Ітракон - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІТРАКОН^®

(ITRACON)

Склад:

діюча речовина: itraconazole;

1 капсула містить ітраконазол, пелети в перерахуванні на ітраконазол 100 мг;

допоміжні речовини: гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза (Е 5)), цукроза;

желатинова капсула містить барвники: азорубін (Е 122) і жовтий захід FCF (Е 110).

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули № 0 або № 1. Корпус капсули рожевого кольору, кришечка – блакитного кольору. Вміст капсули – гранули від майже білого до кремового кольору, сферичної форми.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові препарати для системного застосування.

Код АТХ J02А С02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ітраконазол – похідне триазолу, має широкий спектр дії. Дослідження in vitro показали, що ітраконазол пригнічує синтез ергостеролу у клітинах грибків. Ергостерол є важливим компонентом клітинної мембрани грибка, пригнічення його синтезу забезпечує протигрибковий ефект.

Стосовно ітраконазолу, граничні значення були встановлені лише для Candida spp. при поверхневих мікотичних інфекціях (CLSI M27-A2, граничні значення не були встановлені за методологією EUCAST). Граничні значення CLSI наступні: чутливі ≤0,125; чутливі дозо- залежні 0,25-0,5 та резистентні ≥1 мкг/мл. Граничні значення не були встановлені для міцеліальних грибів.

Дослідження in vitro показали, що ітраконазол пригнічує ріст широкого спектра грибків, патогенних для людини у концентраціях зазвичай ≤1 мкг/мл. Вони включають: дерматофіти (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дріжджі (Candida spp., включаючи C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis та C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включаючи H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei та інші різновиди дріжджів та грибків.

Candida krusei, Candida glabrata та Candida tropicalis загалом є найменш чутливими видами Candida, а деякі ізоляти демонструють резистентність до ітраконазолу in vitro.

Головними типами грибків, які не пригнічуються ітраконазолом, є зигоміцети (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., та Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans та Scopulariopsis spp.

Резистентність до азолів розвивається повільно та зазвичай є результатом кількох генетичних мутацій. Механізми, що вже описані, включають надмірну експресію ERG11, який кодує
14α-деметилазу (фермент-мішень), точкові мутації у ERG11, що призводять до зниження афінності 14α-деметилази до ітраконазолу та/або надмірної експресії переносника, що в результаті підвищує відтік ітраконазолу з грибкових клітин (а саме – видалення ітраконазолу з його мішені). Перехресна резистентність серед лікарських засобів представників класу азолів спостерігалася у межах різновиду Candida, однак резистентність до одного з представників класу не обов’язково означає наявність резистентності до інших азолів. Повідомлялося про ітраконазол-резистентні штами Aspergillus fumigatus.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики. Пік концентрації у плазмі крові після перорального застосування ітраконазолу досягається у межах від 2 до 5 годин. Внаслідок нелінійної фармакокінетики ітраконазол акумулюється у плазмі крові після багаторазового застосування. Стан рівноважних концентрацій, як правило, досягається впродовж 15 днів, зі значеннями С_max 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл та 2,0 мкг/мл після застосування 100 мг 1 раз на добу, 200 мг 1 раз на добу та 200 мг 2 рази на добу відповідно. Кінцевий період напіввиведення ітраконазолу загалом варіює від 16 до 28 годин після однократної дози та збільшується до 34-42 годин після застосування декількох доз. Після припинення лікування концентрація ітраконазолу знижується до рівня, який майже не виявляється у плазмі крові впродовж 7-14 днів, залежно від дози та тривалості лікування. Середній плазмовий кліренс ітраконазолу після внутрішньовенного застосування становить 278 мл/хв. Завдяки насичуваному печінковому метаболізму при вищих дозах кліренс ітраконазолу знижується.

Абсорбція. Ітраконазол швидко всмоктується після перорального застосування. Максимальні плазмові концентрації незміненого лікарського засобу після застосування капсул перорально досягаються впродовж 2-5 годин. Абсолютна біодоступність ітраконазолу становить 55 %. Максимальна біодоступність при застосуванні внутрішньо спостерігається при застосуванні препарату відразу після вживання висококалорійної їжі.

Абсорбція капсул ітраконазолу знижена у пацієнтів зі зниженою кислотністю шлунку, пацієнтів, які застосовують препарати – супресори  виділення шлункової кислоти (антагоністи Н₂-рецепторів, інгібітори протонної помпи), або у пацієнтів з ахлоргідрією, спричиненою певними хворобами (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»). Абсорбція ітраконазолу натще у таких пацієнтів збільшується, якщо капсули ітраконазол застосовують з напоями з підвищеною кислотністю (наприклад, недієтичною колою). При застосуванні разової дози 200 мг капсул ітраконазолу натще з недієтичною колою після застосування ранітидину, антагоніста Н₂-рецепторів, абсорбція ітраконазолу була співставною до такої, що спостерігалася після застосування капсул ітраконазолу окремо.  

Концентрація ітраконазолу після застосування капсул є нижчою, ніж після застосування розчину орального у тій самій дозі (див. розділ «Особливості застосування»).

Розподіл. Більша частина ітраконазолу зв’язується з білками плазми (99,8 %), альбумін є головним зв’язуючим компонентом (99,6 % для гідроксиметаболіту). Також він має високу афінність до жирів. Лише 0,2 % ітраконазолу в крові залишається у вигляді незв’язаної речовини. Уявний об’єм розподілу ітраконазолу досить значний (> 700 л), з чого можна припустити його широкий розподіл у тканинах: концентрації у легенях, нирках, печінці, кістках, шлунку, селезінці та м’язах були у 2-3 рази вищі за концентрації у плазмі. Накопичення ітраконазолу в кератинових тканинах, особливо в шкірі, в 4 рази перевищувало таке у плазмі крові.  Концентрації у спинно-мозковій рідині значно нижчі, ніж у плазмі крові, проте була продемонстрована ефективність проти інфекцій, що локалізуються у спинно-мозковій рідині.

Біотрансформація. Ітраконазол значною мірою розщеплюється в печінці з утворенням великої кількості метаболітів. Згідно з дослідженнями in vitro, CYP3A4 – головний фермент, залучений до процесу метаболізму ітраконазолу. Головним метаболітом є гідрокси-ітраконазол, який має порівняну з ітраконазолом протигрибкову дію in vitro. Концентрації гідрокси-ітраконазолу в плазмі приблизно у 2 рази вищі, ніж концентрації ітраконазолу.

Виведення. Приблизно 35 % ітраконазолу екскретується у вигляді неактивних метаболітів із сечею та близько 54 % – з калом впродовж 1 тижня після застосування дози розчину орального. Виведення ітраконазолу та активного метаболіту гідрокси-ітраконазолу нирками після внутрішньовенного введення становить менш ніж 1 % від дози. Виведення незміненої речовини з калом варіюється від 3 до 18 %.

Особливі категорії пацієнтів.

Печінкова недостатність. Ітраконазол переважно метаболізується у печінці. Фармакокінетичне дослідження із застосуванням одноразової дози 100 мг ітраконазолу (1 капсули 100 мг) було проведено серед 6 здорових та 12 хворих на цироз пацієнтів. Було виявлене статистично важливе зменшення середнього значення C_max (47 %) та збільшення у 2 рази періоду напіввиведення ітраконазолу (37±17 проти 16±5 годин) у пацієнтів з цирозом проти здорових добровольців. Хоча загальні концентрації ітраконазолу, на основі AUC, були співставними у обох групах.

Немає доступних даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу у пацієнтів, хворих на цироз.

Ниркова недостатність. Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтами з порушеннями функцій нирок обмежені. Фармакокінетичне дослідження із застосуванням разової дози 200 мг ітраконазолу (4 капсули по 50 мг) було проведене у 3 групах пацієнтів із порушеннями функцій нирок (уремія: n=7, гемодіаліз: n=7, тривалий амбулаторний перитонеальний діаліз: n=5). У пацієнтів із уремією з середнім значенням кліренсу креатиніну 13 мл/хв. × 1,73 м² концентрація на основі AUC була дещо зниженою порівняно з параметрами здорових пацієнтів. Дане дослідження не продемонструвало будь-якого важливого впливу гемодіалізу або тривалого амбулаторного перитонеального діалізу на фармакокінетику ітраконазолу (T_max, C_max, AUC_0-8h). Плазмові концентрації проти часових профілів показали суттєву міжсуб’єктну варіабельність у всіх 3 групах.

Після одноразового внутрішньовенного введення середні значення кінцевого періоду напіввиведення у пацієнтів з легкими (CrCl 50-79 мл/хв.), помірними (CrCl 20-49 мл/хв.) та тяжкими (CrCl ˂20 мл/хв.) порушеннями функцій нирок були подібними до таких у здорових добровольців (діапазон значень 42-49 годин проти 48 годин у пацієнтів із порушеннями функцій нирок та здорових добровольців відповідно). Загальні концентрації ітраконазолу на основі AUC були знижені у пацієнтів з помірними та тяжкими порушеннями функцій печінки (на 30 % та 40 % відповідно), порівняно зі здоровими добровольцями.

Немає доступних даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу пацієнтам із порушеннями функцій нирок. Діаліз не має впливу на напіввиведення або кліренс ітраконазолу або гідрокси-ітраконазолу.

Діти. Дані щодо застосування перорального ітраконазолу дітям обмежені. Клінічні фармакокінетичні дослідження з участю дітей та підлітків віком від 5 місяців до 17 років проводилися з застосуванням капсул ітраконазолу, розчину орального та розчину для внутрішньовенного введення. Індивідуальні дози з застосуванням капсул та розчину орального варіювали від 1,5 до 12,5 мг/кг/добу, режим дозування 1 або 2 рази на добу. Внутрішньовенно вводили одноразову дозу 2,5 мг/кг у вигляді інфузії або 2,5 мг/кг у вигляді інфузій 1 або 2 рази на добу. Не було виявлено значної залежності AUC ітраконазолу, загального кліренсу від віку, проте був помічений слабкий зв’язок між віком, об’ємом розподілу, C_max та кінцевим виведенням. Уявний кліренс та об’єм розподілу були залежними від маси тіла.

Клінічні характеристики.

Показання.

- Вульвовагінальний кандидоз;

- висівкоподібний лишай;

- дерматомікози, спричинені чутливими до ітраконазолу збудниками (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), наприклад, дерматофітія стоп, паховий дерматомікоз, дерматофітія тулуба, дерматофітія кистей рук;

- орофарингеальний кандидоз;

- оніхомікози, спричинені дерматофітами та/або дріжджами;

- гістоплазмоз;

- системні мікози (у випадках, коли протигрибкова терапія першої лінії не може бути застосована або в разі неефективності лікування іншими протигрибковими препаратами, що може бути зумовлено наявною патологією, нечутливістю патогена або токсичністю препарату):

- аспергільоз та кандидоз;

- криптококоз (включно з криптококовим менінгітом): лікування імуноослаблених пацієнтів з криптококозом та усіх пацієнтів з криптококозом центральної нервової системи;

- підтримувальна терапія у пацієнтів із СНІДом з метою запобігання рецидиву наявної грибкової інфекції.

Ітракон^® також призначається для профілактики грибкової інфекції у пацієнтів із тривалою нейтропенією у випадках, коли стандартна терапія є недостатньою.

Протипоказання.

Капсули Ітракон^® протипоказані пацієнтам із відомою гіперчутливістю до діючої речовини  або будь-якої з допоміжних речовин.

Протипоказане одночасне застосування Ітракону^® та субстратів CYP3A4. Одночасне застосування може спричинити підвищення концентрацій цих лікарських засобів у плазмі крові, що може призвести до посилення або пролонгації терапевтичних та побічних реакцій та станів, що можуть потенційно загрожувати життю. Наприклад, збільшені концентрації цих лікарських засобів можуть призвести до подовження інтервалу QТ та вентрикулярних тахіаритмій, включно з випадками тріпотіння-мерехтіння шлуночків, аритмії з потенціальним летальним наслідком. Дані лікарські засоби перелічені у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Протипоказано застосування капсул Ітракон^® пацієнтам зі шлуночковою дисфункцією, такою як застійна серцева недостатність, або застійною серцевою недостатністю в анамнезі, за винятком лікування інфекцій, що загрожують життю (див. розділ «Особливості застосування»).

Не слід застосовувати капсули Ітракон^® під час вагітності, за винятком лікування станів, що загрожують життю матері (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ітраконазол переважно метаболізується цитохромом CYP3A4. Інші препарати, які метаболізуються цим шляхом або модифікують активність CYP3A4, можуть впливати на фармакокінетику ітраконазолу. Ітраконазол у свою чергу також може впливати на фармакокінетику інших субстанцій. Ітраконазол є потужним інгібітором CYP3A4 та
P-глікопротеїну. При одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами слід також керуватися інструкціями для медичного застосування цих лікарських засобів щодо інформації про шляхи метаболізму та можливу необхідність корекції доз.

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію ітраконазолу в плазмі крові

Лікарські засоби, які знижують кислотність шлунку (препарати, які нейтралізують кислоту, такі як алюмінію гідроксид, або супресори виділення кислоти, такі як антагоністи H₂-рецепторів та інгібітори протонної помпи), впливають на абсорбцію ітраконазолу з капсул. Слід бути обережними при одночасному застосуванні нижчезазначених лікарських засобів та капсул ітраконазолу:

• при одночасному застосуванні ітраконазолу та лікарських засобів, що знижують кислотність, капсули Ітракон^® слід застосовувати з напоями з підвищеною кислотністю, такими як недієтична кола;

• лікарські засоби, що нейтралізують кислоту (наприклад, алюмінію гідроксид) слід застосовувати щонайменше за 1 годину до або через 2 години після застосування капсул Ітракон^®;

• слід контролювати рівень протигрибкової активності та в разі необхідності збільшувати дозу ітраконазолу.

Одночасне застосування ітраконазолу з потужними індукторами ферменту СYРЗА4 призводить до зниження біодоступності ітраконазолу та гідрокси-ітраконазолу, наслідком чого є значне зменшення ефективності лікування. Дані лікарські засоби включають:

• антибактеріальні: ізоніазид, рифабутин (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол»), рифампіцин;

• протисудомні: карбамазепін (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол»), фенобарбітал, фенітоїн;

• противірусні: ефавіренц, невірапін.

Одночасне застосування потужних індукторів ферменту СYРЗА4 з ітраконазолом не рекомендоване. Не слід розпочинати застосування вищезазначених ліків за 2 тижні до, протягом, та впродовж 2 тижнів після лікування ітраконазолом, за винятком тих випадків, коли можлива користь значно переважає над потенційним ризиком. Слід ретельно контролювати рівень протигрибкової активності та збільшити у разі необхідності дозу ітраконазолу.

Лікарські засоби, які збільшують концентрацію ітраконазолу у плазмі крові

Потужні інгібітори ферменту CYP3A4 можуть збільшити біодоступність ітраконазолу. Наприклад:

• антибактеріальні: ципрофлоксацин, кларитроміцин, еритроміцин;

• противірусні: ритонавір-підсилений дарунавір, ритонавір-підсилений фосампренавір, індинавір, ритонавір (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол»).

Ці препарати слід застосовувати з обережністю при одночасному застосуванні з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати стосовно симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшити дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу в плазмі крові.

Лікарські засоби, концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол

Ітраконазол та його основний метаболіт гідрокси-ітраконазол можуть пригнічувати метаболізм препаратів, які метаболізуються ферментом CYP3A4, та транспортування ліків P-глікопротеїном, що може призвести до збільшення концентрації цих ліків та/або їх метаболітів у плазмі крові. Таке підвищення плазмових концентрацій може призвести до посилення або подовження терапевтичного ефекту та виникнення побічних реакцій. Протипоказане призначення ітраконазолу та ліків, що метаболізуються CYP3A4 та подовжують інтервал QT, оскільки це може призвести до виникнення шлуночкових тахіаритмій, включаючи випадки тріпотіння-мерехтіння шлуночків із летальним наслідком. Після припинення лікування, концентрація ітраконазолу знижується до рівня, який майже не виявляється у плазмі крові, впродовж від 7 до 14 днів, залежно від дози та тривалості лікування. У пацієнтів із цирозом печінки або у пацієнтів, які одночасно застосовують інгібітори ферменту CYP3A4, відміна препарату має бути поступовою. Особливо це стосується лікарських засобів, на метаболізм яких впливає ітраконазол.

Супутні лікарські засоби згруповані у наступні категорії:

Протипоказано: ні в якому разі не застосовувати одночасно або раніше ніж через 2 тижні після закінчення лікування ітраконазолом.

Не рекомендовано: застосування цих лікарських засобів одночасно та впродовж 2 тижнів після припинення лікування ітраконазолом слід уникати, окрім випадків, коли користь від лікування переважає можливий ризик виникнення побічних реакцій. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, то таких пацієнтів слід ретельно обстежувати на появу симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати рівень концентрації ітраконазолу в плазмі крові.

Застосовувати з обережністю: ретельний моніторинг рекомендовано у випадку одночасного застосування з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати стосовно симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу в плазмі крові.

Приклади ліків, концентрація яких збільшується при одночасному застосуванні з ітраконазолом, наведені у таблиці з відповідними рекомендаціями.

Клас лікарських засобів	Протипоказано	Не рекомендовано	Застосовувати з обережністю
Альфа-блокатори		Тамсулозин
Аналгетичні	Левацетилметадол (левометадил),  метадон	Фентаніл	Альфентаніл, бупренорфін (для внутрішньовенного та сублінгвального застосування), оксикодон
Антиаритмічні	Дизопірамід, дофетилід, дронедарон, хінідин		Дигоксин
Антибактеріальні		Рифабутина
Антикоагулянти та антитромбоцитарні		Ривароксабан	Кумарини, цилостазол, дабігатран
Протисудомні		Карбамазепіна
Протидіабетичні			Репаглінід, саксагліптин
Антигельмінтні та протипротозойні	Галофантрин		Празиквантел
Антигістамінні	Астемізол, мізоластин, терфенадин		Ебастин
Проти мігрені	Алкалоїди ріжків, а саме: дигідроерготамін, ергометрин (ергоновін), ерготамін, метилергометрин (метилергоновін)		Елетриптан
Антинеопластичні	Іринотекан	Дасатиніб, нілотиніб, трабектедин	Бортезоміб, бусульфан, доцетаксел, ерлотиніб, іксабепілон, лапатиніб, триметрексат, алкалоїди барвінку
Антипсихотичні, анксіолітичні та снодійно-седативні	Луразидон, мідазолам (для перорального застосування), пімозид, сертиндол, тріазолам		Альпразолам, арипіпразол, бротизолам, буспірон, галоперидол, мідазолам (для внутрішньовенного введення), пероспірон, кветіапін, рамелтеон, рисперидон
Противірусні			Маравірок, індинавірb, ритонавірb, саквінавір
Бета-блокатори			Надолол
Блокатори кальцієвих каналів	Бепридил, фелодипін, лерканідипін, нісолдипін		Інші дигідропіридини, включно з верапамілом
Засоби, що впливають на серцево-судинну систему	Івабрадин, ранолазин	Аліскірен
Діуретики	Еплеренон
Засоби, що впливають на шлунково-кишковий тракт	Цизаприд		Апрепітант, домперидон
Імуносупресори		Еверолімус	Будесонід, циклесонід, циклоспорин, дексаметазон, флутиказон, метилпреднізолон, рапаміцин (відомий як сіролімус), такролімус, темсіролімус
Засоби, які регулюють рівень ліпідів	Ловастатин, симвастатин		Аторвастатин
Засоби, які впливають на дихальну систему		Сальметерол
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні та інші антидепресанти			Ребоксетин
Засоби, які впливають на сечовидільну систему		Варденафіл	Фезотеродин, імідафенацин, силденафіл, соліфенацин, тадалафіл, толтеродин
Інші	Колхіцин у пацієнтів з порушеннями функцій нирок та печінки	Колхіцин	Алітретіноїн (для перорального застосування), цинакальцет, мозаваптан, толваптан

^a Також див. «Лікарські засоби, які знижують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові».

^b Також див. «Лікарські засоби, які підвищують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові».

Лікарські засоби, концентрацію яких знижує ітраконазол

Одночасне застосування ітраконазолу з мелоксикамом знижує концентрацію останнього. Мелоксикам слід застосовувати з обережністю при одночасному застосуванні з ітраконазолом та контролювати терапевтичну або побічну дію. Рекомендується коригувати дозу мелоксикаму.

Діти

Дослідження щодо лікарської взаємодії проводилися тільки з участю дорослих добровольців.

Особливості застосування.

Перехресна гіперчутливість. Немає даних щодо перехресної чутливості між ітраконазолом та іншими азоловими протигрибковими засобами. Слід бути обережними при призначенні капсул Ітракон^® пацієнтам з гіперчутливістю до інших азолів.

Вплив на серце. У дослідженнях ітраконазолу для внутрішньовенного введення за участю здорових добровольців спостерігалося транзиторне асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого шлуночка; воно відновлювалося перед наступною інфузією. Клінічна значущість цих даних для пероральних форм не з’ясована.

Відомо, що ітраконазол виявляє негативний інотропний ефект, повідомлялося про випадки застійної серцевої недостатності, пов’язаної з його застосуванням. Серед спонтанних повідомлень частота виникнення застійної серцевої недостатності була вищою при загальній добовій дозі 400 мг, ніж серед повідомлень з меншою добовою дозою, отже, ризик серцевої недостатності може збільшуватися  залежно від загальної добової дози ітраконазолу.

Препарат не слід приймати пацієнтам з наявною застійною серцевою недостатністю або у анамнезі, за винятком випадків, коли очікувана користь значно перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик слід враховувати такі фактори як важкість показання, режим дозування, тривалість лікування (загальна добова доза) та індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Ці фактори ризику включають наявність серцевих захворювань, таких як ішемічна хвороба серця або ураження клапанів; тяжкі захворювання легенів, такі як обструктивні ураження легенів; ниркова недостатність або інші захворювання, що супроводжуються набряками. Таких пацієнтів слід проінформувати про симптоми застійної серцевої недостатності, лікування слід проводити з обережністю та контролювати симптоми застійної серцевої недостатності. При появі цих симптомів під час курсу лікування застосування препарату Ітракон^® необхідно припинити.

Блокатори кальцієвих каналів можуть мати негативний інотропний ефект, який може посилювати цей же ефект ітраконазолу. Також ітраконазол  може пригнічувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів.  Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів через збільшення ризику виникнення застійної серцевої недостатності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив на печінку. При застосуванні капсул ітраконазолу дуже рідко зустрічалися випадки тяжкої гепатотоксичності, включно з випадками гострої печінкової недостатності з летальним наслідком. Здебільшого ці випадки спостерігались у пацієнтів із захворюваннями печінки в анамнезі, що лікувалися за системними показаннями, мали інші серйозні захворювання та/або приймали інші гепатотоксичні препарати. У деяких пацієнтів не було очевидних факторів ризику захворювань печінки. Деякі з цих випадків спостерігались протягом першого місяця лікування, у тому числі першого тижня. Тому бажано проводити моніторинг функції печінки у пацієнтів, які приймають Ітракон^®. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність термінового звернення до лікаря у випадку прояву симптомів гепатиту, а саме: анорексії, нудоти, блювання, втомлюваності, болю у животі або потемніння сечі. За наявності цих симптомів необхідно негайно припинити лікування і провести дослідження печінкової функції. Пацієнтам із підвищеним рівнем печінкових ферментів, активним захворюванням печінки або з проявами гепатотоксичності внаслідок дії інших препаратів лікування розпочинають тільки за умови, що очікуваний результат перевищує ризик пошкодження печінки. У таких випадках необхідний моніторинг печінкових ферментів.

Зниження кислотності шлунку.  При зниженій кислотності шлунку абсорбція ітраконазолу з капсул погіршується. Пацієнти, які одночасно з Ітраконом^® застосовують препарати для зниження кислотності (такі як алюмінію гідроксид), мають дотримуватись щонайменше 2-годинної перерви між прийомами цих лікарських засобів. Пацієнтам з ахлоргідрією, наприклад хворим на СНІД або тим, які приймають Н₂-блокатори або інгібітори протонної помпи, рекомендується приймати капсули Ітракон^® з напоями типу кола.

Пацієнти літнього віку. Клінічні дані щодо застосування капсул ітраконазолу пацієнтам літнього віку обмежені. Капсули Ітракон^® слід застосовувати пацієнтам літнього віку, якщо тільки користь від застосування переважає потенційний ризик.

Порушення функції печінки. Доступні обмежені дані щодо застосування перорально ітраконазолу пацієнтам з порушенням функції печінки. Слід бути обережними при застосуванні препарату цій категорії пацієнтів.  

Порушення функції нирок. Дані щодо застосування ітраконазолу перорально пацієнтам з порушенням функції нирок обмежені. Слід бути обережними при застосуванні препарату цій категорії пацієнтів. Біодоступність ітраконазолу при пероральному застосуванні у пацієнтів з нирковою недостатністю може бути знижена. У цьому випадку слід розглянути питання щодо коригування дози.

Втрата слуху. Повідомлялося про випадки тимчасової чи стійкої втрати слуху у пацієнтів, які приймали ітраконазол. У деяких випадках втрата слуху відбувалась на тлі одночасного застосування з хінідином, який протипоказаний (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слух зазвичай відновлюється після закінчення терапії ітраконазолом, однак у деяких пацієнтів втрата слуху є незворотною.

Пацієнти з імунною недостатністю. У деяких пацієнтів з імунною недостатністю (наприклад, пацієнти з нейтропенією, СНІДом чи трансплантованими органами) пероральна біодоступність капсул Ітракон^® може бути знижена.

Пацієнти із системними грибковими інфекціями, що безпосередньо загрожують життю. Через фармакокінетичні властивості (див. розділ «Фармакокінетика») капсули Ітракон^® не рекомендується застосовувати для первинної терапії невідкладних станів, спричинених  системними грибковими інфекціями.

Пацієнти, хворі на СНІД. У пацієнтів, хворих на СНІД, які лікували системну грибкову інфекцію, таку як споротрихоз, бластомікоз, гістоплазмоз чи криптококоз (менінгеальний чи неменінгеальний), та у яких існує загроза рецидиву, лікар повинен оцінити необхідність підтримуючого лікування.

Нейропатія. При виникненні нейропатії, пов’язаної із застосуванням ітраконазолу, слід припинити лікування.

Розлади вуглеводного обміну. Пацієнти з рідкісними спадковими хворобами непереносимості фруктози, мальабсорбцією глюкози-галактози чи сахаразо-ізомальтазною недостатністю не повинні застосовувати цей лікарський засіб.

Перехресна резистентність. Якщо  при захворюванні на системний кандидоз є підозра на те, що види грибів Candida, які викликають захворювання, резистентні до флуконазолу, не можна стверджувати, що вони будуть чутливими до ітраконазолу. Тому необхідно виконати тест на чутливість перед початком лікування капсулами Ітракон^®.

Потенціал взаємодії. Ітраконазол може клінічно значуще взаємодіяти з іншими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ітраконазол слід застосовувати не раніше, ніж через два тижні після завершення лікування індукторами CYP3A4 (рифампіцином, рифабутином, фенобарбіталом, фенітоїном, карбамазепіном, екстрактом звіробою (Hipericum perforatum)). Застосування ітраконазолу одночасно з цими ліками може призвести до недостатньої терапевтичної концентрації ітраконазолу в плазмі, і, відповідно, до неефективності лікування.

Препарат містить барвники азорубін та жовтий захід, які можуть викликати алергічні реакції.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Ітракон^® не слід призначати вагітним, окрім випадків системних мікозів, які загрожують життю, коли потенційна користь для матері перевищує ризик негативного впливу на плід (див. розділ «Протипоказання»).

У дослідженнях на тваринах ітраконазол виявив репродуктивну токсичність.  

Дані щодо застосування ітраконазолу під час вагітності обмежені. Впродовж постмаркетингового періоду повідомлялося про випадки аномалій розвитку, які включали вади розвитку скелета, сечостатевого тракту, серцево-судинної системи та органів зору, а також хромосомні аномалії та множинні вади розвитку. Причинний зв’язок із капсулами ітраконазолу не був встановлений. Епідеміологічні дані із впливу ітраконазолу у І триместрі вагітності (переважно у пацієнток, які застосовували його для короткочасного лікування вульвовагінального кандидозу) не виявили збільшеного ризику вад розвитку порівняно з жінками, які не застосовували препарати з тератогенним ефектом.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку, які приймають ітраконазол, слід застосовувати надійні засоби контрацепції протягом усього курсу лікування до настання першої менструації після його завершення.

Період годування груддю

Дуже незначні кількості ітраконазолу виділяються у грудне молоко. Тому у період годування груддю необхідно зіставити можливий ризик для дитини з очікуваною користю від лікування препаратом Ітракон^® для матері. У сумнівних випадках жінці слід припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилося. Слід пам’ятати про можливість виникнення таких побічних реакцій як запаморочення, розлади зору та втрата слуху (див. розділ «Побічні реакції»), що може призвести до негативних наслідків під час керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Капсули Ітракон^® застосовувати перорально відразу після їди для забезпечення максимальної абсорбції препарату. Капсули слід ковтати цілими.

Схеми лікування дорослих для кожного показання наступні:

Показання для застосування	Доза	Тривалість
• Вульвовагінальний кандидоз	200 мг 2 рази на добу	1 день
• Висівкоподібний лишай	200 мг 1 раз на добу	7 днів
• Паховий дерматомікоз, дерматофітія тулуба	100 мг 1 раз на добу	15 днів
	200 мг 1 раз на добу	7 днів
• Дерматофітія стоп, дерматофітія кистей рук	100 мг 1 раз на добу	30 днів
• Орофарингеальні кандидози	100 мг 1 раз на добу	15 днів
Слід збільшити дозу до 200 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів у пацієнтів із нейтропенією або СНІДом через порушення абсорбції препарату в цих пацієнтів.
• Оніхомікози (ураження нігтьових пластинок на пальцях ніг як з ураженням нігтів на руках, так і без нього)	200 мг 1 раз на добу	3 місяці
Оптимальні клінічні та мікологічні ефекти досягаються через 1-4 тижні після закінчення лікування інфекцій шкіри, вульвовагінальних та орофарингеальних кандидозів, та через 6-9 місяців після завершення лікування інфекції нігтьових пластинок. Це пов’язано з тим, що виведення ітраконазолу з тканин шкіри, нігтів і слизових оболонок відбувається повільніше, ніж із плазми крові.

Тривалість лікування системних грибкових уражень повинна коригуватися залежно від мікологічної та клінічної відповіді на терапію:

Системні мікози
Показання для застосування	Дозування	Примітки
Аспергільоз	200 мг 1 раз на добу	Збільшення дози до 200 мг 2 рази на добу у випадку інвазивного або дисемінованого захворювання
Кандидоз	100-200 мг 1 раз на добу	Збільшення дози до 200 мг 2 рази на добу у випадку інвазивного або дисемінованого захворювання
Криптококоз (без ознак менінгіту)	200 мг 1 раз на добу
Криптококовий менінгіт	200 мг 2 рази на добу	Підтримувальна терапія (див. розділ «Особливості застосування»).
Гістоплазмоз	від 200 мг 1 раз на добу до 200 мг 2 рази на добу
Підтримувальне лікування пацієнтів із СНІДом	200 мг 1 раз на добу	Див. примітку щодо порушення абсорбції нижче.
Профілактика у пацієнтів з нейтропенією	200 мг 1 раз на добу	Див. примітку щодо порушення абсорбції нижче.
1 Тривалість лікування слід коригувати залежно від клінічної відповіді. Порушення абсорбції у пацієнтів із СНІДом та з нейтропенією може призвести до низької концентрації ітраконазолу в крові та зниження ефективності. У таких випадках рекомендується моніторинг рівня ітраконазолу в крові та за необхідності збільшення дози до 200 мг 2 рази на добу.

Пацієнти літнього віку.

Застосування Ітракону^® пацієнтам літнього віку не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушеннями функцій нирок.

Біодоступність препарату при пероральному застосуванні може бути знижена у пацієнтів з нирковою недостатністю, слід розглянути питання про коригування дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушеннями функцій печінки.

Ітраконазол переважно метаболізується у печінці. Кінцевий період напіввиведення ітраконазолу у пацієнтів із цирозом печінки дещо подовжений. Біодоступність при пероральному застосуванні у пацієнтів із цирозом дещо зменшена. Слід розглянути питання про коригування дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Застосування Ітракону^® дітям не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Передозування.

Повідомлень про випадки передозування немає.

Якщо трапилось випадкове передозування, слід вжити підтримувальних заходів. Протягом першої години після прийому внутрішньо слід промити шлунок. Якщо це виправдано, можна призначити активоване вугілля. Ітраконазол не можна вивести шляхом гемодіалізу. Специфічного антидоту немає.

Побічні реакції.

З боку системи крові та лімфатичної системи: лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: гіперчутливість, анафілактичні, анафілактоїдні реакції, ангіоневротичний набряк, сироваткова хвороба.

З боку метаболізму: гіпокаліємія, гіпертригліцеридемія.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, парестезія, гіпестезія, периферична нейропатія.

З боку органів зору: порушення зору, помутніння зору, диплопія.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: тинніт, тимчасова чи стійка втрата слуху.

З боку серця: застійна серцева недостатність.

З боку дихальної системи: диспное, набряк легень.

З боку травної системи: біль у животі, нудота, блювання,  діарея, запор, диспепсія, дизгевзія, метеоризм, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: гіпербілірубінемія, підвищення рівня аланінамінотранферази, аспартатамінотрансферази, збільшення рівня печінкових ферментів, гостра печінкова недостатність, гепатит, гепатотоксичність.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: висипання, кропив’янка, алопеція, свербіж, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит,  лейкоцитокластичний васкуліт, світлочутливість.

З боку м’язово-скелетної системи: міалгія, артралгія.

З боку сечовидільної системи: полакіурія, нетримання  сечі.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: розлади менструального циклу, еректильна дисфункція.

Загальні розлади: набряки, пірексія.

Термін придатності. 3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.   

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 5 капсул у блістері; по 3 блістери у пачці.

По 6 капсул у блістері; по 1 блістеру у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ПАТ «Фармак».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 04080, м. Київ, вул. Фрунзе, 63.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

капс. 100 мг, № 6, № 15, № 5

№  UA/2959/01/01 от 17.03.2010 до 17.03.2015

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Итраконазол — производное триазола. Активен относительно инфекций, вызванных дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), дрожжами (Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., Candida spp., включая С. albicans, C. glabrata и С. krusei), Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis и другими разновидностями дрожжей и грибков. Исследования in vitro показали, что итраконазол снижает синтез эргостерола, который является важным компонентом клеточной мембраны гриба, ингибиция его синтеза обеспечивает противогрибковый эффект.
Фармакокинетика. Максимальная биодоступность итраконазола при приеме внутрь наблюдается при применении сразу после употребления высококалорийной пищи. C_max в плазме крови достигается через 3–4 ч. Выведение из плазмы крови двухфазное с конечным T_½ 1–1,5 дня.
При продолжительном применении стабильная концентрация достигается за 1–2 нед. Стабильные концентрации итраконазола в плазме крови через 3–4 ч после приема лекарственного средства достигают 0,4 мг/мл (при приеме 100 мг 1 раз в сутки), 1,1 мг/мл (при приеме 200 мг 1 раз в сутки) и 2,0 мг/мл (при приеме 200 мг 2 раза в сутки).
Связывание итраконазола белками плазмы крови составляет 99,8%.
Накопление итраконазола в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, в 4 раза выше, чем в плазме крови, а его выведение зависит от регенерации эпидермиса. Терапевтические уровни препарата в коже после окончания 4-недельного курса лечения сохраняются на протяжении 2–4 нед. Концентрации итраконазола определяются в кератине ногтей уже через 1 нед после начала лечения, сохраняются по меньшей мере на протяжении 6 мес после завершения 3-месячного курса терапии. Итраконазол также содержится в выделениях сальных желез кожи и в меньшем количестве — в поту.
Уровень концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке, мышцах в 2–3 раза превышает соответствующую концентрацию в плазме крови.
Терапевтические уровни в тканях влагалища сохраняются еще на протяжении 2 дней после прекращения 3-дневного курса лечения в дозе 200 мг в сутки и в течение 3 дней после завершения однодневного курса лечения в дозе 200 мг 2 раза в сутки.
Итраконазол в значительной мере расщепляется в печени с образованием большого количества метаболитов.
Одним из таких метаболитов есть гидрокси-итраконазол, имеющий in vitro сопоставимое с итраконазолом противогрибковое действие.
Выведение с калом исходного лекарственного вещества составляет 3–18% принятой дозы.
Выделение исходного лекарственного вещества почками составляет <0,03% дозы.
Около 35% дозы выводится в виде метаболитов с мочой на протяжении 1 нед.

ПОКАЗАНИЯ:

микозы, вызванные чувствительными к итраконазолу возбудителями:

• вульвовагинальный кандидоз;
• дерматологические/офтальмологические грибковые заболевания: дерматомикоз, отрубьевидный лишай, грибковый кератит; оральный кандидоз;
• онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами;
• системные микозы: системный аспергиллез или кандидоз, криптококкоз (включая криптококковый менингит): пациентам с ослабленным иммунитетом и всем пациентам с криптококкозом ЦНС Итракон назначается лишь в случае неэффективности лечения другими противогрибковыми препаратами;
• гистоплазмоз, споротрихоз, паракоккцидиоидоз, бластомикоз и другие системные микозы, которые отмечают крайне редко, или тропические микозы.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Применяют внутрь. Для оптимальной абсорбции препарата необходимо применять капсулы Итракон сразу после приема высококалорийной пищи.
Капсулы следует глотать целыми.
Вульвовагинальный кандидоз
200 мг 2 раза в сутки 1 день или 200 мг 1 раз в сутки 3 дня.
Дерматологические/офтальмологические заболевания.
Отрубьевидный лишай: 200 мг 1 раз в сутки 7 дней.
Дерматомикозы: 200 мг 1 раз в сутки 7 дней или 100 мг 1 раз в сутки 15 дней.
При поражении участков со значительной степенью кератинизации (например эпидермофития кистей рук и стоп) необходимо лечение в дозах 200 мг 2 раза в сутки на протяжении 7 дней или 100 мг в сутки на протяжении 30 дней.
Оральный кандидоз: 100 мг 1 раз в сутки 15 дней.
Биодоступность итраконазола при применении внутрь может быть снижена у некоторых пациентов с патологией иммунной системы, например, у больных с нейтропенией, больных СПИДом или с трансплантированными органами. В таких случаях может понадобиться удвоение дозы.
Грибковый кератит: 200 мг 1 раз в сутки на протяжении 21 дня.
Онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами

Локализация онихомикозов	НЕДЕЛИ
	1-я	2–3–4-я	5-я	6–7–8-я	9-я
Поражение ногтевых пластинок на пальцах ног как с поражением на руках, так и без него	По 200 мг 2 раза в сутки	Не принимать Итракон	По 200 мг 2 раза в сутки	Не принимать Итракон	По 200 мг 2 раза в сутки
Поражение ногтевих пластинок только на руках	По 200 мг 2 раза в сутки	Не принимать Итракон	По 200 мг 2 раза в сутки	-	-

Или беспрерывное лечение: по 2 капсулы в сутки (200 мг в сутки) на протяжении 3 мес.
Выведение итраконазола из тканей кожи или ногтей происходит медленнее, чем из плазмы крови. Таким образом, оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 2–4 нед после завершения курса лечения инфекций кожи и через 6–9 мес после завершения лечения инфекции ногтевых пластинок.
Системные микозы

Показания для применения	Дозирование	Средняя продолжительность лечения	Примечания
Аспергиллез	200 мг 1 раз в сутки	2–5 мес	Повышение дозы до 200 мг 2 раза в сутки в случае инвазивного или диссеминованного заболевания
Кандидоз	100-200 мг 1 раз в сутки	от 3 нед до 7 мес
Криптококкоз (без признаков менингита)	200 мг 1 раз в сутки	от 2 мес до 1 года
Криптококковый менингит	200 мг 2 раза в сутки	от 2 мес до 1 года	Поддерживающее лечение (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Гистоплазмоз	от 200 мг 1 раз в сутки до 200 мг 2 раза в сутки	8 мес
Споротрихоз	100 мг 1 раз в сутки	3 мес
Паракоккцидиоидомикоз	100 мг 1 раз в сутки	6 мес	Данных относительно эффективности указанного дозового режима у больных СПИДом недостаточно
Хромомикоз	100–200 мг 1 раз в сутки	6 мес
Бластомикоз	от 100 мг 1 раз в сутки до 200 мг 2 раза в сутки	6 мес

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к итраконазолу или к любым вспомогательным веществам препарата.
Одновременное применение:

• препаратов, которые метаболизируются при участии фермента CYP 3A4 и способных вывзвать удлинение интервала Q–Т, таких как астемизол, бепридил, цизаприд, дофетилид, левацетилметадол (левометадил), мизоластин, пимозид, хинидин, сертиндол и терфенадин. Одновременное применение может привести к повышенному уровню концентрации этого субстрата в плазме крови и вызвать удлинение интервала Q–T и единичные случаи двунаправленной желудочковой тахикардии;
• препаратов, метаболизованных с участием фермента CYP 3A4 ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как аторвастатин, ловастатин и симвастатин;
• триазолама и перорального мидазолама;
• препаратов алкалоидов спорыньи, таких как дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин и метилэргометрин (метилэргоновин);
• элетриптан;
• нисолдипин.

Не следует применять пациентам с вентрикулярной дисфункцией, такой как острая сердечная недостаточность (ОСН) или ОСН в анамнезе за исключением лечения представляющих угрозу для жизни или других серьезных инфекций (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Не следует применять в период беременности при отсутствии жизненных показаний.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Наиболее распространенные побочные реакции:
Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, тошнота, боль в животе, запор.
анорексия; обратимое повышение уровня трансаминаз, гепатит.
Со стороны ЦНС: головная боль.
Аллергические реакции: зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса — Джонсона, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, застойная сердечная недостаточность и отек легких.
Крайне редко сообщалось о следующих побочных эффектах:
повышенная утомляемость, головокружение, периферическая нейропатия, нейтропения.
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: сывороточная болезнь, анафилактические, анафилактоидные реакции.
Метаболические расстройства: гипертриглицеридемия, гипокалиемия.
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, головокружение.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения, включая диплопию, ощущение пелены перед глазами.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: шум в ушах, тинит, временная или постоянная потеря слуха.
Со стороны ЖКТ: рвота, диарея, дисгевзия.
Со стороны гепатобилиарной системы: тяжелая гепатотоксичность (включая единичные случаи острой и фатальной печеночной недостаточности), гепатит, обратимое повышение активности печеночных ферментов.
Со стороны кожи и подкожных тканей: токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитопластический васкулит, алопеция, светочувствительность.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миалгия, артралгия.
Со стороны мочевыводящих путей: полакиурия, недержание мочи.
Со стороны репродуктивной системы: расстройства менструального цикла, эректильная дисфункция.
Общие нарушения: отеки.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

препарат содержит сахар, что следует учитывать при назначении его больным сахарным диабетом.
Применение с другими лекарственными средствами. При сниженной кислотности желудка абсорбция итраконазола в ЖКТ из капсул Итракон ухудшается. Пациенты, которые одновременно с Итраконом применяют антацидные препараты (такие как алюминия гидроксид), должны соблюдать не менее 2-часовой интервал между приемами этих лекарственных средств. Пациентам с ахлоргидрией, например, больным со СПИДом или применяющим Н₂-блокаторы или ингибиторы протонного насоса, рекомендуется принимать капсулы Итракон с напитками типа кола.
Учитывая фармакокинетические особенности препарата, Итракон в капсулах не рекомендуется для первичной терапии неотложных состояний, вызванных системными грибковыми инфекциями.
У больных со СПИДом, которые лечились от системных микозов, таких как споротрихоз, бластомикоз, гистоплазмоз или криптококкоз (включая криптококковый менингит) и находятся в группе риска развития рецидива, необходимость поддерживающей терапии должен рассмотреть врач.
Женщинам репродуктивного возраста, принимающим капсулы Итракон, следует применять надежные средства контрацепции на протяжении всего курса лечения до наступления первой менструации после его завершения.
Нарушение функции сердца. Известно, что итраконазол оказывает отрицательный инотропный эффект. Сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности, связанной с применением Итракона. Препарат не следует принимать пациентам с застойной сердечной недостаточностью или с наличием этого заболевания в анамнезе за исключением случаев, когда ожидаемая польза значительно превышает потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношенияриск/польза нужно учитывать такие факторы, как показания, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения застойной сердечной недостаточности. Факторы риска включают наличие сердечных заболеваний, таких как ИБС или поражение клапанов; тяжелые заболевания легких, такие как ХОБЛ; почечная недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках застойной сердечной недостаточности. Лечение следует проводить с осторожностью. Во время лечения необходимо контролировать симптомы застойной сердечной недостаточности. При появлении этих симптомов во время курса лечения применение Итракона необходимо прекратить.
Следует быть осторожным при одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов.
Нарушение функции печени. При применении Итракона очень редко отмечают случаи тяжелой гепатотоксичности, включая острую и фатальную печеночную недостаточность. Зафиксированные побочные явления выявляли у пациентов с заболеванием печени в анамнезе, или которым проводилось лечение по системным показаниям и/или которые принимали гепатотоксические препараты. Некоторые из этих случаев наблюдались на протяжении первого месяца лечения, в том числе в первые недели. Поэтому желательно проводить мониторинг функции печени у пациентов, которые принимают Итракон. Пациентов следует предупредить о необходимости срочного обращения к врачу в случае проявления признаков или симптомов гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, повышенной утомляемости, абдоминальной боли или темной окраски мочи. При наличии этих симптомов необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование функции печени. Пациентам с повышенным уровнем печеночных ферментов, активным заболеванием печени или с печеночной токсичностью в анамнезе при применении других препаратов, лечение рекомендуется не начинать, кроме тех случаев, когда ожидаемый результат превышает риск развития нарушений со стороны печени. В таких случаях необходим мониторинг функции печени.
Биодоступность препарата при пероральном применении у пациентов с циррозом печени несколько снижается, поэтому может понадобиться коррекция дозы.
Нарушение функции почек. Биодоступность итраконазола при пероральном применении у пациентов с почечной недостаточностью может быть снижена. В этом случае следует рассмотреть вопрос относительно коррекции дозы.
Нейропатия. Лечение следует прекратить при возникновении нейропатии, которая может быть связана с применением капсул Итракон.
Пациенты пожилого возраста. Поскольку клинических данных о применении итраконазола у пациентов пожилого возраста недостаточно, назначать препарат таким пациентам можно лишь в том случае, когда ожидаемая польза от лечения значительно превышает потенциальный риск.
Профилактика у пациентов с нейтропенией. В клинических исследованиях наиболее частым побочным эффектом итраконазола была диарея. Такое расстройство со стороны ЖКТ может привести к снижению абсорбции и изменить микрофлору кишечника, потенциально способствуя грибковой колонизации. Следует быть осторожными, прекращая в таких случаях лечение.
Перекрестная чувствительность. Информации о наличии перекрестной чувствительности между итраконазолом и другими азоловыми противогрибковыми препаратами нет. Однако следует с осторожностью назначать препарат пациентам с гиперчувствительностью к другим препаратам азолового ряда.
Потеря слуха. Были сообщения о временной или стойкой потере слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного применения с хинидином, прием которого противопоказан (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Слух обычно восстанавливается после отмены препарата, однако у некоторых пациентов потеря слуха была необратимой.
Применение в период беременности и кормления грудью. Клинический опыт применения Итракона для лечения беременных ограничен, поэтому в период беременности препарат можно применять только в случае угрожающего жизни системного микоза, если ожидаемая польза для матери преобладает над потенциальным риском для плода.
Очень незначительные количества итраконазола проникают в грудное молоко, поэтому в период кормления грудью необходимо соотнести вероятный риск для ребенка с ожидаемой пользой для матери. В сомнительных случаях кормление грудью следует прекратить.
Дети. Поскольку клинических данных относительно применения итраконазола у детей недостаточно, рекомендуется назначать препарат пациентам этой возрастной группы только в том случае, когда ожидаемая польза от лечения значительно превышает потенциальный риск.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Учитывая, что у чувствительных больных при применении препарата могут возникать побочные реакции (головокружение и др.), в период приема препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и выполнения других работ, требующих концентрации внимания.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Лекарственные средства, влияющие на метаболизм итраконазола
При одновременном применении с рифампицином, рифабутином и фенитоином биодоступность итраконазола и гидрокси-итраконазола значительно снижается, что приводит к значительному снижению эффективности препарата. Таким образом, одновременное применение итраконазола с этими препаратами, которые являются потенциальными индукторами ферментов системы цитохрома, не рекомендуется. Исследование взаимодействий итраконазола с другими индукторами ферментов, такими как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид, не проводили, но можно ожидать аналогичных взаимодействий.
Поскольку итраконазол расщепляется преимущественно ферментом CYP 3А4, потенциальные ингибиторы этого фермента могут повышать биодоступность итраконазола, например, ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин.
Влияние итраконазола на метаболизм других лекарственных средств
Итраконазол может угнетать метаболизм лекарственных средств, которые расщепляются ферментами типа цитохрома CYP 3А4 (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Блокаторы кальциевых каналов могут вызывать отрицательный инотропный эффект, который может усиливать подобный эффект итраконазола; итраконазол может снижать метаболизм блокаторов кальциевых каналов.
При одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов необходимо соблюдать осторожность.
Лекарственные средства, при назначении которых необходим контроль уровня их концентрации в плазме крови, действием и побочными эффектами (при их совместном назначении с итраконазолом дозу указанных препаратов при необходимости нужно снижать):

• пероральные антикоагулянты;
• ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как ритонавир, индинавир, саквинавир;
• некоторые противоопухолевые препараты, такие как алкалоиды барвинка розового (Vinca), бусульфан, доцетаксел и метотрексат;
• блокаторы кальциевых каналов, которые расщепляются ферментом CYP 3A4, такие как дигидропиридин и верапамил;
• некоторые иммуносупрессивные средства: циклоспорин, такролимус, рапамицин (также известный как сиролимус);
• некоторые ГКС, такие как будесонид, дексаметазон, метилпреднизолон;
• дигоксин (в связи с ингибированием Р-гликопротеина);
• другие препараты: карбамазепин, буспирон, алфентанил, фентанил, цилостазол, дизопирамид, галофантрин, алпразолам, бротизолам, мидазолам, рифабутин, эбастин, ребоксетин, репаглинид, лоперамид.

Взаимодействия итраконазола с зидовудином и флувастатином не выявлено.
Не отмечено влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона.
Влияние на связывание белков
Исследования in vitro подтвердили отсутствие взаимодействия при связывании с белками плазмы крови между итраконазолом и такими препаратами, как имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индометацин, толбутамид, сульфаметазин.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

сообщений о случаях передозировки нет. При случайной передозировке следует проводить поддерживающие мероприятия. На протяжении первого часа после приема внутрь необходимо промыть желудок, при необходимости — назначить активированный уголь. Итраконазол нельзя вывести путем гемодиализа. Специфический антидот неизвестен.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.