Калетра - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КАЛЕТРА

(KALETRA)

Склад:

діючі   речовини: лопінавір, ритонавір;

1 м’яка капсула містить 133,3 мг лопінавіру і 33,3 мг ритона віру;

допоміжні речовини: кислота олеїнова, пропіленгліколь, поліоксил 35 рицинової олії, вода очищена, желатин, безводна суміш сорбіту і гліцерину, титану діоксид (E171), Sunset Yellow (E110), три гліцериди середньо ланцюжкові, лецитин, чорнило чорне „Опакод Інк”.

Лікарська форма. Капсули м’які .

Фармакотерапевтичнана група.

Противірусні засоби для системного застосування. Інгібітори протеази.  

Код АТС J05A E20.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування ВІЛ-1 інфікованих дорослих і дітей віком від 2 років у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Найбільший досвід застосування Калетри стосується застосування препарату у пацієнтів, які раніше не одержували антиретровірусної терапії. Дані щодо застосування у пацієнтів, які раніше приймали інгібітори протеази, обмежені. Існують обмежені дані   стосовно терапії порятунку у пацієнтів, у яких терапія Калетрою була неефективною.

Вибір Калетри при лікуванні ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів, які раніше отримували інгібітори протеази, повинен ґрунтуватися на результатах тестування індивідуальної вірусної резистентності та попередньої терапії.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до лопінавіру або ритона віру та будь-якого допоміжногого інгредієнту.

Калетру не рекомендується застосовувати одночасно з препаратами, кліренс яких значною мірою залежить від активності CYP3A, і підвищення концентрації яких у плазмі крові може призвести до появи серйозних та/або загрозливих для життя реакцій. До цих лікарських засобів належать астемізол, терфенадин, мідазолам, триазолам, цисаприд, пімозид, аміодарон, алкалоїди ріжків (наприклад ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін і метилергоновін), варденафіл.

Калетру не слід застосовувати сумісно з препаратами рослинного походження, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), через ризик зниження плазмових концентрацій і зменшення   клінічної ефективності Калетри.

Тяжкий ступінь печінкової недостатності.

Спосіб застосування та дози.

Калетру повинні призначати лікарі, що мають досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Застосування у дорослих і підлітків. Рекомендована доза становить по 3 м`які капсули двічі на добу під час їжі. Для пацієнтів, яким тяжко проковтнути капсулу, рекомендують застосовувати розчин Калетри для перорального застосування.

Застосування у дітей.(2 роки та більше) Рекомендована доза для дітей з масою тіла 40 кг та більше або з площею поверхні тіла (ППТ)* більше, ніж 1,75 м², становить по 3 м’які капсули двічі на добу під час їжі. Для розрахунку дози дітям з масою тіла менш ніж 40 кг або з площею поверхні тіла (ППТ)* від 0,4 м² до 1,75 м² можна користуватись наведеною нижче таблицею, в якій представлені рекомендовані дози м`яких капсул Калетри на підставі рзрахунку по площі поверхні тіла (таблиця 1). Якщо дитина не в змозі проковтнути капсулу, призначають розчин Калетри для перорального застосування. Таблиця 1.

Площа поверхні тіла* (м2)	М`які капсули, двічі на добу (доза в мг)
0,4-0,75	1 м`яка капсула (133,3/33,3 мг)
0,8-1,3	2 м`які капсули (266,6/66,6 мг)
1,4-1,75	3 м`які капсули (400/100 мг)

* Площа поверхні тіла може бути розрахована за такою формулою:

ППТ (м²) = √ (Ріст (см) X маса тіла (кг) / 3600)

Пацієнти з порушенням функції нирок: корекція дози не потрібна. Слід дотримуватися обережності при застосуванні Калетри у пацієнтів з тяжким ступенем порушень функції нирок.

Побічні реакції.

Побічні реакції, що спостерігалися в клінічних дослідженнях у дорослих пацієнтів

Було описано наступні побічні реакції середнього та тяжкого ступеня, які, ймовірно, пов'язані із застосуванням Калетри. Побічні реакції представлені за органами та системами органів та по частоті виникнення : дуже часто-більше 10%, часто –1-10%, нечасто-0,1-1%, поодинокі-0,01-0,1%, рідкісні-менше 0,01%.

Інфекції та інвазії: нечасто – грипоподібний синдром, середній отит, фарингіт, бронхіт, синусит, фурункульоз, гастроентерит, сіалоаденіт, бактеріальна інфекція, вірусна інфекція.

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти   і поліпи): нечасто - доброякісна пухлина шкіри, кіста.

Порушення з боку системи крові і лімфатичної системи: нечасто - анемія, лейкопенія, лімфоаденопатія.

Порушення з боку імунної системи: алергічні реакції.

Ендокринні розлади: нечасто - чоловічий гіпогонадизм, синдром Кушинга, гіпотиреоїдизм.

Порушення обміну речовин і метаболізму: нечасто - авітаміноз, дегідратація, набряки, підвищений апетит, лактоацидоз, ожиріння та збільшення маси тіла, анорексія, цукровий діабет, гіперглікемія, гіпохолестеринемія.

Психічні розлади: часто – порушення сну; нечасто - незвичайні сновидіння, збудження, занепокоєння, апатія, сплутаність свідомості, депресія, дискінезія, емоційна лабільність, зниження лібідо, нервозність, порушення процесів мислення.

Неврологічні розлади: часто – головний біль, парестезії; нечасто - запаморочення, амнезія, атаксія, енцефалопатія, параліч лицьового нерва, гіпертонія, внутрішньо черепна гіпертензія, нейропатія, периферичні неврити, сонливість, тремор, судоми, втрата смаку, зміни смаку, мігрень, екстра пірамідний синдром, порушення рухової активності,   церебральний інфаркт.

Порушення з боку органів зору: нечасто - порушення зору, порушення функцій ока.  

Порушення з боку органу слуху та вестибулярного апарату: нечасто – дзвін у вухах, запаморочення.

Розлади з боку серцево-судинної системи: нечасто - сильне серцебиття, інфаркт міокарду, артеріальна гіпертензія, тромбофлебіт, васкуліт, варикозне розширення вен, тромбоз глибоких вен, судинні порушення, тріпотіння передсердь, гіпотензія при зміні положення тіла.

Розлади з боку дихальної системи та органів грудної клітки та середостіння: нечасто - задишка, риніти, сильний кашель, набряк легенів, астма.

Шлунково-кишкові розлади: дуже часто – діарея; часто - нудота, блювання, біль у животі, порушення випорожнення, диспепсія, метеоризм, шлунково-кишкові розлади; нечасто – здуття живота, запор, сухість у роті, дисфагія, ентерит, ентероколіт, відрижка, езофагіт, нетримання калу, гастрит, геморагічний коліт, виразки в роті, панкреатит, стоматит, виразковий стоматит, периодонтит.

Розлади гепатобіліарної системи: нечасто - холецистит, гепатит, гепатомегалія, жирова дистрофія печінки, болючість печінки, холангіт, жовтяниця.

Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: часто - висип, ліподистрофія, акне; нечасто - алопеція, сухість шкіри, екзема, ексфоліативний дерматит, макулопапульозний висип, зміни структури нігтів, свербіж, себорея, зміна кольору шкіри, набряк обличчя, виразки шкіри, надмірне потовиділення, атрофічні смуги на шкірі.

Порушення з боку опорно-рухової системи і сполучної тканини: нечасто - артралгія, артроз, міалгія, міозит, біль у спині, порушення функції суглобів, остеонекроз, міастенія.

Розлади з боку сечовидільної системи: нечасто - конкременти в нирках, порушення сечовипускання, альбумінурія, гіперкальциурія, нефрит, зміни в аналізі сечі, гіперурикемія.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто-порушення еякуляції, збільшення молочних залоз, гінекомастія, імпотенція, менорагія.

Загальні розлади: часто – астенія, біль; нечасто - біль у грудях, загрудинний біль, озноб, гарячка, нездужання, периферичний набряк, гіпертрофія, взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Зміни лабораторних показників: дуже часто - підвищення рівня три гліцеридів, загального холестерину в плазмі крові, підвищення активності ГГТ; часто - підвищення рівня глюкози, амілази, підвищення активності АСТ (SGOT), АЛТ (SGPT), відхилення від норми показників печінкових проб; нечасто - зниження толерантності до глюкози, збільшення рівнів препаратів в крові, збільшення ваги або втрата ваги, підвищення рівня білірубіну, зміни рівнів гормонів, зміни лабораторних показників.

У дітей старше 2 років побічні ефекти і переносимість   препарату були такими самими, як у дорослих пацієнтів.

Небажані ефекти, що найчастіше спостерігалися   у клінічних дослідженнях у дітей

Інфекції та інвазії	Часто	Вірусна інфекція
З боку нервової системи:	Часто	Зміни смаку
З боку органів травлення:	Часто	Запор, блювання, панкреатит
Гепатобіліарні порушення:	Часто	Гепатомегалія
З боку шкіри і підшкірних тканин:	Часто	Висип, сухість шкіри
Загальні порушення:	Часто	Гарячка
З боку лабораторних показників:	Часто	Збільшення часу часткової активації тромбопластину, зниження рівня гемоглобіну, кількості тромбоцитів, підвищення рівня натрію, калію, кальцію, білірубіну, підвищення активності АСТ (SGOT), АЛТ (SGPT), амілази, підвищення рівня загального холестерину, сечової кислоти, зниження рівня натрію, калію, кальцію, кількості нейтрофілів.

Пост маркетинговий досвід:

Повідомлялось про випадки гепатиту, синдрому Стивенса-Джонсона, мультиформної еритеми, брадіаритмії.

У разі появи будь-яких небажаних явищ необхідно звернутися до   лікаря !

Передозування.

До теперішнього часу клінічний досвід гострого передозування Калетри у людей обмежений.

Лікування передозування Калетри повинно включати загальну підтримуючу терапію на фоні спостереження за життєво важливими функціями і клінічним станом хворого. Специфічного антидоту для Калетри не існує. При можливості, слід видалити зі шлунка залишки препарату, що ще не встиг всмоктатись, шляхом стимуляції блювання або промивання шлунка. Для полегшення видалення залишків препарату можна застосовувати активоване вугілля. Оскільки Калетра активно зв'язується з білками плазми, проведення діалізу не призведе до значного видалення препарату з організму.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані щодо застосування Калетри у вагітних жінок відсутні. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність препарату. Потенційний ризик для людини невідомий. Калетру слід застосовувати при вагітності лише в тому випадку, коли очікувані переваги для матері значно перевищують потенційні ризики для плоду .

Дослідження на щурах показали, що лопінавір екскретується в грудне молоко. Невідомо, чи екскретується цей лікарський засіб у молоко матері. ВІЛ-інфіковані жінки ні за яких обставин не повинні годувати груддю своїх дітей, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Діти. Дія та безпечність препарату не вивчалась у дітей віком до 2-х років, тому призначати препарат в цій віковій категорії не рекомендовано.

Особливості застосування.

Захворювання печінки

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з легким та помірним ступенем порушень функції печінки зростає експозиція лопінавиру приблизно на 30%, що не має клінічного значення. Даних щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності немає. Калетра не повинна застосовуватись у таких пацієнтів.

Безпека та ефективність Калетри не були встановлені у пацієнтів з вираженими захворюваннями печінки. У пацієнтів з хронічним гепатитом B або C, які лікуються комбінацією антиретровірусних препаратів, існує підвищений ризик розвитку тяжких і потенційно небезпечних для життя побічних реакцій з боку печінки.

У пацієнтів з існуючим раніше порушенням функції печінки, включаючи хронічний гепатит, під час   комбінованої антиретровірусної терапії може спостерігатися підвищення частоти розвитку порушень функції печінки; за такими пацієнтами слід встановити ретельний контроль,   відповідно до стандартної практики. Якщо у таких пацієнтів є симптоми погіршення захворювання печінки, слід розглянути питання про переривання або припинення лікування.

Захворювання нирок

Оскільки нирковий кліренс лопінавіру   і ритона віру незначний, не очікується збільшення їх плазмових концентрацій у пацієнтів з порушенням функції нирок. Оскільки лопінавір і ритонавір мають високий ступінь зв'язування з білками плазми, малоймовірно, що вони будуть видалятися шляхом гемодіалізу або перитонеального діалізу.

Гемофілія: були повідомлення про підвищену кровоточивість, включаючи спонтанні шкірні гематоми і гемартрози у пацієнтів з гемофілією типу А і B, що лікувалися інгібіторами протеази. Деяким пацієнтам призначався додатковий фактор VIII. У більшості відзначених випадків лікування   інгібіторами протеази було продовжено або розпочато знову, якщо воно було перервано. Передбачався причинно-наслідковий зв'язок, хоча механізм дії не був пояснений. Тому пацієнти з гемофілією повинні знати про можливість підвищеної кровотечі.

Підвищення рівня ліпідів

Лікування Калетрою призводило до   підвищення, нечасто істотного, концентрації загального холестерину і три гліцеридів в плазмі крові, вміст яких необхідно визначати до початку і через рівні інтервали під час терапії препаратом. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам з високими початковими значеннями і з порушенням ліпідного обміну в анамнезі.

Панкреатит

Були повідомлення про випадки панкреатиту в пацієнтів, які отримують Калетру, включаючи пацієнтів, у яких розвинулася гіпертри гліцеридемія. У більшості випадків у пацієнтів панкреатит був встановлений раніше і/або вони приймали інші лікарські засоби, що могли сприяти розвитку панкреатиту. Виражене підвищення рівня три гліцеридів є фактором ризику розвитку панкреатиту. У хворих з прогресу ванням ВІЛ-інфекції ризик збільшення концентрації три гліцеридів і розвитку панкреатиту може підвищуватися.

Можливість розвитку панкреатиту   повинна розглядатися при наявності   клінічної симптоматики (нудота, блювання, біль у животі) або змін лабораторних показників (збільшення ліпази або амілази в сироватці крові). При наявності цих ознак або симптомів, пацієнтів необхідно обстежити, а терапія Калетрою повинна бути припинена.

Гіперглікемія

У пацієнтів, яким призначали інгібітори протеази були повідомлення про вперше діагностованих випадках захворювання на цукровий діабет, гіперглікемії або загострення вже існуючого цукрового діабету. У деяких випадках гіперглікемія спостерігалася у тяжкій формі, а нечасто супроводжувалася   кето ацидозом. Багато хворих мали супутні захворювання, деякі з них вимагали проведення терапії препаратами, що могли призвести до розвитку цукрового діабету   або гіперглікемії.

Перерозподіл жирової тканини і метаболічні   порушення

Комплексна антиретровірусна терапія у ВІЛ-інфікованих хворих асоціювалася   з перерозподілом жирової тканини (ліподистрофія). Механізм такого впливу повністю не встановлений. Високий ризик ліподистрофії був пов'язаний з індивідуальними факторами, такими як літній вік, і з факторами, пов'язаними з препаратом, такими як   більш тривала антиретровірусна терапія і пов'язані з нею порушення обміну речовин. Клінічне обстеження повинно включати оцінку фізикальних ознак перерозподілу жирової тканини, визначення концентрації ліпідів і глюкози в плазмі крові в період лікування. Порушення жирового обміну повинне розцінюватись як клінічно значуще.

Синдром імунної ре активації

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунним дефіцитом під час проходження комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникати запальна реакція на безсимптомні або резидуальні опортуністичні патогеннні мікро організми і спричиняти тяжкі клінічні стани або погіршення симптомів. Як правило, такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку комбінованої антиретровірусної терапії. Прикладами цього можуть бути цитомегаловірусний ретиніт (cytomegalovirus retinitis), генералізовані і/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції, а також пневмоцистна пневмонія. Необхідно оцінювати будь-які симптоми запалення, а у разі потреби, призначатися відповідне лікування.

Подовження інтервалу PR

Лопінавір/ритонавір спричиняв середнє а симптоматичне подовження інтервалу PR у декількох здорових добровільців. Мають місце рідкі повідомлення про атріовентрикулярну блокаду 2-го або 3-го ступеня у хворих, у яких в анамнезі є захворювання серця та порушення провідної системи серця, або у пацієнтів, які отримують лікарські засоби, що подовжують PR інтервал (наприклад, верапаміл або атазанавір), при одночасному застосуванні з лопінавір/ритонавіром. Калетру треба застосовувати з обережністю у таких пацієнтів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.  

Дослідження з вивчення впливу препарату на здатність керувати авто транспортом і працювати з механізмами не проводилися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії.

Калетра містить лопінавір і ритонавір, що є інгібіторами ізоферменту CYP3A цитохрому Р 450 in vitro. Одночасне призначення препарату Калетра і лікарських засобів, які первинно метаболізуються системою CYP3A, може збільшити або подовжити їхню терапевтичну дію і побічні реакції. Калетра не інгібує CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 або CYP1A2 у концентраціях, що мають клінічне значення.

Калетра in vivo індукує свій власний метаболізм і підвищує біотрансформацію деяких лікарських препаратів, що метаболізуються за допомогою ферментної системи цитохрому P₄₅₀,   а також шляхом глюкуронізації. Це може призводити до зниження   концентрації препаратів у плазмі крові і можливого зниження їхньої ефективності при одночасному призначенні з препаратом „Калетра”.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

У клінічних дослідженнях не спостерігалося змін фармакокінетики лопінавіру при призначенні препарату Калетра в комбінації зі ставудином або ламівудином.

Диданозин рекомендується приймати натще, або через 2 години після прийому Калетри.

Калетра індукує глюкуронізацію, отже, препарат знижує концентрацію зидовудину й абакавіру в плазмі крові.   Клінічна значущість цієї можливої взаємодії невідома. Сумісне застосування Калетри із тенофовіром призводить до зростання рівня тенофовіру. Механізм цієї взаємодії невідомий. Пацієнтів, що отримують цю комбінацію, необхідно спостерігати на предмет побічних реакцій, асоційованих з тенофовіром.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Ефавіренз або невірапін

При лікуванні хворих з можливою зниженою чутливістю до лопінавіру (в результаті попереднього лікування) рекомендується на фоні вживання ефавірензу або невіра піну збільшити дозу Калетри до 533/133 міліграми (чотири капсули, або 6,5 мл) двічі в день при її вживанні разом з їжею. Калетра не повинна призначатися 1 раз на день в комбінації з ефавірензом або невірапіном.

Делавірдін може збільшувати плазмові концентрації лопінавіру.

Сумісне застосування з іншими інгібіторами ВІЛ-протеази

Оптимальні   у відношенні безпеки й ефективності дози інгібіторів ВІЛ-протеази при призначенні в комбінації з Калетрою не були встановлені, тому сумісне застосування Калетри з інгібіторами ВІЛ-протеази вимагає ретельного контролю.

Сумісне застосування Калетри та ампренавіру призводить до підвищення плазмових концентрацій ампренавіру та зниження концентрацій лопінавіру. Можливо, є необхідність збільшити дозу Калетри під час лікування ампренавіром, особливо у пацієнтів зі зниженою чутливістю до лопінавіру.

Сумісне застосування Калетри з фозампренавіром обумовлює значне зниження концентрацій ампренавіру та лопінавіру.

При одночасному застосуванні індинавіру в дозі 600 мг два рази на добу й Калетри відсутні зміни AUC індинавіру, збільшується його мінімальна концентрація (у 3,5 рази) і знижується максимальна концентрація при прийомі одного індинавіру в дозі 800 мг три рази на добу. Отже, комбінація Калетри й індинавіру майже не буде чинити впливу на концентрацію лопінавіру.  

Сумісне застосування саквінавіру в дозі 800 мг два рази на добу з Калетрою збільшує AUC саквінавіру в 9,6 рази порівняно з застосуванням одного саквінавіру в дозі 1200 мг 3 рази на добу. Саквінавір в дозі  800 мг два рази на добу, призначений разом з Калетрою, призводить до збільшення AUC саквінавіру приблизно на 30 % у порівнянні з застосуванням саквінавір/ритона віру 1000/100 мг два рази на добу і чинить подібний вплив, як після застосування саквінавір/ритона віру 400/400   мг два рази на добу. Коли саквінавір призначався в дозі 1200 мг два рази на добу в комбінації з Калетрою, подальшого збільшення концентрацій не спостерігалося. Отже, комбінація Калетри і саквінавіру майже не буде чинити впливу на концентрацію лопінавіру.

При одночасному прийомі додатково 100 мг ритона віру два рази на добу  AUC лопінавіру збільшувалася на 33%, C_min – на 64% у порівнянні з прийомом однієї Калетри.

Інші лікарські препарати.

Анти аритмічні препарати: концентрації анти аритмічних препаратів (аміодарон, безпридил,   лідокаїн та хінідин) можуть підвищуватися при одночасному призначенні з Калетрою. Слід бути обережними і, по можливості, контролю вати їх концентрацію в плазмі крові.

Дігоксин: спільне призначення спричиняє збільшення рівня дигоксину в плазмі, тому призначають з обережністю.

Протипухлинні препарати (вінбластин, вінкристин): при одночасному призначенні під віщуються їх сироваткові концентрації, що потенціює збільшення асоційованих з ними побічних реакцій.

Антикоагулянти: концентрації варфарину можуть змінюватися при одночасному застосуванні з Калетрою. Рекомендується контроль показників зсідальної системи крові.

Антидепресанти

Бупропіон: Конкурентне призначення бупропіону з лопінавір/ритонавіром збільшує плазмові рівні бупропіону та його активного метаболіту (гидроксибупропіону).

Тразодон: Одночасне застосування ритона віру і тразодону може підвищити концентрації тразодону. При цьому спостерігалися такі побічні реакції, як нудота, слабкість, гіпотензія і синкопе. Якщо тразодон застосовується з інгібітором CYP3A4, таким як лопінавір/ритонавір, цю комбінацію необхідно застосовувати з обережністю, знижуючи дозу тразодону.

Проти епілептичні препарати (фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін): стимулюють CYP3A4 і можуть знижувати   концентрації лопінавіру.

Крім того, сумісне застосування фенітоїну з лопінавір/ритонавіром призводить до помірного зниження сталої концентрації фенітоїну, що потребує контролю.

Протигрибкові засоби

Кетоконазол та ітраконазол: Калетра може підвищувати концентрації в плазмі кетоконазолу та ітраконазола. Високі дози кетоконазолу та ітраконазолу (> 200 мг/добу) не рекомендуються.

Вориконазол: через зменшення концентрацій вориконазолу слід уникати спільного застосування вориконазолу і ритона віру, крім випадків, коли користь від такого застосування виправдовує призначення вориконазолу.

Кларитроміцин: Калетра помітно підвищує AUC кларитроміцину. Хворим з нирковою або печінковою недостатністю необхідне зниження дози кларитроміцину.

Рифабутин: при одночасному прийомі рифабутину і Калетри впродовж 10 днів Cmax і AUC рифабутину збільшувалися в 3,5 і 5,7 рази, відповідно. На підставі цих даних рекомендується зменшення дози рифабутину на 75% (тобто, 150 міліграм через день або 3 рази на тиждень). Може виникнути необхідність подальшого зниження дози рифабутину.

Ріфампіцин: через значне зниження концентрації лопінавіру, рифампіцин не повинен застосовуватися в комбінації із стандартними дозами Калетри.

Дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (фелодипін, ніфедипін, нікардипін): Калетра може підвищувати їхні концентрації в плазмі крові.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, що значною мірою метаболізуються CYP3A4, такі як лов астатин і симвастатин, при одночасному призначенні з Калетрою будуть мати помітно підвищені концентрації в плазмі. Оскільки підвищені концентрації інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази можуть викликати міопатію, включаючи рабдоміоліз, комбінація цих лікарських засобів з Калетрою не рекомендується. Аторвастатин меншою мірою метаболізується CYP3A. При одночасному прийомі аторвастатину й Калетри відзначалося збільшення С_max   і AUC аторвастатину в середньому в 4,7 і 5,9 рази відповідно. При одночасному призначенні з Калетрою повинні використовуватися найменші ефективні дози аторвастатину. Результати, отримані в дослідженні взаємодії   Калетри і прав астатину, не показали клінічно значущої взаємодії. Метаболізм прав астатину і флувастатину не залежить від CYP3A4, і взаємодія з Калетрою не передбачається. У випадках, коли показано лікування інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, рекомендується застосовувати прав астатин або флувастатин.

Кортикостероїди

Дексаметазон: може індукувати CYP3A4 і знижувати концентрацію лопінавіру в крові.

Флутіказону пропіонат: одночасне призначенння з Калетрою може підвищити його концентрацію, тому слід застосовувати з обережністю. Потрібно знайти альтернативу флутіказону, особливо при тривалому застосуванні.

Інгібітори фосфодіестерази: група препаратів, які залежать від CYP3A4-метаболізму, при одночасному прийомі призводять до 2-11 кратного підвіщення AUC інгібітора фосфодіестерази та до зростання асоційованих побічних реакцій. Силденафіл і тадалафіл можуть призначатися тількі при можливості моніторингу розвитку побічних реакцій, в той час одночасне призначення варденафілу протипоказане.

Іммуносупресанти (циклоспорин, сиролімус (рапаміцин) і такролімус): одночасний прийом Калетри може підвищити їх концентрації в крові. Рекомендується часте визначення терапевтичної концентрації цих препаратів до встановлення їх стабільного рівня в плазмі.

Метадон: Калетра знижує концентрацію метадона в плазмі. Рекомендується моніторинг   концентрацій метадона в плазмі.

Пероральні протизаплідні засоби: оскільки концентрація етинилест радіолу може знижуватися, слід використовувати альтернативні або додаткові засоби контрацепції при одночасному прийомі естрогевмісних   контрацептивів і Калетри.

Звіробій продірявлений: концентрації лопінавіру і ритона віру в плазмі крові можуть зменшуватися   при супутньому застосуванні препарату рослинного походження звіробою продірявленого (Hypericum perforatum). Тому рослинні препарати, які містять звіробій продірявлений,   не повинні застосовуватися в комбінації з Калетрою.  

Мідазолам: активно метаболізується CYP3A4, тому сумісне застосування може призвести до значного зростання концентрації бенздіазепіну в плазмі. Внаслідок цього рекомендована корекція індивідуальних доз, якщо потрібне більш ніж одне введення мідазоламу.

Клінічно значущої взаємодії між Калетрою та ранітидіном, омепразолом, дезипраміном не спостерігається.

Фармакологічні   властивості.  

Фармакодинаміка. Лопінавір – інгібітор протеаз ВІЛ-1 і ВІЛ-2 – запобігає розщепленню gag-pol-полі протеїну, призводячи до продукції незрілого не інфекційного вірусу.

Ритонавір – це пептидоміметичний інгібітор   ВІЛ-1 та ВІЛ-2 аспартил протеаз, для перорального застосування. Гальмування ВІЛ-протеази робить цей фермент нездатним до обробки попередника gag pol полі протеїну, що призводить до утворення морфологічно незрілих ВІЛ-часток, нездатних до ініціювання нових циклів інфекції. Ритонавір має селективну спорідненість з ВІЛ-протеазою і низьку інгібітор ну активність проти аспартил-протеаз людини.

Антивірусна активність in vitro

Антивірусну активність лопінавіру in vitro проти лабораторних штамів ВІЛ, а також клінічних ізолятів ВІЛ оцінювали відповідно в гостро інфікованих лімфобластних клітинах і лімфоцитах периферичної крові. При відсутності сироватки крові людини середня 50% ефективна концентрація (EC₅₀) лопінавіру проти п'яти різних лабораторних штамів ВІЛ-1 становила 10-27 нМ, У присутності 50 % сироватки крові людини середня EC₅₀ лопінавіру проти п’яти різних лабораторних штамів ВІЛ-1 становила 65-289 нМ, що свідчить про зменшення активності у 7-11разів Дослідження активності лопінавіру в складі комбінованого препарату, а також інших інгібіторів протеаз або інгібіторів зворотної транскриптази ще не закінчені.

Дані в умовах in vitro показують, що ритонавір має активність проти всіх штамів ВІЛ, випробуваних в різних трансформованих та первинних клітинних лініях   людини. Концентрація препарату, яка гальмує in vitro 50 % і 90 % реплікації вірусу, становить приблизно 0,02 мкмоль та 0,11 мкмоль, відповідно. Аналогічну дію було виявлено як із AЗT-(азидотимідин) чутливими, так і з АЗТ-резистентними штамами ВІЛ. Дослідження в прямої клітинної токсичності ритона віру в різних клітинних лініях, не виявили прямої клітинної токсичності при концентраціях до 25 мкмоль з підсумковим терапевтичним індексом в умовах in vitro не менше 1000.

Резистентність

В експериментах in vitro були виділені ізоляти ВІЛ-1 зі зниженою чутливістю до лопінавіру. Присутність ритона віру не впливає на появу лопінавір-резистентних вірусів in vitro.

Розвиток резистентності до Калетри у хворих, яким раніше не проводилось антиретровірусне лікування, ще не охарактеризовано. У клінічні дослідження ІІ фази увійшли 227 пацієнтів, яким раніше не проводилось антиретровірусне лікування, а також пацієнти, яких раніше лікували інгібітором протеази. Після застосування Калетри протягом періоду від 12 до 100 тижнів суттєве зниження чутливості до лопінавіру порівняно з початковою величиною спостерігалось в ізолятах, отриманих у 4 із 23 пацієнтів із вірусною РНК у кількості, більше границі визначення (більше 400 копій/мл). Троє з цих пацієнтів раніше лікувались одним інгібітором протеази (нелфінавіром, індинавіром або саквінавіром), а одного пацієнта лікували одразу декількома інгібіторами протеази (індинавіром, саквінавіром і ритонавіром). У всіх цих 4 пацієнтів спостерігалось не менше 4 мутацій, пов'язаних з резистентністю до інгібітору протеази, яка виникла перед початком застосування Калетри. Після активізації вірусної активності в ізолятах цих пацієнтів з'явились додаткові мутації, деякі з яких були пов'язані з розвитком резистентності до інгібітору протеази. Проте на теперішній час існує недостатньо даних для ідентифікації пов'язаних з лопінавіром мутацій в ізолятах пацієнтів, які приймають Калетру. Оцінка таких мутацій ще триває.

Перехресна резистентність

До клінічні дослідження

Для інгібіторів протеази існує різний ступінь перехресної резистентності. Визначали активність лопінавіру in vitro проти клінічних ізолятів, отриманих у пацієнтів, яких раніше лікували одним інгібітором протеази. В ізолятах із більш ніж в 4 рази зниженою чутливістю до нелфінавіру (n=13) та саквінавіру (n=4) спостерігалось менш ніж 4-кратне зниження чутливості до лопінавіру. В ізолятах із більш ніж в 4 рази зниженою чутливістю до індинавіру (n=16) та ритона віру (n=3) спостерігалось зниження чутливості до лопінавіру відповідно в середньому в 5,7 та 8,3 разу. В ізолятах пацієнтів, яких раніше лікували за допомогою двох або більше інгібіторів протеаз, спостерігалось більш виражене зниження чутливості до лопінавіру.

Перехресна резистентність під час лікування Калетрою

Визначали активність інших інгібіторів протеази на ізолятах, що виявляли приріст резистентності до лопінавіру після терапії Калетрою: присутність перехресної резистентності до інших інгібіторів протеази була проаналізована на ізолятах отриманих у 18 пацієнтів, яких раніше лікували одним або декількома інгібіторами протеази, що зумовили збільшення фенотипічної резистентності до лопінавіру, під час лікування Калетрою виявлялась така сама перехресна резистентність або розвивалась нова перехресна резистентність до ритона віру, індинавіру та нелфінавіру. Всі активізовані віруси або зберігали повну чутливість, або проявляли помірне зниження чутливості до ампренавіру (у 8,5 разів на фоні 99-кратної резистентності до лопінавіру). Активізовані ізоляти, отримані у двох пацієнтів, яких раніше не лікували саквінавіром, зберігали повну чутливість до саквінавіру.

Генотипні кореляти зниженої фенотипної чутливості до лопінавіру у вірусах, які з'явились під дією інших інгібіторів протеази

Оцінювалася антивірусна активність лопінавіру in vitro проти 112 клінічних ізолятів, виділених у хворих, у яких, незважаючи на попереднє лікування одним чи декількома інгібіторами протеази, кількість РНК ВІЛ становила більше ніж 1000 копій/мл. В цій групі зниження чутливості in vitro до лопінавіру обумовлювало такі мутації у протеазі ВІЛ: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V і L90M.

Клінічні дослідження

Антивірусна активність Калетри у пацієнтів, яких раніше вже лікували інгібітором протеази.

Клінічне значення зниження чутливості in vitro до лопінавіру оцінювали по вірусологічній відповідній реакції на Калетру відносно початкового вірусного генотипу і фенотипу в 56 хворих, яких раніше не лікували інгібіторами ненуклеозидної зворотної транскриптази і в яких кількість РНК ВІЛ була більше 1000 копій/мл, незважаючи на попередню терапію за допомогою принаймні двох інгібіторів протеази, які відрізняються від нелфінавіру, індинавіру, саквінавіру та ритона віру (дослідження M98-957). Концентрація EC₅₀ лопінавіру проти 56 початкових вірусних ізолятів була у 0,5 – 96 разів вища, ніж EC₅₀ проти ВІЛ " дикого" типу. В 55 % початкових ізолятів (в 31 з 56) спостерігалось зниження чутливості до лопінавіру більше ніж в 4 рази. В середньому чутливість до лопінавіру в 31 ізоляті зменшувалась у 27,9 разу.

Через 48 тижнів лікування Калетрою, ефавірензом та інгібіторами нуклеозидної зворотної транскриптази концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові не більше 400 копій/мл спостерігалась у 93% (у 25 з 27), 73% (у 11 з 15) і 25% (у 2 з 8) хворих, які належали до груп із зниженням чутливості до лопінавіру на початку дослідження у менш ніж в 10 разів, у 10-40 разів і більше ніж в 40 разів відповідно. Крім того, концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові не більше 50 копій/мл спостерігалась у 81% (у 22 з 27), 60% (у 9 з 15) і 25% (у 2 з 8) хворих зазначених вище груп.

Крім того, концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові не більше 400 копій/мл спостерігалась у 91% (у 21 з 23) хворих, у яких в початкових вірусних ізолятах містилось до 5 мутацій, пов'язаних з резистентністю до інгібітору протеази. В 13 з цих 23 ізолятів мутації спостерігались у положенні 82, 84 та/або 90. Концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові не більше 400 копій/мл спостерігалась у 71 % (у 15 з 21) хворих, у яких у початкових вірусних ізолятах було по шість-сім, включаючи мутації у положенні 82, 84 та/або 90, а також багато інших мутацій. Концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові не більше 50 копій/мл спостерігалась у 33 % (у 2 з 6) хворих, у яких у початкових вірусних ізолятах містилось 8-10 мутацій відповідно. Частина відповіді, можливо, відноситься до противірусної діяльності ефавіренцу, особливо у пацієнтів, з скритою та надзвичайно стійкою резистентністю до лопінавіру.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості лопінавіру при введенні разом з ритонавіром вивчали у здорових дорослих добровольців та у ВІЛ-інфікованих осіб, при цьому не було отримано достовірної різниці між параметрами у цих групах. Лопінавір майже повністю розпадається під дією CYP3A. Ритонавір гальмує метаболічний розпад лопінавіру і, таким чином, обумовлює збільшення концентрації лопінавіру в плазмі крові. При порівнянні результатів різних досліджень показано, що при введенні Калетри в дозі 400/100 мг двічі на день ВІЛ-інфікованим пацієнтам середня концентрація лопінавіру при урівноваженому стані вища у 15-20 разів порівняно з концентрацією ритона віру. Концентрація ритона віру в плазмі крові становить менше 7 % від концентрації, яка спостерігається після введення ритона віру в дозі 600 мг двічі на день. В експериментах in vitro показано, що антивірусна ефективна концентрація EC₅₀ лопінавіру приблизно в 10 разів нижча за концентрацію ритона віру. Таким чином, антивірусна активність препарату Калетра обумовлена наявністю лопінавіру.

Всмоктування

При фармакокінетичному дослідженні ВІЛ-інфікованих осіб (n=21), які не були обмежені у їжі, багаторазове введення Калетри у дозі 400/100 мг двічі на день протягом 3-4 тижнів призводило до появи максимальної концентрації (С_max) лопінавіру в плазмі крові 9,6 ± 4,4 мкг/мл приблизно через 4 години після введення. Середня мінімальна концентрація при урівноваженому стані перед введенням ранкової дози становила 5,5 ± 4,0 мкг/мл. Величина AUC для лопінавіру через 12 годин після введення становила в середньому 82,8 ± 44,5 мкг. год./мл. Величина абсолютної біологічної доступності лопінавіру при введенні разом з ритонавіром у людей не встановлена. Після їжі (500 ккал, 25 % - з жирів) концентрація лопінавіру після введення Калетри у вигляді капсул або розчину не відрізнялась. При введенні препарату натще середні величини AUC і С_max для лопінавіру при застосуванні Калетри у вигляді розчину були на 22 % меншими порівняно з величинами, отриманими після введення капсул Калетри.

Вплив їжі на абсорбцію при пероральному введенні.

Біодоступність Калетри у вигляді м'яких капсул і розчину не відрізнялась при прийомі з їжею з помірним споживанням жирної їжі. Введення однієї капсули Калетри по 400/100 мг на фоні помірним вмістом жирів (500-682 ккал, 23-25 % - з жирів) супроводжувалось збільшенням AUC і С_max для лопінавіру в середньому відповідно на 48 % і 23 % порівняно із застосуванням препарату натще. При введенні розчину Калетри у цих умовах AUC і С_max для лопінавіру збільшувались відповідно на 80 % і 54 %. Введення Калетри разом з жирною їжею (872 ккал, 56 %   жирів) призводило у порівнянні із застосуванням натще до збільшення AUC і С_max для лопінавіру відповідно на 97 % і 43 % при введенні капсул і на 130 % та 56 % при введенні розчину. Для збільшення біодоступності і мінімізації коливань фармакокінетичних параметрів Калетру рекомендується приймати разом з їжею.

Розподіл.

При рівноважному стані приблизно 98-99 % лопінавіру зв'язується з білками плазми. Лопінавір здатний зв'язуватись як з альфа-1-ацидглікопротеїном, так і з альбуміном, але спорідненість лопінавіру з альфа-1-ацидглікопротеїном більша. При застосуванні Калетри у дозі 400/100 мг двічі на день зв'язування лопінавіру з білками при урівноваженому стані залишається постійним при широкому діапазоні концентрацій і не відрізняється у здорових людей та у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Метаболічний розпад

Експерименти in vitro на мікро сомах печінки людини показали, що лопінавір метаболізується переважно шляхом окислення. Лопінавір інтенсивно розпадається у печінці під дією системи цитохрому Р₄₅₀, зокрема, ізоферменту CYP3A. Ритонавір є потужним інгібітором активності CYP3A і тим самим гальмує розпад лопінавіру і обумовлює збільшення його концентрації у плазмі крові. Експерименти з міченим ¹⁴С-лопінавіром показали, що після введення людям одноразової дози Калетри 400/100 мг,

89 % від загальної радіо активності у плазмі крові було обумовлено незмінною активною речовиною. У людини ідентифіковано не менше 13 окиснювальних метаболітів лопінавіру. Показано, що ритонавір стимулює активність метаболічних ферментів і тим самим прискорює власний метаболічний розпад. При введенні повторних доз концентрація лопінавіру перед наступним дозуванням зменшується, стабілізація концентрації досягається приблизно через 10-16 днів.

Виведення

Після введення ¹⁴С-лопінавіру/ритона віру в дозі 400/100 мг через 8 днів разом з сечею і фекальними масами виводилось відповідно 10,4 ± 2,3% і 82,6 ± 2,5% ¹⁴С-лопінавіру від введеної дози. У незмінному стані знаходилось 2,2% та 19,8% лопінавіру відповідно у сечі і фекаліях. Після багаторазового введення препарату з сечею у незмінному стані виводилось менше 3 % лопінавіру від введеної дози. Період напів виведення лопінавіру протягом 12-годинної перерви між введеннями препарату в середньому становить 5-6 годин, а кліренс лопінавіру дорівнює 6-7 л/год.

Показники електрокардіограми: Інтервал QTcF був оцінений в рандомізованому плацебоконтрольованном дослідженні і в дослідженні з порівнянням (моксифлоксацин 400 мг один раз в добу) на 39 здорових дорослих добровольцях, з 10 вимірюваннями через 12 годин впродовж трьох днів. Максимальні середні (95% верхньої довірчої межі) значення в QTcF для плацебо становили 3,6 (6,3) і 13,1 (15,8) для дози лопінавір/ритона віру 400/100 мг двічі на добу, і понадтерапевтичої дози лопинавір/ритона віру 800/200 мг двічі на добу відповідно. Подовження інтервалу QRS від 6 мсек до 9.5 мсек, яке індукується високими дозами лопінавір/ритона віру (800/200 мг двічі в день), сприяє пролонгації QT. Два режими призводять до експозиції на третій день із значенням приблизно в 1,5 і 3 рази вище, ніж ті, які спостерігали з постійною рекомендованою дозою лопінавір/ритона віру один раз на добу або двічі на добу. При цьому не спостерігалося збільшення QTcF > 60 мсек в порівнянні з базовим або збільшення інтервалу QTcF, який не перевищував клінічно потенційно значущий поріг 500 мсек.

Помірне подовження інтервалу PR спостерігалося також у пацієнтів, які отримували лопінавір/ритонавір в такому ж дослідженні на третій день. Середні відхилення від базового для інтервалу PR значення були в межах від 11,6 мсек до 24,4 мсек протягом 12-годинного інтервалу. Максимальний інтервал PR становив 286 мсек.

Фармакокінетика у дітей.

Фармакокінетика лопінавір/ритона віру в пероральному розчині в дозах 300 мг/75 мг/м² двічі на добу і 230 мг/57.5 мг/м² двічі на добу була вивчена у 53 педіатричних пацієнтів віком від 6 місяців до 12 років. Стійки середні рівні AUC, С_max   та С_min становили 72.6 ± 31.1 mг•год/мл, 8.2 ± 2.9 mг/мл та 3.4 ± 2.1 mг/мл, відповідно після лопінавір/ритонавір у пероральному розчині в дозах 230 мг/57.5 мг/м² без невіра піну (n=12), та 85.8 ± 36.9 mг•год/мл, 10.0 ± 3.3 mг/мл та 3.6 ± 3.5 mг/мл, відповідно після лопінавір/ритонавір у пероральному розчині в дозах 30 0мг/75 мг/м² з невірапіном (n=12). Даний режим дозування забезпечив концентрації лопінавіру у плазмі подібні до концентрацій у дорослих пацієнтів, які одержують 400 мг/100 мг двічі на добу   без невіра піну.

Пацієнти літнього віку.

Фармакокінетика у літніх пацієнтів не вивчалася, але жодних відмінностей, залежних від віку або спадковості, не виявлено.

Ниркова недостатність.

Фармакокінетика Калетри не була вивчена у хворих на ниркову недостатність, проте нирковий кліренс лопінавіру є незначним, і зменшення загального кліренсу у хворих з нирковою недостатністю не очікується.

Печінкова недостатність.

Спостерігалися стійкі фармакокінетичні параметри лопінавіру у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з легким до помірного ступенем порушення функції печінки, у порівнянні з ВІЛ-інфікованими з нормальною функцією печінки; у багаторазовому вивченні визначалися дози лопінавір/ритона віру 400 мг/100 мг двічі на добу. Спостерігалося помірне збільшення загальної концентрації лопінавіру, приблизно на 30%, яке не мало клінічного значення.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: довгасті, оранжевого кольору м`які капсули, на поверхні яких чорним чорнилом нанесено логотип компанії та “PК”, містять прозору рідину фактично без сторонніх часточок.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.  

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі від 2 до 8 ^оС (в холодильнике). Капсули можна зберігати не в холодильнику при температурі нижче 25^оС протягом 42 днів, після чого залишок треба знищити.

Рекомендується зазначити на упаковці дату початку зберігання не в холодильнику.

Не піддавати надмірній дії тепла!

Упаковка. По 90 капсул у флаконі з поліетилену з кришкою з захистом від дітей, по 2 флакони в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Ебботт Лабораторіз Лтд, Великобританія, вироблено Кардінал Хелф 409, Інк, США/Abbott Laboratories Ltd, United Kingdom manufacture by Cardinal Health 409, Ink., USA

Місцезнаходження. Queenborough Kent ME 11 5EL, United Kingdom.

 

КАЛЕТРА (KALETRA)
ritonavir + lopinavir
Представительство: ЭББОТ		Владелец регистрационного удостоверения: ABBOTT LABORATORIES, Ltd.
код ATX: J05AE
Форма выпуска, состав и упаковка Капсулы желатиновые мягкие оранжевого цвета с черной надпечаткой логотипа фирмы и знаков "РК".   1 капс. лопинавир 133.3 мг ритонавир 33.3 мг Вспомогательные вещества: олеиновая кислота, пропиленгликоль, каcторового масла полиоксил 35, вода очищенная. Состав оболочки: желатин, сорбит безводный жидкий (смесь сорбита, сорбита безводного и маннита), глицерол, титана диоксид (Е171), краситель желтый (Е110), триглицериды, лецитин, черный краситель (пропиленгликоль, железа оксид черный (Е172), поливинил ацетат фталат, полиэтиленгликоль 400, аммония гидроксид. 90 шт. - флаконы полиэтиленовые (2) - пачки картонные. Раствор для приема внутрь бледно-желтого или золотистого цвета.   1 мл лопинавир 80 мг ритонавир 20 мг Вспомогательные вещества: этанол, сироп кукурузный с высоким содержанием фруктозы, пропиленгликоль, вода очищенная, глицерол, повидон, отдушка магнасвит-110 (смесь моноаммониевой соли глицирризината и глицерола), отдушка ванильная, касторового масла полиоксил 40, отдушка кондитерская, калия ацесульфам, натрия сахарин, натрия хлорид, масло ментоловое, натрия цитрат, лимонная кислота, ментол. 60 мл - флаконы из полиэтилентерефталата янтарного цвета в комплекте с дозатором (5) - пачки картонные. Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ Регистрационные №№: капс. желатиновые мягкие 133.3 мг+33.3 мг: 180 шт. - П №013751/01-2002, 19.02.02 р-р д/приема внутрь 80 мг+20 мг/1 мл: фл. 60 мл в компл. с дозатором 5 шт. - П №013751/02-2002, 19.02.02
Фармакологическое действие Комбинированный противовирусный препарат. Лопинавир - ингибитор протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует синтезу вирусных белков, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир ингибирует в печени опосредованный ферментом CYP3A4 метаболизм лопинавира, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови. Фармакокинетика Фармакокинетические исследования лопинавира в комбинации с ритонавиром у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов не выявили сколько-нибудь значимых различий между этими двумя группами. Всасывание При приеме препарата в дозе 400/100 мг 2 раза/сут в течение 3-4 нед. без каких-либо ограничений в пище величина Cmax составляет 9.6±4.4 мкг/мл и достигается через 4 ч после приема. Среднее значение Css в плазме крови перед приемом утренней дозы составило 5.5±4 мкг/мл. AUC лопинавира при 12-часовом интервале между приемами составила в среднем 82.8±44.5 мкг х ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром у человека не установлена. Влияние пищи на абсорбцию препарата, принимаемого внутрь: однократный прием 3 капсул препарата Калетра с умеренно жирной пищей (500-682 ккал, 22.7-25.1% за счет жиров) приводит к среднему повышению значений AUC лопинавира на 48% и Cmax лопинавира на 23%, по сравнению с данными при приеме препарата натощак. Пища, содержащая большое количество жиров (872 ккал, 55.8% за счет жиров), ведет к повышению значений AUC и Cmax лопинавира: для мягких капсул на 96% и 43% соответственно и для раствора для приема внутрь на 130% и 56% соответственно. Для повышения биодоступности и снижения вариабельности абсорбции препарат следует принимать во время еды. Распределение При равновесной концентрации в плазме крови лопинавир приблизительно на 98-99% связывается с белками. Лопинавир связывается как с альфа-1-кислым гликопротеином (AAG), так и с альбумином, но имеет более высокое сродство к AAG. В состоянии стабильного равновесия связь с белками остается постоянной при концентрациях, которые устанавливаются в крови после приема препарата в дозе 400/100 мг 2 раза/сут, и не отличается у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных. Метаболизм Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием цитохромной системы Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A4. Ритонавир представляет собой мощный ингибитор CYP3A4 и препятствует метаболизму лопинавира, что обеспечивает повышение концентрации лопинавира в плазме крови. В плазме крови обнаруживается не менее 13 окислительных метаболитов лопинавира. Основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью, являются 4-окси- и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары. Концентрации лопинавира при многократном приеме препарата стабилизируются в течение 10-14 дней. Выведение После однократного приема дозы 400/100 мг14C-лопинавира/ритонавира около 10.4±2.3% от принятой дозы14C-лопинавира обнаруживается в моче и 82.6±2.5% от принятой дозы14C-лопинавира обнаруживается в фекалиях. В моче обнаруживается 2.2% от принятой дозы лопинавира в неизмененном виде, а в фекалиях - 19.8%. После многократного приема менее 3% лопинавира выводится в неизмененном виде с мочой. T1/2 лопинавира при 12-часовом интервале составляет 5-6 ч, и клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет от 6 до 7 л/ч. Фармакокинетика в особых клинических случаях Дети: при приеме в дозе 300/75 мг/м2 2 раза/сут и 230/57.5 мг/м2 2 раза/сут - при Css в крови значения AUC, Cmax и Cmin лопинавира составили 72.6±31.1 мкг х ч/мл, 8.2±2.9 и 3.4±2.1 мкг/мл соответственно после приема препарата Калетра в дозе 230/57.5 мг/м2 2 раза/сут. Дозировка препарата 230/57.5 мг/м2 2 раза/сут обеспечивала концентрации лопинавира в плазме крови, соответствующие таковым у взрослых больных при приеме в дозе 400/100 мг 2 раза/сут. Фармакокинетика препарата Калетра не изучалась у пациентов пожилого возраста. По возрасту, по половой и расовой принадлежности различий в фармакокинетике у взрослых больных выявлено не было. Фармакокинетика у больных с почечной недостаточностью не изучалась, но в связи с тем, что почечный клиренс лопинавира незначителен, не ожидается повышения его концентрации в плазме крови и уменьшения общего клиренса у больных с почечной недостаточностью. Фармакокинетика при печеночной недостаточности не изучалась. Лопинавир и ритонавир первично метаболизируются и выводятся печенью, поэтому у больных с печеночной недостаточностью возможно повышение их концентрации в плазме крови (в настоящее время отсутствует опыт применения препарата у данной категории больных). Лопинавир и ритонавир в высокой степени связываются с белками и не удаляются при гемодиализе или перитонеальном диализе. Показания - ВИЧ-инфекция у взрослых и детей старше 2 лет (в составе комбинированной терапии). Наибольший опыт применения препарата Калетра накоплен у пациентов, ранее не получавших другие антиретровирусные препараты. Выбор препарата Калетра при лечении пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и получавших ранее ингибиторы протеазы, должен основываться на индивидуальном определении резистентности вируса и предшествующей терапии. Режим дозирования Рекомендуемая доза для взрослых и подростков составляет 400/100 мг (3 капс. или 5 мл раствора для приема внутрь) 2 раза/сут во время еды. Раствор для приема внутрь может использоваться у пациентов, испытывающих трудности при глотании. Рекомендуемая доза для детей старше 2 лет, поверхность тела которых составляет 1.3 м2 и более, - 3 капс. 2 раза/сут во время еды. Раствор для приема внутрь детям старше 2 лет назначают в дозе 230/57.5 мг/м2 2 раза/сут во время еды; максимальная доза - 400/100 мг 2 раза/сут. Доза 230/57.5 мг/м2 может быть недостаточна у некоторых детей, которые одновременно принимают невирапин или эфавиренз. В этом случае необходимо увеличить дозу до 300/75 мг/м2. Дозирование следует осуществлять с помощью дозировочного шприца. Площадь поверхности тела* (м2) Двукратная ежедневная доза (230/57.5 мг/м2) до 0.25 0.7 мл (57.5/14.4 мг) до 0.5 1.4 мл (115/28.8 мг) до 0.75 2.2 мл (172.5/43.1 мг) до 1 2.9 мл (230/57.5 мг) до 1.25 3.6 мл (287.5/71.9 мг) до 1.5 4.3 мл (345/86.3 мг) до 1.75 5 мл (402.5/100.6 мг) * Площадь поверхности тела (BSA) может быть рассчитана по следующей формуле: ВSА(м2)= квадратный корень из (рост в см х масса тела в кг/3600). Детям, поверхность тела которых составляет менее 1.3 м2, препарат назначают только в форме раствора для приема внутрь. Не рекомендуется использовать препарат Калетра у детей в возрасте до 2 лет вследствие ограничения данных в отношении эффективности и безопасности. На основании клинического опыта может рассматриваться увеличение дозы препарата до 533/133 мг (4 капсулы) 2 раза/сут при одновременном назначении с невирапином, особенно у больных с возможной пониженной чувствительностью к лопинавиру. У больных, которым ранее назначали ингибиторы протеазы, при применении в комбинации с эфавирензем доза препарата должна быть также увеличена до 533/133 мг (4 капсулы) 2 раза/сут. При этом следует учитывать, что указанное изменение дозы может быть недостаточным у некоторых пациентов. У больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность у больных с тяжелой почечной недостаточностью. Калетра должна использоваться с осторожностью у больных с умеренной печеночной недостаточностью. Рекомендуемой начальной дозой у больных с умеренной печеночной недостаточностью является 400/100 мг (3 капсулы) 2 раза/сут во время еды. Больным с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не следует назначать. Побочное действие Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, гастрит, гастроэнтерит, геморрагический колит, диарея, дисфагия, диспепсия, желтуха, запоры, метеоризм, нарушения стула, недержание кала, отрыжка, панкреатит, периодонтит, рвота, сиаладенит, стоматит, сухость во рту, тошнота, холангит, холецистит, эзофагит, энтерит, энтероколит, язвенный стоматит. Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: амнезия, апатия, атаксия, беспокойство, бессонница, психомоторное возбуждение, головная боль, головокружение, депрессия, дискинезии, инсульт, мигрень, нарушения вкуса, нарушения ориентации, нарушения процессов мышления, нарушения сна, невропатии, неприятные сновидения, нервозность, парестезии, периферический неврит, расстройства психики, сонливость, судороги, тремор, эмоциональная лабильность, энцефлопатия. Со стороны органов чувств: изменения зрения, средний отит, шум в ушах. Со стороны сердечно-сосудистой системы: варикозное расширение вен, васкулиты, мерцательная аритмия, повышение АД, постуральная гипотензия, сердцебиение, тахикардия, тромбозы глубоких вен, тромбофлебиты, увеличение длительности интервала PQ (PR) на ЭКГ. Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, бронхит, одышка, отек легких, ринит, синусит, фарингит. Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения. Со стороны эндокринной системы: гинекомастия, гипотиреоидизм, мужской гипогонадизм, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, синдром Кушинга. Со стороны обмена веществ: нарушение всасывания витаминов, анорексия, ацидоз, дегидратация, ожирение, снижение массы тела, снижение аппетита, повышение аппетита. Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, боли в спине, миалгия, некрозы костей. Со стороны мочевыделительной системы: нарушения мочеиспускания, нефроуролитиаз. Со стороны половой системы: нарушения эякуляции, снижение либидо. Дерматологические реакции: акне, доброкачественные новообразования кожи, изменения структуры ногтей, изменения цвета кожи, изъязвления кожи, кожная сыпь, кожный зуд, липодистрофия, облысение, потливость, макуло-папулезная сыпь, себорея, сухость кожи, фурункулез, экзема, эксфолиативный дерматит. Со стороны лабораторных показателей: повышение содержания глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, билирубина, мочевой кислоты в плазме крови, повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ, амилазы, изменения содержания натрия и фосфора в сыворотке крови. Прочие: аллергические реакции, астения, боли в груди, гриппоподобный синдром, загрудинные боли, лихорадка, недомогание, озноб, отечность лица, периферические отеки. Противопоказания - тяжелая печеночная недостаточность; - одновременное применение с астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цизапридом, пимозидом, амиодароном, алкалоидами спорыньи, флекаинидом, пропафеноном, рифампицином и препаратами, содержащими зверобой; - детский возраст до 2 лет; - повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру и другим компонентам препарата. Беременность и лактация Данные по использованию препарата Калетра у беременных женщин отсутствуют. ВИЧ-инфицированные матери при любых обстоятельствах не должны кормить грудью своих детей для предупреждения передачи ВИЧ. Особые указания У больных гепатитом В или С увеличивается риск повышения активности печеночных трансаминаз в крови. Отмечены случаи повышенной кровоточивости (включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы) у больных с гемофилией типа А и В, лечение которых осуществляли ингибиторами протеазы, при этом некоторым больным назначали дополнительно фактор свертывания крови VIII. Более чем в половине отмеченных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или начато вновь, если оно было прервано. Лечение препаратом может привести к повышению (иногда существенному) концентрации общего холестерина и триглицеридов, содержание которых следует определять до начала и во время терапии. Особую осторожность необходимо соблюдать больным с высокими исходными значениями липидного обмена в анамнезе. Лечение нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии с методиками, принятыми в клинической практике. Отмечены случаи развития панкреатита у больных, получавших препарат Калетра (в большинстве случаев больные страдали панкреатитом ранее и/или принимали другие препараты, которые могли способствовать развитию панкреатита). Больные с прогрессированием ВИЧ-инфекции могут иметь повышенный риск увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита. Возможность развития панкреатита должна рассматриваться в случае наличия клинической симптоматики (тошнота, рвота, боли в животе) или изменений лабораторных показателей (увеличение липазы или амилазы сыворотки крови). При обнаружении таких признаков и клинических проявлений лечение препаратом Калетра следует временно приостановить. Впервые диагностированные случаи заболевания сахарным диабетом, гипергликемии или декомпенсация существующего сахарного диабета отмечены у больных, которым назначали ингибиторы протеазы. В некоторых случаях гипергликемия проявлялась в тяжелой форме (иногда сопровождалась кетоацидозом). Комплексная антиретровирусная терапия, в т.ч. в комбинации с ингибиторами протеазы, у некоторых больных сочеталась с перераспределением жировой ткани. Препарат не снижает риск передачи ВИЧ-инфекции при половых контактах или через кровь (требуются соответствующие меры профилактики). У пациентов, принимающих препарат, могут развиться инфекционные или другие заболевания, ассоциированные с ВИЧ-инфекцией и СПИД. Имеются ограниченные данные в отношении паллиативной терапии у больных в случае отсутствия успеха при терапии препаратом Калетра. В настоящее время проводятся клинические исследования с целью выявления эффективности режимов паллиативной терапии (например, ампренавир или саквинавир). В настоящее время имеются ограниченные данные по использованию препарата у больных, ранее леченных ингибиторами протеазы. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Исследования по изучению влияния препарата Калетра на способность к управлению автомобилем или на работу с движущимися механизмами не проводились. Передозировка В настоящее время клинический опыт острой передозировки препарата у людей ограничен. Лечение: промывание желудка, введение активированного угля, поддержание функции жизненно важных систем организма, наблюдение за клиническим состоянием пациента. Диализ малоэффективен (высокая степень связывания с белками). Специфического антидота нет. Лекарственное взаимодействие Лопинавир и ритонавир in vitro ингибируют изофермент CYP3A4 системы цитохромов Р450. Одновременное назначение препарата Калетра и препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, амиодарон, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин), может увеличить или удлинить их терапевтическое действие и побочные эффекты. В концентрациях, использующихся в клинических условиях, не ингибирует CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2. Взаимодействие с антиретровирусными препаратами Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы В клинических исследованиях не отмечено изменений в фармакокинетике лопинавира при назначении препарата Калетра в комбинации со ставудином и ламивудином. Калетра снижает концентрации зидовудина и абакавира в плазме крови. Клиническая значимость этого взаимодействия не известна. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы При одновременном назначении с невирапином концентрация лопинавира снижается и может потребоваться увеличение дозы препарата Калетра до 533/133 мг (4 капс.) 2 раза/сут. При применении в комбинации с эфавирензем дозу препарата Калетра следует увеличить до 533/133 мг (4 капс.) 2 раза/сут. Делавирдин повышает концентрацию лопинавира в плазме крови. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами Концентрации антиаритмических препаратов (бепридила, лидокаина и хинидина) могут повышаться при одновременном назначении с Калетрой (следует соблюдать осторожность и, при возможности, контролировать их концентрацию в плазме крови). Препарат Калетра не следует применять одновременно с флекаинидом и пропафеноном. Концентрации варфарина могут изменяться при одновременном назначении с препаратом Калетра (рекомендуется контроль показателей свертывающей системы крови). Противоэпилептические препараты (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) снижают концентрацию лопинавира. Калетра повышает концентрации дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов (фелодипин, нифедипин, никардипин) в плазме крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин и симвастатин) в значительной степени метаболизируются CYP3A4, и при одновременном назначении с препаратом Калетра их концентрация в плазме может значительно повыситься (риск развития миопатии и рабдомиолиза). Сочетанное назначение этих препаратов не рекомендуется. Аторвастатин и церивастатин в меньшей степени метаболизируются CYP3A4. При одновременном назначении должны использоваться наименьшие эффективные дозы аторвастатина и церивастатина. Дексаметазон снижает концентрацию лопинавира в крови. AUC силденафила после его однократного приема в дозе 100 мг на фоне регулярного назначения ритонавира в дозе 500 мг 2 раза/сут на 1000% больше, чем без ритонавира. При одновременном применении препарата с силденафилом концентрация силденафила в крови увеличивается. Доза силденафила не должна превышать 25 мг за 48 ч. Одновременный прием препарата Калетра может повысить концентрацию циклоспорина и такролимуса в крови (рекомендуется более частое определение терапевтической концентрации этих препаратов до установления стабильного состояния). Концентрация в плазме кетоконазола и итраконазола может повыситься (дозы более 200 мг/сут не рекомендуются). Калетра умеренно увеличивает AUC кларитромицина. Больным с почечной/печеночной недостаточностью необходимо снижение дозы кларитромицина. Калетра снижает концентрацию метадона. Рекомендуется мониторирование концентрации метадона в плазме крови. В связи с тем, что концентрация этинилэстрадиола может снижаться, следует использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции при одновременном приеме эстрогеносодержащих контрацептивов и препарата Калетра. При одновременном приеме рифабутина и препарата Калетра в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина увеличивались в 3.5 и 5.7 раза соответственно (исходный препарат и активный 25-О-дезацетил метаболит) рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% (может возникнуть необходимость дальнейшего снижения дозы рифабутина). Рифампицин снижает концентрацию лопинавира, что может привести к значительному снижению терапевтической эффективности последнего. Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) снижает концентрацию активных веществ препарата Калетра в плазме, что может привести к снижению терапевтического эффекта и развитию резистентности. Возможно увеличение концентрации препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (хлорфенамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин), что повышает риск развития нарушений ритма. Не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия между препаратом Калетра и флувастатином, дапсоном, триметоприм/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом. Условия и сроки хранения Препарат следует хранить при температуре от 2° до 8°С (в холодильнике). Хранение препарата в холодильнике не требуется, если препарат будет использован в течение 42 суток (6 недель) после отпуска и температура хранения при этом не превысит 25°С. Рекомендуется написать на упаковке дату, когда препарат был извлечен из холодильника. Срок годности - 24 мес. Условия отпуска из аптек Препарат отпускается по рецепту.