®. Подібні результати спостерігались у пацієнтів зі злоякісною пухлиною – гліомою, які приймали Глівек під час застосування ензиміндукуючих проти епілептичних препаратів, таких як карбамазепін, окскабазепін, фенітоїн, фосфенітоїн, фенобарбітал, примідон. AUC іматинібу у плазмі крові знижувалось на 73% в порівнянні з пацієнтами, що не приймали ензим-індукуючих проти епілептичних препаратів. В двох опублікованих дослідженнях щодо одночасного призначення іматинібу і препаратів, що містять звіробій, спостерігалось зменшення AUC Глівек® у на 30 – 32%. У пацієнтів, яким було призначено рифампін або інші індуктори CYP3A4, слід розглянути застосування альтернативних засобів, що мають менший ензим-індукую чий потенціал.

Препарати, концентрація яких може змінюватись при застосуванні препарату Глівек®

Іматиніб підвищує середнє значення C_max і AUC симвастатину (субстрат CYP3A4) у 2 і 3,5 разів, відповідно, що вказує на інгібіцію CYP3A4 іматинібом. Тому слід з обережністю призначати Глівек® і субстрати CYP3A4 з вузьким терапевтичним вікном (наприклад, циклоспорин або промозид).

Глівек® може підвищувати концентрацію в плазмі крові інших препаратів, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, триазолобензодіазепіни, дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів, певні інгібітори HMG-CoA редуктази, такі як статини та ін.).

Іматиніб також інгібує активність CYP2C9 і CYP2C19 in vitro. Спостерігалась пролонгація PT після одночасного призначення варфарину. Тому, при призначенні кумаринів слід проводити нетривалий моніторинг PT на початку та наприкінці лікування препаратом Глівек® і при зміні дозування. Альтернативно, слід обдумати призначення низь комолекулярного гепарину.

In vitro, Глівек® інгібує активність ізоензиму CYP2D6 цитохрому P₄₅₀ при концентраціях, подібних до тих, що впливають на активність  CYP3A4. Іматиніб у дозі 400 мг, 2 рази на добу, виявляє слабкий інгібуючий вплив на CYP2D6-опосередкований метаболізм метопрололу, з підвищенням C_max і AUC метопрололу приблизно на 23%. Одночасне призначення іматинібу і субстратів CYP2D6, таких як метопролол, не призводить до виникнення факторів ризику взаємодії між препаратами, тому корекція дози не потрібна.

In vitro, Глівек® інгібує О-глюкуронідацію парацетамолу/ацетамінофену (Ki значення 58,5  мкмоль/л при терапевтичних рівнях).

Фармакологiчнi властивостi.

Фармакодинаміка. Іматиніб є інгібітором протеїнтирозинкінази, який сильно пригнічує Bcr-Abl тирозинкіназу. Ця сполука вибірково пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у позитивних Abl клітинних лініях, а також у щойно уражених лейкозних клітинах у пацієнтів з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми при хронічному позитивному мієлолейкозі (Rh⁺) і гострому лімфоїдному лейкозі. У дослідженнях утворень колоній з використанням зразків периферичної крові і кісткового мозку ex vivo іматиніб продемонстрував вибіркове інгібування Bcr-Abl позитивних колоній у хворих на хронічний мієлолейкоз (ХМЛ). In vivo сполука виявляє протипухлинну активність при моно терапії на моделі Bcr-Abl- позитивних клітин пухлини у тварин.

Крім того, іматиніб є сильним інгібітором рецептора тирозинкінази відносно тромбоцитарного фактора росту (ТФР) і фактора ембріональної клітини (ФЕК), с-Кit і пригнічує ТФР- та ФЕК-опосередковані зміни з боку клітин. Іn vitro іматиніб пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз в клітинах шлунково-кишкової стромальної пухлини (GIST), що виражається в активації мутації kit.

Конститутивна активація рецептора ТФР або Bcr-Abl тирозинкінази є результатом інтеграції з різноманітними білками або стимуляції синтезу ТФР, що були залучені у патогенез MDS/MPD (мієлодиспластичних/мієлопроліферативних) захворювань, HES/CEL (гіпереозинофілічного синдром ома/хронічної езозинофілійної лейкемії) і неоперабельних рекурентних і/або метастазуючих DFSP (вибухаючих дерматофібросарком). Іматиніб інгібує сигнал до проліферації клітин, що супроводжують дезактивований ТФР та діяльність Bcr-Abl тирозинкінази.

Ефективність препарату обумовлена загальною швидкістю гематологічної та цитогенетичної відповіді у хворих на хронічний мієлолейкоз (ХМЛ), гострий лімфобластний лейкоз (Rh⁺-ГЛЛ), MDS/MPD, DFSP та об’єктивною швидкістю відповіді у пацієнтів із злоякісними пухлинами строми органів травного тракту.

Ефективність Препарату Глівек® базується на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді на лікування та тривалості життя без прогресу вання хвороби при ХМЛ, на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді при Ph⁺-ГЛЛ, MDS/MPD та на об’єктивних відповідях при GIST та DFSP.

Фармакокінетика. Дія препарату була вивчена при одноразовому введенні в діапазоні доз від 25 до 1000 мг через добу, 7 і 28 діб.

Всмоктування. Біодоступність препарату становить у середньому 98 %. Коефіцієнт варіації для показника площі під кривою „концентрація-час” становить 40-60 %. При прийомі препарату з їжею, яка має високий вміст жирів, порівняно з прийомом натщесерце відмічається незначне зниження ступеня всмоктування.

Розподіл. За даними in vitro, при клінічно значущих концентраціях   іматинібу його зв’язування з білками плазми крові становить 95 % (головним чином, з альбуміном і кислим α-глікопротеїдом, незначною мірою з ліпопротеїдом).

Виведення. Після застосування per os ¹⁴С-міченого   іматинібу за 7 діб виводиться з   калом 68 % від введеної дози, а із сечею – 13 % від   дози. У незміненому вигляді виводиться близько 25 % дози (20 % з калом та 5 % із сечею). Решта препарату виводиться у вигляді метаболітів.

Період напів виведення іматинібу у здорових добровольців становить близько 18 годин. У діапазоні доз від 25 до 1000 мг відмічена пряма лінійна залежність AUC від величини дози.

Фармацевтичні характеристики.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивості:

Таблетки, вкриті оболонкою, 100 мг: від дуже темно-жовтого до коричнево-помаранчевого кольору, круглі, двоопуклі, зі скошеними краями, з написом “NVR” на одному боці та “ SA” і рискою - на іншому.

Таблетки, вкриті оболонкою, 400 мг: від дуже темно-жовтого до коричнево-помаранчевого кольору, овальні, двоопуклі, зі скошеними краями, з написом “NVR” на одному боці та “SL” - на іншому.

Термiн придатності.  

3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30^oС в оригінальній упаковці, в недоступному для дітей місці.

Упаковка. Таблетки 100 мг по 60 шт. в упаковці. Таблетки 400 мг по 30 шт. в упаковці.

Категорія вiдпуску. За рецептом.

Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ.

Місцезнаходження. Шаффхаусерштрассе, CH-4332, Штейн, Швейцарія.

ГЛИВЕК^®

(GLIVEC^®)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/о 100 мг блистер, № 10, № 60

Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гипромеллоза, магния стеарат, кремния диоксид, оксид железа красный (Е172), оксид железа желтый (Е172), макрогол, тальк.

№ UA/9469/01/01 от 24.03.2009 до 24.03.2014

табл. п/о 400 мг блистер, № 10, № 30

Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гипромеллоза, магния стеарат, кремния диоксид, оксид железа красный (Е172), оксид железа желтый (Е172), макрогол, тальк.

№ UA/9469/01/02 от 24.03.2009 до 24.03.2014

капс. 100 мг, № 120

№ UA/1067/02/01 от 01.09.2006 до 01.09.2011

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, фермента, который сильно подавляет Bcr-Abl-тирозинкиназу. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз клеточных линий, позитивных по Abl, а также незрелых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) с положительной филадельфийской хромосомой (Ph⁺) и при остром лимфобластном лейкозе. В исследованиях по трансформации колоний, проведенных с использованием образцов периферической крови и костного мозга ex vivo, показано, что иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных с ХМЛ. In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr-Abl-положительных клеток опухоли у животных.
Иматиниб — сильнодействующий ингибитор рецепторов тирозинкиназы для тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональных клеток (ФЭК), с-Kit и подавляет ТФР и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ (GIST), что выражается в активации Kit-мутации.
Конститутивная активация ТФР или Bcr-Abl-тирозинкиназы является следствием интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые задействованы в патогенезе MDS/MPD (миелодиспластических/миелопрофелиративных) заболеваний, HES/CEL (гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии) и неоперабельных рекуррентных и/или метастазирующих DFSP (бугорковых дерматофибросарком). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, что сопровождается дезактивацией ТФР и угнетением активности Bcr-Abl-тирозинкиназы.
Эффективность препарата обусловлена общей скоростью гематологического и цитогенетического ответа у больных с ХМЛ, острым лимфобластным лейкозом (Ph⁺-ОЛЛ), MDS/MPD, DFSP и объективной скоростью ответа у пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта.
Эффективность препарата Гливек базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+-ОЛЛ, MDS/MPD и на объективных ответах при GIST и DFSP.
Фармакокинетика. Действие Гливека при однократном применении изучено в диапазоне доз от 25 до 1000 мг через 1 сутки, 7 и 28 суток.
Всасывание. Биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя AUC составляет 40–60%. При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания.
Распределение. По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином, в незначительной степени с липопротеином).
Выведение. После применения внутрь ¹⁴С-меченного иматиниба за 7 дней выведено с калом 68% введенной дозы и с мочой — 13%. В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — с калом и 5% — с мочой). Остальное количество препарата выводится в виде метаболитов. Период полувыведения иматиниба у здоровых добровольцев составил около 18 ч. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

ПОКАЗАНИЯ:

Лечение пациентов (детей и взрослых):
•с впервые диагностированным ХМЛ;
•с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза, а также в хронической фазе при неэффективности предшествующей терапии интерфероном альфа;
Лечение взрослых пациентов:
•с впервые диагностированным позитивным (с присутствием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы) острым лимфобластным лейкозом (Ph⁺-ОЛЛ) в составе химиотерапии;
•с острым лимфобластным лейкозом в стадии рецидива или при стойкой толерантности к химиотерапии (как монотерапия);
•с MDS/MPD (миелодиспластическими/миелопрофелиративными заболеваниями), связанными с генетической перестройкой рецептора ТФР;
•с системным мастоцитозом (СМ) с отсутствием D816V c-Kit-мутаций или при отсутствии данных о мутационном статусе с-Kit-мутации;
•с HES/CEL (гиперэозинофильным синдромом и/или хронической эозинофильной лейкемией);
•с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями органов пищеварительного тракта;
•адъювантная терапия после резекции стромальной опухоли ЖКТ у взрослых.
•с DFSP (неоперабельной, рекуррентной и/или метастазирующей бугорковой дерматофибросаркомой).

ПРИМЕНЕНИЕ:

терапию должен проводить специалист, который имеет опыт лечения пациентов со злокачественными заболеваниями крови и злокачественными саркомами, в зависимости от нозологии.
Рекомендуемую дозу необходимо принимать перорально во время еды, запивая большим количеством воды. Препарат в дозах 400–600 мг применяют 1 раз в сутки, тогда как препарат в суточной дозе 800 мг следует применять по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.
Для пациентов (в том числе и детей), которые не могут проглотить таблетку, покрытую оболочкой, ее можно растворить в стакане воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток помещают в соответствующий объем жидкости (около 50 мл для таблеток 100 мг и 200 мл для таблеток 400 мг) и размешивают. Суспензия должна быть принята сразу после приготовления.
Дозирование при ХМЛ
При ХМЛ рекомендуемая доза Гливека в хроническую фазу составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки во время еды, запивая полным стаканом воды.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. Вопрос повышения дозы от 400 до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания и от 600 мг/сут до максимальной 800 мг/сут для пациентов с ускоренной фазой или фазой бластного криза может рассматриваться при условии отсутствия тяжелых побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с основным заболеванием. Такое повышение дозы может быть необходимо в следующих случаях: прогрессирование заболевания (на любой стадии); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после 3 мес лечения; недостаточный цитогенетический ответ после 12 мес терапии; утрата достигнутого ранее гематологического и/или цитогенетического ответа.
Дозирование у детей старше 2 лет должно учитывать площадь поверхности тела (мг/м²). Детям с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м^2/сут (не превышая максимальную суточную дозу 600 мг). Препарат можно применять 1 раз в сутки или альтернативно суточную дозу делить на 2 приема — утром и вечером. Рекомендуемые дозы на данное время установлены, основываясь на опыте применения препарата у небольшого количества детей. Нет опыта применения препарата Гливек у детей в возрасте до 2 лет.
Дозирование при остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph⁺-ОЛЛ)
Рекомендуемая доза Гливека составляет 600 мг/сут для взрослых пациентов с Ph⁺-ОЛЛ.
Дозирование при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (MDS/MPD)
Рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут для пациентов с MDS/MPD.
Дозы при СМ.
Рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут для пациентов с СМ без мутации D816V c-kit. Если статус c-kit мутации неизвестен или невозможно получить информацию, можно рассмотреть вопрос о применении препарата Гливек в дозе 400 мг/сут у пациентов с СМ, у которых неэффективно лечение другими средствами.
Для пациентов с СМ, ассоциированным с эозинофилией, в случае, если клональная гематологическая патология связана с синтезом FIP1L1-PDGFR-альфакиназ, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. Повышение дозы от 100 до 400 мг может быть рассмотрено при отсутствии побочных эффектов и в случае недостаточной эффективности терапии.
Дозирование при HES/CEL
Рекомендуемая доза препарата Гливек для лечения пациентов с HES/CEL составляет 400 мг/сут. Для пациентов с повышенным уровнем активности FIP1L1-PDGFR-альфакиназ рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. Повышение дозы от 100 до 400 мг может быть рассмотрено при отсутствии побочных эффектов и в случае недостаточного ответа на терапию.
Дозирование при стромальных опухолях ЖКТ
Рекомендуемая доза Гливека для лечения пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ составляет 400 мг/сут. Возможно повышение дозы до 600 или 800 мг при отсутствии побочных реакций и в случае недостаточного ответа на терапию.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока наблюдаются признаки прогрессирования заболевания. Рекомендуемая доза препарата Гливек для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальной опухоли ЖКТ составляет 400 мг/сут. При адъювантном лечении данных о продолжительности применения препарата Гливек нет.
Дозы при DFSP. Рекомендуемая доза Гливека составляет 800 мг/сут для пациентов с DFSP.
Коррекция дозы при развитии побочных эффектов
Негематологические побочные эффекты. В случае появления тяжелых негематологических побочных эффектов лечение необходимо прекратить до улучшения состояния больного. В дальнейшем лечение может быть продолжено с учетом тяжести побочных эффектов, которые наблюдались при предыдущем дозировании.
При повышении уровня билирубина в 3 раза или печеночных трансаминаз более чем в 5 раз выше верхней границы нормы Гливек следует отменить до снижения концентрации билирубина до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз — превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение Гливеком может быть продолжено в сниженных суточных дозах. Для взрослых доза снижается с 400 до 300 мг/сут или с 600 до 400 мг/сут. Для детей — с 340 до 260 мг/м²/сут.
Гематологические побочные эффекты
При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице.

^аПоявились как минимум после 1 мес лечения;
^били 260 мг/м² у детей;
^вили 340 мг/м² у детей;
^гили 200 мг/м² у детей.
Дети. Клинический опыт лечения детей в возрасте до 3 лет ограничен.
Нарушение функции печени. Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать минимально рекомендуемую дозу 400 мг/сут. При непереносимости дозу можно снизить.
Нарушение функции почек.Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительном количестве. Поскольку почечный клиренс иматиниба незначительный, у пациентов с нарушением функции почек снижения клиренса препарата в неизмененном виде не наблюдается. Пациентам с легкой или умеренной степенью нарушения функции почек препарат нужно назначать в минимальной рекомендуемой начальной дозе 400 мг. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек или находящимся на диализе, препарат также назначают в начальной дозе 400 мг. Однако данных о применении препарата у таких пациентов недостаточно, поэтому при тяжелой почечной недостаточности рекомендуется соблюдать осторожность. Дозу можно снизить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.
Пациенты пожилого возраста.
В клинических исследованиях, которые включали 20% пациентов в возрасте 65 лет и старше, особенностей в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не отмечали. Поэтому специальных рекомендаций по дозированию для пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к активному веществу или компонентам препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором тяжело оценить причинную связь побочных эффектов в связи с наличием большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессированием и одновременным приемом различных лекарственных средств.
Гливек в основном переносится хорошо при продолжительном пероральном применении у пациентов с ХМЛ, в том числе у детей. У большинства взрослых пациентов на определенном этапе лечения возникали побочные эффекты чаще легкой или умеренной степени тяжести; в клинических исследованиях отмена приема препарата в связи с развитием побочными реакций отмечалась у 2,4% пациентов с впервые диагностированным заболеванием, у 4% пациентов в поздней хронической фазе после неудачного лечения интерфероном, у 4% — в ускоренной фазе после неэффективности интерферонотерапии и у 5% — в фазе бластного криза после неэффективности интерферонотерапии. В клинических исследованиях пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями GIST (В2222) отмена препарата из-за побочных эффектов потребовалась в 4% случаев.
Побочные эффекты были подобны при всех показаниях, но с двумя исключениями. У пациентов со стромальными опухолями GIST не отмечали миелосупрессию, а внутриопухолевые кровотечения отмечали только у данной группы (GIST). Наиболее частые побочные эффекты, связанные с приемом препарата, — легкая тошнота, рвота, диарея, миалгия и судороги мышц, сыпь, которые легко купировались. Часто отмечали периферические отеки, преимущественно в периорбитальной области или отеки нижних конечностей. Однако они редко имели выраженный характер и хорошо поддавались терапии диуретиками, а у некоторых больных исчезали после снижения дозы Гливека.
Общая частота развития всех побочных реакций и частота развития тяжелых побочных реакций была подобной в группах, в которых принимали препарат в дозах 400 и 800 мг, за исключением отека, о чем сообщалось чаще в группе 800 мг в ходе исследования у пациентов с неоперабельной или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ (исследование SWOG, EORTC).
При комбинированном лечении иматинибом с химиотерапевтическими препаратами у высоких дозах у пациентов с Ph⁺-ОЛЛ наблюдались проявления транзиторного нарушения функции печени в виде повышенного уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.
Сочетанные побочные действия, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с/без периферических отеков, могут быть в целом квалифицированы как задержка жидкости в организме. Эти побочные эффекты могут, как правило, исчезать при временном прекращении терапии Гливеком и/или при применении диуретиков и/или других поддерживающих средств. Однако редко эти эффекты могут быть тяжелыми или угрожать жизни.
Побочные эффекты классифицированы по частоте, начиная с наиболее частых, используя следующие условные обозначения: очень часто (>1/10), часто (>1/100, ≤1/10), иногда (≥1/1000, ≤1/100), редко (≥1/10 000, ≤1/100), очень редко (≤1/10 000), включая отдельные случаи.
Побочные реакции и частота, с которой о них сообщалось в исследованиях, проводимых для регистрации показаний ХМЛ и стромальной опухоли ЖКТ
Инфекционные заболевания и инвазии: иногда herpes zoster, herpes simplex, ринофаринит, пневмония¹, синусит, флегмона, инфекции верхнего отдела дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящего тракта, гастроэнтерит, сепсис; редко — грибковая инфекция.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение функции костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия; редко — гемолитическая анемия.
Нарушения метаболизма: часто — анорексия; нечасто — гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гипергликемия, гиперкальциемия, гипонатриемия; нечасто — гиперкалиемия, гипомагниемия.
Психические нарушения: часто — бессонница; нечасто — депрессия, тревожность, снижение либидо; редко — спутанность сознания.
Со стороны ЦНС: очень часто — головная боль²; часто — головокружение, парестезии, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия; нечасто — мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром утомленных ног, тремор, геморрагический инсульт; редко — повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.
Со стороны органа зрения: часто — отек век, повышение слезоотделения, геморрагии в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость слизистой глаз, нечеткость зрения; нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, геморрагии склеры, геморрагии сетчатки, блефарит, отек макулы; редко — катаракта, глаукома, папиллоэдема.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — вертиго, шум в ушах, потеря слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — ощущение прилива крови, геморрагии⁴; нечасто — пальпитация, тахикардия, застойная сердечная недостаточность³, отек легких, АГ, гематомы, ощущение похолодания в конечностях, артериальная гипотензия, феномен Рейно; редко — аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — диспноэ, носовое кровотечение, кашель; нечасто — плевральный выпот⁵, фаринголарингеальная боль, фарингит; редко — боль в области грудной клетки, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение.
Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе ⁶; часто — вздутие живота, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит; нечасто — стоматит, язвы ротовой полости, желудочно-кишечное кровотечение ⁷, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота с кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко — колит, кишечная непроходимость, воспалительные процессы в кишечнике.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности печеночных ферментов; нечасто — гипербилирубинемия, гепатит, желтуха; редко — печеночная недостаточность ⁹, некроз печени ⁹.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь; часто — зуд, отечность лица, отечность век, сухость кожи, эритема, аллопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности; нечасто — пустулезная сыпь, повышенная потливость, уртикарные высыпания, экхимоз, повышенная склонность к кровоизлияниям, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезная сыпь; редко — острый фебрильний нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса — Джонсона, острая генерализованная экзантематозная пустулезная сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы и судороги, боль в мышцах и костях, в том числе миалгия, артралгия ⁸; часто — припухлость суставов; нечасто — скованность в суставах и мышцах; редко — мышечная слабость, артрит.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — боль в области почек, гематурия, ОПН, повышение частоты мочевыделения.
Со стороны репродуктивной и эндокринной системы: иногда — гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.
Общие нарушения и связанные со способом введения препарата: очень часто — задержка жидкости и отеки, утомляемость; часто — слабость, лихорадка, анасарка, озноб, тремор; нечасто — боль в груди, недомогание.
Исследования: очень часто — увеличение массы тела; часто — уменьшение массы тела; нечасто — повышение уровня креатинина крови, повышение КФК крови, повышение ЛДГ крови, повышение ЩФ в крови; редко — повышение амилазы крови.
При постмаркетинговых наблюдениях и при проведении дополнительных исследований применения препарата Гливек сообщалось о следующих реакциях. Они включают как спонтанные сообщения, так и сообщения о серьезных побочных эффектах, которые наблюдались как в небольших исследованиях, так и в расширенных программах. Поскольку неизвестно количество больных в проводимых исследованиях, у которых наблюдались побочные эффекты, не всегда есть возможность правильно оценить их частоту или установить причинную связь с приемом иматиниба.
Нарушение функции ЦНС: нечасто — отек мозга.
Нарушение функции органа зрения: редко — кровоизлияние в стекловидное тело.
Нарушение функции сердечно-сосудистой системы: нечасто — тромбоз/эмболия; редко — перикардит, тампонада сердца; очень редко — анафилактический шок.
Нарушение функции системы дыхания, органов грудной клетки и середостения: нечасто — острая респираторная недостаточность ^а, интерстициальные заболевания легких.
Нарушение функции ЖКТ: нечасто — непроходимость кишечника/обструкция кишечника, кровотечение из опухоли/некроз опухоли, гастроинтестинальная перфорация ^б, редко — дивертикулит.
Кожная и подкожная клетчатка: редко — лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко — токсический эпидермальный некролиз.
Нарушение функции костно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — аваскулярный некроз/остеонекроз тазобедренного сустава, рабдомиолиз/миопатия.
Нарушение функции репродуктивной системы: геморрагическое желтое тело, геморрагическая киста яичника.
Отклонение лабораторных показателей
Гематология. Цитопения при ХМЛ: в частности нейтропения и тромбоцитопения наблюдались во всех исследованиях с тенденцией к повышению частоты выявления при приеме препарата в высоких дозах ≥750 мг. Однако частота развития цитопении также зависела от стадии заболевания. У пациентов с впервые диагностированным ХМЛ цитопения наблюдалась с более низкой частотой, чем у других пациентов с ХМЛ.
Частота развития нейтропении ІІІ или IV степени (АКН <1,0×10⁹/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50×109/л) была в 4 и 6 раз выше при бластном кризе и в фазе прогрессирования (59–64% и 44–63% относительно нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе (16,7% — нейтропения и 8,9% — тромбоцитопения). При впервые диагностированном ХМЛ в хронической фазе нейтропения IV степени (АКН <0,5×109/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов <10×109/л) наблюдались у 3,6 и <1% пациентов соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении представляет 2–3 и 3–4 нед соответственно. При таких состояниях обычно является эффективным снижение дозы или временное прекращение приема препарата Гливек, в редких случаях — отмена препарата. У детей с ХМЛ: токсическими проявлениями, которые чаще всего наблюдались, были цитопения ІІІ–IV степени, которая проявлялась нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Эти проявления чаще всего отмечали на протяжении нескольких первых месяцев лечения.
У пациентов с неоперабельной или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ (исследование В2222) сообщалось о развитии анемии ІІІ–IV степени у 5,4 и 0,7% пациентов соответственно, что могло быть связано с гастроинтестинальным или внутреннеопухолевым кровотечением у некоторых пациентов. Нейтропения ІІІ–IV степени наблюдалась у 7,5 и 2,7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения ІІІ степени — у 0,7% пациентов. Ни у одного из пациентов не отмечали тромбоцитопении IV степени.
Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось в основном на протяжении первых 6 нед лечения с уровнями, которые в дальнейшем оставались относительно стабильными.
Биохимический анализ
Выраженное повышение уровня трансаминаз (<5%) или билирубина (<1%) наблюдалось у пациентов с ХМЛ и, как правило, для нормализации состояния было достаточно снижения дозы или временного прекращения приема препарата (средняя продолжительность таких эпизодов составляла приблизительно 1 нед). Препарат отменяли в связи с изменением лабораторных показателей менее чем у 1% пациентов с ХМЛ. У 6,8% пациентов со стромальной опухолью ЖКТ (исследование В2222) отмечали повышение АлАТ ІІІ–IV степени и у 4,8% — повышение АсАТ ІІІ–IV степени. Повышение уровня билирубина наблюдалось менее чем у 3% пациентов.
Сообщалось о случаях развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности у некоторых пациентов с летальным исходом.
¹О развитии пневмонии чаще всего сообщалось у пациентов с видоизмененным ХМЛ и у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями органов пищеварительного тракта (GIST).
²О головной боли чаще всего сообщалось у пациентов с GIST.
³На основе определения пациенто-лет нарушение функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще всего наблюдались у пациентов с видоизмененным ХМЛ, чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ.
⁴Ощущения прилива крови чаще всего наблюдалось у пациентов с GIST; кровотечения (гематомы, геморрагии) — чаще всего у пациентов с GIST и видоизмененным ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-BC).
⁵О плевральном выпоте чаще сообщалось у пациентов с GIST и у пациентов с видоизмененным ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-BC), чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ.
^6/7Абдоминальная боль и гастроинтестинальное кровотечение чаще всего наблюдались у пациентов с GIST.
⁸Боль в мышцах и костях и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с GIST.
⁹Сообщалось о несколько летальных исходах вследствие развития печеночной недостаточности и некроза печени.
^аО летальных исходах сообщалось у пациентов с терминальной стадией заболевания, тяжелыми инфекциями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.
^бСообщалось о нескольких летальных исходах при развитии перфорации ЖКТ.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Гливек необходимо принимать во время еды и запивать большим количеством воды с целью минимизировать риск развития нарушений со стороны ЖКТ.
При назначении иматиниба одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. При сочетанном применении с парацетамолом следует соблюдать особую осторожность; был отмечен случай смерти пациента при приеме парацетамола на фоне терапии иматинибом, причиной которого была острая печеночная недостаточность.
Сообщалось о клинических случаях развития гипотериоза у пациентов, получавших заместительную терапию левотироксином после тиреоидектомии при проведении сочетанной терапии препаратом Гливек. У таких пациентов необходимо регулярно контролировать уровень ТТГ.
Следует соблюдать осторожность при назначении Гливека пациентам с нарушением функции печени, поскольку возможно увеличение выраженности его действия. Рекомендуют регулярно проводить анализы периферической крови и ферментов печени. При комбинированной терапии Гливеком с химиопрепаратами в высоких дозах у пациентов отмечали проявление транзиторного нарушения функции печени в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Кроме того, были редкие сообщения о случаях развития острой печеночной недостаточности.
В связи с тем, что при применении Гливека в приблизительно в 2,5% случаев у пациентов с впервые диагностованным ХМЛ отмечали выраженную задержку жидкости (плевральный выпот, периферические отеки, отек легких, асцит), рекомендуется регулярно контролировать массу тела.
В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела следует провести обследование больного и при необходимости назначить соответствующую терапию. В клинических исследованиях такие случаи чаще отмечали у пациентов пожилого возраста и пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе.
Отмечали единичные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, связанные с терапией Гливеком. Состояние пациентов с заболеваниями сердца или факторами риска относительно развития сердечной недостаточности необходимо тщательно контролировать; пациентов с признаками или симптомами сердечной недостаточности нужно обследовать и назначить лечение.
У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и нарушением функции сердца: частные случаи развития кардиогенного шока/нарушение функции левого желудочка были связаны с началом лечения иматинибом. Сообщалось, что при назначении системных стероидов, использовании системы поддержания кровообращения и при временном прекращении приема иматиниба такие состояния были обратимыми.
МDS/МPD-заболевания и СМ могут быть ассоциированы с высоким уровнем эозинофилов. Поэтому следует контролировать ЭКГ и определять уровень тропонана в сыворотке крови у пациентов с HES/CEL, а также у пациентов с MDS/MPD или СМ, ассоциированными с высоким уровнем эозинофилов. Если отмечаются патологические изменения,следует рассмотреть возможность профилактического применения системных стероидов (1–2 мг/кг) на протяжении 1–2 нед как сопутствующей с иматинибом терапии на этапе начальной фазы лечения.
В фазе III исследования с участием п