Кампто - інструкція для медичного застосування

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

КАМПТО

(САМРТО)

Склад.

Діюча речовина: іринотекан; 1 мл розчину   містить  20 мг іринотекану гідро хлориду три гідрату;

допоміжні речовини: Д-сорбітол, кислота молочна, натрію   гідроксид, вода   для   ін`єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01X X19.

Клінічні характеристики.

Показання.

Моно терапія або комбінована терапія хворих:

• на метастатичний рак товстої або прямої кишки, що рецидиву вав або прогресував після терапії з застосуванням 5-фтор урацилу;

• з попередньо нелікованим   метастатичним раком товстої або прямої кишки;

• з не дрібноклітинною формою раку легенів;

• з дрібноклітинною формою раку легенів;

• на рак шийки матки;

• на рак яєчників;

• на неоперабельний або рецидивний рак шлунка;

• на рак стравоходу.

Іринотекан у комбінації з цетуксимабом показаний для лікування пацієнтів з рецептором епідермального фактору росту (РЕФР), що екс пресується при метастатичному коло ректальному раку після неефективної цитотоксичної терапії   іринотеканом .

Іринотекан у комбінації з 5-фтор урацилом, фоліновою кислотою та бевацизумабу показано як перша лінія лікування у пацієнтів з метастатичною карциномою ободової та прямої кишки.

Іринотекан призначений для моно терапії хворих:

- на неоперабельний або рецидивний рак молочної залози;

- на плоско клітинний рак шкіри;

- із злоякісною меланомою;

- із злоякісною лімфомою;

- на рак підшлункової залози;

- на гліому.

Протипоказання. Іринотекан протипоказаний пацієнтам   з підвищеною чутливістю до діючої речовини або допоміжних складників, в періоди вагітності і годування груддю.

Спосіб застосування та дози.

Іринотекан   слід вводити у вигляді розчину для внутрішньо венних інфузій протягом 30-90 хв. Кампто   перед інфузією повинен бути розчинений у 5 %   декстрозі для ін’єкцій (бажано) або 0,9 % розчині натрію хлориду для ін’єкцій для досягнення кінцевої концентрації 0,12-2,8 мг/мл.

Режим дозування при моно терапії

Режим дозування при моно терапії детально вивчали в терапії метастатичного коло ректального раку. Ці режими дозування можуть використовуватися і для лікування пацієнтів з іншими переліченими формами раку.

Початкова доза. Режим щотижневого дозування. Рекомендована початкова доза для моно терапії Кампто   становить 125 мг/м². Нижча початкова доза (наприклад 100 мг/м²) може бути рекомендована в таких випадках: пацієнти віком 65 років і старші, попередня екстенсивна променева терапія, статус тяжкості 2, підвищений рівень білірубіну або рак шлунка. Лікування слід проводити шляхом повторюваних 6-тижневих циклів, що включають у себе щотижневе лікування протягом 4 тижнів з подальшою перервою (2 тижні).

Режим дозування один раз   на 2 тижні. Звичайна рекомендована початкова доза Кампто   становить 250 мг/м² кожні 2 тижні шляхом внутрішньо венної інфузії. Нижча початкова доза (наприклад 200 мг/м²) може бути рекомендована в таких випадках: пацієнти віком 65 років і старші, попередня екстенсивна променева терапія, статус тяжкості 2, підвищений рівень білірубіну або рак шлунка.

Режим дозування один раз   на 3 тижні. Звичайна рекомендована початкова доза Кампто   для режиму дозування один раз на 3 тижні становить 350 мг/м². Нижча початкова доза (наприклад 300 мг/м²) може бути рекомендована в таких випадках: пацієнти віком 65 років і старші, попередня екстенсивна променева терапія, статус тяжкості 2, підвищений рівень білірубіну або рак шлунка.

Спеціальні групи

Пацієнти з порушеною функцією печінки. Режим моно терапії щотижневий.

Для пацієнтів з порушенням функції печінки рекомендовані такі початкові дози:

• при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 1,5-3 рази вище верхньої межі норми, при концентрації АЛТ/АСТ у сироватці крові в ≤5 разів вище верхньої межі норми початкова доза становить 60 мг/м²;

• при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 3,1-5 разів вище верхньої межі норми, при концентрації АЛТ/АСТ у сироватці крові в ≤5 разів вище верхньої межі норми початкова доза становить 50 мг/м²;

• при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в <1,5 разів вище верхньої межі норми, при концентрації АЛТ/АСТ у сироватці крові в 5,1-20 разів вище верхньої межі норми початкова доза становить 60 мг/м²;

• при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 1,5-5 разів вище верхньої межі норми, концентрації АЛТ/АСТ у сироватці крові в 5,1-20 разів вище верхньої межі норми початкова доза становить 40 мг/м².

Початкові дози для пацієнтів з порушенням функції печінки. Режим моно терапії кожні 3 тижні:

• при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в 1,5-3 рази вище верхньої межі норми початкова доза становить 200 мг/м²;

• при концентрації загального білірубіну в сироватці крові в > 3 рази вище верхньої межі норми застосування препарату не рекомендується (безпека і фармакокінетика іринотекану при застосуванні кожні 3 тижні, не були визначені для пацієнтів, в яких білірубін >3 рази перевищував верхню межу норми, тому даний режим не може бути рекомендований для таких пацієнтів).

Пацієнти з порушеною функцією нирок

Дослідження в цій популяції не проводилися. Тому при лікуванні пацієнтів з порушеною функцією нирок препарат слід застосовувати з обережністю. Іринотекан не рекомендується призначати пацієнтам, які знаходяться на діалізі.

Режими комбінованої терапії

Початкова доза

Іринотекан у комбінації   з 5-фтор урацилом (5-ФУ) і лейковорином. Кампто   у комбінації   з  5-фтор урацилом (5-ФУ) і лейковорином рекомендується для лікування хворих на метастатичний коло ректальний рак.

Рекомендована початкова доза Кампто   становить 125 мг/м², 500 мг/м² 5-фтор урацилу і 20  мг/м² лейковорину. Нижчі початкові дози Кампто (наприклад 100 мг/м²) і 5-ФУ (наприклад 400 мг/м²) можуть бути рекомендовані   у таких випадках: пацієнти віком 65 років і старше, попередня екстенсивна променева терапія, статус тяжкості 2, підвищений рівень білірубіну або рак шлунка. Лікування слід призначати в повторювані 6-тижневі цикли, що включають у себе щотижневе застосування препарату протягом 4 тижнів з подальшою перервою на 2 тижні.

Іринотекан у комбінації з цисплатином. Іринотекан досліджувався в комбінації з цисплатином для не дрібноклітинного і дрібноклітинного раку легенів, раку шийки матки, раку шлунка і раку стравоходу. Цей режим можна застосовувати в лікуванні пацієнтів з іншими зазначеними формами раку, за винятком коло ректального раку.

Рекомендована початкова доза становить 65 мг/м²   іринотекану і 30 мг/м² цисплатину. Нижча початкова доза Кампто  (наприклад 50 мг/м²) може бути рекомендована у таких випадках: пацієнти віком 65 років і старше, попередня екстенсивна променева терапія, статус тяжкості 2, підвищений рівень білірубіну або рак шлунка. Лікування слід призначати в повторювані 6-тижневі цикли, що включають у себе щотижневе застосування препарату протягом 4 тижнів, з подальшою перервою на 2 тижні.

Іринотекан у комбінації з цетуксимабом.  Спосіб застосування та дози   комбінованого застосування цетуксимабу   відповідає загальній інформації щодо препарату цетуксимаб. Зазвичай використовуються такі самі дози іринотекану, як при останніх циклах попереднього режима із застосуванням іринотекану. Іринотекан не повинен застосовуватися раніше ніж через 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу.

Іринотекан у комбінації з бевацизумабом. Спосіб застосування та дози бевацизумабу відповідають загальній інформації щодо препарату бевацизумаб. Бевацизумаб рекомендується застосовувати у комбінації з іринотеканом (125 мг/м²)/болюс 5-фтор урацил (500 мг/м²)/ фолінова кислота (20 мг/м²) один раз на тиждень 4 тижні кожні 6 тижнів.

Тривалість лікування

Для режимів моно терапії та комбінованої терапії лікування додатковими циклами Кампто   може бути продовжено на невизначений термін у пацієнтів, в яких досягається позитивна реакція з боку пухлини, або в пацієнтів, в яких пухлина залишається стабільною. Необхідно ретельно контролю вати пацієнтів щодо токсичності, а у випадку виникнення токсичних проявів, нечутливих до модифікації дози і звичайного підтримуючого лікування, терапію слід припинити.

Рекомендації щодо модифікації дози

Рекомендоване коригування дози протягом циклу терапії на початку кожного наступного циклу лікування для режимів моно терапії описано в нижченаведеній таблиці. Дані рекомендації ґрунтуються на токсичних властивостях, що виявлені при застосуванні Кампто. Для модифікацій на початку наступного циклу терапії дозу Кампто   слід зменшити відповідно до початкової дози попереднього циклу.

Рекомендовані модифікації дози протягом циклу терапії і на початку кожного наступного циклу терапії для Кампто, 5-фтор урацилу та лейковорину описані в нижченаведеній таблиці.

Рекомендовані модифікації дози для Кампто   і цисплатину на початку кожного циклу терапії, а також рекомендовані модифікації дози протягом циклу терапії описані в нижченаведених таблицях.

Рекомендована модифікація дози цетуксимабу при одночасному застосуванні з іринотеканом слід керуватися   повною інформацією призначення препарату цетуксимабу.

Рекомендована модифікація дози бевацизумабу: при одночасному застосуванні з препаратами іринотекан/5-фтор урацил /фолінова кислота слід керуватися   повною інформацією призначення препарату бевацизумабу.

Всі модифікації дози повинні ґрунтуватися на виявленій токсичності. Не слід   розпочинати новий цикл терапії, доки рівень токсичності не досягне рівня 2 або менше. Слід припинити лікування на 1-2 тижні для лікування токсичних наслідків хіміотерапії. Якщо пацієнт не видужав після 2-тижневої перерви, необхідно розглянути припинення застосування Кампто.

Рекомендовані   модифікації дози для режиму моно терапії

Не слід   розпочинати новий цикл терапії, доки кількість гранулоцитів не відновиться до ³1 500/мм³, а кількість тромбоцитів – до ³100 000/мм³ і повністю не припиниться діарея, пов’язана з попереднім лікуванням. Слід припинити лікування на 1-2 тижні для лікування інтоксикації, спричиненої хіміотерапією. Якщо пацієнт не видужав після 2-тижневої перерви, необхідно припинити застосування Кампто (див. таб. 1).

Таблиця 1. Рекомендовані   модифікації дози для режиму моно терапії

Рівень токсичності НІР (загальні критерії токсичності Національного інституту раку) (значення)	Протягом циклу лікування (щотижнево)
Немає токсичності	Підтримувати рівень дози
Нейтропенія
1. 1 500 до 1 999/мм3	Підтримувати рівень дози
2. 1 000 до 1 499/мм3	↓ на 25 мг/м2
3. 500 до 999/мм3	Пропустити дозу, потім ↓ на 25 мг/м2, коли повернеться до ≤ стадії 2
4. < 500/мм3	Пропустити дозу, потім ↓ на 50 мг/м2, коли повернеться до ≤ стадії 2
Пропасниця, що супроводжується нейтропенією (4-й рівень нейтропенії і ³ 2-го рівня   пропасниці)	Пропустити дозу, після корекції стану – ↓ на 50 мг/м2
Інші гематологічні симптоми токсичності	Модифікація дози при лейкопенії, тромбоцит опенії і анемії протягом циклу терапії і на початку наступного циклу також ґрунтується на НІР–критеріях токсичності і подібна до рекомендацій при нейтропенії
Діарея (частота випорожнення)
1. На 2-3 рази/добу > частоти до початку курсу	Підтримувати рівень дози
2. На 4-6 разів/добу > частоти до початку курсу	↓ на 25 мг/м2
3. На 7-9 разів/добу > частоти до початку курсу	Пропустити дозу, потім ↓ на 25 мг/м2, коли відновиться до ≤  рівня 2
4. На ³10 разів/добу > частоти до початку курсу	Пропустити дозу, потім ↓ на 50 мг/м2, коли відновиться до ≤  рівня 2
Інші не гематологічні симптоми токсичності (за винятком алопеції, анорексії і астенії)
1 рівень	Підтримувати рівень дози
2 рівень	↓ на 25 мг/м2
3 рівень	Пропустити дозу, потім ↓ на 25 мг/м2, коли відновиться до ≤  рівня 2
4 рівень	Пропустити дозу, потім ↓   на 50 мг/м2, коли відновиться до ≤  стадії 2

 

Рівень токсичності НІР (загальні критерії токсичності Національного інституту раку) (значення)	На початку наступного циклу лікування (після адекватної терапії) в порівнянні зі стартовою дозою в попередньому циклі лікування (всі модифікації дози ґрунтуються на найгірших попередніх проявах токсичності)
	Щотижнево	Кожні 2-3 тижні
Немає токсичності	­ на 25 мг/м2 до максимальної дози 150 мг/м2
Нейтропенія
1. 1 500 до 1 999/мм3	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
2. 1 000 до 1 499/мм3	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
3. 500 до 999/мм3	↓ на 25 мг/м2	↓ на 50 мг/м2
4. < 500/мм3	↓ на 50 мг/м2	↓ на 50 мг/м2
Пропасниця, що супроводжується нейтропенією (4-й рівень нейтропенії і ³ 2-го рівня   пропасниці)	↓ на 50 мг/м2	↓ на 50 мг/м2
Інші гематологічні симптоми токсичності
Діарея (частота випорожнення)
1. На 2-3 рази/добу > частоти до початку курсу	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
2. На 4-6 разів/добу > частоти до початку курсу	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
3. На 7-9 разів/добу > частоти до початку курсу	↓ на 25 мг/м2	↓ на 50 мг/м2
4. На ³10 разів/добу > частоти до початку курсу	↓ на 50 мг/м2	↓ на 50 мг/м2
Інші не гематологічні симптоми токсичності (за винятком алопеції, анорексії і астенії)
1 рівень	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
2 рівень	↓ на 25 мг/м2	↓ на 50 мг/м2
3 рівень	↓ на 25 мг/м2	↓ на 50 мг/м2
4 рівень	↓ на 50 мг/м2	↓ на 50 мг/м2

Рекомендовані модифікації дози для комбінованого режиму: Кампто, 5-ФУ і лейковорин

У пацієнтів необхідно відновити функцію кишечника до рівня, що передував лікуванню, без потреби в призначенні проносних засобів щонайменше протягом 24 годин перед наступним призначенням хіміотерапії. Не слід розпочинати новий цикл терапії, доки кількість гранулоцитів не відновиться до ³1 500/мм³_, кількість тромбоцитів – до ³100 000/мм³ і не зникне діарея, пов’язана з лікуванням. Слід припинити хіміотерапію на 1-2 тижні для лікування інтоксикації, пов’язаної з хіміотерапією. Якщо пацієнт не видужав після 2-тижневої перерви, слід розглянути питання про припинення застосування Кампто (див. таб. 2).

Таблиця 2. Рекомендовані модифікації дози для комбінованого режиму: Кампто, 5-ФУ і лейковорин.

Рівень токсичності НІР (значення)	Протягом циклу лікування	На початку наступного циклу лікування
Немає токсичності	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
Нейтропенія
1. 1 500 до 1 999/мм3	Підтримувати рівень дозиа	Підтримувати рівень дозиа
2. 1 000 до 1 499/мм3	↓ на 1 рівень дозиб	Підтримувати рівень дози
3. 500 до 999/мм3	Пропустити дозу, потім ↓ на 1 рівень дози,   коли відновиться до ≤ рівня 2	↓ на 1 рівень дозиб
4. < 500/мм3	Пропустити дозу, потім ↓ на 2 рівні дози,   коли відновиться до ≤ рівня 2б	↓ на 2 рівні дозиб
Пропасниця, що супроводжується нейтропенією (4-й рівень нейтропенії і ³ 2-го рівня   пропасниці)	Пропустити дозу, після корекції стану ↓ на 2 рівні дозиб	↓ на 2 рівні дозиб
Інші гематологічні симптоми токсичності	Модифікації дози при лейкопенії і тромбоцит опенії протягом циклу лікування і на початку наступного циклу терапії також ґрунтуються на критеріях токсичності і подібні до рекомендацій для нейтропенії
Діарея (частота випорожнення)
1. На 2-3 рази/добу > частоти до початку курсу	Пропустити дозу, доки не відновиться до початкового рівня (ПР), потім дати ту ж саму дозу	Підтримувати рівень дози
2. На 4-6 разів/добу > частоти до початку курсу	Пропустити дозу, потім ↓ на 1 рівень дози,   коли відновиться до ПР	Підтримувати рівень дози
3. На 7-9 разів/добу > частоти до початку курсу	Пропустити дозу, потім ↓ на  1 рівень дози,   коли відновиться до ПР	↓ на 1 рівень дози
4. На ³10 разів/добу > частоти до початку курсу	Пропустити дозу, потім ↓ на 2 рівні дози,   коли відновиться до ПР	↓ на 2 рівні дози
Інші не гематологічні симптоми токсичності (за винятком алопеції, анорексії і астенії)
1 рівень	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
2 рівень	Пропустити дозу, потім ↓ на 1 рівень дози,   коли відновиться до ≤ рівня 1	Підтримувати рівень дози
3 рівень	Пропустити дозу, потім ↓ на 1 рівень дози,   коли відновиться до ≤ рівня 2	↓ на 1 рівень дози
4 рівень	Пропустити дозу, потім ↓ на 2 рівні дози,   коли відновиться до ≤ рівня 2	↓ на 2 рівні дози
При мукозитах/стоматитах зменшують дозу лише 5-фтор урацилу, але не Кампто

а – відповідно до стартової дози попереднього циклу лікування;

б – Кампто  – 1 рівень зменшення дози становить 25 мг/м²; 5-фтор урацил – 1 рівень зменшення дози становить 100 мг/м²; доза лейковорину залишається 20 мг/м².

Модифікації дози на початку нового циклу комбінованої терапії цисплатину та Кампто  (мг/м²)

Ґрунтується на максимальній токсичності, що спостерігалась  у попередньому циклі

Не слід   розпочинати новий цикл терапії, доки кількість гранулоцитів не відновиться до ³1 500/мм³, а кількість тромбоцитів – до ³100 000/мм³ і повністю не припиниться діарея, пов’язана з лікуванням. Слід припинити лікування на 1-2 тижні для корекції токсичних проявів, пов’язаних з лікуванням. Якщо пацієнт не видужав після 2-тижневої перерви, слід припинити застосування Кампто (див. таб. 3).

Таблиця 3. Модифікації дози на початку нового циклу комбінованої терапії цисплатину та Кампто  (мг/м²)

Рівень токсичності НІР	Цисплатина	Камптоб
Гематологічні
Рівень 0,1,2, або 3	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 4	↓ на 1 рівень дози	↓ на 1 рівень дози
Пропасниця, що супроводжується нейтропенієюв, сепсис, тромбоцит опенія, що потребує трансфузії	↓ на 1 рівень дози	↓ на 1 рівень дози
Не гематологічні
Діарея
Рівень 0, 1 або 2	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 3 або 4	Підтримувати рівень дози	↓ на 1 рівень дози
Блювання
Рівень 0, 1 або 2	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 3	↓ на 1 рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 4	↓ на 1 рівень дози	↓ на 1 рівень дози
Сироватковий креатинін
<1,5 мг/дл	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
1,5-2 мг/дл	↓ на 2 рівні дози	Підтримувати рівень дози
> 2 мг/дл	Пропустити дозу	Підтримувати рівень дози
Ото токсичність
Рівень 0 або 1	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 2	↓ на 1 рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 3 або 4	Припинити застосування цисплатину	Підтримувати рівень дози
Нейро токсичність
Рівень 0 або 1	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 2	↓ на 1 рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 3 або 4	Припинити застосування цисплатину	Підтримувати рівень дози
Інші не гематологічні симптоми токсичності
Рівень 0, 1 або 2	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 3 або 4	↓ на 1 рівень дози	↓ на 1 рівень дози

а – цисплатина – рівень зменшення дози = 7,5 мг/м²;

б – Кампто  - рівень зменшення дози = 10 мг/м²;

в – нейтропенія з пропасницею визначається за критеріями загальної токсичності, версія 2 – температура ≥38,5 º С і супроводжується нейтропенією <1×10⁹/л.

Таблиця 4. Модифікації дози протягом комбінованого режиму цисплатину та   Кампто  (мг/м²).

Грунтується на максимальній токсичності, що виявлялася на початку циклу

Рівень токсичності НІР	Цисплатина	Камптоб
Гематологічні
Рівень 0 або 1	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 2	↓ на 1 рівень дози	↓ на 1 рівень дози
Рівень 3	↓ на 2 рівні дози	↓ на 2 рівні дози
Рівень 4	Пропустити дозу	Пропустити дозу
Пропасниця, що супроводжується нейтропенієюв, сепсис, тромбоцит опенія, що потребує трансфузії	Пропустити дозу	Пропустити дозу
Не гематологічні
Діарея
Рівень 0 або 1	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 2	Підтримувати рівень дози	↓ на 1 рівень дози
Рівень 3	Підтримувати рівень дози	Пропустити дозу
Рівень 4	Пропустити дозу	Пропустити дозу
Блювання
Рівень 0, 1 або 2	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 3	↓ на 1 рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 4	↓ на 1 рівень дози	↓ на 1 рівень дози
Сироватковий креатинін
<1,5 мг/дл	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
1,5-2 мг/дл	↓ на 2 рівні дози	Підтримувати рівень дози
> 2 мг/дл	Пропустити дозу	Підтримувати рівень дози
Ото токсичність
Рівень 0 або 1	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 2	↓ на 1 рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 3 або 4	Припинити застосування цисплатину	Підтримувати рівень дози
Нейро токсичність
Рівень 0 або 1	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 2	↓ на 1 рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 3 або 4	Припинити застосування цисплатину	Підтримувати рівень дози
Інші не гематологічні симптоми токсичності
Рівень 0 або 1	Підтримувати рівень дози	Підтримувати рівень дози
Рівень 2,3 або 4	Пропустити дозу	Пропустити дозу

а – цисплатин – рівень зменшення дози = 7,5 мг/м²;

б – Кампто  - рівень зменшення дози = 10 мг/м²;

в – нейтропенія з пропасницею визначається за критеріями загальної токсичності, версія 2 – температура ≥38,5º С і супроводжується нейтропенією <1×10⁹/л.

Побічні реакції.

Дані побічних ефектів екстенсивно накопичувалися та аналізувалися для програми досліджень при метастатичному коло ректальному раку, що рецидивує або прогресує після терапії на основі 5-ФУ (друга черга), і представлені нижче. Очікується, що побічні ефекти для інших призначень будуть подібними до таких при коло ректальному раку другої черги.

Побічні ефекти, що наведені у даному   розділі стосуються іринотекану. Відсутні дані, щодо впливу   цетуксимабу на профіль безпеки іринотекану або навпаки. У комбінації з цетуксимабом додатково повідомляється про побічні ефекти, притаманні цетуксимабу (наприклад такі, як вугре подібний висип), тому також слід звернутися до повної інформації, що стосується призначення цетуксимабу.  

Артеріальна гіпертензія 3 ступеня була основним значним фактором ризику при додаванні бевацизумабу до комплексу   іринотекан/5-фтор урацил /фолінова кислота. Збільшення побічних ефектів хіміотерапії ¾ ступеня - діареї та лейкопенії при цьому режимі не було значним порівняно з пацієнтами, що застосовують комбінацію іринотекан/5-фтор урацил /фолінова кислота окремо. Щодо іншої інформації про побічні реакції при комбінованому застосуванні з бевацизумабом,   слід керуватися повною інформацією стосовно цього препарату.

Від 100 – до 125–мг/м² режиму дозування моно терапії

Щотижневий режим дозування іринотекану був оцінений у пацієнтів з метастатичною карциномою товстого кишечника або прямої кишки, що рецидиву вала або прогресувала після терапії 5-ФУ. Випадки смерті були, ймовірно, пов’язані з препаратом. Спостерігалася сукупність медичних явищ, що є відомими ефектами іринотекану (мієлосупресія, нейтропенічний сепсис без пропасниці, тонко кишкова непрохідність, накопичення рідини, стоматит, нудота, блювання, діарея і дегідратація). Пропасниця, що супроводжується нейтропенією, визначена за НІР як 4-та стадія нейтропенії і 2-га стадія пропасниці. Первинними побічними діями, пов’язаними з препаратом, були діарея з/або без нудоти і/або блювання; нейтропенія/лейкопенія з/або без діареї і/або пропасниця; нудота і/або блювання.

Протягом циклу лікування і для наступних циклів на основі індивідуальної переносимості пацієнтам були проведені корекції дози іринотекану. Найбільш загальними причинами зниження дози були пізня діарея, нейтропенія і лейкопенія.

Від  300– до 350–мг/м²   режиму   дозування   моно терапії один раз на 3 тижні

Хворі на метастатичний коло ректальний рак, в яких хвороба прогресувала після попередньої терапії 5-ФУ, отримували іринотекан один раз кожні 3 тижні. Випадки смерті були потенційно пов’язані з лікуванням іринотеканом і віднесені відповідно до нейтропенічної інфекції, діареї 4-го ступеня і астенії.

Перелік побічних ефектів. Побічні ефекти, пов’язані із застосуванням препарату (рівень 1-4 НІР), які були виявлені більше, ніж у 10 % пацієнтів при режимі щотижневого дозування.

Порушення з боку травного тракту – пізня діарея, нудота, блювання, рання діарея, спазми кишечнику/біль, анорексія, стоматит.

Порушення з боку кровоносної та лімфатичної системи – лейкопенія, анемія, нейтропенія.

Загальні порушення – астенія, пропасниця.

Порушення метаболізму і обміну речовин – зменшення ваги тіла, дегідратація.

Порушення з боку   шкіри та підшкірної клітковини – алопеція.

Порушення з боку серцево-судинної системи – тромбоемболічні стани (включають стенокардію, артеріальний тромбоз, геморагічний та ішемічний інсульт, тромбофлебіт глибоких вен, емболію судин нижніх кінцівок, зупинку серця, інфаркт міокарда, ішемію міокарда, порушення периферичного кровообігу, емболію легеневих судин, раптову смерть, тромбофлебіт, тромбоз, порушення серцево-судинної системи).

Перелік побічних ефектів НІР 3-го і 4-го рівня, які спостерігалися в клінічних дослідженнях режимів дозування щотижня й один раз кожні 3 тижні (N=620), наведений нижче:

Порушення з боку травного тракту – пізня діарея, нудота, спазми кишечника/біль.

Порушення з боку кровоносної та лімфатичної системи – лейкопенія, нейтропенія.

Порушення з боку   шкіри та підшкірної клітковини – алопеція.

Побічні ефекти НІР 3-го і 4-го рівня, пов’язані із застосуванням препарату, які спостерігалися у клінічних дослідженнях у 1-10 % пацієнтів:

Інфекції та інвазії – інфекція.

Порушення з боку травного тракту – блювання, рання діарея, запор, анорексія, мукозит.

Порушення з боку кровоносної та лімфатичної системи – анемія, тромбоцит опенія.

Загальні порушення – астенія, пропасниця, біль.

Порушення метаболізму і обміну речовин – дегідратація, гіповолемія

Гепатобіліарні порушення – білірубінемія.

Дихальні, тора кальні і медіастинальні порушення – диспное.

Зміни лабораторних показників – підвищений рівень креатині ну.

Побічні ефекти НІР 3-го і 4-го рівня, пов’язані із застосуванням препарату, які спостерігалися в клінічних дослідженнях у менше, ніж 1 % хворих:

Інфекції та інвазії – сепсис.

Порушення травного тракту – захворювання прямої кишки, кандидоз травного тракту.

Загальні порушення – пропасниця, нездужання.

Порушення метаболізму і обміну речовин – зменшення ваги, гіпокаліємія, гіпомагнеземія.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини – висипи, шкірні прояви.

Розлади нервової системи – розлади ходи, сплутаність свідомості, головний біль.

Серцеві розлади – гіпотензія, синкопе, кардіоваскулярні порушення.

Розлади сечовивідної системи – інфекції сечовивідного тракту.

Розлади репродуктивної системи – біль у молочних залозах.

Зміна лабораторних показників – підвищений рівень лужної фосфатази, збільшення активності γ‑ глютамілтранспептидази (GGTP).

Повідомлено про такі додаткові випадки, пов’язані з препаратом у клінічних дослідженнях з іринотеканом, які не задовольняють критерії, зазначені вище як у >10 % 1-4–го рівня НІР,   або як 3-го і 4-го рівня НІР, пов’язаних з препаратом випадків: риніт, підвищене слиновиділення, міоз, сльозотеча, підвищене потовиділення, гіперемія, брадикардія, запаморочення, екстравазація, синдром лізису пухлини і утворення виразок товстого кишечника.

Пост реєстраційні   спостереження

Порушення з боку серцево-судинної системи

Випадки ішемії міокарда під час застосування іринотекану спостерігалися переважно у пацієнтів з існуючими супутніми серцевими захворюваннями, іншими відомими факторами ризику серцевих захворювань або попередньої цитотоксичної хіміотерапії.

Порушення з боку травного тракту

Було повідомлено про нечасті випадки кишкової непрохідності, ілеусу, мегаколон або шлунково-кишкової кровотечі і окремі випадки коліту, включаючи тифліт, ішемічний та виразковий коліт. У деяких випадках коліт був ускладнений виразками, кровотечею, ілеусом або інфекцією. Було відзначено випадки ілеусу без попереднього коліту, а також окремі випадки перфорації кишечнику.

Спостерігались поодинокі випадки симптоматичного панкреатиту або зростання рівнів панкреатичних ферментів.

Гіповолемія

Спостерігались окремі випадки порушення функції нирок і гострої ниркової недостатності, загалом у пацієнтів, які інфікувались і/або які виснажені через тяжкі шлунково-кишкові симптоми токсичності.

Були виявлені нечасті випадки ниркової недостатності, зниження тиску або недостатності   кровообігу в пацієнтів, які мали епізоди дегідратації, пов’язаної з діареєю і/або блюванням, або сепсисом.

Порушення з боку імунної системи

Повідомлено про реакції гіпер чутливості, включаючи тяжкі анафілактичні або анафілактоїдні реакції.

Порушення скелетно-м’язової і сполучної тканини

Повідомлено про ранні ефекти, такі як м’язова контрактура або судоми і парестезія.

Порушення з боку респіраторного тракту

Інтерстиціальна хвороба легенів, представлена у вигляді легеневих інфільтратів, є нечастою під час терапії іринотеканом. Повідомлено про ранні ефекти, такі як диспное.   Також повідомляється про епізоди гикавки.

Лабораторні показники

Повідомлено про окремі випадки гіпонатріємії, здебільшого пов’язаної з діареєю і блюванням. Дуже рідко повідомлялося підвищення рівнів трансаміназ (АСТ і АЛТ) за відсутності прогресуючих метастазів печінки.

Передозування. Разові дози іринотекану до 750 мг/м² призначалися пацієнтам з різними формами раку. Побічні ефекти у цих пацієнтів були подібні до тих, що повідомлялися при рекомендованих дозуваннях і режимах. Були отримані повідомлення про передозування в дозах, наближених до подвійних рекомендованих терапевтичних доз, що можуть бути фатальними. Найбільш значущими побічними реакціями були тяжка нейтропенія і тяжка діарея. Слід розпочати інтенсивне підтримуюче лікування для того, щоб запобігти дегідратації внаслідок діареї, а також для лікування інфекційних ускладнень. Для лікування передозування іринотекану немає жодного відомого антидоту.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Іринотекан справляє тератогенну дію на тварин і може завдати шкоди плоду при вагітності. Адекватні і відповідно контрольовані   дослідження щодо застосування Кампто   у вагітних не проводилися.

Якщо лікарський засіб застосовується   у період вагітності, або якщо пацієнтка завагітніла, то вона повинна бути поінформована про небезпеку застосування даного препарату під час вагітності.   Жінкам дітородного   віку необхідно рекомендувати застосування надійних засобів контрацепції під час лікування Кампто.

У   щурів радіо активність з’являється у молоці протягом 5 хв після внутрішньо венного введення міченого радіо активним ізотопом іринотекану і зростає в 65 разів відносно плазмових концентрацій протягом 4 год після введення. Оскільки існує небезпека розвитку небажаних реакцій у немовляти, на період лікування Кампто   слід припинити годування груддю.

Діти. Ефективність Кампто в педіатричній популяції не встановлена.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами. Пацієнтів треба поінформувати про можливість запаморочення або розладів зору протягом 24 годин після інфузії Кампто і рекомендувати відмовитися від керування автомобілем і роботи з потенційно небезпечними механізмами, якщо такі симптоми виявляються.

Особливості застосування. Як і відносно інших потенційно токсичних онкологічних препаратів, при приготуванні розчину Кампто   до інфузії потрібно бути обережними. Рекомендовано застосування рукавичок. При потраплянні   препарату на   шкіру негайно вимийте її водою з милом. При потраплянні   розчину   Кампто   на   слизові   оболонки   негайно   промийте їх водою.

Препарат до інфузії потрібно ретельно оглянути з метою виявлення можливого вмісту чужорідних часток і зміни кольору.

Введення. Кампто   слід вводити тільки під контролем лікаря, що має досвід застосування хіміотерапії в онкології. Відповідне лікування ускладнень можливе тільки при забезпеченні адекватної діагностики та стандартів терапії.

У нижчезазначених випадках Кампто   призначається тільки в тому разі, коли очікуваний ефект від застосування препарату перевищує можливий ризик:

- лікування пацієнтів з наявністю факторів ризику, особливо з функціональним статусом за шкалою ВООЗ = 2;

- у поодиноких випадках, коли пацієнти не дотримуються рекомендацій щодо запобігання виникненню побічних ефектів (зокрема за необхідності негайної та тривалої антидіарейної терапії разом з підвищеним вживанням рідини). Такі пацієнти потребують ретельного клінічного контролю.

Холінергічні симптоми. У пацієнтів можуть спостерігатися холінергічні симптоми, зокрема риніт, підвищена слинотеча, міоз, сльозотеча, потовиділення, припливи (вазодилатація), брадикардія та гіперперистальтика, яка може спричинити спазми кишечника та ранню діарею (діарею, що виникає протягом 8 годин після введення Кампто). Ці симптоми можуть виникати під час або відразу після введення Кампто, можуть бути пов’язані   з антихолін естеразною активністю препарату та з більшою ймовірністю спостерігаються при застосуванні вищих доз. Для таких пацієнтів може бути доцільним терапевтичне або профілактичне введення 0,25 -1 мг атропіну підшкірно або в/в (крім випадків протипоказань до такого лікування).

Екстравазація. Хоча Кампто   не чинить шкірно-наривної дії, слід запобігати процесу екстравазації. Для цього потрібен контроль місця інфузії з метою запобігання виникненню запалення. При виникненні екстравазації необхідно промити місце ін’єкції та прикласти до нього лід.

Печінка. У клінічних дослідженнях порушення активності печінкових ферментів 3-4–го ступеня   згідно з критеріями загальної токсичності Національного інституту раку (HIP) спостерігалося менше, ніж у 10 % пацієнтів. Зазвичай ці випадки спостерігаються за наявності печінкових метастазів та безпосередньо не пов’язані із застосуванням Кампто.

Кров. Кампто   часто спричиняє нейтропенію, лейкопенію та анемію, що можуть бути тяжкими, тому препарат не слід застосовувати для лікування пацієнтів з тяжкими порушеннями функції кісткового мозку. Зрідка може спостерігатися виражена тромбоцит опенія. У клінічних дослідженнях частота нейтропенії 3-4–го ступеня за критеріями HIP достовірно частіше спостерігається у пацієнтів, які раніше отримували променеву терапію ділянок таза та живота. Більший ризик розвитку 3-4–го ступеня нейтропенії виявляється у пацієнтів   з рівнями білірубіну в сироватці вище 1 мг/дл. Зв’язок частоти розвитку нейтропенії 3-4–го ступеня із віком або статтю не встановлений.

Нейтропенічна пропасниця (при нейтропенії 4-го ступеня HIP та пропасниці ³ 2 ступеня) зустрічається менше, ніж у 10 % пацієнтів у клінічних дослідженнях. Однак описані летальні випадки, пов’язані із сепсисом унаслідок нейтропенії на фоні лікування Кампто. Нейтропенічні ускладненя слід лікувати за допомогою антибіотиків. У випадках розвитку нейтропенічної пропасниці   або зниження абсолютної кількості нейтрофілів менше 1 000/мм³ лікування Кампто слід тимчасово припинити. При виникненні клінічно значущої нейтропенії слід зменшити дозу препарату.

Алергічні реакції. Описані випадки розвитку алергічних реакцій, включаючи тяжкі анафілактичні/анафілактоїдні реакції.

Імуносупресивний ефект/збільшення чутливості до інфекції. Застосування живих або живих атенуйованих  (ослаблених) вакцин у імуноскомпрометованих хіміотерапією (включаючи іринотекан) пацієнтів може призвести до тяжких або фатальних   інфекцій. Слід уникати вакцинації за допомогою живих вакцин   у пацієнтів, що отримують іринотекан. Вбиті або ін активовані вакцини можуть бути застосовані, однак відповідь на ці вакцини може бути знижена.

Пізня діарея. Пізня діарея (зазвичай виникає більше ніж через 8 годин після застосування Кампто) може бути тривалою та призводити до зневоднення, електролітного дисбалансу або сепсису і може становити загрозу для життя. У клінічних дослідженнях   при кожному з 3-тижневих курсів лікування середній термін виникнення   пізньої діареї був 5 днів після інфузії Кампто.   У клінічних дослідженнях   при кожному з 1-тижневих курсів лікування середній термін виникнення пізньої діареї був 11 днів після інфузії Кампто. При стартовій тижневій дозі 125 мг/м² середня тривалість пізньої діареї будь-якого ступеня становила 3 дні, а при діареї 3-4–го ступеня – 7 днів. Частота діареї 3-4–го ступеня   була вища у пацієнтів старше 65 років. При цьому також спостерігалися виразки кишечника, часто з кровотечами.

Для лікування пізньої діареї слід застосовувати лоперамід при перших ознаках слабо оформленого чи рідкого випорожнення або прискорення випорожнення кишечника. Рекомендований для дорослих режим прийому лопераміду становить 4 мг у вигляді стартової дози та по 2 мг кожні 2 години до припинення діареї протягом щонайменше 12 год. Вночі пацієнт повинен застосувати 4 мг лопераміду кожні 4 год. Тривалість застосування лопераміду становить не менше 12 год, але не більше 48 год через ризик розвитку паралітичної непрохідності. Премедикація лоперамідом не рекомендована. Хворі з діареєю   повинні перебувати під постійним наглядом, одержувати замісну терапію електролітами та рідиною у випадках зневоднення, і антибіотико терапію у випадку непрохідності, пропасниці або тяжкої нейтропенії. Крім випадків застосування антибіотико терапії   госпіталізація необхідна в таких ситуаціях:

- діарея у поєднанні з пропасницею;

- тяжка діарея (що потребує   внутрішньо венної гідратації);

- блювання у поєднанні з діареєю;

- діарея, що триває більше 48 год, незважаючи на високодозову терапію лоперамідом.

Після першого етапу лікування наступна тижнева фаза хіміотерапії може проводитися тільки при стабілізації моторики кишечника за відсутності необхідності антидіарейної хіміотерапії   не менше 24 год після   припинення діареї. При діареї 2-4–го ступеня слід зменшити дозу Кампто при наступній фазі лікування.

Хронічні захворювання кишечнику та/або кишкова непрохідність. Кампто не слід призначати до повної ліквідації обструкції кишечнику.

Нудота і блювання. Кампто є еметогенним засобом. Нудота і блювання часто бувають тяжкими і виникають у ході або відразу після інфузії препарату. Премедикація противоблювотними засобами (антиеметики) повинна проводитися в день лікування за 30 хв до початку інфузії   Кампто, за необхідності можливо застосування антиеметиків і на подальших етапах лікування. Пацієнти з блюванням у поєднанні з пізньою діареєю повинні бути терміново госпіталізовані.

Нервова система. Іноді спостерігається запаморочення, що може бути симптомом ортостатичної гіпотензії у пацієнтів із зневодненням.

Нирки. Може спостерігатися підвищення сироваткового креатині ну або азоту сечовини. Описані випадки гострої ниркової   недостатності, зазвичай пов’язані з інфекційними ускладненнями або зневодненням на фоні блювання та діареї. Також описані поодинокі випадки ниркової дисфункції на фоні синдрому лізису пухлини.

Дихальна система. Описані випадки диспное 3-4–го ступеня. Невідомо, яка роль злоякісних захворювань легенів або попередніх легеневих захворювань у розвитку диспное. У ранніх дослідженнях в Японії у невеликої кількості пацієнтів описаний потенційно загрозливий для життя пульмонарний синдром   із диспное, пропасницею та ретикулонодулярними проявами на рентгенограмі грудної клітки. Важко оцінити роль терапії Кампто у розвитку   зазначеного   синдрому, оскільки у цих пацієнтів також спостерігається рак легенів або попередні легеневі захворювання.

Зрідка спостерігається інтерстиціальна легенева патологія у вигляді легеневих інфільтратів, яка може мати летальні наслідки. Фактори ризику розвитку зазначеної патології включають попередні легеневі захворювання, застосування пневмотоксичних засобів, променевої терапії та колонієстимулюючого фактору. За наявності перелічених факторів ризику слід забезпечити постійний контроль розвитку респіраторних симптомів до та під час терапії Кампто.

Інші перестороги. Оскільки зазначений препарат містить сорбітол, він протипоказаний при спадковій непереносимості фруктози.

Окремі популяції

Діти. (див. розділ Діти).

Особи літнього віку. Для таких пацієнтів слід застосовувати спеціальні дозові рекомендації відповідно до обраного режиму дозування.

Печінкова недостатність. У пацієнтів з гіпербілірубінемією кліренс Кампто знижується і, відповідно, зростає ризик гепатотоксичності. Застосування Кампто у вигляді моно терапії у пацієнтів з концентраціями загального білірубіну сироватки, що втричі перевищують визначену верхню межу норми згідно з дозовою схемою одноразово кожні 3 тижні, не досліджувалося. Функції печінки слід контролю вати до початку лікування та потім щомісячно, а також за клінічними показаннями.

Променева терапія. У пацієнтів, які раніше отримували променеву терапію ділянок таза та живота, зростає ризик мієлосупресії при застосуванні Кампто. При лікуванні таких пацієнтів слід бути дуже обережними. Для цих пацієнтів слід   застосовувати спеціальні добові рекомендації відповідно до обраного режиму дозування.

Функціональний стан. У пацієнтів з поганим функціональним статусом зростає ризик побічних ефектів при застосуванні Кампто. Спеціальні рекомендації для пацієнтів з функціональним статусом 2 згідно з критеріями Східної об’єднаної групи з онкології (СОГО) слід застосовувати відповідно   до обраного режиму дозування. Пацієнтам з функціональним статусом 3 та 4 застосування Кампто протипоказано. У пацієнтів, які отримували Кампто/5-фтор урацил/лейковорин або 5-фтор урацил/лейковорин у порівняльних клінічних дослідженнях, вищі показники госпіталізації, нейтропенічної пропасниці, тромбоемболій, припинення першого циклу лікування та ранньої смерті були вище у пацієнтів з початковим функціональним статусом 2, в порівнянні з пацієнтами із статусом 0 та 1.

Рак шлунка. У хворих на рак шлунка зростає ризик мієлосупресії та інших проявів токсичності при лікуванні Кампто. Для лікування таких пацієнтів слід застосовувати нижчі стартові дози препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Блокатори нервово-м’язової провідності. Взаємодія між Кампто   і блокаторами нервово-м'язової передачі не може бути виключена. Оскільки Кампто має антихолін естеразну активність, можливе збільшення тривалості нервово-м'язової блокади при застосуванні суксаметонію, а також можлива антагоністична взаємодія щодо нервово-м'язової передачі при одночасному застосуванні з недеполяризуючими міо релаксантами.

Протипухлинні засоби. Побічні ефекти іринотекану, такі як мієлосупресія та діарея, будуть підсилені іншими протипухлинними засобами, які мають подібний профіль побічного ефекту.

Дексаметазон. Лімфоцитопенія визначалась у пацієнтів, які отримували іринотекан, і, можливо, призначення дексаметазону як антиеметика збільшує ймовірність лімфоцитопенії. Однак   серйозних опортуністичних інфекцій і специфічних ускладнень, характерних для лімфоцитопенії, не виникало.

Гіперглікемію спостерігали у хворих на діабет або при непереносимості глюкози під час застосування іринотекану. Ймовірно, що дексаметазон, який отримували як антиеметик, сприяв   виникненню гіперглікемії у деяких пацієнтів.

Послаблю вальні засоби. Послаблю вальні засоби, що застосовують протягом терапії іринотеканом, можуть погіршити переносимість або тяжкість діареї.

Сечогінні засоби. Вторинна дегідратація   при блюванні або діареї   може бути спричинена іринотеканом. Лікар може відмінити   сечогінні засоби   під час режиму дозування іринотеканом і в період активного блювання або діареї.

Проти судомні засоби. Одночасне застосування проти судомних препаратів, які індукують СYР 3А (наприклад карбамазепіну, фенобарбіталу або фенітоїну), спричиняє зменшення концентрацій активного метаболіту SN-38. Слід з обережністю призначати лікування   антиконвульсантами (що не індукують ферменти), щонайменше протягом тижня до початку лікування іринотеканом у пацієнтів, які потребують   терапії антиконвульсантами.

Кетоконазол. Кліренс іринотекану дуже скорочений у пацієнтів, які отримують   супутню терапію кетоконазолом, призводячи до зростання SN-38. Застосування кетоконазолу треба припинити принаймні за тиждень до початку терапії іринотеканом і не призначати його під час терапії іринотеканом.

Звіробій (Hypericum perforatum). Концентрація   активного метаболіту SN-38 зменшується у пацієнтів, які приймали Кампто одночасно з препаратами звіробою. Застосування цих препаратів треба припинити принаймі за тиждень до першого циклу терапії іринотеканом і не призначати їх під час терапії іринотеканом.

Атазанавіру сульфат. Супутнє застосування атазанавіру сульфату, інгібітора CYP3A4 та UGT1А 1 може збільшити системні концентрації SN-38, активного метаболіту іринотекану. Лікарі повинні брати це до уваги, коли призначають комбінацію зазначених препаратів.  

Бевацизумаб: у дослідженні плазмові концентрації іринотекану були однакові у пацієнтів, що застосовували   іринотекан/5-фтор урацил /фолінову кислоту окремо або   у комбінації з бевацизумабом. Концентрації SN-38, активного метаболіту іринотекану була в середньому на 33 % вище у пацієнтів, що застосовували іринотекан/5-фтор урацил /фолінову кислоту у комбінації з бевацизумабом   порівняно із застосуванням окремо. Враховуючи високу варіабельність поміж пацієнтами та обмежену кількість зразків, точно не з’ясовано, чи зумовлено підвищення рівнів SN-38 препаратом бевацизумаб. Також спостерігається незначне підвищення побічних ефектів - діареї та лейкопенії. При застосуванні комбінації іринотекан/5-фтор урацил /фолінова кислота та бевацизумабу у пацієнтів редукція дози була більшою.

У пацієнтів, у яких розвинулася тяжка діарея, лейкопенія або нейтропенія при застосуванні бевацизумабу та іринотекану, потрібно модифікувати дозу іринотекану відповідно до   наведених рекомендацій у розділі «Спосіб застосування та дози».

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Іринотекану гідро хлорид – протипухлинний засіб, представник інгібіторів топоізомерази І. Іринотекан є напівсинтетичним похідним камптотецину, екстракту алкалоїду з рослини Camptotheca acuminata (камптотека шпичаста).

Іринотекан та його активний метаболіт SN-38 зв’язуються з комплексом топоізомераза І-ДНК і попереджують релігацію цих однониткових послідовностей. Останні дослідження свідчать, що цито токсичність іринотекану пов’язана з пошкодженням двониткової ДНК у процесі її синтезу, коли фермент реплікації взаємодіє із четвертинним комплексом, утвореним топоізомеразою І, ДНК та іринотеканом або SN-38.

Іринотекан є водорозчинним попередником ліпофільного метаболіту SN-38. SN-38 утворюється з іринотекану шляхом карбоксилестеразаопосередкованого карбонатного зв’язування між камптотецином та дипіперидин овим бічним ланцюгом. Як інгібітор топоізомерази І, виділеної з ліній пухлин людини та гризунів, SN-38 приблизно в 1 000 разів потужніший, ніж іринотекан. Аналіз цитотоксичності in vitro свідчить, що потужність SN-38 порівняно з іринотеканом варіює від 2 до 2 000. Однак показники площі під кривою співвідношення концентрація/час (АUС) у плазмі для SN-38 становлять 2-8% від таких для іринотекану. І іринотекан, і SN-38 існують в активній лактонній та неактивній гідроксильній   аніонній формі. Між цими формами існує рН-залежна рівновага. При цьому кисла рН прискорює утворення лактону, тоді як лужна рН прискорює утворення гідроксильної аніонної форми.

Фармакокінетика. Після внутрішньо венної інфузії у людини плазмові концентрації іринотекану знижуються мультиекспоненціонально, при цьому середнє значення періоду напіврозпаду становить 6 год. Середнє значення періоду напіврозпаду SN-38 становить        10 год. Середні значення періоду напіврозпаду лактонної та гідроксильної аніонної форми іринотекану та SN-38 подібні до таких в іринотекані та SN-38 в цілому, оскільки ці форми знаходяться в рівновазі.

У діапазоні доз 50-350мг/м² AUC для іринотекану зростає лінійно та дозозалежно; AUC для SN-38 зростає менше, ніж пропорційно дозі. Максимальні концентрації SN-38 загалом спостерігаються через 1 год після закінчення 90-хвилинної інфузії іринотекану.

Іринотекан помірно зв’язується з білками плазми (30-68 %). SN-38 інтенсивно зв’язується з білками плазми (приблизно 95 %). Іринотекан та SN-38   переважно зв’язуються з альбуміном.

Метаболічна конверсія іринотекану в активний метаболіт SN-38 опосередкована ферментом карбоксилестеразою і відбувається в печінці. В подальшому SN-38 утворює глюкуронідний метаболіт шляхом кон’югації. SN-38–глюкуронід має 1/50-1/100 цитотоксичної активності SN-38 при аналізі на двох лініях клітин in vitro. Розподіл іринотекану у людини досліджений не повністю. Екскреція іринотекану із сечею   становить 11-20 %, SN-38 – менше 1 %, SN-38 - глюкуроніду – 3 %. Кумулятивна екскреція іринотекану та його метаболітів (SN-38 та SN-38 - глюкуроніду) з жовчю та сечею протягом 48 год після введення іринотекану коливається від 25 % (100 мг/м²) до 50 % (300 мг/м²).

Фармакокінетика в окремих популяціях

Особи літнього віку. Дослідження не виявили різниці фармакокінетики іринотекану, SN-38 і SN-38-глюкуроніду в осіб літнього віку і молодше 65 років. Кінцевий термін напіврозпаду іринотекану в осіб молодше 65 років становив 5,5 год, а в осіб старше 65 років – 6 год. AUC_0-24 для SN-38 у пацієнтів старше 65 років була на 11 % вище, ніж у пацієнтів молодшого віку. Ця різниця не була статистично достовірною.

Стать. Фармакокінетика іринотекану не залежить від статі.

Раса. Особливості фармакокінетики іринотекану у пацієнтів різних рас не досліджували.

Печінкова недостатність. Кліренс іринотекану знижується у пацієнтів з порушеннями функцій печінки, при цьому концентрації SN-38 зростають. Вираженість цього ефекту залежить від ступеня порушень функцій печінки, визначеного шляхом оцінки концентрацій загального білірубіну і трансаміназ у сироватці.

Ниркова недостатність. Вплив ниркової недостатності на фармакокінетику іринотекану не досліджували.

Фармацевтичні характеристики:

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, злегка жовтуватий розчин;

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 º С.

Розчин є фізично і хімічно стабільним протягом 24 год при кімнатній температурі та відповідному флуоресцентному світлі.

Розчин препарату у 5 % декстрозі для ін’єкцій, що зберігається в холодильнику та захищений від світла, фізично та хімічно стабільний протягом 48 год. Охолодження розчину з 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій не рекомендується, зважаючи на спорадичні випадки утворення наявних домішок. У зв’язку з можливою мікробною контамінацією при розчиненні рекомендується застосовувати розчин протягом 24 год при його зберіганні в холодильнику або протягом 6 год – при кімнатній температурі. Заморожування ампул   з Кампто або розчину Кампто не допускається, оскільки це призводить до преципітації препарату.

Упаковка. Концентрат для приготування розчину для інфузій по 5 мл (100 мг/5 мл) у флаконах №1 з коричневого скла або пластика з гумовою пробкою                            (внутрішня поверхня якої вкрита тефлоном), обтиснутих алюмінієвими ковпачками з кольоровою поліпропіленовою шляпкою. Флакон пакується в коробку з картону.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.  

1. Авентіс Фарма   Дагенхем, Великобританія/ Aventis Pharma Dagenham;

2. Актавіс Італія С. п. А., Італія/ Actavis Italia S.p.A., Italy;

3. Пфайзер (Перс) Пті Лімітед, Австралія/ Pfizer (Perth) Pty Limited, Australia

4. Якулт Хонша Ко Лтд, Японія/ Yakult Honsha Co Ltd., Japan.  

Місцезнаходження.  

Rainham Road South, Dagenham, Essex, RM10 7XS, United Kingdom.

Viale Pasteur, 10, 20014 Nerviano (Milan), Italy.

антинеопластическое средство, полусинтетическое производное камптотецина — алкалоида растения камптотека остроконечная (Camptotheca acuminata), специфический ингибитор топоизомеразы I.

Иринотекан и его активный метаболит SN-38 связываются с комплексом топоизомераза I — ДНК и предупреждают религацию этих одноцепочечных последовательностей. Последние исследования свидетельствуют о том, что цитотоксичность иринотекана связана с повреждением двуцепочечной ДНК в процессе ее синтеза, когда фермент репликации взаимодействует с четвертичным комплексом, образованным топоизомеразой I, ДНК и иринотеканом или SN-38.

Иринотекан является водорастворимым предшественником липофильного метаболита SN-38. SN-38 образуется из иринотекана путем карбоксилэстераза-опосредованного карбонатного связывания между камптотецином и дипиперидиновой боковой цепью. Как ингибитор топоизомеразы I, выделенной из линий опухолей человека и грызунов, SN-38 приблизительно в 1000 раз активнее, чем иринотекан. Анализ цитотоксичности in vitro свидетельствует, что активность SN-38 по сравнению с иринотеканом варьирует от 2 до 2000. Однако значения показателя АUС для SN-38 составляют 2–8% таковых для иринотекана. И иринотикан, и SN-38 существуют в активной лактонной и неактивной гидроксильной анионной форме. Между этими формами существует рН-зависимое равновесие. При этом кислая рН ускоряет образование лактона, тогда как щелочная рН ускоряет образование гидроксильной анионной формы.

После в/в инфузии у человека концентрация иринотекана в плазме крови снижается мультиэкспоненционально, при этом среднее значение периода полувыведения составляет 6 ч. Среднее значение периода полувыведения SN-38 составляет 10 ч. Средние значения периода полувыведения лактонной и гидроксильной анионной формы иринотекана и SN-38 подобны таковым для иринотекана и SN-38 в целом, поскольку эти формы находятся в равновесии.
В диапазоне доз 50–350 мг/м² AUC для иринотекана увеличивается линейно и дозозависимо; AUC для SN-38 увеличивается медленнее, чем повышается доза. Максимальная концентрация SN-38 достигается через 1 ч после окончания 90-минутной инфузии иринотекана.

Иринотекан умеренно связывается с белками плазмы крови (30–68%). SN-38 интенсивно связывается с белками плазмы крови (приблизительно 95%). Иринотекан и SN-38 преимущественно связываются с альбумином.
Метаболическая конверсия иринотекана в активный метаболит SN-38 опосредована ферментом карбоксилэстеразой и происходит в печени. В дальнейшем SN-38 образует глюкуронидный метаболит путем конъюгации. SN-38-глюкуронид имеет ¹/₅₀–¹/₁₀₀ цитотоксической активности SN-38 при анализе на 2 линиях клеток in vitro. Распределение иринотекана у человека не полностью изучено. Экскреция иринотекана с мочой составляет 11–20%, SN-38 ≤1%, SN-38-глюкуронида — 3%. Кумулятивная экскреция иринотекана и его метаболитов (SN-38 и SN-38-глюкуронида) с желчью и мочой на протяжении 48 ч после введения иринотекана колеблется от 25% (100 мг/м²) до 50% (300 мг/м²).
В исследованиях не выявили различий фармакокинетики иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида у лиц пожилого возраста и лиц в возрасте до 65 лет. Конечный период полувыведения иринотекана у лиц в возрасте до 65 лет составлял 5,5 ч, а у лиц в возрасте старше 65 лет — 6 ч. AUC_0–24 для SN-38 у пациентов в возрасте старше 65 лет была на 11% выше, чем у пациентов младшего возраста. Это различие не было статистически достоверным.

Фармакокинетика иринотекана не зависит от пола.
Клиренс иринотекана снижается у пациентов с нарушением функции печени, при этом концентрация SN-38 повышается. Выраженность этого эффекта зависит от степени нарушения функции печени, определенной путем оценки концентрации общего билирубина и активности трансаминаз в сыворотке крови.

монотерапия или комбинированная терапия у пациентов:
с метастазирующим раком толстого кишечника или прямой кишки, который рецидивировал или прогрессировал после терапии с применением флуороурацила;
с ранее нелеченным метастазирующим раком толстого кишечника или прямой кишки;
с немелкоклеточной формой рака легкого;
с мелкоклеточной формой рака легкого;
с раком шейки матки;
с раком яичника;
с иноперабельным или рецидивирующим раком желудка;
с раком пищевода.
Иринотекан в комбинации с цетукимабом показан для лечения пациентов с рецептором эпидермального фактора роста (РЭФР), который экспрессируется при метастазирующем колоректальном раке после неэффективной цитотоксической терапии иринотеканом.
Иринотекан в комбинации с флуороурацилом, фолиновой кислотой и бевацизумабом показан в качестве первой линии лечения пациентов с метастатической карциномой ободочной и прямой кишки.
Иринотекан предназначен для монотерапии пациентов:
с иноперабельным или рецидивирующим раком молочной железы;
с плоскоклеточным раком кожи;
со злокачественной меланомой;
со злокачественной лимфомой;
с раком поджелудочной железы;
с глиомой.

иринотекан вводят в виде р-ра для в/в инфузий на протяжении 30–90 мин. Кампто перед инфузией растворяют в 5% р-ре декстрозы для инъекций (желательно) или 0,9% изотоническом р-ре натрия хлорида для инъекций для достижения конечной концентрации 0,12–2,8 мг/мл.

Режим дозирования при монотерапии
Режим дозирования при монотерапии детально изучали в терапии пациентов с метастазирующим колоректальным раком. Эти режимы дозирования можно использовать и для лечения пациентов с другими указанными формами рака.

Начальная доза. Режим еженедельного дозирования
Рекомендуемая начальная доза для монотерапии Кампто составляет 125 мг/м². Более низкая начальная доза (например 100 мг/м²) может быть рекомендована в таких случаях: пациентам в возрасте 65 лет и старше, предшествующая экстенсивная лучевая терапия, статус тяжести 2, повышенный уровень билирубина в крови, рак желудка. Лечение следует проводить путем повторяемых 6-недельных циклов, включающих еженедельное лечение на протяжении 4 нед с дальнейшим перерывом (2 нед).

Режим дозирования 1 раз в 2 нед
Обычная рекомендуемая начальная доза Кампто составляет 250 мг/м² каждые 2 нед путем в/в инфузии. Более низкая начальная доза (например 200 мг/м²) может быть рекомендована в таких случаях: пациентам в возрасте 65 лет и старше, предшествовавшая экстенсивная лучевая терапия, статус тяжести 2, повышенный уровень билирубина в крови, рак желудка.

Режим дозирования 1 раз в 3 нед
Обычная рекомендуемая начальная доза Кампто для режима дозирования 1 раз в 3 нед составляет 350 мг/м². Более низкая начальная доза (например 300 мг/м²) может быть рекомендована в таких случаях: пациентам в возрасте 65 лет и старше, предшествующая экстенсивная лучевая терапия, статус тяжести 2, повышенный уровень билирубина в крови, рак желудка.

Пациенты с нарушенной функцией печени. Еженедельный режим терапии
Пациентам с нарушением функции печени рекомендуются такие начальные дозы: при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1,5–3 раза выше верхней границы нормы, при активности АлАТ/АсАТ в сыворотке крови в 5 раз выше верхней границы нормы начальная доза составляет 60 мг/м²;
при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 3,1–5 раз выше верхней границы нормы, при активности АлАТ/АсАТ в сыворотке крови в 5 раз выше верхней границы нормы начальная доза составляет 50 мг/м²;
при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1,5 раза выше верхней границы нормы, при концентрации АлАТ/АсАТ в сыворотке крови в 5,1–20 раз выше верхней границы нормы начальная доза составляет 60 мг/м²;
при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1,5–5 раз выше верхней границы нормы, концентрации АлАТ/АсАТ в сыворотке крови в 5,1–20 раз выше верхней границы нормы начальная доза составляет 40 мг/м².

Начальные дозы для пациентов с нарушением функции печени. Режим монотерапии каждые 3 нед
При концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1,5–3 раза выше верхней границы нормы начальная доза составляет 200 мг/м²;
при концентрации общего билирубина в сыворотке крови более чем в 3 раза выше верхней границы нормы применение препарата не рекомендуется (безопасность и фармакокинетика иринотекана при применении каждые 3 нед не определены для пациентов, у которых уровень билирубина в крови более чем в 3 раза превышал верхнюю границу нормы, поэтому данный режим не может быть рекомендован для этих пациентов).

Пациенты с нарушенной функцией почек
Исследования в этой популяции не проводили, поэтому при лечении пациентов с нарушенной функцией почек начального уровня препарат следует применять с осторожностью. Иринотекан не рекомендуется назначать пациентам, находящимся на диализе.

Режимы комбинированной терапии
Начальная доза
Иринотекан в комбинации с флуороурацилом и кальция фолинатом
Кампто в комбинации с флуороурацилом и кальция фолинатом рекомендуют для лечения больных метастазирующим колоректальным раком.
Рекомендуемая начальная доза Кампто составляет 125 мг/м², 500 мг/м² флуороурацила и 20 мг/м² кальция фолината. Более низкие начальные дозы Кампто (например 100 мг/м²) и флуороурацила (например 400 мг/м²) могут быть рекомендованы в таких случаях: пациентам в возрасте 65 лет и старше, предшествовавшая экстенсивная лучевая терапия, статус тяжести 2, повышенный уровень билирубина в крови, рак желудка. Лечение следует назначать в виде повторяемых 6-недельных циклов, включающих еженедельное применение препарата на протяжении 4 нед с дальнейшим перерывом на 2 нед.

Иринотекан в комбинации с цисплатином
Иринотекан исследовали в комбинации с цисплатином для лечения пациентов с немелкоклеточным и мелкоклеточным раком легкого, рака шейки матки, рака желудка и рака пищевода. Этот режим можно применять в лечении пациентов с другими указанными формами рака, за исключением колоректального.
Рекомендуемая начальная доза составляет 65 мг/м² иринотекана и 30 мг/м² цисплатина. Более низкая начальная доза Кампто (например 50 мг/м²) может быть рекомендована в таких случаях: пациентам в возрасте 65 лет и старше, предшествовавшая экстенсивная лучевая терапия, статус тяжести 2, повышенный уровень билирубина в крови, рак желудка. Лечение следует назначать в виде повторяемых 6-недельных циклов, включающих еженедельное применение препарата на протяжении 4 нед, с дальнейшим перерывом на 2 нед.

Иринотекан в комбинации с цетуксимабом
Способ применения и дозы комбинированного применения цетуксимаба соответствуют общей информации по этому препарату. Иринотекан применяется обычно в тех же дозах, что и в последних циклах предыдущего режима с его применением. Иринотекан не следует применять ранее чем через 1 ч после завершения инфузии цетуксимаба.

Иринотекан в комбинации с бевацизумабом
Способ применения и дози бевацизумаба соответствуют общей информации о препарате бевацизумаб. Бевацизумаб рекомендуется применять в комбинации з иринотеканом (125 мг/м²)/болюс флуороурацил (500 мг/м²)/ фолиновая кислота (20 мг/м²) 1 раз в нед в течение 4 нед каждые 6 нед.

Продолжительность лечения
Для режимов монотерапии и комбинированной терапии дополнительные циклы Кампто можно проводить неопределенный срок у пациентов, у которых достигается положительная реакция воздействия на опухоль, или у пациентов, у которых опухоль остается стабильной. Необходимо регулярно наблюдать пациентов для своевременного выявления признаков токсичности, а в случае возникновения токсических проявлений, не уменьшающихся при снижении дозы и проведении обычной поддерживающей терапии, лечение следует прекратить.

Рекомендации по коррекции дозы
Рекомендуемая коррекция дозы на протяжении цикла терапии в начале каждого следующего цикла лечения для режимов монотерапии описана в нижеприведенной таблице. Данные рекомендации основываются на токсических свойствах, выявленных при применении Кампто. Для коррекции в начале следующего цикла терапии дозу Кампто нужно снизить согласно начальной дозе предыдущего цикла.

Рекомендуемая коррекция дозы на протяжении цикла терапии и в начале каждого следующего цикла терапии для Кампто, флуороурацила и фолиновой кислоты описаны в таблице ниже.

Рекомендуемая коррекция дозы для Кампто и цисплатина в начале, а также на протяжении каждого цикла терапии описаны в таблицах далее.
Для определения необходимой коррекции дозы цетуксимаба при его одновременном применении с иринотеканом следует руководствоваться полной информацией по применению цетуксимаба.

Любая коррекция дозы должна основываться на выявленной токсичности. Не следует начинать новый цикл терапии, пока уровень токсичности не достигнет уровня 2 или меньше. Необходимо прекратить лечение на 1–2 нед для устранения токсических проявлений химиотерапии. Если после 2-недельного перерыва побочные эффекты не устранены, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении применения Кампто.

Рекомендуемая коррекция дозы для режима монотерапии
Не следует начинать новый цикл терапии, пока количество гранулоцитов не восстановится до уровня ≥1500/мм³, а количество тромбоцитов — до ≥100 000/мм³ и полностью не прекратится диарея, связанная с предыдущим лечением. Следует прекратить лечение на 1–2 нед для устранения интоксикации, вызванной химиотерапией. Если пациент не выздоровел после 2-недельного перерыва, необходимо прекратить применение Кампто.

Уровень токсичности (по общим критериям токсичности Национального института рака (НИР) США)	На протяжении цикла лечения (еженедельно)
Нет токсичности	Поддерживать дозу на прежнем уровне
Нейтропения
1500–1999/мм3	Поддерживать дозу на прежнем уровне
1000–1499/мм3	Снизить дозу на 25 мг/м2
500–999/мм3	Пропустить прием, при восстановлении уровня до ≤2 стадии снизить дозу на 25 мг/м2
≤500/мм3	Пропустить прием, при восстановлении уровня до ≤2 стадии снизить дозу на 50 мг/м2
Лихорадка, сопровождающаяся нейтропенией (4-й уровень нейтропении и лихорадка ≥2 уровня)	Пропустить прием, после коррекции состояния снизить дозу на 50 мг/м2
Другие симптомы гематологической токсичности	Коррекция дозы при лейкопении, тромбоцитопении и анемии на протяжении цикла терапии и в начале следующего цикла также основывается на критериях токсичности и подобна рекомендациям при нейтропении
Диарея (частота испражнений)
На 2–3 раза/сут больше частоты до начала лечения	Поддерживать уровень дозы
На 4–6 раз/сут больше частоты до начала лечения	Снизить дозу на 25 мг/м2
На 7–9 раз/сут больше частоты до начала лечения	Пропустить прием, при восстановлении уровня ≤2 снизить дозу на 25 мг/м2
На ≥10 раз/сут больше частоты до начала курса	Пропустить прием, при восстановлении до уровня ≤2 снизить дозу на 50 мг/м2
Другие негематологические симптомы токсичности (за исключением алопеции, анорексии и астении)
1-й уровень	Поддерживать уровень дозы
2-й уровень	Снизить дозу на 25 мг/м2
3-й уровень	Пропустить прием, при восстановлении до ≤2 уровня снизить дозу на 25 мг/м2
4-й уровень	Пропустить дозу, при восстановлении до ≤2 уровня снизить на 50 мг/м2,

 

 

Уровень токсичности (общие критерии токсичности НИР)	В начале следующих циклов лечения (после адекватной терапии) по сравнению с начальной дозой в предыдущем цикле лечения (коррекция дозы основана на наиболее выраженных предыдущих проявлениях токсичности)
	Еженедельно	Каждые 2–3 нед
Проявлений токсичности нет	Повысить дозу на 25 мг/м2 до максимальной 150 мг/м2
Нейтропения
1500–1999/мм3	Поддерживать дозу на прежнем уровне	Поддерживать дозу на прежнем уровне
1000–1499/мм3	Поддерживать дозу на прежнем уровне	Поддерживать дозу на прежнем уровне
500–999/мм3	Снизить дозу на 25 мг/м2	Снизить дозу на 50 мг/м2
≤500/мм3	Снизить дозу на 50 мг/м2	Снизить дозу на 50 мг/м2
Лихорадка, сопровождающаяся нейтропенией (4-й уровень нейтропении и лихорадка ≥2-го уровня)	Снизить дозу на 50 мг/м2	Снизить дозу на 50 мг/м2
Другие гематологические симптомы токсичности
Диарея (частота опорожнения)
На 2–3 раза/сутки больше частоты до начала курса	Поддерживать уровень дозы	Поддерживать уровень дозы
На 4–6 раз/сутки больше частоты до начала курса	Поддерживать уровень дозы	Поддерживать уровень дозы
На 7–9 раз/сутки больше частоты до начала курса	Снизить дозу на 25 мг/м2	Снизить дозу на 50 мг/м2
На ≥10 раз/сутки больше частоты до начала курса	Снизить дозу на 50 мг/м2	Снизить дозу на 50 мг/м2
Другие негематологические симптомы токсичности (за исключением алопеции, анорексии и астении)
1-й уровень	Поддерживать уровень дозы	Поддерживать уровень дозы
2-й уровень	Снизить дозу на 25 мг/м2	Снизить дозу на 50 мг/м2
3-й уровень	Снизить дозу на 25 мг/м2	Снизить дозу на 50 мг/м2
4-й уровень	Снизить дозу на 50 мг/м2	Снизить дозу на 50 мг/м2

 

Рекомендуемая коррекция дозы для комбинированного режима: Кампто, флуороурацил и кальция фолинат
У пациентов необходимо восстановить функцию кишечника до уровня, предшествовавшего лечению, без потребности в применении слабительных средств по крайней мере на протяжении 24 ч перед следующим назначением химиотерапии. Не рекомендуется начинать новый цикл терапии, пока количество гранулоцитов не восстановится до ≥1500/мм³, а количество тромбоцитов — до ≥100 000/мм³ и не устранится диарея, связанная с лечением. Следует прекратить химиотерапию на 1–2 нед для устранения интоксикации, связанной с химиотерапией. Если пациент не выздоровел после 2-недельного перерыва, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении применения Кампто.

Уровень токсичности по общим критериям НИР	На протяжении цикла терапии	В начале следующих циклов терапии
Признаков токсичности нет	Поддерживать уровень дозы	Поддерживать уровень дозы
Нейтропения
1500–1999/мм3	Поддерживать уровень дозыа	Поддерживать уровень дозыа
1000–1499/мм3	Снизить дозу на 1 уровеньб	Поддерживать уровень дозы
500–999/мм3	Пропустить прием, при восстановлении уровня ≤2 снизить дозу на 1 уровень	Снизить дозу на 1 уровеньб
≤500/мм3	Пропустить дозу, при восстановлении уровня ≤2б снизить дозу на 2 уровня	Снизить дозу на 2 уровняб
Лихорадка, сопровождающаяся нейтропенией (4-й уровень нейтропении и лихорадка ≥2-го уровня)	Пропустить прием, после коррекции состояния снизить дозу на 2 уровняб	Снизить дозу на 2 уровняб
Другие симптомы гематологической токсичности	Коррекция дозы при лейкопении и тромбоцитопении на протяжении цикла лечения и в начале следующего цикла терапии также основываются на критериях токсичности и подобны рекомендациям для нейтропении
Диарея (частота испражнений)
На 2–3 раза/сут больше частоты до начала курса	Пропустить прием, пока не восстановится до начального уровня, затем ввести в той же дозе	Поддерживать уровень дозы
На 4–6 раз/сут больше частоты до начала курса	Пропустить прием, потом при восстановлении до начального уровня снизить дозу на 1 уровень	Поддерживать уровень дозы
На 7–9 раз/сут больше частоты до начала курса	Пропустить прием, потом при восстановлении до начального уровня снизить дозу на 1 уровень	Снизить дозу на 1 уровень
На ≥10 раз/сут больше частоты до начала курса	Пропустить прием, потом при восстановлении до начального уровня снизить дозу на 2 уровня	Снизить дозу на 2 уровня
Другие негематологические симптомы токсичности (за исключением алопеции, анорексии и астении)
1-й уровень	Поддерживать уровень дозы	Поддерживать уровень дозы
2-й уровень	Пропустить прием, потом при восстановлении до уровня ≤1 снизить дозу на 1 уровень	Поддерживать уровень дозы
3-й уровень	Пропустить прием, потом при восстановлении уровня ≤2 снизить дозу на 1 уровень	Снизить дозу на 1 уровень
4-й уровень	Пропустить дозу, потом при восстановлении уровня ≤2 снизить дозу на 2 уровня	Снизить дозу на 2 уровня
При мукозите/стоматите снижают дозу только флуороурацила, но не Кампто

 

^аСогласно начальной дозе предыдущего цикла лечения;
^бКампто — 1-й уровень снижения дозы составляет 25 мг/м²; флуороурацил — 1-й уровень снижения дозы составляет 100 мг/м²; доза кальция фолината остается 20 мг/м².
Коррекция дозы в начале нового цикла комбинированной терапии цисплатина и Кампто (мг/м²)
Основывается на максимальной токсичности, которая отмечалась в предыдущем цикле.

Не следует начинать новый цикл терапии, пока количество гранулоцитов не восстановится до ≥1500/мм³, а количество тромбоцитов — до ≥100 000/мм³ и полностью не устранится диарея, связанная с лечением. Необходимо прекратить лечение на 1–2 нед для коррекции проявлений токсичности, связанных с лечением. Если пациент не выздоровел после 2-недельного перерыва, следует прекратить применение Кампто.

Уровень токсичности по общим критериям НИР	Цисплатина	Камптоб
Гематологические симптомы токсичности
Уровень 0, 1, 2 или 3	Поддерживать уровень дозы	Поддерживать уровень дозы
Уровень 4	Снизить дозу на 1 уровень	Снизить дозу на 1 уровень
Лихорадка, сопровождающаяся нейтропениейв, сепсис, тромбоцитопения, требующая проведения трансфузии	Снизить дозу на 1 уровень	Снизить дозу на 1 уровень
Негематологические симптомы токсичности
Диарея
Уровень 0, 1 или 2	Поддерживать уровень дозы	Поддерживать уровень дозы
Уровень 3 или 4	Поддерживать уровень дозы	Снизить дозу на 1 уровень
Рвота
Уровень 0, 1 или 2	Поддерживать уровень дозы	Поддерживать уровень дозы
Уровень 3	Снизить дозу на 1 уровень	Поддерживать уровень дозы
Уровень 4	Снизить дозу на 1 уровень	Снизить дозу на 1 уровень
Сывороточный креатинин
≤1,5 мг/дл	Поддерживать уровень дозы	Поддерживать уровень дозы
1,5–2 мг/дл	Снизить дозу на 2 уровня	Поддерживать уровень дозы
2 мг/дл	Пропустить дозу	Поддерживать уровень дозы
Ототоксичность
Уровень 0 или 1	Поддерживать уровень дозы	Поддерживать уровень дозы
Уровень 2	Снизить дозу на 1 уровень	Поддерживать уровень дозы
Уровень 3 или 4	Прекратить применение цисплатина	Поддерживать уровень дозы
Нейротоксичность
Уровень 0 или 1	Поддерживать уровень дозы	Поддерживать уровень дозы
Уровень 2	Снизить дозу на 1 уровень	Поддерживать уровень дозы
Уровень 3 или 4	Прекратить применение цисплатина	Поддерживать уровень дозы
Другие негематологические симптомы токсичности
Уровень 0, 1 или 2	Поддерживать уровень дозы	Поддерживать уровень дозы
Уровень 3 или 4	Снизить дозу на 1 уровень	Снизить дозу на 1 уровень

 

^аЦисплатин — уровень снижения дозы 7,5 мг/м²;
^бКампто — уровень снижения дозы 10 мг/м²;
^внейтропения с лихорадкой определяется по критериям общей токсичности, версия 2 — температура ≥38,5 °С и сопровождается нейтропенией ≤1•10⁹/л.
Коррекция дозы на протяжении комбинированного режима с применением цисплатина и Кампто (мг/м²)
Базируется на максимальной токсичности, которая выявлялась в начале цикла.

Уровень токсичности по общим критериям НИР	Цисплатина	Камптоб
Гематологические симптомы токсичности
Уровень 0 или 1	Поддерживать уровень дозы	Поддерживать уровень дозы
Уровень 2	Снизить дозу на 1 уровень	Снизить дозу на 1 уровень
Уровень 3	Снизить дозу на 2 уровня	Снизить дозу на 2 уровня
Уровень 4	Пропустить дозу	Пропустить дозу
Лихорадка, сопровождающаяся нейтропениейв, сепсис, тромбоцитопения, требующая проведения трансфузии	Пропустить дозу	Пропустить дозу
Негематологические симптомы токсичности
Диарея
Уровень 0 или1	Поддерживать уровень дозы	Поддерживать уровень дозы
Уровень 2	Поддерживать уровень дозы	Снизить дозу на 1 уровень
Уровень 3	Поддерживать уровень дозы	Пропустить прием
Уровень 4	Пропустить прием	Пропустить прием
Рвота
Уровень 0, 1 или 2	Поддерживать уровень дозы	Поддерживать уровень дозы
Уровень 3	Снизить дозу на 1 уровень	Поддерживать уровень дозы
Уровень 4	Снизить дозу на 1 уровень	Снизить дозу на 1 уровень
Сывороточный креатинин
≤1,5 мг/дл	Поддерживать уровень дозы	Поддерживать уровень дозы
1,5–2 мг/дл	Снизить дозу на 2 уровня	Поддерживать уровень дозы
2 мг/дл	Пропустить прием	Поддерживать уровень дозы
Ототоксичность
Уровень 0 или 1	Поддерживать уровень дозы	Поддерживать уровень дозы
Уровень 2	Снизить дозу на 1 уровень	Поддерживать уровень дозы
Уровень 3 или 4	Прекратить применение цисплатина	Поддерживать уровень дозы
Нейротоксичность
Уровень 0 или 1	Поддерживать уровень дозы	Поддерживать уровень дозы
Уровень 2	Снизить дозу на 1 уровень	Поддерживать уровень дозы
Уровень 3 или 4	Прекратить применение цисплатина	Поддерживать уровень дозы
Другие негематологические симптомы токсичности
Уровень 0 или 1	Поддерживать уровень дозы	Поддерживать уровень дозы
Уровень 2, 3 или 4	Пропустить дозу	Пропустить дозу

 

^аЦисплатин — уровень снижения дозы 7,5 мг/м²;
^бКампто — уровень снижения дозы 10 мг/м²;
^внейтропения с лихорадкой определяется по критериям общей токсичности, версия 2 — температура ≥38,5 °С и сопровождается нейтропенией ≤1•10⁹/л.

повышенная чувствительность к иринотекану или вспомогательным составляющим компонентам препарата, период беременности и кормления грудью.

Клинические исследования
Данные побочных эффектов экстенсивно накапливались и анализировались для программы клинических исследований при метастазирующем колоректальном раке, который рецидивирует или прогрессирует после терапии на основе флуороурацила, и представлены ниже (группа пациентов описана ниже). Можно ожидать, что побочные эффекты для других назначений будут подобны таковым при колоректальном раке.
Побочные эффекты, приведенные в данном разделе, относятся к иринотекану. Отсутствуют данные относительно влияния цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или наоборот. В комбинации с цетуксимабом дополнительно сообщается о побочных эффектах, характерных для цетуксимаба (например угреподобная сыпь), поэтому также следует ознакомиться с полной информацией, относящейся к применению цетуксимаба.
Клинические исследования режима монотерапии в дозированных пределах 100–125 мг/м²

Еженедельный режим дозирования иринотекана изучали в 3 клинических исследованиях с участием 304 пациентов с метастазирующей карциномой толстого кишечника или прямой кишки, которая рецидивировала или прогрессировала после терапии флуороурацилом. 5 (1,6%) случаев смерти были, вероятно, связаны с препаратом. У этих 5 пациентов отмечали совокупность симптомов, которые являются известными эффектами иринотекана (миелосупрессия, нейтропенический сепсис без лихорадки, непроходимость тонкого кишечника, накопление жидкости, стоматит, тошнота, рвота, диарея и дегидратация). Лихорадка, сопровождавшаяся нейтропенией, определена как нейтропения 4-й степени и лихорадка 2-й степени.

Основными побочными эффектами, связанными с применением препарата, были диарея с тошнотой или без нее и/или рвота; нейтропения/лейкопения с диареей или без нее и/или лихорадка; тошнота и/или рвота.
На протяжении цикла лечения и при последующих циклах с учетом индивидуальной переносимости пациентам проводили коррекцию дозы иринотекана. Наиболее общими причинами снижения дозы были поздняя диарея, нейтропения и лейкопения.

Клинические исследования монотерапии в режиме дозирования 300–350 мг/м² 1 раз в 3 нед
Больные метастазирующим колоректальным раком, у которых заболевание прогрессировало после предыдущей терапии флуороурацилом, получали иринотекан 1 раз каждые 3 нед. Случаи смерти были потенциально связаны с лечением иринотеканом и относились к нейтропенической инфекции, диарее 4-й степени и астении.

Ниже приведены побочные эффекты, связанные с приемом препарата (уровень 1–4 по общим критериям НИР), которые были выявлены более чем у 10% пациентов в 3 исследованиях при режиме еженедельного дозирования.
Со стороны ЖКТ — поздняя диарея, тошнота, рвота, ранняя диарея, спазмы кишечника/боль, анорексия, стоматит.
Со стороны системы крови — лейкопения, анемия, нейтропения.
Общие нарушения — астения, лихорадка.
Нарушения метаболизма — уменьшение массы тела, дегидратация.
Со стороны кожи — алопеция.
Со стороны сердечно-сосудистой системы — тромбоэмболические состояния (включают стенокардию, артериальный тромбоз, геморрагический и ишемический инсульт, тромбофлебит глубоких вен, эмболию сосудов нижних конечностей, остановку сердца, ишемию и инфаркт миокарда, нарушение периферического кровообращения, эмболию легочных сосудов, внезапную смерть, тромбофлебит, тромбоз).
Перечень побочных эффектов 3-го и 4-го уровня, которые отмечали в клинических исследованиях при режимах дозирования каждую неделю и 1 раз каждые 3 нед (n=620) приведен ниже.
Со стороны ЖКТ — поздняя диарея, тошнота, спазмы кишечника/боль.
Со стороны крови — лейкопения, нейтропения.
Со стороны кожи — алопеция.
Побочные эффекты 3-го и 4-го уровня, связанные с применением препарата, которые отмечали в клинических исследованиях у 1–10% пациентов.
Инфекции и инвазии — инфекция.
Со стороны ЖКТ — рвота, ранняя диарея, запор, анорексия, мукозит.
Со стороны системы крови — анемия, тромбоцитопения.
Общие нарушения — астения, лихорадка, боль.
Нарушение метаболизма — дегидратация, гиповолемия.
Гепатобилиарные нарушения — гипербилирубинемия.
Со стороны респираторной системы — диспноэ.
Изменения лабораторных показателей — повышенный уровень креатинина в сыворотке крови.
Побочные эффекты 3-го и 4-го уровня, связанные с применением препарата, которые отмечали в клинических исследованиях менее чем у 1% больных.
Инфекции и инвазии — сепсис.
Со стороны ЖКТ — заболевания прямой кишки, кандидоз ЖКТ.
Со стороны системы крови — лихорадка, недомогание.
Общие нарушения — астения, лихорадка, боль.
Нарушение метаболизма — уменьшение массы тела, гипокалиемия, гипомагниемия.
Со стороны кожи — сыпь.
Со стороны нервной системы — нарушение походки, спутанность сознания, головная боль.
Со стороны сердечно-сосудистой системы — гипотензия, синкопе.
Со стороны мочевыделительной системы — инфекции мочевыводящего тракта.
Со стороны репродуктивной системы — боль в молочных железах.
Изменение лабораторных показателей — повышенная активность ЩФ, γ-глютамилтранспептидазы.
Сообщалось о таких отдельных случаях, связанных с препаратом в клинических исследованиях иринотекана, но не соответствующих критериям, указанным выше, как 10% 1–4-го уровня или 3-го и 4-го уровня: ринит, повышенное слюноотделение, миоз, слезотечение, повышенная потливость, гиперемия, брадикардия, головокружение, экстравазация, синдром лизиса опухоли и образование язв толстого кишечника.

Послерегистрационное наблюдение
Со стороны сердечно-сосудистой системы: случаи ишемии миокарда при применении иринотекана отмечали преимущественно у пациентов с имеющимися сопутствующими сердечными заболеваниями, другими известными факторами риска сердечных заболеваний или при проведенных ранее курсах цитотоксической химиотерапии.

Со стороны ЖКТ: сообщалось о нечастых случаях кишечной непроходимости, илеуса, мегаколона и желудочно-кишечных кровотечений и единичных случаях колита, включая тифлит, ишемический и язвенный колит. В некоторых случаях колит был осложнен язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией. Сообщалось также о случаях илеуса без предшествующего колита, единичных случаях перфорации кишечника.
Отмечали единичные случаи симптоматического панкреатита или повышение уровней панкреатических ферментов.

Со стороны почек: отмечали единичные случаи нарушения функции почек и ОПН, в частности у пациентов с инфекцией и/или истощением в связи с тяжелыми проявлениями желудочно-кишечной токсичности. Отмечены нечастые случаи почечной недостаточности, снижение АД или недостаточности кровообращения у пациентов, которые имели эпизоды дегидратации, связанной с диареей и/или рвотой, или сепсисом.

Со стороны иммунной системы: сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, включая тяжелые анафилактические или анафилактоидные реакции.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: сообщалось о таком раннем эффекте, как развитие мышечных контрактур, а также судорог и парестезии.

Со стороны респираторного тракта: интерстициальное поражение легких, проявляющееся легочными инфильтратами, во время терапии иринотеканом отмечали нечасто. Сообщалось о таком раннем побочном эффекте, как диспноэ.
Изменения лабораторных показателей: сообщалось о единичных случаях гипонатриемии, большей частью связанной с диареей и рвотой. Очень редко отмечали транзиторное (от незначительного до умеренно выраженного) повышение активности трансаминаз (АлАТ и АсАТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени.

как и при применении других потенциально токсичных противоопухолевых препаратов, при приготовлении инфузионного р-ра Кампто следует соблюдать осторожность. Рекомендуется пользоваться перчатками. При попадании препарата на кожу следует немедленно промыть ее водой с мылом. При попадании р-ра Кампто на слизистую оболочку следует немедленно промыть ее водой.

Препарат до инфузии следует внимательно осмотреть с целью выявления возможного наличия инородных частиц и изменения цвета р-ра.

Введение препарата
Кампто можно вводить только под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапии в онкологии. Соответствующее лечение осложнений возможно только при обеспечении адекватной диагностики и стандартов терапии.

В нижеприведенных случаях Кампто назначается только в том случае, когда ожидаемый эффект от применения препарата превышает возможный риск: лечение пациентов с наличием факторов риска, особенно с функциональным статусом 2 по шкале ВОЗ; в случаях, когда пациенты не придерживаются рекомендаций относительно предотвращения побочных эффектов (в частности при необходимости немедленной и продолжительной антидиарейной терапии с одновременным увеличением потребления жидкости). Эти больные нуждаются в более тщательном клиническом контроле.

Холинергическая симптоматика
У пациентов в период лечения препаратом могут возникать холинергические симптомы, в частности ринит, повышенное слюноотделение, миоз, слезотечение, потливость, приливы крови (вазодилатация), брадикардия и гиперперистальтика, которая может вызвать спазмы кишечника и раннюю диарею (диарея, возникающая на протяжении 8 ч после введения Кампто). Эти симптомы могут возникать во время или сразу после введения Кампто и могут быть связаны с антихолинэстеразной активностью препарата, причем вероятность их развития выше при использовании препарата в более высоких дозах. Для таких пациентов целесообразно терапевтическое или профилактическое введение 0,25–1 мг атропина п/к или в/в (кроме случаев, когда имеются противопоказания для такой терапии).

Экстравазация препарата
Хотя Кампто не обладает кожно-нарывным действием, следует избегать экстравазации препарата. При возникновении экстравазации необходимо промыть место инъекции и приложить к нему лед.

Влияние на печень
В клинических исследованиях повышение активности печеночных ферментов 3–4-й степени согласно критериям общей токсичности НИР отмечали менее чем у 10% пациентов. Обычно эти случаи характерны при наличии метастазов в печени и непосредственно не связаны с применением Кампто.
Влияние на систему крови
Кампто часто вызывает развитие нейтропении, лейкопении и анемии, которые могут быть тяжелыми, поэтому препарат не следует применять для лечения пациентов с выраженными нарушениями функции костного мозга. Редко может развиваться выраженная тромбоцитопения. В клинических исследованиях частота нейтропении 3–4-й степени по критериям НИР достоверно чаще возникает у пациентов, ранее получавших лучевую терапию на область таза и живота. Также более высокий риск развития нейтропении 3–4-й степени отмечают у пациентов с уровнем билирубина в сыворотке крови 1 мг/дл. Связь частоты развития нейтропении 3–4-й степени с возрастом или полом не установлена.

Нейтропеническую лихорадку (при нейтропении 4-й степени по критериям НИР и лихорадки 2-й степени и выше) в клинических исследованиях отмечали менее чем у 10% пациентов. Однако описаны случаи с летальным исходом, связанные с сепсисом вследствие нейтропении на фоне лечения Кампто. Нейтропенические осложнения требуют применения антибиотикотерапии. При развитии нейтропенической лихорадки или уменьшении абсолютного количества нейтрофильных гранулоцитов ≤1000/мм³ лечение Кампто следует временно прекратить. При возникновении клинически значимой нейтропении дозу препарата нужно снизить.

Аллергические реакции
Описаны случаи развития аллергических реакций, включая тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции.

Поздняя диарея
Обычно возникает позднее чем через 8 ч после применения Кампто, может быть продолжительной и приводить к обезвоживанию, электролитному дисбалансу или сепсису и представлять угрозу для жизни. В клинических исследованиях при каждом из 3-недельных курсов лечения поздняя диарея в среднем развивалась к 5-му дню после инфузии Кампто. В клинических исследованиях при каждом из 1-недельных курсов лечения средний срок развития поздней диареи составлял 11 дней после инфузии Кампто. При начальной недельной дозе 125 мг/м² средняя продолжительность поздней диареи любой степени составляла 3 дня, а при диарее 3–4-й степени — 7 дней. Частота диареи 3–4-й степени была выше у пациентов в возрасте старше 65 лет. При этом также отмечали язвы кишечника, часто с кровотечениями.
Для лечения поздней диареи показано применение лоперамида при первых признаках слабооформленного или жидкого стула или учащения опорожнений кишечника. Рекомендуемый режим приема лоперамида для взрослых составляет 4 мг как начальная доза и по 2 мг каждые 2 ч на протяжении по крайней мере 12 ч. Ночью пациент должен принимать 4 мг лоперамида каждые 4 ч. Продолжительность применения лоперамида должна составлять не менее 12 ч, но не более 48 ч в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости. Премедикация лоперамидом не рекомендуется. Пациенты с диареей должны находиться под врачебным контролем, получать регидратационную терапию электролитными р-рами в случае обезвоживания и антибиотикотерапию в случае кишечной непроходимости, лихорадки или тяжелой нейтропении. Кроме случаев применения антибиотикотерапии, госпитализация необходима при таких состояниях: диарея в сочетании с лихорадкой; тяжелая диарея (требующая проведения в/в регидратации); рвота в сочетании с диареей; диарея, продолжающаяся более 48 ч, несмотря на высокодозовую терапию лоперамидом.
После первого этапа лечения следующую недельную фазу химиотерапии можно проводить только при стабилизации моторики кишечника при отсутствии необходимости в антидиарейной терапии не менее 24 ч после прекращения диареи. При диарее 2–4-й степени необходимо снизить дозу Кампто при следующей фазе лечения.

Хронические заболевания кишечника и/или кишечная непроходимость
Кампто не следует применять до полного устранения обструкции кишечника.

Тошнота и рвота
Кампто является эметогенным средством. Тошнота и рвота часто носят тяжелый характер и возникают во время или сразу же после инфузии препарата. Премедикацию антиэметическими средствами следует проводить в день лечения за 30 мин до начала инфузии Кампто, при необходимости возможно применение антиэметиков и на следующих этапах лечения. Пациенты с рвотой в сочетании с поздней диареей должны быть срочно госпитализированы.

Нервная система
Иногда отмечают головокружение, которое может быть симптомом ортостатической гипотензии у пациентов с обезвоживанием.
Почки
Возможно повышение уровня креатинина или азота мочевины в сыворотке крови. Описаны случаи ОПН, обычно связанные с инфекционными осложнениями или обезвоживанием на фоне рвоты и диареи. Также описаны единичные случаи нарушения функции почек на фоне синдрома лизиса опухоли.

Дыхательная система
Описаны случаи развития диспноэ 3–4-й степени. Неизвестно, какова роль злокачественных заболеваний легких в развитии диспноэ. В ранних исследованиях в Японии у небольшого количества пациентов описан потенциально угрожающий жизни пульмональный синдром, включающий диспноэ, лихорадку и ретикулонодулярные изменения на рентгенограмме грудной клетки. Сложно оценить роль терапии Кампто в развитии указанного синдрома, поскольку у этих пациентов также отмечен в анамнезе рак легкого или заболевания легких.

Редко возникает интерстициальная легочная патология в виде легочных инфильтратов, которая может заканчиваться летальным исходом. Факторы риска развития указанной патологии включают заболевания легких в анамнезе, применение пневмотоксических средств, лучевой терапии и колониестимулирующего фактора. При наличии перечисленных факторов риска необходим регулярный контроль для своевременного выявления респираторных симптомов до и в период терапии Кампто.

Прочие предостережения
Поскольку препарат содержит сорбитол, он противопоказан при наследственной непереносимости фруктозы.
Применение у детей
Эффективность Кампто в педиатрической практике не установлена.
Применение у лиц пожилого возраста
У данных пациентов следует придерживаться специальных рекомендаций по дозированию в соответствии с выбранным режимом применения препарата.
Печеночная недостаточность
У пациентов с печеночной недостаточностью и гипербилирубинемией клиренс Кампто снижается, а риск гепатотоксичности возрастает. Функцию печени необходимо контролировать до начала лечения и затем ежемесячно, а в случае клинической необходимости — дополнительно.
Лучевая терапия
У пациентов, ранее получавших лучевую терапию на область таза и живота, риск развития миелосупрессии при применении Кампто возрастает. При лечении этих пациентов следует соблюдать особую осторожность. Назначать препарат этим больным необходимо в специальных суточных дозах согласно рекомендациям.
Функциональное состояние пациентов
У пациентов с низким общим функциональным статусом повышается риск развития побочных эффектов при применении Кампто. Режим дозирования устанавливают с учетом специальных рекомендаций для пациентов с функциональным статусом 2 согласно критериям Восточной объединенной группы по онкологии. Пациентам с функциональным статусом 3 и 4 назначение Кампто противопоказано. У пациентов, получавших Кампто/флуороурацил/кальция фолинат или флуороурацил/кальция фолинат в сравнительных клинических исследованиях, показатели частоты госпитализации, нейтропенической лихорадки, тромбоэмболий, прерывания первого цикла лечения и ранней смерти были выше у пациентов с начальным функциональным статусом 2 по сравнению с пациентами со статусом 0 и 1.
Рак желудка
У больных раком желудка возрастает риск развития миелосупрессии и других проявлений токсичности при лечении Кампто. Для лечения этих пациентов следует применять препарат в более низких начальных дозах.
Период беременности и кормления грудью. Иринотекан оказывает тератогенное действие в эксперименте на животных и может оказывать негативное влияние на плод при применении в период беременности. Адекватные и контролируемые исследования относительно применения Кампто в период беременности не проводили. Пациентки должны быть проинформированы об опасности применения препарата в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать эффективные меры контрацепции во время лечения Кампто.
Экспериментально установлено, что Кампто в значительных количествах проникает в грудное молоко. Поскольку существует опасность развития побочных эффектов у грудного ребенка, в период лечения Кампто необходимо прекратить кормление грудью.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Пациентов следует информировать о возможности развития головокружения или нарушений зрения на протяжении 24 ч после инфузии Кампто и рекомендовать отказаться от управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами, если такие симптомы у них проявляются.

Блокаторы нервно-мышечной передачи. Нельзя исключить взаимодействие между Кампто и блокаторами нервно-мышечной передачи. Поскольку Кампто обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметония, а также возможно антагонистическое взаимодействие относительно нервно-мышечной передачи при одновременном применении с недеполяризующими миорелаксантами.

Противоопухолевые препараты. Такие побочные эффекты иринотекана, как миелосупрессия и диарея, могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами, имеющими подобный профиль побочного действия.

Дексаметазон. Применение дексаметазона в качестве антиэметического средства может повышать вероятность развития лимфоцитопении, однако серьезных оппортунистических инфекций и специфических осложнений, характерных для лимфоцитопении, не возникало.

При применении иринотекана у больных сахарным диабетом или при непереносимости глюкозы отмечали гипергликемию. Возможно, развитию гипергликемии у некоторых пациентов способствовало применение дексаметазона в качестве антиэметического средства.

Слабительные средства. Слабительные средства, которые применяют на протяжении терапии иринотеканом, могут ухудшить переносимость препарата или увеличить тяжесть диареи.

Мочегонные средства