Ірин - інструкція для медичного застосування

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

І Р И Н

(I R I N)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: іrinotecan; (+)-7-етиловий ефiр 10-гiдроксикамптодецин-10-(1,4'-бі піперидин)-1'-карбонової кислоти (гідро хлорид);

основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від безбарвного до злегка жовтуватого кольору;

склад:  1   мл   розчину   містить   іринотекану гідро хлориду три гідрату 20 мг;

допоміжні речовини: сорбітол, кислота молочна, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01Х Х 19.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Протипухлинний засіб. Механізм дії пов’язаний з пригніченням клітинного ферменту топоізомерази 1, який бере участь у синтезі ДНК. Має імунодепресивну (цитотоксичну дію). Пригнічує ацетилхолін естеразу.

Фармакокінетика. При введенні у вену іринотекан метаболізується з утворенням активного метаболіту SN-38. Метаболізм відбувається головним чином у печінці. Середня величина виведення препарату із сечею за 24 год становить 19,9 %, а метаболіту SN-38 – 0,25 %. Кінетичні параметри іринотекану не залежать від дози.

Показання для застосування. Місцево поширений або метастатичний коло ректальний рак. В комбінації з флуороурацилом і фолієвою кислотою препарат застосовують для лікування пацієнтів, які не отримували будь-якої хіміотерапії.

Як засіб моно терапії препарат призначають пацієнтам, у яких лікування з використанням флуороурацилу виявилось неефективним.  

Спосіб застосування та дози. Препарат призначають тільки дорослим.

Вводять у вену краплинно (розвести в 0,9 % розчині натрію хлориду або 5 % глюкози). Середня доза препарату становить 350 мг/м² поверхні тіла. Вводять 1 раз на 3 тижні протягом 30 хв. Якщо після першого вливання спостерігається виражена безсимптомна нейтропенія (кількість нейтрофілів менше 500/мм³ і менше) або нейтропенія (кількість нейтрофілів  1 000/мм³ і менше) та одночасно пропасниця або інфекційні ускладнення, або тяжка за перебігом діарея, наступні дози Ірину (після зменшення ускладнень) зменшують до 300 мг/м², а при повторному виникненні зазначених ускладнень - до 250 мг/м² поверхні тіла. Введення препарату не повинно проводитись доти, доки кількість нейтрофілів у периферичній крові не перевищуватиме 1 500/мм³ і доки повністю не будуть зняті такі ускладнення фармакотерапії, як блювання, нудота і особливо діарея.

У разі застосування Ірину в комбінації з флуороурацилом і фолієвою кислотою у пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапії, безпека і ефективність лікування вивчені для таких схем дозування:

- схема щотижневого застосування Ірину і флуороурацилу з фолієвою кислотою. Рекомендована доза Ірину становить 80 мг/м².   Препарат вводять шляхом внутрішньо венної інфузії протягом 30-90 хв, потім вводять фолієву кислоту у дозі 500 мг/м² (тривалість інфузії – 2 год) і флуороурацил у дозі 2 300 мг/м² (тривалість інфузії – 24 год). Введення даної комбінації називається лікувальним циклом. Курс лікування – 6 тижнів. Інтервал між циклами – 1 тиждень;

-   схема застосування Ірину і флуороурацилу з фолієвою кислотою з інтервалом 2 тижні. Рекомендована доза Ірину становить 180 мг/м². Препарат вводять шляхом внутрішньо венної інфузії, тривалістю 30-90 хв, потім вводять фолієву кислоту у дозі 200 мг/м² (тривалість інфузії – 2 год) і флуороурацил (у дозі 400 мг/м² внутрішньо венно, а потім у дозі 600 мг/м² шляхом інфузії протягом 22 год). Наступного дня фолієву кислоту і флуороурацил вводять за такою ж схемою, як і першого дня.  

Побічна дія. З боку системи кровотворення. Нейтропенія є дозолімітую чим токсичним ефектом. Спостерігається у 78,7 % пацієнтів, у т. ч. у 39,6 % - тяжкого ступеня (число нейтрофілів менше 1 000 кл/мм³). Вона є оборотною і не має кумулятивних властивостей. Середня тривалість нейтропенії становить 8 днів, а повне відновлення спостерігається до 22-го дня. Анемія різного ступеня тяжкості спостерігається у 58,7 % пацієнтів. Тромбоцит опенія (менше 100 000/мм³) спостерігається у 7,4 % Повне відновлення спостерігається до 22-го дня.

З боку шлунково-кишкового тракту. Діарея, що спостерігається через 24 год після введення препарату, є лімітую чим фактором при лікування Ірином. Виникає приблизно у 87% пацієнтів, при цьому тяжкого ступеня – у 38,5 %. До появи першого рідкого випорожнення в середньому проходить 5 днів. Описані також випадки дегідратації, що пов’язані з діареєю. Нудота, блювання виникають протягом першого дня введення чи після 24 год. (спостерігалась у 84,4 % пацієнтів). Можливо також виникнення болю в животі, стоматитів, запорів. Гострий холінергічний синдром (83 %), рання діарея, біль у животі, кон’юнктивіт, риніт, гіпотензія, вазодилатація, пітливість, озноби, нездужання, порушення зору, збільшення сльозо- і слинотечі (під час або в перші 24 год після введення препарату).

З боку нервової системи. Судоми, астенія (73,4 %), запаморочення.

Інші: задишка, мимовільне скорочення м’язів, міоз, парестезія, алопеція, пропасниця (за відсутності інфекції і тяжкої нейтропенії), неспокій, гіперсалівація, інколи – алергічні шкірні висипання, реакції в місці введення препарату.

Протипоказання.

Відомості про тяжкі реакції гіпер чутливості до іринотекану або інших інгредієнтів препарату (в анамнезі), вагітність, період годування груддю, підвищення рівня білірубіну в крові в півтора рази і більше верхньої межі норми. Хронічне запалення кишечнику, обструктивні стани, тяжка мієлодепресія.

Передозування. Симптоми: нейтропенія, нудота, блювання, біль у животі, діарея. При появі першого епізоду рідких випорожнень потрібно призначити вживання великої кількості рідини, що містить електроліти, і негайно провести протидіарейну терапію (лоперамід 2 мг кожні 2 год). Цю терапію продовжують протягом 12 год після останнього епізоду рідких випорожнень (але не більше 48 год). Якщо діарея оцінюється як тяжка (більше 6 епізодів рідких випорожнень протягом доби або тяжкі тенезми), а також, якщо супроводжується блюванням або пропасницею, хворого необхідно терміново госпіталізувати у відділення інтенсивної терапії, де проводиться комплексне лікування із застосуванням антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідких випорожнень протягом доби і помірні тенезми), яка не ліквідується протягом перших 48 год, негайно починають застосування антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо. При одночасному виникненні діареї і тяжкої нейтропенії слід негайно розпочати застосування антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо. Не слід призначати лоперамід профілактично, в тому числі хворим, у яких діарея спостерігалась під час попередніх введень Ірину.

Прояви холінергічного синдрому (кон’юнктивіт, риніт, гіпотензія, вазодилатація, пітливість, озноби, нездужання, запаморочення, сльозо- і слинотеча) зрідка можуть мати тяжкий перебіг, але здебільшого мають транзиторний характер.

У випадку передозування пацієнт повинен бути переведений у відділення інтенсивної терапії. Специфічний антидот Ірину не відомий.

Особливості застосування. Ірин з обережністю призначають пацієнтам, які раніше отримували променеву терапію на ділянку черевної порожнини або таза, при гіперлейкоцитозі (що спостерігався раніше), а також якщо індекс Тарновського (відображує загальний стан) становить менше 50 %.

Пацієнтам дітородного віку слід застосовувати надійні методи контрацепції в період лікування і протягом трьох місяців після його застосування.

У період лікування, особливо протягом 24 год після введення Ірину, не рекомендується діяльність, що пов’язана з необхідністю концентрації уваги і високої швидкості психомоторних реакцій. Використання Ірину повинно бути суворо обмеженим спеціалізованими відділеннями для проведення хіміотерапії пухлин і проводитись тільки під наглядом кваліфікованого онколога.

Потрібно попередити пацієнта про необхідність протидіарейної терапії і вживання великої кількості рідини.

Діарея, зумовлена цитологічною дією Ірину, виявляється у 87% випадків, але при точному виконанні рекомендацій щодо її усунення частота даного побічного ефекту зменшується до 26%.

Під час лікування препаратом щотижнево треба проводити дослідження складу периферичної крові. Функціональні печінкові проби проводять під час лікування і перед кожним новим курсом терапії.

Під час роботи з препаратом медичний персонал має використовувати рукавички, маски і захисні окуляри.  

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Завдяки антихолін естеразній активності Ірин може справляти антагоністичну дію відносно нервово-м’язової блокади, спричиненої суксаметонію хлоридом та іншими недеполяризуючими міо релаксантами. Не допускається змішування в одній ємності з іншими препаратами.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище 25°С в   захищеному від світла та недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

У розведеному вигляді іринотекан зберігає стабільність протягом 6 год при 15-25 °C або 24 год у холодильнику (2-8 °C).

Термін придатності – 2 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. По 5 мл (100 мг) розчину у флаконі, по 1 флакону в картонній коробці.

Виробник. ВІНУС РЕМЕДІС ЛІМІТЕД; НЕОН АНТИБІОТИКС ПВТ. ЛТД.

Адреса.  51-52 Індустріальна площа – І Панчкула -  134109  (Харіана), Індія;

Дамі Шамі Індустріальний Комплекс, 28, Махал Індастріал Істейт, М. Кейвз Роуд, Ендхері (Восток), Мумбай – 400093, Індія.

Фармакология

Фармакологическое действие - противоопухолевое, цитостатическое.

Специфический ингибитор топоизомеразы I, действует преимущественно в S-фазе клеточного цикла. В организме метаболизируется с образованием активного метаболита SN−38, который превосходит по своей активности иринотекан. Иринотекан и его метаболит SN−38 стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК, что препятствует процессу репликации. Обладает антихолинэстеразной активностью.

Иринотекан представляет собой водорастворимый предшественник липофильного метаболита SN−38. SN−38 примерно в 1000 раз сильнее, чем иринотекан, угнетает активность топоизомеразы I, выделенной из клеточных линий опухолей человека или грызунов. В исследованиях цитотоксичности in vitro показано, что активность SN−38 превышает таковую иринотекана от 2 до 2000 раз. Однако AUC для SN−38 составляет от 2 до 8% от таковой для иринотекана, связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет для SN−38 — 95% в сравнении с 30–68% для иринотекана, поэтому точный вклад SN−38 в общую активность неизвестен. Как иринотекан, так и SN−38 существуют в активной форме лактона и в неактивной форме аниона гидроксикислоты. Между этими двумя формами существует pH-зависимое равновесие (сдвиг pH в кислую сторону способствует образованию лактона, тогда как более щелочная среда благоприятствует образованию аниона гидроксикислоты).

Фармакокинетика

После в/в инфузии кривая элиминации иринотекана из плазмы имеет мультиэкспоненциальный характер, Т1/2 в терминальной фазе – 6–12 ч. Величина терминального Т1/2 для метаболита SN−38 — 10–20 ч. В диапазоне доз от 50 до 350 мг/м2 AUC иринотекана увеличивается линейно, AUC SN−38 с увеличением дозы возрастает менее пропорционально. Cmax в плазме активного метаболита SN−38 обычно достигается в течение 1 ч после окончания 90-минутной инфузии иринотекана. Иринотекан метаболизируется главным образом в печени под действием фермента карбоксилэстеразы с образованием метаболита SN−38. SN−38 впоследствии подвергается конъюгации с образованием менее активной глюкуронидной формы. Активность глюкуронида SN−38 составляла 1/50–1/100 активности SN−38 в цитотоксических тестах in vitro с использованием двух клеточных линий. Распределение иринотекана у человека до конца не изучено. Почечная экскреция составляет 11–20% для иринотекана в неизмененном виде, менее 1% — в виде SN−38, 3% — в виде глюкуронида SN−38. Общая билиарная и почечная экскреция иринотекана и его метаболитов (SN−38 и SN−38-глюкуронид) в течение 48 ч после введения иринотекана у двух пациентов составляла примерно 25% (100 мг/м2) и 50% (300 мг/м2). Объем распределения в терминальной фазе выведения для иринотекана составляет 110 л/м2. Общий системный клиренс иринотекана – 13,3 л/ч/м2.

В Фазе I клинических испытаний, включающих иринотекан, фторурацил и кальция фолинат у 26 пациентов с сóлидными опухолями, распределение иринотекана и его фармакокинетические характеристики существенным образом не менялись при совместном применении этих ЛС.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Длительных исследований канцерогенности иринотекана не проводили. Проведены экспериментальные исследования, в которых крысы получали иринотекан 1 раз в неделю в течение 13 нед путем в/в введения в дозах 2 мг/кг или 25 мг/кг (по данным отдельных исследований, при дозе 25 мг/кг Cmax и AUC иринотекана в 7,0 и 1,3 раза превосходили соответствующие параметры у пациентов при еженедельном применении дозы 125 мг/м2), а затем за ними наблюдали в течение 91 нед. При этом наблюдалась значимая линейная дозозависимая тенденция к увеличению частоты возникновения ассоциированных эндометриально-стромальных полипов и сарком матки.

Ни иринотекан, ни SN−38 не проявляли мутагенной активности в тесте Эймса. Иринотекан оказывал кластогенное действие in vitro (тест хромосомных аберраций на клетках яичников китайского хомячка) и in vivo (микроядерный тест у мышей). Не было выявлено значимых неблагоприятных эффектов на фертильность и репродуктивное поведение у крыс и кроликов после в/в введения иринотекана в дозах до 6 мг/кг/сут. Атрофия репродуктивных органов у самцов при многократном ежедневном введении иринотекана отмечалась у грызунов при дозе 20 мг/кг (по данным отдельных исследований значение Cmax иринотекана в 5 раз превосходило таковую у пациентов, получавших еженедельную дозу 125 мг/м2, а величины AUC были равны), а также у собак при дозе 4 мг/кг (по данным отдельных исследований Cmax и AUC иринотекана составляли 1/2 и 1/15 соответствующих параметров у пациентов, получавших еженедельную дозу 125 мг/м2).

В экспериментальных исследованиях показано, что при в/в введении крысам и кроликам иринотекана в дозе 6 мг/кг/сут в период органогенеза отмечалось эмбриотоксическое действие — увеличение постимплантационных потерь и снижение количества живых плодов. Тератогенное действие иринотекана отмечалось у крыс при дозах свыше 12 мг/кг/сут и у кроликов при дозе 6 мг/кг/сут и проявлялось в виде различных наружных, висцеральных и скелетных аномалий. Введение иринотекана в дозах 6 мг/кг/сут самкам крыс в период после окончания органогенеза и до завершения кормления детенышей вызывало снижение познавательной способности и массы тела у потомства.

В экспериментальных исследованиях показано, что при в/в введении меченого иринотекана радиоактивность обнаруживалась в молоке крыс в течение 5 мин и в 65 раз превышала таковую в плазме через 4 ч после введения.

Применение вещества Иринотекан

Местно-распространенный или метастатический рак толстой или прямой кишки — в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом у больных, ранее не получавших химиотерапию, либо в монотерапии у больных с прогрессированием болезни после общепринятого лечения.

Противопоказания

Гиперчувствительность, хронические воспалительные заболевания кишечника, кишечная непроходимость, гипербилирубинемия (уровень билирубина в 1,5 и более раз выше нормы), выраженное угнетение костно-мозгового кроветворения, тяжелая нейтропения (менее 1,5·109/л), беременность, кормление грудью, детский возраст (безопасность и эффективность применения не определены).

Ограничения к применению

Лучевая терапия на область брюшной полости или таза в анамнезе, лейкоцитоз.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проведено, возможно вредное воздействие на плод).

Категория действия на плод по FDA — D.

Неизвестно, проникает ли иринотекан в грудное молоко кормящих женщин, но обнаруживается в молоке крыс. Поскольку многие препараты экскретируются с молоком женщин и возможны серьезные неблагоприятные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуется прекратить грудное вскармливание в период лечения иринотеканом.

Побочные действия вещества Иринотекан

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелосупрессия — обратимая нейтропения, анемия, тромбоцитопения (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны органов ЖКТ: тошнота и рвота, диарея (см. «Меры предосторожности»), боль в животе, анорексия, мукозит, стоматит, запор. Сообщалось о случаях развития псевдомембранозного колита, кишечной непроходимости, кровотечений из ЖКТ, перфорации кишечника, повышении уровня амилазы или липазы.

Со стороны нервной системы и органов чувств: непроизвольные мышечные подергивания, судороги, парестезия, астения.

Прочие: острый холинергический синдром (ранняя диарея, ринит, гиперсаливация, миоз, слезотечение, повышенное потоотделение, вазодилатация, усиление кишечной перистальтики, спастическая боль в животе — см. «Меры предосторожности»), алопеция; лихорадка (при отсутствии инфекций и тяжелой нейтропении); одышка; транзиторное повышение уровня трансаминаз, ЩФ, билирубина и креатинина в сыворотке крови; в редких случаях — нарушение функции почек и острая почечная недостаточность, гипотензия или недостаточность кровообращения, обычно у пациентов, перенесших эпизоды обезвоживания, связанного с тяжелой рвотой и/или диареей или у пациентов с сепсисом; аллергические реакции (в т.ч. кожная сыпь), реакции в месте введения.

Взаимодействие

При совместном применении с суксаметонием может увеличивать продолжительность нервно-мышечной блокады. При сочетании с недеполяризующими миорелаксантами — антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной блокады.

Передозировка

Симптомы: нейтропения, диарея.

Лечение: госпитализация, тщательный мониторинг жизненно важных функций, симптоматическая терапия. Специфический антидот неизвестен.

Способ применения и дозы

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, состояния кроветворной системы, схемы химиотерапии. Вводят в/в капельно, в течение 30–90 мин. Средняя доза в режиме монотерапии — 350 мг/м2 (предварительно необходимый объем исходного раствора разбавляют 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы и тщательно перемешивают), вводят 1 раз в 3 нед.

Меры предосторожности вещества Иринотекан

Лечение должно проводиться в специализированных химиотерапевтических отделениях, под наблюдением квалифицированного онколога.

Во время лечения необходимо еженедельно контролировать состав периферической крови и следить за функцией печени.

С целью профилактики тошноты и рвоты перед каждым циклом терапии рекомендуется профилактическое назначение противорвотных препаратов.

Следует соблюдать осторожность при в/в введении и избегать экстравазации.

Во время лечения, по крайней мере в течение 3 мес после прекращения терапии, пациенты детородного возраста должны применять адекватные меры контрацепции.

Диарея. Иринотекан может вызывать раннюю и позднюю формы диареи, которые обусловлены разными механизмами.

Ранняя диарея, развивающаяся в течение 24 ч после введения иринотекана, имеет холинергическую природу. Обычно она является транзиторной, очень редко — выраженной и может сопровождаться другими симптомами острого холинергического синдрома. Острый холинергический синдром развивается во время инфузии или в течение короткого периода времени после нее, чаще при высоких дозах иринотекана. У пациентов с анамнестическими сведениями об остром холинергическом синдроме, в т.ч. в тяжелой форме, перед назначением иринотекана, а также при развитии этого синдрома после введения иринотекана, рекомендуется введение атропина сульфата (при отсутствии клинических противопоказаний).

Диарея, возникающая более чем через 24 ч после применения препарата (отсроченная диарея), является следствием цитостатического действия и дозолимитирующим токсическим эффектом иринотекана. Эта форма диареи может быть угрожающей жизни, т.к. может быть продолжительной (до 3 дней) и приводить к дегидратации, нарушению электролитного баланса и сепсису. Среднее время до появления первого жидкого стула после инфузии — 5 дней. При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение большого количества жидкости, содержащей электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии, включающей прием лоперамида в высоких дозах. Лоперамид не следует назначать профилактически, в т.ч. больным, у которых диарея отмечалась во время предыдущих введений иринотекана.

Противодиарейную терапию продолжают еще в течение не менее 12 ч после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 ч из-за возможности развития пареза тонкого кишечника. Если диарея развивается как тяжелая (более 6 эпизодов жидкого стула в течение суток или выраженные тенезмы), а также если она сопровождается рвотой или лихорадкой, больной должен быть срочно госпитализирован для проведения комплексного лечения, включающего введение антибиотиков широкого спектра действия. При умеренной или слабовыраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение суток и умеренные тенезмы), которая не купируется в течение первых 48 ч, необходимо начать прием антибиотиков широкого спектра внутрь, при этом больного рекомендуется госпитализировать.

Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение. При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно если диарея развилась на фоне нейтропении.

При развитии на фоне диареи нейтропении терапию антибиотиками широкого спектра действия начинают немедленно.

Нейтропения

Сообщалось о летальных исходах, обусловленных сепсисом на фоне выраженной нейтропении, у пациентов, леченных иринотеканом. Терапия иринотеканом должна быть временно прекращена при фебрильной нейтропении с абсолютным количеством нейтрофилов менее 0,5·109/л и может быть возобновлена при восстановлении числа нейтрофилов до 0,5·109/л.

Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела ≥38 °C и количество нейтрофилов менее 0,5·109/л) должно быть безотлагательно начато введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с бронхиальной астмой. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам, получавшим ранее лучевую терапию на область брюшной полости или таза, пациентам женского пола, пожилого возраста (старше 65 лет), пациентам, у которых ранее отмечался гиперлейкоцитоз, а также тем, у которых индекс Карновского (отражающий общее состояние) составляет менее 50% — в этих случаях повышается риск возникновения диареи.

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения иринотеканом головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 ч после инфузии. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами.