Іритен - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ІРИТЕН

(IRITEN)

Склад:

діюча речовина: іринотекан;

1мл концентрату містить іринотекану гідро хлориду (у вигляді іринотекану гідро хлориду             три гідрату) 20 мг;

допоміжні речовини: сорбіт, молочна кислота, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Код АТС L01X X19.

Клінічні характеристики.

Показання.

Моно терапія або комбінована терапія хворих:

-   на метастатичний рак товстої або прямої кишки, що рецидиву вав або прогресував після терапії з застосуванням 5-фтор урацилу;

-   з попередньо нелікованим метастатичним раком товстої або прямої кишки;

-   з не дрібноклітинною формою раку легенів;

-   з дрібноклітинною формою раку легенів;

-   на рак шийки матки;

-   на рак яєчників;

-   на неоперабельний або рецидивний рак шлунка;

-   на рак стравоходу.

Іринотекан призначений для моно терапії хворих:

- на неоперабельний або рецидивний рак молочної залози;

- на плоско клітинний рак шкіри;

- із злоякісною меланомою;

- із злоякісною лімфомою;

- на рак підшлункової залози;

- на гліому.

Протипоказання.

Хронічні запальні захворювання кишечнику, непрохідність кишечнику, підвищена чутливість до іринотекану або інших компонентів препарату, період вагітності і годування груддю, рівень білірубіну в сироватці крові перевищує більше, ніж в півтора рази, верхню межу норми, пригнічення кістково-мозкового кровотворення, зальний стан пацієнта, що оцінюється за шкалою ВООЗ, більше 2 балів. Дитячий вік.

Спосіб застосування та дози.

Іритен слід вводити у вигляді розчину для внутрішньо венних інфузій протягом 30 - 90 хв.

Вміст флакона розводять у 250 мл 5 % розчину глюкози або 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій. Перед введенням потрібен візуальний контроль приготовленого розчину на наявність механічних домішок і зміни кольору.

Початкова доза. Режим щотижневого дозування. Рекомендована початкова доза для моно терапії Іритену становить 125 мг/м². Нижча початкова доза (наприклад 100 мг/м²) може бути рекомендована в таких випадках: пацієнти віком 65 років і старші, попередня екстенсивна променева терапія, статус тяжкості 2, підвищений рівень білірубіну або рак шлунка. Лікування слід проводити шляхом повторюваних 6-тижневих циклів, що включають у себе щотижневе лікування протягом 4 тижнів з подальшою перервою (2 тижні).

Режим дозування один раз на 2 тижні. Звичайна рекомендована початкова доза Іритену

становить 250 мг/м² кожні 2 тижні шляхом внутрішньо венної інфузії. Нижча початкова доза (наприклад 200 мг/м²) може бути рекомендована в таких випадках: пацієнти віком 65 років і старші, попередня екстенсивна променева терапія, статус тяжкості 2, підвищений рівень білірубіну або рак шлунка.

Режим дозування один раз на 3 тижні. Звичайна рекомендована початкова доза Іритену для

режиму   дозування   один раз на 3 тижні становить 350 мг/м². Нижча початкова доза (наприклад 300 мг/м²) може бути рекомендована в таких випадках: пацієнти віком 65 років і старші, попередня екстенсивна променева терапія, статус тяжкості 2, підвищений рівень білірубіну або рак шлунка.

Пацієнти з порушеною функцією печінки. Режим моно терапії щотижневий.

Для пацієнтів з порушенням функції печінки рекомендовані такі початкові дози:

- при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 1,5 - 3 рази вище верхньої межі норми, при концентрації АЛТ/АСТ у сироватці крові в ≤ 5 разів вище верхньої межі норми початкова доза становить 60 мг/м²;

- при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 3,1 - 5 разів вище верхньої межі норми, при концентрації АЛТ/АСТ у сироватці крові в ≤ 5 разів вище верхньої межі норми початкова доза становить 50 мг/м²;

- при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в < 1,5 разів вище верхньої межі норми, при концентрації АЛТ/АСТ у сироватці крові в 5,1 - 20 разів вище верхньої межі норми початкова доза становить 60 мг/м²;

- при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 1,5 - 5 разів вище верхньої межі норми, концентрації АЛТ/АСТ у сироватці крові в 5,1 - 20 разів вище верхньої межі норми початкова доза становить 40 мг/м².

Початкові дози для пацієнтів з порушенням функції печінки. Режим моно терапії кожні 3 тижні:

- при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 1,5 - 3 рази вище верхньої межі норми початкова доза становить 200 мг/м²;

- при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в > 3 рази вище верхньої межі норми застосування препарату не рекомендується (безпека і фармакокінетика іринотекану при застосуванні кожні 3 тижні, не були визначені для пацієнтів, в яких білірубін > 3 рази перевищував верхню межу норми, тому даний режим не може бути рекомендований для таких пацієнтів).

Пацієнти з порушеною функцією нирок.

Дослідження в цій популяції не проводилися. Тому при лікуванні пацієнтів з порушеною функцією нирок препарат слід застосовувати з обережністю. Іринотекан не рекомендується призначати пацієнтам, які знаходяться на діалізі.

Режими комбінованої терапії.

Початкова доза.

Іринотекан у комбінації з 5-фтор урацилом (5-ФУ) і лейковорином. Іритен у комбінації з 5-фтор урацилом (5-ФУ) і лейковорином рекомендується для лікування хворих на метастатичний коло ректальний рак.

Рекомендована початкова доза Іритену становить 125 мг/м², 500 мг/м² 5-фтор урацилу і 20 мг/м² лейковорину. Нижчі початкові дози Іритену (наприклад 100 мг/м²) і 5-ФУ (наприклад 400 мг/м²) можуть бути рекомендовані у таких випадках: пацієнти віком 65 років і старше, попередня екстенсивна променева терапія, статус тяжкості 2, підвищений рівень білірубіну або рак шлунка. Лікування слід призначати в повторювані 6-тижневі цикли, що включають у себе щотижневе застосування препарату протягом 4 тижнів з подальшою перервою на 2 тижні.

Іринотекан у комбінації з цисплатином. Іринотекан досліджувався в комбінації з цисплатином для не дрібноклітинного і дрібноклітинного раку легенів, раку шийки матки, раку шлунка і раку стравоходу. Цей режим можна застосовувати в лікуванні пацієнтів з іншими зазначеними формами раку, за винятком коло ректального раку.

Рекомендована початкова доза становить 65 мг/м² іринотекану і 30 мг/м² цисплатину. Нижча початкова доза Іритену (наприклад 50 мг/м²) може бути рекомендована у таких випадках: пацієнти віком 65 років і старше, попередня екстенсивна променева терапія, статус тяжкості 2, підвищений рівень білірубіну або рак шлунка. Лікування слід призначати в повторювані 6-тижневі цикли, що включають у себе щотижневе застосування препарату протягом 4 тижнів, з подальшою перервою на 2 тижні.

Тривалість лікування.

Для режимів моно терапії та комбінованої терапії лікування додатковими циклами Іритену може бути продовжено на невизначений термін у пацієнтів, в яких досягається позитивна реакція з боку пухлини, або у пацієнтів, у яких пухлина залишається стабільною. Необхідно ретельно контролю вати пацієнтів щодо токсичності, а у випадку виникнення токсичних проявів, нечутливих до модифікації дози і звичайного підтримуючого лікування, терапію слід припинити.

Рекомендації щодо модифікації дози.

Всі модифікації дози повинні грунтуватися на виявленій токсичності. Не слід розпочинати новий цикл терапії, доки рівень токсичності не досягне рівня 2 або менше. Слід припинити лікування на 1-2 тижні для лікування токсичних наслідків хіміотерапії. Якщо пацієнт не видужав після 2-тижневої перерви, необхідно розглянути припинення застосування Іритену.

Рекомендовані модифікації дози для режиму моно терапії.

Не   слід   розпочинати   новий   цикл   терапії,   доки   кількість   гранулоцитів   не   відновиться   до ≥1 500/мм³, а кількість тромбоцитів – до ≥ 100 000/мм³ і повністю не припиниться діарея, пов’язана з попереднім лікуванням. Слід припинити лікування на 1 - 2 тижні для лікування інтоксикації, спричиненої хіміотерапією. Якщо пацієнт не видужав після 2-тижневої перерви, необхідно припинити застосування Іритену (див. таб. 1).

Таблиця 1. Рекомендовані модифікації дози для режиму моно терапії.

Рівень токсичності НІР (загальні критерії токсичності Національного інституту раку) (значення)	Протягом циклу лікування (щотижнево)
Немає токсичності	Підтримувати рівень дози
Нейтропенія
1. 1 500 до 1 999/мм3	Підтримувати рівень дози
2. 1 000 до 1 499/мм3	↓ на 25 мг/м2
3. 500 до 999/мм3	Пропустити дозу, потім ↓ на 25 мг/м2, коли повернеться до ≤ стадії 2
4. < 500/мм3	Пропустити дозу, потім ↓ на 50 мг/м2, коли повернеться до ≤ стадії 2
Пропасниця, що супроводжується нейтропенією (4-й рівень нейтропенії і ≥ 2-го рівня пропасниці)	Пропустити дозу, після корекції стану – ↓ на 50 мг/м2
Інші гематологічні симптоми токсичності	Модифікація дози при лейкопенії, тромбоцит опенії і анемії протягом циклу терапії і на початку наступного циклу також ґрунтується на НІР–критеріях токсичності і подібна до рекомендацій при нейтропенії
Діарея (частота випорожнення)
1. На 2-3 рази/добу > частоти до початку курсу	Підтримувати рівень дози
2. На 4-6 разів/добу > частоти до початку курсу	↓ на 25 мг/м2
3. На 7-9 разів/добу > частоти до початку курсу	Пропустити дозу, потім ↓ на 25 мг/м2, коли відновиться до ≤ рівня 2
4. На ≥10 разів/добу > частоти до початку курсу	Пропустити дозу, потім ↓ на 50 мг/м2, коли відновиться до ≤ рівня 2
Інші не гематологічні симптоми токсичності (за винятком алопеції, анорексії і астенії)
1 рівень	Підтримувати рівень дози
2 рівень	↓ на 25 мг/м2
3 рівень	Пропустити дозу, потім ↓ на 25 мг/м2, коли відновиться до ≤ рівня 2
4 рівень	Пропустити дозу, потім ↓ на 50 мг/м2, коли відновиться до ≤ рівня 2

Рівень токсичності НІР (загальні критерії токсичності Національного інституту раку) (значення)	На початку наступного циклу лікування (після адекватної терапії) в порівнянні зі стартовою дозою в попередньому циклі лікування (всі модифікації дози ґрунтуються на найгірших попередніх проявах токсичності)
	Щотижнево	Кожні 2-3 тижні
Немає токсичності	↑ на 25 мг/м2 до максима-льної дози 150 мг/м2
Нейтропенія
1. 1 500 до 1 999/мм3	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
2. 1 000 до 1 499/мм3	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
3. 500 до 999/мм3	↓ на 25 мг/м2	↓ на 50 мг/м2
4. < 500/мм3	↓ на 50 мг/м2	↓ на 50 мг/м2
Пропасниця, що супроводжується нейтропенією (4-й рівень нейтропенії і ≥ 2-го рівня пропасниці)	↓ на 50 мг/м2	↓ на 50 мг/м2
Інші гематологічні симптоми токсичності
Діарея (частота випорожнення)
1. На 2-3 рази/добу > частоти до початку курсу	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
2. На 4-6 разів/добу > частоти до початку курсу	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
3. На 7-9 разів/добу > частоти до початку курсу	↓ на 25 мг/м2	↓ на 50 мг/м2
4. На ≥10 разів/добу > частоти до початку курсу	↓ на 50 мг/м2	↓ на 50 мг/м2
Інші не гематологічні симптоми токсичності (за винятком алопеції, анорексії і астенії)
1 рівень	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
2 рівень	↓ на 25 мг/м2	↓ на 50 мг/м2
3 рівень	↓ на 25 мг/м2	↓ на 50 мг/м2
4 рівень	↓ на 50 мг/м2	↓ на 50 мг/м2

Рекомендовані модифікації дози для комбінованого режиму: Іритен, 5-ФУ і лейковорин.

У пацієнтів необхідно відновити функцію кишечника до рівня, що передував лікуванню, без потреби в призначенні проносних засобів щонайменше протягом 24 годин перед наступним призначенням хіміотерапії. Не слід розпочинати новий цикл терапії, доки кількість гранулоцитів не відновиться до ≥ 1500/мм³, кількість тромбоцитів – до ≥ 100 000/мм³ і не зникне діарея, пов’язана з лікуванням. Слід припинити хіміотерапію на 1-2 тижні для лікування інтоксикації, пов’язаної з хіміотерапією. Якщо пацієнт не видужав після 2-тижневої перерви, слід розглянути питання про припинення застосування Іритену.

Таблиця 2. Рекомендовані модифікації дози для комбінованого режиму: Іритен, 5-ФУ і лейковорин. 

Рівень токсичності НІР (значення)	Протягом циклу лікування	На початку наступного циклу лікування
Немає токсичності	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
Нейтропенія
1. 1 500 до 1 999/мм3	Підтримувати рівень дози а	Підтримувати рівень дози а
2. 1 000 до 1 499/мм3	↓ на 1 рівень дози б	Підтримувати рівень дози
3. 500 до 999/мм3	Пропустити дозу, потім ↓ на 1 рівень дози, коли відновиться до ≤ рівня 2	↓ на 1 рівень дози б
4. < 500/мм3	Пропустити дозу, потім ↓ на 2 рівні дози, коли відновиться до ≤ рівня 2 б	↓ на 2 рівні дози б
Пропасниця, що супроводжується нейтропенією (4-й рівень нейтропенії і ≥ 2-го рівня пропасниці)	Пропустити дозу, після корекції стану ↓ на 2 рівні дози б	↓ на 2 рівні дози б
Інші гематологічні симптоми токсичності	Модифікації дози при лейкопенії і тромбоцит опенії протягом циклу лікування і на початку наступного циклу терапії також ґрунтуються на критеріях токсичності і подібні до рекомендацій для нейтропенії
Діарея (частота випорожнення)
1. На 2-3 рази/добу > частоти до початку курсу	Пропустити дозу, доки не відновиться до початкового рівня (ПР), потім дати ту ж саму дозу	Підтримувати рівень дози
2. На 4-6 разів/добу > частоти до початку курсу	Пропустити дозу, потім ↓ на 1 рівень дози, коли відновиться до ПР	Підтримувати рівень дози
3. На 7-9 разів/добу > частоти до початку курсу	Пропустити дозу, потім ↓ на 1 рівень дози, коли відновиться до ПР	↓ на 1 рівень дози
4. На ≥10 разів/добу > частоти до початку курсу	Пропустити дозу, потім ↓ на 2 рівні дози, коли відновиться до ПР	↓ на 2 рівні дози
Інші не гематологічні симптоми токсичності (за винятком алопеції, анорексії і астенії)
1 рівень	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
2 рівень	Пропустити дозу, потім ↓ на 1 рівень дози, коли відновиться до ≤ рівня 1	Підтримувати рівень дози
3 рівень	Пропустити дозу, потім ↓ на 1 рівень дози, коли відновиться до ≤ рівня 2	↓ на 1 рівень дози
4 рівень	Пропустити дозу, потім ↓ на 2 рівні дози, коли відновиться до ≤ рівня 2	↓ на 2 рівні дози
При мукозитах/стоматитах зменшують дозу лише 5-фтор урацилу, але не Іритену

а – відповідно до стартової дози попереднього циклу лікування;

б – Іритен – 1 рівень зменшення дози становить 25 мг/м²; 5-фтор урацил – 1 рівень зменшення дози становить 100 мг/м²; доза лейковорину залишається 20 мг/м².

Модифікації дози на початку нового циклу комбінованої терапії цисплатину та Іритену (мг/м²).

Грунтується на максимальній токсичності, що спостерігалась у попередньому циклі. Не слід розпочинати новий цикл терапії, доки кількість гранулоцитів не відновиться до ≥1 500/мм³, а кількість тромбоцитів – до ≥100 000/мм³ і повністю не припиниться діарея, пов’язана з лікуванням. Слід припинити лікування на 1-2 тижні для корекції токсичних проявів, пов’язаних з лікуванням. Якщо пацієнт не видужав після 2-тижневої перерви, слід припинити застосування Іритену (див. таб. 3).

Таблиця 3. Модифікації дози на початку нового циклу комбінованої терапії цисплатину та Іритену (мг/м²)

Рівень токсичності НІР	Цисплатин а	Іритен б
Гематологічні
Рівень 0,1,2, або 3	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 4	↓ на 1 рівень дози	↓ на 1 рівень дози
Пропасниця, що супроводжується нейтропенією в, сепсис, тромбоцит опенія, що потребує трансфузії	↓ на 1 рівень дози	↓ на 1 рівень дози
Не гематологічні
Діарея
Рівень 0, 1 або 2	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 3 або 4	Підтримувати рівень дози	↓ на 1 рівень дози
Блювання
Рівень 0, 1 або 2	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 3	↓ на 1 рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 4	↓ на 1 рівень дози	↓ на 1 рівень дози
Сироватковий креатинін
<1,5 мг/дл	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
1,5-2 мг/дл	↓ на 2 рівні дози	Підтримувати рівень дози
> 2 мг/дл	Пропустити дозу	Підтримувати рівень дози
Ото токсичність
Рівень 0 або 1	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 2	↓ на 1 рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 3 або 4	Припинити застосування цисплатину	Підтримувати рівень дози
Нейро токсичність
Рівень 0 або 1	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 2	↓ на 1 рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 3 або 4	Припинити застосування цисплатину	Підтримувати рівень дози
Інші не гематологічні симптоми токсичності
Рівень 0, 1 або 2	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 3 або 4	↓ на 1 рівень дози	↓ на 1 рівень дози

а – цисплатина – рівень зменшення дози = 7,5 мг/м²;

б – Іритен - рівень зменшення дози = 10 мг/м²;

в – нейтропенія з пропасницею визначається за критеріями загальної токсичності, версія 2 – температура ≥38,5 º С і супроводжується нейтропенією <1×109/л.

Таблиця 4. Модифікації дози протягом комбінованого режиму цисплатину та Іритену (мг/м²).

Грунтується на максимальній токсичності, що виявлялася на початку циклу

Рівень токсичності НІР	Цисплатин а	Іритен б
Гематологічні
Рівень 0 або 1	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 2	↓ на 1 рівень дози	↓ на 1 рівень дози
Рівень 3	↓ на 2 рівні дози	↓ на 2 рівні дози
Рівень 4	Пропустити дозу	Пропустити дозу
Пропасниця, що супроводжується нейтропенією в, сепсис, тромбоцит опенія, що потребує трансфузії	Пропустити дозу	Пропустити дозу
Не гематологічні
Діарея
Рівень 0 або 1	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 2	Підтримувати рівень дози	↓ на 1 рівень дози
Рівень 3	Підтримувати рівень дози	Пропустити дозу
Рівень 4	Пропустити дозу	Пропустити дозу
Блювання
Рівень 0, 1 або 2	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 3	↓ на 1 рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 4	↓ на 1 рівень дози	↓ на 1 рівень дози
Сироватковий креатинін
<1,5 мг/дл	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
1,5-2 мг/дл	↓ на 2 рівні дози	Підтримувати рівень дози
> 2 мг/дл	Пропустити дозу	Підтримувати рівень дози
Ото токсичність
Рівень 0 або 1	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 2	↓ на 1 рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 3 або 4	Припинити застосування цисплатину	Підтримувати рівень дози
Нейро токсичність
Рівень 0 або 1	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 2	↓ на 1 рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 3 або 4	Припинити застосування цисплатину	Підтримувати рівень дози
Інші не гематологічні симптоми токсичності
Рівень 0 або 1	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 2,3 або 4	Пропустити дозу	Пропустити дозу

а – цисплатин – рівень зменшення дози = 7,5 мг/м²;

б – Іритен - рівень зменшення дози = 10 мг/м²;

в – нейтропенія з пропасницею визначається за критеріями загальної токсичності, версія 2 – температура ≥ 38,5º С і супроводжується нейтропенією < 1 × 109/л.

Побічні реакції.

Перелік побічних ефектів.Порушення з боку травного тракту – пізня діарея, нудота, блювання, рання діарея, спазми кишечнику/біль, анорексія, стоматит, запор, мукозит, захворювання прямої кишки, кандидоз травного тракту.

Порушення з боку кровоносної та лімфатичної системи – лейкопенія, анемія, нейтропенія,

тромбоцит опенія, пропасниця, нездужання.

Загальні порушення – астенія, пропасниця, біль.

Порушення метаболізму і обміну речовин – зменшення маси тіла, дегідратація, гіповолемія, гіпокаліємія, гіпомагнеземія.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини – алопеція, висипи.

Порушення з боку серцево-судинної системи – тромбоемболічні стани (включають стенокардію, артеріальний тромбоз, геморагічний та ішемічний інсульт, тромбофлебіт глибоких вен, емболію судин нижніх кінцівок, зупинку серця, інфаркт міокарда, ішемію міокарда, порушення периферичного кровообігу, емболію легеневих судин, раптову смерть, тромбофлебіт, тромбоз, порушення серцево-судинної системи), артеріальна гіпотензія, синкопе.

Інфекції та інвазії – сепсис.

Розлади нервової системи – розлади ходи, сплутаність свідомості, головний біль.

Гепатобіліарні порушення – білірубінемія.

Дихальні, тора кальні і медіастинальні порушення – диспное.

Розлади нервової системи – розлади ходи, сплутаність свідомості, головний біль.

Розлади сечовивідної та репродуктивної системи - інфекції сечовивідного тракту, біль у молочних залозах.

Зміни лабораторних показників – підвищений рівень креатині ну, підвищений рівень лужної фосфатази, збільшення активності γ‑ глютамілтранспептидази (GGTP).

Пост реєстраційні спостереження

Порушення з боку серцево-судинної системи

Випадки ішемії міокарда під час застосування ірінотекану спостерігалися переважно у пацієнтів з існуючими супутніми серцевими захворюваннями, іншими відомими факторами ризику серцевих захворювань або попередньої цитотоксичної хіміотерапії.

Порушення з боку травного тракту

Було повідомлено про нечасті випадки кишкової непрохідності, ілеусу, мегаколон або шлунково-кишкової кровотечі і окремі випадки коліту, включаючи тифліт, ішемічний та виразковий коліт. У деяких випадках коліт був ускладнений виразками, кровотечею, ілеусом або інфекцією. Було відзначено випадки ілеусу без попереднього коліту, а також окремі випадки перфорації кишечнику.

Спостерігались поодинокі випадки симптоматичного панкреатиту або зростання рівнів панкреатичних ферментів.

Гіповолемія

Спостерігались окремі випадки порушення функції нирок і гострої ниркової недостатності, загалом у пацієнтів, які інфікувались і/або які виснажені через тяжкі шлунково-кишкові симптоми токсичності.

Були виявлені нечасті випадки ниркової недостатності, зниження тиску або недостатності кровообігу в пацієнтів, які мали епізоди дегідратації, пов’язаної з діареєю і/або блюванням, або сепсисом.

Порушення з боку імунної системи

Повідомлено про реакції гіпер чутливості, включаючи тяжкі анафілактичні або анафілактоїдні реакції.

Порушення скелетно-м’язової і сполучної тканини

Повідомлено про ранні ефекти, такі як м’язова контрактура або судоми і парестезія.

Порушення з боку респіраторного тракту

Інтерстиціальна хвороба легенів, представлена у вигляді легеневих інфільтратів, є нечастою під час терапії іринотеканом. Повідомлено про ранні ефекти, такі як диспное.

Лабораторні показники

Повідомлено про окремі випадки гіпонатріємії, здебільшого пов’язаної з діареєю і блюванням. Дуже рідко повідомлялося про транзиторне і від низького до середнього підвищення рівнів трансаміназ (АСТ і АЛТ) за відсутності прогресуючих метастазів печінки.

Передозування.

Проявляється нейтропенією і діареєю. У випадку передозування пацієнт повинен бути переведений у відділення інтенсивної терапії. Специфічний антидот іринотекану не відомий. Терапія симптоматична і має бути направлена корекцію на дегідратації внаслідок діареї та лікування можливих інфекційних ускладнень.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Іринотекан справляє ембріотоксичну, фетотоксичну і тератогенну дії.   Зважаючи на ці дані, Іритен не повинен застосовуватись під час вагітності.

Якщо лікарський засіб застосовується у період вагітності, або якщо пацієнтка завагітніла, то вона повинна бути поінформована про небезпеку застосування даного препарату під час вагітності. Жінкам дітородного віку необхідно рекомендувати застосування надійних засобів контрацепції під час лікування Іритеном.

Оскільки існує небезпека розвитку небажаних реакцій у немовляти, на період лікування Іритеном слід припинити годування груддю.

Діти.

Препарат не застосовують дітям.

Особливі заходи безпеки.

Як і відносно інших потенційно токсичних онкологічних препаратів, при приготуванні розчину Іритену до інфузії потрібно бути обережними. Рекомендовано застосування рукавичок. При потраплянні препарату на шкіру негайно вимийте її водою з милом. При потраплянні розчину Іритену на слизові оболонки негайно промийте їх водою.

Препарат до інфузії потрібно ретельно оглянути з метою виявлення можливого вмісту чужорідних часток і зміни кольору.

Особливості застосування.

Введення. Іритен слід вводити тільки під контролем лікаря, що має досвід застосування хіміотерапії в онкології. Відповідне лікування ускладнень можливе тільки при забезпеченні адекватної діагностики та стандартів терапії.

Холінергічні симптоми. У пацієнтів можуть спостерігатися холінергічні симптоми, зокрема риніт, підвищена слинотеча, міоз, сльозотеча, потовиділення, припливи (вазодилатація), брадикардія та гіперперистальтика, яка може спричинити спазми кишечника та ранню діарею (діарею, що виникає протягом 8 годин після введення препарату). Ці симптоми можуть виникати під час або відразу після введення Іритену, можуть бути пов’язані з антихолін естеразною активністю препарату та з більшою ймовірністю спостерігаються при застосуванні вищих доз. Для таких пацієнтів може бути доцільним терапевтичне або профілактичне введення 0,25 -1 мг атропіну підшкірно або в/в (крім випадків протипоказань до такого лікування).

Екстравазація. Хоча Іритен не чинить шкірно-наривної дії, слід запобігати процесу екстравазації. Для цього потрібен контроль місця інфузії з метою запобігання виникненню запалення. При виникненні екстравазації необхідно промити місце ін’єкції та прикласти до нього лід.

Кров. Іритен часто спричиняє нейтропенію, лейкопенію та анемію, що можуть бути тяжкими, тому препарат не слід застосовувати для лікування пацієнтів з тяжкими порушеннями функції кісткового мозку. Зрідка може спостерігатися виражена тромбоцит опенія. У клінічних дослідженнях частота нейтропенії III-IV–го ступеня за критеріями HIP достовірно частіше спостерігається у пацієнтів, які раніше отримували променеву терапію ділянок таза та живота. Більший ризик розвитку III-IV–го ступеня нейтропенії виявляється у пацієнтів з рівнями білірубіну в сироватці вище 1 мг/дл.

Нейтропенічні ускладненя слід лікувати за допомогою антибіотиків. У випадках розвитку нейтропенічної пропасниці або зниження абсолютної кількості нейтрофілів менше 1 000/мм³ лікування Іритеном слід тимчасово припинити. При виникненні клінічно значущої нейтропенії слід зменшити дозу препарату.

Алергічні реакції. Описані випадки розвитку алергічних реакцій, включаючи тяжкі анафілактичні/анафілактоїдні реакції.

Пізня діарея. Пізня діарея (зазвичай виникає більше ніж через 8 годин після застосування препарату) може бути тривалою та призводити до зневоднення, електролітного дисбалансу або сепсису і може становити загрозу для життя.

Для лікування пізньої діареї слід застосовувати лоперамід при перших ознаках рідкого випорожнення або прискорення випорожнення кишечнику. Рекомендований для дорослих режим прийому лопераміду становить 4 мг у вигляді стартової дози та по 2 мг кожні 2 години до припинення діареї протягом щонайменше 12 год. Вночі пацієнт повинен застосування 4 мг лопераміду кожні 4 год. Тривалість застосування лопераміду становить не менше 12 год, але не більше 48 год через ризик розвитку паралітичної непрохідності. Премедикація лоперамідом не рекомендована. Хворі з діарєю повинні перебувати під постійним наглядом, одержувати замісну терапію електролітами та рідиною у випадках зневоднення, і антибіотико терапію у випадку непрохідності, пропасниці або тяжкої нейтропенії. Крім випадків застосування антибіотико терапії госпіталізація необхідна в таких ситуаціях:

- діарея у поєднанні з пропасницею;

- тяжка діарея (що потребує внутрішньо венної гідратації);

- блювання у поєднанні з діареєю;

- діарея, що триває більше 48 год, незважаючи на високодозову терапію лоперамідом.

Після першого етапу лікування наступна тижнева фаза хіміотерапії може проводитися тільки при стабілізації моторики кишечника за відсутності необхідності антидіарейної хіміотерапії не менше 24 годин після припинення діареї. При діареї 2 - 4–го ступеня слід зменшити дозу Іритену при наступній фазі лікування.

Хронічні захворювання кишечнику та/або кишкова непрохідність. Іритен не слід призначати до повної ліквідації обструкції кишечнику.

Нудота і блювання. Нудота і блювання часто бувають тяжкими і виникають у ході або відразу після інфузії препарату. Премедикація противоблювотними засобами (антиеметики) повинна проводитися в день лікування за 30 хв до початку інфузії Іритену, за необхідності можливо застосування антиеметиків і на подальших етапах лікування. Пацієнти з блюванням у поєднанні з пізньою діареєю повинні бути терміново госпіталізовані.

Нервова система. Іноді спостерігається запаморочення, що може бути симптомом ортостатичної гіпотензії у пацієнтів із зневодненням.

Сечовивідна система. Може спостерігатися підвищення сироваткового креатині ну або азоту сечовини. Описані випадки гострої ниркової недостатності, зазвичай пов’язані з інфекційними ускладненнями або зневодненням на фоні блювання та діареї. Також описані поодинокі випадки ниркової дисфункції на фоні синдрому лізису пухлини.

Інші перестороги. Оскільки зазначений препарат містить сорбітол, він протипоказаний при спадковій непереносимості фруктози.

Особи літнього віку. Для таких пацієнтів слід застосовувати спеціальні дозові рекомендації відповідно до обраного режиму дозування.

Печінкова недостатність. У пацієнтів з гіпербілірубінемією кліренс Іритену знижується і, відповідно, зростає ризик гепатотоксичності. Функції печінки слід контролю вати до початку лікування та потім щомісячно, а також за клінічними показаннями.

Променева терапія. У пацієнтів, які раніше отримували променеву терапію ділянок таза та живота, зростає ризик мієлосупресії при застосуванні Іритену. При лікуванні таких пацієнтів слід бути дуже обережними. Для цих пацієнтів слід застосовувати спеціальні добові рекомендації відповідно до обраного режиму дозування.

Рак шлунка. Для лікування таких пацієнтів слід застосовувати нижчі стартові дози препарату.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Пацієнтів треба поінформувати про можливість запаморочення або розладів зору протягом 24 годин після інфузії Іритену і рекомендувати відмовитися від керування автомобілем і роботи з потенційно небезпечними механізмами, якщо такі симптоми виявляються.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії.

Блокатори нервово-м’язової провідності. Взаємодія між Іритеном і блокаторами нервово-м`язової передачі не може бути виключена. Оскільки Іритен має антихолін естеразну активність, можливе збільшення тривалості нервово-м`язової блокади при застосуванні суксаметонію, а також антагоністична взаємодія щодо нервово-м`язової передачі при одночасному застосуванні з недеполяризуючими міо релаксантами.

Протипухлинні засоби. Побічні ефекти іринотекану, такі як мієлосупресія та діарея, будуть підсилені іншими протипухлинними засобами, які мають подібний профіль побічного ефекту.

Дексаметазон. Лімфоцитопенія визначалась у пацієнтів, які отримували іринотекан, і, можливо, призначення дексаметазону як антиеметика збільшує ймовірність лімфоцитопенії. Однак серйозних опортуністичних інфекцій і специфічних ускладнень, характерних для лімфоцитопенії, не виникало.

Гіперглікемію спостерігали у хворих на діабет або при непереносимості глюкози під час застосування іринотекану. Ймовірно, що дексаметазон, який отримували як антиеметик, сприяв виникненню гіперглікемії у деяких пацієнтів.

Послаблю вальні засоби. Послаблю вальні засоби, що застосовують протягом терапії іринотеканом, можуть погіршити переносимість або тяжкість діареї.

Сечогінні засоби. Вторинна дегідратація при блюванні або діареї може бути спричинена іринотеканом. Лікар може відмінити сечогінні засоби під час режиму дозування іринотеканом і в період активного блювання або діареї.

Проти судомні засоби. У кількох дослідженнях показано, що одночасне застосування проти судомних препаратів, які індукують CYP3A (напр., карбамазепіну, фенобарбіталу або фенітоїну) спричиняє зменшення концентрацій активного метаболіту SN-38. Слід з обережністю призначати лікування антиконвульсантами (що не індукують ферменти), щонайменше протягом тижня до початку лікування іринотеканом у пацієнтів, які потребують терапії антиконвульсантами.

Кетоконазол. Кліренс іринотекану дуже скорочений у пацієнтів, які отримують супутню терапію кетоконазолом, призводячи до зростання SN-38. Застосування кетоконазолу треба припинити принаймні за тиждень до початку терапії іринотеканом і не призначати його під час терапії іринотеканом.

Звіробій (Hypericum perforatum). Концентрація активного метаболіту SN-38 зменшується у пацієнтів, які приймали Іритен одночасно з препаратами звіробою. Застосування цих препаратів треба припинити принаймні за тиждень до першого циклу терапії іринотеканом і не призначати їх під час терапії іринотеканом.

Атазанавіру сульфат. Супутнє застосування атазанавіру сульфату, інгібітора CYP3A4 та UGT1А 1 може збільшити системні концентрації SN-38, активного метаболіту іринотекану. Лікарі повинні брати це до уваги, коли призначають комбінацію зазначених препаратів.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Іринотекан – напівсинтетична похідна камптотецину, є специфічним інгібітором клітинного ферменту топоізомерази I. Інгібуючи фермент ДНК-топоізомеразу I, іринотекан і його активний метаболіт SN 38 порушує синтез ДНК у пухлинних клітинах. Іринотекан і метаболіт SN-38 стабілізують комплекс топоізомерази I з ДНК, що перешкоджає її реплікації.          

Фармакокінетика. Кінетичний профіль іринотекану дво- або трифазний і не залежить від введеної дози. Період напіврозпаду у першій фазі становить 12 хв, в другій – 2,5 години, у третій - 14,2 години.

Метаболізується, в основному, в печінці під дією ферменту карбоксиестерази до активного метаболіту SN-38.

Максимальна плазмова концентрація іринотекану і SN-38 досягається у кінці внутрішньо венної інфузії у рекомендованій   дозі  350 мг/м².   Із   сечею   протягом 24 годин виводиться у середньому 20 % незміненого препарату і 0,25 % - вигляді метаболіту SN-38.

Із жовчю виводиться біля 30 % препарату як в незміненому вигляді, так і в вигляді метаболіту SN-38 глюкороніду.

Зв’язок з білками плазми крові для іринотекану становить приблизно 65 %, для його активного метаболіту SN-38 - 95 %.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, злегка жовтуватий розчин;

Несумісність.

Не змішувати в одному об’ємі з іншими лікарськими засобами.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в захищеному від світла місці при температурі не вище 25 ° С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Концентрат для приготування розчину для інфузій по 100 мг/5 мл у флаконах із темного скла.

По 1 флакону у картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ТОВ „ЛЕНС-Фарм”

Місцезнаходження.

143033, Росія, Московська обл., Одінцовський р-н, сел. Горки-Х, буд. 30а.

Адреса виробництва: 601125, Росія, Володимирська обл., Петушинський р-н,

пос. Вольгинський, корпус 95.    

 

ИРИТЕН (IRITEN)
irinotecan
Представительство: ВЕРОФАРМ ОАО		Владелец регистрационного удостоверения: ЛЭНС-ФАРМ, ООО дочерняя компания ВЕРОФАРМ, ОАО
код ATX: L01XX19
Форма выпуска, состав и упаковка Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной, желтоватой жидкости.   1 мл 1 фл. иринотекана гидрохлорида тригидрат 20 мг 40 мг Вспомогательные вещества: D-сорбитол, молочная кислота, натрия гидроксид, вода д/и. 2 мл - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные. Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной, желтоватой жидкости.   1 мл 1 фл. иринотекана гидрохлорида тригидрат 20 мг 100 мг Вспомогательные вещества: D-сорбитол, молочная кислота, натрия гидроксид, вода д/и. 5 мл - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные. Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат Регистрационные №№: концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 100 мг/5 мл: фл. 1 шт. - Р №003769/01, 25.11.04 концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 40 мг/2 мл: фл. 1 шт. - Р №003769/01, 25.11.04
Фармакологическое действие Противоопухолевый препарат растительного происхождения. Иринотекан - полусинтетическое производное камптотецина, является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I. В тканях препарат метаболизируется с образованием активного метаболита SN-38, который превосходит по своей активности иринотекан. Иринотекан и метаболит SN-38 стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК, что препятствует ее репликации. В опытах in vivo было показано, что иринотекан также активен в отношении опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин множественной лекарственной резистентности (винкристин- и доксорубицин-резистентные лейкемии Р388). Фармакокинетика Фармакокинетика иринотекана и SN-38 (его активного метаболита) была изучена при 30-минутной в/в инфузии препарата в дозе 100-750 мг/м2. Фармакокинетический профиль иринотекана не зависит от дозы. Cmax иринотекана и SN-38 достигалась к концу в/в инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м2 поверхности тела. Распределение Распределение препарата в плазме двух- или трехфазное. Связывание с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65%, для SN-38 - 95%. Метаболизм Иринотекан метаболизируется в основном в печени под действием фермента карбоксиэстеразы с образованием активного метаболита SN-38. Выведение Средний T1/2 в первую фазу трехфазной модели составляет 12 мин, во вторую фазу - 2.5 ч, в третью фазу - 14.2 ч. С мочой в течение 24 ч выводится в среднем 19.9% в виде неизмененного иринотекана и 0.25% - в виде метаболита SN-38. Фармакокинетика в особых клинических случаях Фармакокинетические исследования подтвердили отсутствие влияния 5-фторурацила и кальция фолината на фармакокинетику иринотекана. Показания Местно-распространенный или метастатический рак толстой и прямой кишки: - в комбинации с 5-фторурацилом и кальция фолинатом у больных, ранее не получавших химиотерапию; - в качестве монотерапии у больных с прогрессированием болезни после общепринятого лечения. Режим дозирования Препарат назначают только взрослым. Иритен вводят в виде в/в инфузии продолжительностью не менее 30 мин и не более 90 мин. При колоректальном раке Иритен применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с 5-фторурацилом и кальцием фолинатом. При выборе дозы и режима введения следует обращаться к специальной литературе. В режиме монотерапии Иритен применяют в дозе 350 мг/м2 поверхности тела каждые 3 недели. В составе комбинированной терапии с продолжительной инфузией 5-фторурацила и кальция фолината Иритен назначают еженедельно в дозе 80 мг/м2; 1 раз в 2 недели - 180 мг/м2; при введении в комбинации с болюсом 5-фторурацила и кальция фолината еженедельно - 125 мг/м2. Введение Иритена не следует проводить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500 клеток/мкл, и пока не будут полностью купированы такие осложнения, как тошнота, рвота и особенно диарея. Введение препарата до разрешения всех побочных явлений можно отложить на 1-2 недели. В случае, если на фоне лечения развивается выраженное угнетение костномозгового кроветворения (количество нейтрофилов менее 500/мкл, и/или количество лейкоцитов менее 1000/мкл, и/или количество тромбоцитов менее 100 000/мкл), или фебрильная нейтропения (количество нейтрофилов 1000/мкл и менее в сочетании с лихорадкой более 38°С), или инфекционные осложнения, или тяжелая диарея, или другая негематологическая токсичность 3-4 степени, последующие дозы Иритена или при необходимости 5-фторурацила снижают на 15-20%. Лечение Иритеном продолжают до появления объективных признаков прогрессирования опухолевого заболевания или развития недопустимых токсических проявлений. Больным с нарушением функции печени при уровне билирубина в сыворотке крови, превышающем ВГН не более чем в 1.5 раз, в связи с повышенным риском развития выраженной нейтропении следует тщательно контролировать показатели периферической крови. При повышении уровня билирубина более чем в 1.5 раза ВГН лечение препаратом Иритен следует прекратить. Больным с нарушением функции почек лечение Иритеном проводить не рекомендуется, т.к. применение препарата у данной категории больных не изучено. Специальные инструкции по применению Иритена у больных пожилого возраста отсутствуют. Дозу препарата в каждом конкретном случае следует подбирать с осторожностью. Безопасность и эффективность применения Иритена у детей изучены недостаточно. Правила приготовления раствора для в/в инфузий Раствор Иритена должен готовиться в асептических условиях. Необходимое количество препарата разбавляют в 250 мл 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида и перемешивают полученный раствор путем вращения контейнера или флакона. Перед введением раствор должен быть визуально осмотрен на прозрачность. В случае обнаружения осадка препарат должен быть уничтожен. Раствор Иритена должен быть использован сразу же после разведения. Если разведение выполнено с соблюдением правил асептики (например, в установке ламинарного воздушного потока), раствор Иритена может быть использован при хранении при комнатной температуре в течение 12 ч (включая время инфузий) и при хранении при температуре от 2° до 8°С - в течение 24 ч после вскрытия флакона с концентратом. Побочное действие Со стороны системы кроветворения: обратимая нейтропения (у 78.7% пациентов при монотерапии и у 82.5% - при комбинированной химиотерапии), в т.ч. у 22.6% пациентов (при комбинированной химиотерапии - у 9.8%) отмечалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов менее 500/мкл). Полное восстановление количества нейтрофилов обычно наступает на 22-й день при монотерапии и на 7-8-й день при применении Иритена в составе комбинированной химиотерапии. Лихорадка в сочетании с тяжелой нейтропенией была отмечена у 6.2% и 3.4% пациентов соответственно. Инфекционные осложнения при монотерапии имели место у 10.3% пациентов, у 5.3 % пациентов они сочетались с тяжелой нейтропенией и в двух случаях явились причиной смерти больных. Инфекционные осложнения при комбинированной терапии имели место приблизительно у 2% пациентов (0.5% циклов), приблизительно у 2.1% пациентов и в 0.5% циклов они сочетались с тяжелой нейтропенией и в одном случае явились причиной смерти больного. При применении Иритена в монотерапии анемия развилась у 58.7% пациентов, при применении Иритена в составе комбинированной химиотерапии анемия наблюдалась у 97.2%. При применении Иритена в монотерапии тромбоцитопения (менее 100 000/мкл) наблюдалась у 7.4% (при комбинированной химиотерапии - у 32.6%) пациентов. При применении Иритена в составе комбинированной химиотерапии выраженной тромбоцитопении не наблюдалось. Количество тромбоцитов восстанавливается к 22 дню. Наблюдался 1 случай тромбоцитопении в сочетании с образованием антитромбоцитарных антител. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия, мукозиты, запор; редко - развитие псевдомембранозного колита, кишечной непроходимости, кровотечений из ЖКТ, перфорации кишечника, повышения уровня амилазы или липазы. Диарея, возникающая более чем через 24 ч (в среднем через 5 дней) после применения препарата (отсроченная диарея), является дозолимитирующим токсическим эффектом. При применении препарата в монотерапии тяжелая диарея наблюдалась у 20% больных (при комбинированной терапии - у 13.1%), которые следовали рекомендациям для лечения диареи. В 14% (3.9%) оцениваемых циклов наблюдалась тяжелая диарея. При применении препарата в монотерапии приблизительно у 10% пациентов, применявших противорвотные средства, отмечались выраженные тошнота и рвота. При применении Иритена в составе комбинированной химиотерапии выраженные тошнота и рвота наблюдались реже - у 2.1% и 2.8% пациентов соответственно. Острый холинергический синдром: ранняя диарея, боли в животе, конъюнктивит, ринит, снижение АД, вазодилатация, усиленное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, слезотечение, слюнотечение наблюдался у 9% больных, получавших Иритен в монотерапии и в составе комбинированной химиотерапии у 1.4% больных. Все эти симптомы исчезали после введения атропина. Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: непроизвольные мышечные подергивания или судороги, парестезии, астения. Астения была тяжелой менее чем у 10% больных, получавших монотерапию препаратом и у 6.2% больных, получавших комбинированное лечение. Четкой причинно-следственной связи с приемом Иритена отмечено не было. Аллергические реакции: редко - кожная сыпь; очень редко - развитие анафилактического шока. Прочие: сообщалось о развитии обезвоживания, обычно связанного с диареей и рвотой. Также были отмечены очень редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности у пациентов, у которых наблюдалось развитие обезвоживания, связанного с диареей и/или рвотой. Лихорадка (при отсутствии инфекционного заболевания и тяжелой сопутствующей нейтропении) возникала у 12% больных при монотерапии Иритеном и у 6.2% больных при комбинированном лечении. Редко отмечались реакции в месте введения препарата. Противопоказания - хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушения кишечной проходимости; - выраженное угнетение костномозгового кроветворения; - уровень билирубина в сыворотке крови, превышающий ВГН более чем в 1.5 раза; - общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ВОЗ>2; - беременность; - период лактации (грудное вскармливание); - повышенная чувствительность к иринотекану или другим компонентам препарата. С осторожностью следует назначать препарат при лучевой терапии (в анамнезе) на область брюшной полости или таза, лейкоцитозе, больным женского пола (повышается риск развития диареи). Беременность и лактация Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). Во время лечения препаратом Иритен и, по крайней мере, в течение 3 мес после прекращения терапии, должны применяться надежные меры контрацепции. Особые указания Лечение препаратом Иритен должно проводиться в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. У больных, получающих Иритен, необходимо еженедельно делать развернутый клинический анализ крови и следить за функцией печени. Диарея, возникающая как следствие цитотоксического действия препарата (отсроченная диарея), обычно отмечается не ранее 24 ч после введения Иритена (у большинства больных в среднем через 5 дней). При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии, включающей прием лоперамида в высоких дозах (4 мг на первый прием и затем по 2 мг каждые 2 ч). Эту терапию продолжают еще в течение не менее 12 ч после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 ч из-за возможности развития пареза тонкой кишки. Если диарея расценивается как тяжелая (более 6 эпизодов жидкого стула в течение суток или выраженные тенезмы), а также, если она сопровождается рвотой или лихорадкой, больной должен быть срочно госпитализирован для проведения комплексного лечения, включающего введение антибиотиков широкого спектра действия. При умеренной или слабовыраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение суток и умеренные тенезмы), которая не купируется в течение первых 48 ч, необходимо начать прием антибиотиков широкого спектра действия внутрь, при этом больного рекомендуется госпитализировать. При одновременном возникновении диареи и выраженной нейтропении (количество лейкоцитов менее 500/мкл) в дополнение к противодиарейной терапии с профилактической целью внутрь назначаются антибиотики широкого спектра действия. Лоперамид не следует назначать профилактически, в т.ч. больным, у которых диарея отмечалась во время предыдущих введений Иритена. Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение. При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно, если диарея развилась на фоне нейтропении. Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела >38°С и количество нейтрофилов менее 1000/мкл) должно быть безотлагательно начато введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара. При развитии острого холинергического синдрома при отсутствии противопоказаний показано назначение 0.25 мг атропина сульфата п/к. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с бронхиальной астмой. У пациентов с указаниями в анамнезе на развитие острого холинергического синдрома, в т.ч. и в тяжелой форме, перед назначением Иритена рекомендовано профилактическое назначение противорвотных препаратов. Так как лекарственная форма препарата в качестве вспомогательного вещества содержит D-сорбитол, Иритен нельзя применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы. При приготовлении раствора Иритена и обращении с препаратом следует соблюдать осторожность. Необходимо пользоваться перчатками, маской и очками. При попадании раствора Иритена или инфузионного раствора на кожу или слизистые оболочки кожу следует немедленно промыть водой с мылом, слизистые оболочки просто водой. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения Иритеном головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 ч после введения препарата. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами. Передозировка Симптомы: основные ожидаемые проявления передозировки - нейтропения и диарея. Сообщалось о случаях передозировки при дозах, превышающих примерно в 2 раза терапевтический уровень, с возможным смертельным исходом. Лечение: специфический антидот неизвестен. Проводят симптоматическую терапию. В случае передозировки больного следует госпитализировать и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов. Лекарственное взаимодействие Так как Иритен обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при совместном применении с суксаметонием и антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной блокады при сочетании с недеполяризующими миорелаксантами. Фармацевтическое взаимодействие Иритен не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе. Условия и сроки хранения Список Б.Препарат следует хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте, при температуре не выше 25°С. Срок годности - 2 года. Условия отпуска из аптек Препарат отпускается по рецепту.