Іриносиндан - інструкція для медичного застосування

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ІРИНОСИНДАН

(IRINOSINDAN)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: irinotecan;

основні фізико-хімічні властивості: прозора рідина злегка жовтуватого кольору у скляному флаконі.

склад: 1 мл концентрату містить 20 мг іринотекану гідро хлориду

допоміжні речовини: кислота молочна, сорбітол, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева, вода для ін'єкцій.

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Іринотекан.

Код АТС  L01X X19.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Іринотекан - антинеопластичний засіб, напівсинтетичне похідне камптотецину — алкалоїду камптотеки гострої (Camptotheca acuminata), специфічний інгібітор топоізомерази I.

Іринотекан і його активний метаболіт SN–38 зв'язуються з комплексом топоізомераза I —  ДНК і попереджають релігацію цих одно ланцюгових послідовностей. За результатами останніх досліджень встановлено, що цито токсичність іринотекану пов'язана з ушкодженням дволанцюгової ДНК у процесі її синтезу, коли фермент реплікації взаємодіє з четвертинним комплексом, утвореним топоізомеразою I, ДНК та іринотеканом або SN-38.

Фармакокінетика. Іринотекан є водорозчинним попередником ліпофільного метаболіту SN–38. Останній утворюється з іринотекану шляхом карбоксилестеразо-опосередкованого карбонатного зв'язування між камптотецином і дипиперидиновим бічним ланцюгом. Як інгібітор топоізомерази I, виділеної з ліній пухлин людини і гризунів, SN–38 приблизно в 1000 разів активніший, ніж іринотекан.

Після внутрішньо венної інфузії в людини концентрація іринотекану в плазмі крові знижується мультиекспоненційно, при цьому середнє значення періоду напів виведення становить 6 год. Середнє значення періоду напів виведення    SN-38 становить 10 год. Середні значення періоду напів виведення лактонної та гідроксильної аніонної форми іринотекану та SN-38 подібні таким для іринотекану і SN-38 в цілому, оскільки ці форми перебувають у рівновазі.

У діапазоні доз 50–350 мг/м² AUC для іринотекану збільшується лінійно та дозозалежно; AUC для SN–38 збільшується повільніше, ніж підвищується доза. Максимальна концентрація SN–38 досягається через 1  год після закінчення   90-хвилинної інфузії іринотекану.

Іринотекан помірно зв'язується з білками плазми крові (30-68 %). SN-38 інтенсивно зв'язується з білками плазми крові (приблизно 95 %). Іринотекан та SN-38 переважно зв'язуються з альбуміном.

Метаболічна конверсія іринотекану в активний метаболіт SN–38 опосередкована ферментом карбоксилестеразою і відбувається в печінці. Надалі SN–38 утворює глюкуронідний метаболіт шляхом кон'югації.                           SN–38–глюкуронід має 1/50–1/100 цитотоксичної активності SN–38 при аналізі на двох лініях клітин in vitro. Розподіл іринотекану в людини не повністю вивчено. Екскреція іринотекану з сечею становить 11–20 %, SN–38 — менше     1 %, SN–38-глюкуроніду — 3 %. Кумулятивна екскреція іринотекану і його метаболітів (SN–38 і SN– 38-глюкуронида) з жовчю і сечею протягом 48 год. після введення іринотекану коливається від 25 % (100 мг/м²) до 50 %               (300 мг/м²).

Кліренс іринотекану знижується в пацієнтів з порушенням функції печінки, при цьому концентрація SN-38 підвищується. Вираженість цього ефекту залежить від ступеня порушення функції печінки.

Показання для застосування.

Лікування місцево поширеного та метастатичного коло ректального раку

•       У комбінації з 5-фтор урацилом та фоліновою кислотою у пацієнтів без попередньої хіміотерапії за прогресу вання хвороби.

•       Як моно терапія у пацієнтів в яких лікування 5-фтор урацилом не дало ефекту.

Спосіб застосування та дози.

Режим дозування лікар встановлює індивідуально, залежно від показань, стану хворого, стану кровотворної системи, схеми хіміотерапії.

Які моно терапія.

Вводять внутрішньо венно краплинно, протягом 30–90 хв. Середня доза в режимі моно терапії  становить 350  мг/м² (попередньо необхідний об’єм вихідного розчину розводять 250  мл 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози і ретельно перемішують), вводять 1 раз на 3 тижні.

Як комбінована терапія.

У комбінованій терапії іринотеканом з 5-фтор урацилом та фоліновою кислотою рекомендована доза іринотекану становить 180 мг/м² 1 раз на 2 тижні як внутрішньо венна інфузія за 30–90 хв., після чого проводиться введення фолінової кислоти та 5-фтор урацилу.

При виникненні таких проявів токсичності як нейтропенія ІІІ-ІV ступеня, гарячка ІІ-ІV ступеня, тромбоцит опенія та лейкопенія, не гематологічна токсичність ІІІ-ІV ступеня необхідно знизити дози іринотекану та 5-фтор урацилу на 15-20 %.

Побічна дія.

Нижче наведені побічні ефекти, пов'язані із прийомом препарату, які були виявлені більш ніж у 10 % пацієнтів у трьох дослідженнях при режимі щотижневого дозування (n=304).

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту — пізня діарея, нудота, блювання, рання діарея, спазми кишечнику/біль, анорексія, стоматит.

Порушення з боку системи крові — лейкопенія, анемія, нейтропенія.

Загальні порушення — астенія, гарячка.

Порушення метаболізму — зменшення маси тіла, дегідратація.

Порушення з боку шкіри — алопеція.

Порушення з боку серцево-судинної системи — стенокардія, артеріальний тромбоз, геморагічний та ішемічний інсульт, тромбофлебіт глибоких вен, емболія судин нижніх кінцівок, зупинка серця, ішемія та інфаркт міокарда, порушення периферичного кровообігу, емболія легеневих судин, раптова смерть, тромбофлебіт, тромбоз.

Перелік побічних ефектів ІІІ-го і ІV-го рівнів, які відзначали в клінічних дослідженнях при режимах дозування щотижня та один раз кожні 3 тижні (n=620) наведений нижче:

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту — пізня діарея, нудота, спазми кишечнику/біль.

Порушення з боку крові — лейкопенія, нейтропенія.

Порушення з боку шкіри — алопеція.

Побічні ефекти ІІІ-го і ІV-го рівнів, пов'язані з застосуванням препарату, які відзначали в клінічних дослідженнях у 1–10 %  пацієнтів:

Інфекції й інвазії — інфекція.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту — блювання, рання діарея, запор, анорексія, мукозит.

Порушення з боку системи крові — анемія, тромбоцит опенія.

Загальні порушення — астенія, гарячка, біль.

Порушення метаболізму — дегідратація, гіповолемія.

Гепатобілиарні порушення — гіпербілірубінемія.

Порушення з боку респіраторної системи — диспное.

Зміни лабораторних показників — підвищений рівень креатині ну в сироватці крові.

Побічні ефекти ІІІ-го і ІV-го рівнів, пов'язані з застосуванням препарату, які відзначали в клінічних дослідженнях менш ніж у 1 % хворих:

Інфекції й інвазії — сепсис.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту — захворювання прямої кишки, кандидоз травного тракту.

Порушення з боку системи крові — гарячка, нездужання.

Загальні порушення — астенія, гарячка, біль.

Порушення метаболізму — зменшення маси тіла, гіпокаліємія, гіпомагніємія.

Порушення з боку шкіри — висипи.

Порушення з боку нервової системи — порушення ходи, сплутаність свідомості, головний біль.

Порушення з боку серцево-судинної системи — гіпотензія, синкопе.

Порушення з боку сечовивідної системи — інфекції сечовивідного тракту.

Порушення з боку репродуктивної системи – біль у молочних залозах.

Зміна лабораторних показників — підвищена активність лужної фосфатази, γ‑ глютамілтранспептидази.

У ході клінічних досліджень повідомлялося про поодинокі випадки риніту, підвищеного слиновиділення, міозу, сльозотечі, підвищеної пітливості, гіперемії, брадикардії, запаморочення, синдрому лізису пухлини й утворення виразок товстого кишечнику.

Протипоказання.

Гіпер чутливість до препарату, хронічні запальні захворювання кишечнику, кишкова непрохідність, гіпербілірубінеміу (рівень білірубіну в 1,5 раза і більше вище норми), виражене пригнічення кістково-мозкового кровотворення, тяжка нейтропенія (менше 1,5х 10⁹/л), вагітність, годування груддю, дитячий вік.

Передозування. Посилення побічних ефектів. Передозування, що вдвічі перевищує рекомендовану терапевтичну дозу; може бути фатальним. Найбільш значимими побічними ефектами при передозуванні були тяжкі нейтропенія і діарея. Специфічного антидота до іринотекану немає. Варто негайно застосувати інтенсивну підтримуючу терапію для того, щоб попередити дегідратацію внаслідок діареї, а також провести лікування інфекційних ускладнень. Симптоматична терапія.

Особливості застосування.
Лікування повинне проводитись у спеціалізованих хіміотерапевтичних відділеннях, під спостереженням кваліфікованого онколога.
Під час лікування необхідно щотижня контролю вати склад периферійної крові і контролю вати за функцією печінки.
З метою профілактики нудоти і блювання перед кожним циклом терапії рекомендується профілактичне призначення проти блювотних препаратів.
Слід дотримуватися обережності при внутрішньо венному введенні та уникати екстравазації.
Під час лікування, протягом 3 місяців після припинення терапії, пацієнти дітородного віку повинні застосовувати адекватні міри контрацепції.
Діарея. Іринотекан може спричинити ранню і пізню форми діареї, що обумовлені різними механізмами.
Рання діарея розвивається протягом 24  год після введення іринотекану, має холінергічну природу. Зазвичай вона є транзиторною, дуже рідко – вираженою і може супроводжуватися іншими симптомами гострого холінергічного синдрому. Гострий холінергічний синдром розвивається під час інфузії або через деякий час, частіше при високих дозах іринотекану. У пацієнтів з анамне стичними відомостями про гострий холінергічний синдром, у т. ч. у тяжкій формі, перед призначенням іринотекану, а також при розвитку цього синдрому після введення іринотекану, рекомендується введення атропіну сульфату (при відсутності клінічних протипоказань).
Діарея, що виникає більш ніж через 24  год після застосування препарату (відстрочена діарея), є наслідком цитостатичної дії і дозолімітую чим токсичним ефектом іринотекану. Ця форма діареї може бути загрозливою для життя, тому що може тривати до 3 діб і спричинити дегідратацію, порушення електролітного балансу і сепсис. Після інфузії  перші рідкі випорожнення в середньому з’являються через 5 діб. З появою першого епізоду рідкого випорожнення необхідне призначення великої кількості рідини, що містить електроліти, і негайне проведення протидіарейної терапії, що включає прийом лопераміду у високих дозах. Лоперамід не слід призначати профілактично, у     т. ч. хворим, у яких діарея спостерігалася під час попередніх введень іринотекану.
Протидіарейну терапію продовжують ще протягом що найменш е 12  год. після останнього епізоду рідкого випорожнення, але не більше 48  год. через можливість розвитку парезу тонкого кишечнику. Якщо розвивається тяжка діарея (більше 6 епізодів рідкого стулу протягом доби або виражені тенезми), а також якщо вона супроводжується блюванням або гарячкою, хворий повинен бути терміново госпіталізований для проведення комплексного лікування, що включає введення антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідких випорожнень протягом доби й помірні тенезми), що не усуваються протягом перших 48  год, необхідно розпочати внутрішнє застосування антибіотиків широкого спектра дії, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати.
Пацієнта необхідно попередити заздалегідь про можливість розвитку в нього відстроченої діареї. Пацієнти повинні відразу інформувати свого лікаря про виникнення діареї та негайно розпочати відповідне лікування. При неадекватному лікуванні діареї може виникнути стан, що загрожує життю хворого, особливо якщо діарея розвинулася на фоні нейтропенії.
При розвитку нейтропенії на фоні діареї терапію антибіотиками широкого спектра дії починають негайно.
Нейтропенія
Повідомлялося про летальні випадки, обумовлені сепсисом на фоні вираженої нейтропенії. Терапія іринотеканом повинна бути тимчасово припинена при фебрильній нейтропенії з абсолютною кількістю нейтрофілів менше 0,5/10⁹/л і може бути відновлена при підвищенні числа нейтрофілів вище 0,5/10⁹/л.
Пацієнтам із фебрильною нейтропенією (температура тіла ≥38 °C і кількість нейтрофілів менше 0,5/10⁹/л) необхідно без зволікань ввести антибіотики широкого спектра дії в умовах стаціонару.
Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату для пацієнтів із бронхіальною астмою. Препарат варто призначати з обережністю пацієнтам, які раніше застосовували променеву терапію на зону черевної порожнини або таза, пацієнтам жіночої статі, літнього віку (старше 65 років), пацієнтам, у яких раніше відзначався гіперлейкоцитоз, а також тим, у яких індекс Карновського   становить менше 50 % — у цих випадках підвищується ризик виникнення діареї.
Вагітність та годування груддю.

Препарат протипоказаний у період вагітності та годування груддю через високу токсичність.

Керування авто транспортом і механізмами, що рухаються.

Пацієнтів необхідно попередити про можливість появи запаморочення і зорових розладів під час лікування іринотеканом, що розвиваються протягом 24  год.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Не можна виключити взаємодію між Іриносинданом і блокаторами нервово-м'язової передачі. Оскільки іринотекан має антихолін естеразну активність, можливе збільшення тривалості нервово-м'язової блокади при застосуванні суксаметонію, також можлива антагоністична взаємодія щодо нервово-м'язової передачі при одночасному застосуванні з недеполяризуючими міо релаксантами.

Такі побічні ефекти іринотекану, як мієлосупресія і діарея, можуть підсилюватися іншими протипухлинними засобами, що мають подібний профіль токсичності.

Застосування дексаметазону як антиеметичного засобу може підвищувати імовірність розвитку лімфоцитопенії, однак значних опортуністичних інфекцій і специфічних ускладнень, характерних для лімфоцитопенії, не виникало.

При застосуванні іринотекану у хворих на цукровий діабет або при зниженні толерантності до глюкози визначали гіперглікемію. Можливий розвиток гіперглікемії у деяких пацієнтів внаслідок застосування дексаметазону як антиеметиченого засобу.

Проносні засоби, які застосовують протягом терапії іринотеканом, можуть погіршити переносимість препарату або збільшити ступень тяжкості діареї.

Іринотекан може спричинити розвиток вторинної дегідратації внаслідок блювання або діареї, у зв'язку із чим може виникнути необхідність у відміні сечогінних засобів під час лікування іринотеканом або при вираженому блюванні чи діареї.

Одночасне застосування проти судомних препаратів, які індукують СYР 3А (наприклад, карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) спричиняє зниження концентрації активного метаболіту SN-38. Необхідно з обережністю призначати лікування антиконвульсантами, не індукуючи ми ферменти, принаймні протягом тижня до початку застосування іринотекану.

Кліренс іринотекану значно знижений у пацієнтів, котрі застосовують комбіновану терапію кетоконазолом, обумовлюючи підвищення концентрації SN-38. Застосування кетоконазолу варто припинити за 1 тиждень до початку терапії іринотеканом і не призначати його під час терапії іринотеканом.

Концентрація активного метаболіту SN-38 знижується у пацієнтів, які застосовують іринотекан одночасно з препаратами звіробою (Hypericum perforatum). Застосування цих препаратів варто припинити принаймні за 1 тиждень до першого циклу терапії іринотеканом і не призначати їх під час терапії іринотеканом.

Одночасне застосування атазанавіру сульфату, інгібітора CYP3A4 і UGT1А 1 може підвищувати системну концентрацію SN–38, активного метаболіту іринотекану. 

Умови та термін зберігання. Зберігати в сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С. Зберігати в місцях недоступних для дітей.

Не заморожувати!

Термін придатності – 3 роки.

Умови відпуску.  За рецептом.

Упаковка. По 2 мл, або 5 мл, або 25 мл у флаконі, по 1 флакону у пачці картонній.

Виробник. Сіндан Фарма СРЛ.

Актавіс Італія С. п. А.

Адреса. Бульвар Іона Михалаче,11, 011171, Бухарест, Румунія.

Нервіано Плант,

Інструкція відсутня