Ксарелто - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КСАРЕЛТО

(XARELTO)

Склад:

діюча речовина: rivaroxaban;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 10 мг ривароксабану;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза 5 ср, лактози моногідрат, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, макрогол 3350, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Код АТС  B01A.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у пацієнтів, яким проводяться об’ємні ортопедичні оперативні втручання на нижній кінцівці.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до ривароксабану або допоміжних речовин препарату.

• Клінічно значуща активна кровотеча (наприклад, внутрішньо черепний крововилив, шлунково-кишкова кровотеча).

• Захворювання печінки, що супроводжуються коагулопатією, яка підвищує клінічно значущий ризик кровотечі.

• Період вагітності та годування груддю (див. розділ «Застосування в період вагітності або годування груддю»).

Спосіб застосування та дози.

Рекомендується призначати по 1 таблетці Ксарелто 10 мг 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі. Першу дозу слід приймати через 6 - 10 годин після операції, за умови ефективного гемостазу.

Тривалість лікування визначається індивідуальним ризиком розвитку венозної тромбоемболії для пацієнта, що визначається залежно від типу ортопедичного оперативного втручання.

Після втручання з приводу заміни кульшового суглоба рекомендована тривалість лікування становить 5 тижнів.

Після заміни колінного суглоба рекомендована тривалість лікування становить 2 тижні.

У випадку пропуску прийому таблетки пацієнтові слід прийняти ривароксабан негайно, і наступного дня продовжити лікування: по 1 таблетці на добу, як до пропуску прийому таблетки.

Пацієнти з порушенням функції нирок

При призначенні ривароксабану хворим з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Наявні обмежені клінічні дані, отримані у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня вказують на значне підвищення концентрацій ривароксабану у плазмі цих хворих. Зважаючи на це, при лікуванні пацієнтів цієї категорії, ривароксабан слід застосовувати з обережністю

Застосування препарату не рекомендується для пацієнтів з кліренсом креатині ну менше 15 мл/хв (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Ривароксабан протипоказаний пацієнтам із захворюванням печінки, що супроводжується коагулопатією, яка призводить до підвищення клінічно значущого ризику кровотечі. Ксарелто може з обережністю застосовуватись пацієнтам з цирозом з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (В за Чайлдом-Пью), що не асоційована з коагулопатією.

Хворим з іншими захворюваннями печінки корекція дози не потрібна.

Дозування при лікуванні літніх пацієнтів (старше 65 років).

Корекція дози не потрібна.

Маса тіла

Корекція не потрібна.

Стать

Корекція не потрібна.

Побічні реакції.

З огляду на фармакологічний механізм дії застосування ривароксабану може супроводжуватися підвищеним ризиком прихованої або відкритої кровотечі з будь-якої тканини та органа, що може призводити до постгеморагічної анемії. Ознаки, симптоми й ступінь тяжкості (включаючи можливість летального кінця) будуть відрізнятися залежно від локалізації й ступеня тяжкості або тривалості кровотечі. Ризик кровотеч може збільшуватися у певних групах пацієнтів, наприклад, пацієнтів з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертензією і/або які паралельно застосовують препарат, що впливає на гемостаз (див. розділ «Особливості застосування»). Геморагічні ускладнення можуть проявлятися слабкістю, астенією, блідістю, запамороченням, головним болем або набряком нез’ясованої етіології. Тому при оцінці стану пацієнта, який отримує антикоагулянти, слід оцінити можливість виникнення геморагій.

Нижче, у таблиці 1, перелічені небажані реакції, зареєстровані дослідниками в трьох дослідженнях 3-ї фази, класифіковані за органами та системами (MedDRA) і частотою.

Побічні реакції класифіковано за   частотою й органами та системами, і їх слід оцінювати з урахуванням хірургічної ситуації.

Класифікація за частотою побічних реакцій передбачає такі   категорії:

Поширені:              від ≥1 % до <10 %      (від ≥1/100 до <1/10).

Непоширені:                 від ≥0,1 % до <1 %     (від ≥1/1000 до <1/100).

Рідко поширені:      від ≥0,01 % до <0,1 % (від ≥1/10000 до <1/1000).

Дуже рідко поширені:                      <0,01 %  (<1/10000).

Частота не відома: не може бути оцінена на підставі наявних даних.

Таблиця 1.      Всі небажані лікарські реакції, що виникли за період лікування
Поширені від ≥1 % до <10 %	Непоширені від ≥0,1 % до <1 %	Рідко поширені від ≥0,01 % до <0,1 %		Частота не відома
ПОРУШЕННЯ З БОКУ КРОВОНОСНОЇ Й ЛІМФАТИЧНОЇ СИСТЕМИ
Анемія (включаючи відповідні лабораторні параметри).	Тромбоцитемія (включаючи підвищення рівня кількості тромбоцитів).
ПОРУШЕННЯ З БОКУ СЕРЦЯ
	Тахікардія.
РОЗЛАДИ З БОКУ ШЛУНКОВОКИШКОВОГО ТРАКТУ
Нудота.	Запор.
	Діарея.
	Біль у черевній порожнині й шлунково-кишковому тракті (включаючи біль у верхній частині черевної порожнини, дискомфорт у шлунку).
	Диспепсія (включаючи дискомфорт в епігастрії).
	Сухість у роті.
	Блювання.
СИСТЕМНІ ПОРУШЕННЯ Й СТАНИ, ПОВ’ЯЗАНІ З МІСЦЕМ ЗАСТОСУВАННЯ ПРЕПАРАТУ
	Локалізований набряк.
	Погане самопочуття (включаючи втомленість, астенію).
	Лихоманка.
	Периферичний набряк.
ГЕПАТОБІЛІАРНІ ПОРУШЕННЯ
		Порушення функції печінки.	Жовтяниця.
ПОРУШЕННЯ З БОКУ ІМУННОЇ СИСТЕМИ
		Алергічний дерматит.	Гіпер чутливість
ТРАВМИ, ОТРУЄННЯ Й ПРОЦЕДУРНІ УСКЛАДНЕННЯ
	Виділення   з рани.
РЕЗУЛЬТАТИ АНАЛІЗІВ
Підвищення рівня ГГТ.	Підвищення рівня ліпази.
Підвищення рівнів трансаміназ (включаючи АЛТ, АСТ).	Підвищення рівня амілази.
	Підвищення рівня білірубіну в крові.	Підвищення рівня кон’югованого білірубіну (при супутньому підвищенні АЛТ або без нього).
	Підвищення рівня ЛДГ.
	Підвищення рівня лужної фосфатази.
ПОРУШЕННЯ З БОКУ ОПОРНО-РУХОВОГО АПАРАТУ, СПОЛУЧНОЇ Й КІСТКОВОЇ ТКАНИНИ
	Біль у кінцівках
ПОРУШЕННЯ З БОКУ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ
	Запаморочення.
	Головний біль.
	Син копальний стан (включаючи втрату свідомості).
ПОРУШЕННЯ З БОКУ НИРОК І СЕЧОВИВІДНИХ ШЛЯХІВ
	Ниркова недостатність (включаючи підвищення рівня креатині ну в крові, підвищення рівня сечовини в крові).
ПОРУШЕННЯ З БОКУ ШКІРИ Й ПІДШКІРНОЇ КЛІТКОВИНИ
	Свербіж (включаючи поодинокі випадки генералізованого свербежу).
	Висипання.
	Кропив’янка (включаючи рідкі випадки генералізованої кропив’янки).
	Забій.
СУДИННІ ПОРУШЕННЯ
Після процедурні крововиливи (включаючи після операційну анемію й кровотечу з рани).	Гіпотензія (включаючи зниження артеріального тиску, гіпотензію при проведенні процедур).		Кровотеча у життєво важливий орган (наприклад, головний мозок), адренальний крововилив, крововилив у слизову оболонку ока, кровохаркання .
	Крововилив (включаючи гематому й поодинокі випадки крововиливів у м'язи). Шлунково-кишкові геморагії (включаючи кровотечі з ясен, прямої кишки, гематемез).
	Гематурія (включаючи присутність крові в сечі).
	Кров’янисті виділення зі статевих шляхів (включаючи менорагію).
	Носові кровотечі.

Передозування.

Передозування ривароксабану може призвести до виникнення геморагічних ускладнень, обумовлених його фармакодинамічними властивостями.

Специфічного антидоту, що зменшує фармацевтичні ефекти ривароксабану, не існує.

У випадку передозування для зниження всмоктування ривароксабану може застосовуватись активоване вугілля. Прийом активованого вугілля до 8 годин після передозування дозволяє знизити всмоктування ривароксабану.

З огляду на високе зв'язування з білками плазми, очікується, що ривароксабан не   виводитися з організму шляхом діалізу.

При виникненні кровотечі для її усунення можуть бути проведені такі заходи:

• Відкласти призначення наступної дози ривароксабана або припинити лікування, залежно від ситуації. Період напів виведення ривароксабану становить приблизно 5 - 13 годин (див. розділ «Фармакокінетика»).

• Провести належне симптоматичне лікування (наприклад, слід розглянути механічну компресію у випадку сильної носової кровотечі), хірургічні втручання, відновлення водно-електролітного балансу й гемодинамічну підтримку, переливання крові або компонентів крові.

Якщо перелічені вище заходи не усувають кровотечу, може бути призначений один із наведених нижче про коагулянтів:

• концентрат активованого протромбі нового комплексу (АРСС);

• концентрат протромбі нового комплексу (ПСС);

• рекомбінантний фактор VIIa (rf VIIa).

Однак дотепер досвід застосування цих препаратів при передозуванні ривароксабану відсутній.

Очікується, що протаміну сульфат і вітамін К не будуть впливати на антикоагулянт ну активність ривароксабану. Наукове обґрунтування доцільності або досвід застосування системних гемостатичних препаратів (наприклад, десмопресину, апротиніну, транексамової кислоти, амінокапронової кислоти) для усунення передозування ривароксабану відсутні.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані про застосування ривароксабану в лікуванні вагітних жінок відсутні.

У результаті проведення експериментів на щурах і кролях виявлено виражену токсичність ривароксабану для материнського організму зі змінами плаценти, пов'язаними з фармакологічною дією препарату (наприклад, геморагічні ускладнення). Первинний тератогенний ефект не виявлений. Дані, отримані на експериментальних тваринах, показують, що ривароксабан проникає через плаценту. У зв'язку з цим вагітним жінкам ривароксабан протипоказаний (див. розділи «Протипоказання», «Фармакологічні властивості»).

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні засоби контрацепції в період лікування ривароксабаном.

Дані про застосування ривароксабану жінкам в період годування груддю відсутні. У результаті досліджень на щурах встановлено, що ривароксабан виділяється у грудне молоко.

Зважаючи на це, ривароксабан може застосовуватися тільки після припинення годування груддю (див. розділи «Протипоказання» і «Фармакологічні властивості»).

Діти.

Ксарелто не рекомендується   застосовувати дітям через відсутність даних щодо безпеки та ефективності.

Особливості застосування.

Ризик кровотечі

Декілька підгруп пацієнтів належать до групи підвищеного ризику кровотечі. Стан цих пацієнтів слід ретельно моні торувати на предмет ускладнень, пов’язаних із кровотечею після початку лікування. Це можна здійснювати шляхом регулярних фізикальних обстежень пацієнтів, ретельного контролю дренажу хірургічної рани та періодичними визначеннями гемоглобіну.

При нез’ясованій причині зниження рівня гемоглобіну або артеріального тиску необхідно визначити   місце кровотечі.

Ниркова недостатність

Для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (CrC (кліренс креатині ну) < 30 мл/хв) концентрації ривароксабану в плазмі можуть бути значно підвищені, що може призводити до підвищеного ризику кровотеч. Застосування ривароксабану   пацієнтам з кліренсом креатині ну < 15 мл/хв не рекомендується. Необхідно з обережністю застосовувати препарат при лікуванні хворих з кліренсом креатині ну <15 – 29 мл/хв.

Ксарелто необхідно застосовувати з обережністю   пацієнтам з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатині ну 30 - 49 мл/хв), які супутньо застосовують препарати, що призводять до підвищеного ризику кровотеч («Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Печінкова недостатність

У пацієнтів з цирозом   із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (В за Чайлдом-Пью) концентрації ривароксабану в плазмі можуть бути значно підвищені, що може призводити до підвищеного ризику кровотеч. Ксарелто протипоказаний пацієнтам із захворюванням печінки, що супроводжується коагулопатією, яка призводить до підвищення клінічно значущого ризику кровотечі. Ксарелто можна з обережністю застосовувати у пацієнтів з цирозом із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (В за Чайлдом-Пью), що не асоційована з коагулопатією.

Супутнє лікування

Застосування Ксарелто у пацієнтів, які отримують системне лікування протигрибковими препаратами азолової групи (наприклад, кетоконазолом) або інгібіторами ВІЛ - протеази (наприклад, ритонавіром), не рекомендується. Ці лікарські препарати є сильнодіючими інгібіторами ізоферменту CYP 3A4 і P-gp. Як наслідок, ці лікарські засоби можуть підвищувати концентрації ривароксабану в плазмі до клінічно значущого рівня, що може призводити до підвищення ризику кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші фактори ризику кровотечі

Антитромботичні препарати, включаючи ривароксабан, необхідно з обережністю застосовувати   при лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі, у тому числі, якщо присутні:

• уроджені або набуті захворювання, що проявляються кровотечами;

• неконтрольована   артеріальна гіпертензія тяжкого ступеня тяжкості;

• виразка шлунковокишкового тракту;

• нещодавно перенесена виразка шлунковокишкового тракту;

• судинна ретинопатія;

• нещодавно перенесений внутрішньо черепний або внутрішньо мозковий крововилив;

• судинна патологія головного або спинного мозку;

• нещодавно перенесена операція на головному, спинному мозку або очах.

Необхідно дотримуватися обережності при призначенні ривароксабану пацієнтам, які застосовують лікарські препарати, що впливають на гемостаз, наприклад, не стероїдні протизапальні засоби (НСПЗС), інгібітори агрегації тромбоцитів або інші антитромботичні засоби (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами й інші види взаємодій»).

Хірургічні втручання при переломах стегна

Ривароксабан не вивчався у клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували оперативне лікування перелому стегна.

Спинномозкова (епідуральна/спінальна) анестезія

При виконанні спинномозкової (епідуральної/спінальної) пункції у пацієнтів, які застосовують антитромботичні засоби для профілактики тромбоемболічних ускладнень існує ризик розвитку епідуральної або спинномозкової гематоми, що може привести до тривалого паралічу.

Ризик цих ускладнень підвищується при використанні постійних епідуральних катетерів або супутньому застосуванні лікарських препаратів, що впливають на гемостаз. Травматична або повторна епідуральна або спинномозкова пункції також можуть сприяти підвищенню ризику.

Пацієнти повинні перебувати під спостереженням для виявлення ознак або симптомів неврологічних розладів (наприклад, оніміння або відчуття слабкості у ногах, дисфункція кишечнику або сечового міхура). При виявленні неврологічного дефіциту необхідні термінова діагностика й лікування.

Лікар повинен оцінити потенційну користь і ризик перед проведенням втручання на спинному мозку у пацієнтів, які застосовують антикоагулянти або готуються до застосування антикоагулянтів з метою профілактики тромбозу.

Епідуральний катетер вилучають не раніше ніж через 18 годин після призначення останньої дози ривароксабану.

Ривароксабан не слід призначати раніше ніж через 6 годин після вилучення епідурального катетера.

У випадку травматичної пункції призначення ривароксабану варто відкласти на 24  години.

Взаємодія з індукторами CYP3А 4

Супутнє застосування ривароксабану з потужними індукторами CYP3А 4 (наприклад, рифампіцином, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або засобами на основі звіробою) може призводити до зниження концентрацій ривароксабану в плазмі. Потужні індуктори CYP3А 4 слід з обережністю призначати одночасно з препаратом Ксарелто.

Інформація про допоміжні речовини

Ксарелто містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, дефіциту лактази та мальадсорбції глюкози-галактози не повинні застосовувати цей препарат.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Про вплив ривароксабану на здатність   керувати авто транспортом або працювати з іншими механізмами не повідомлялось.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакокінетичні взаємодії

Виведення ривароксабану здійснюється, головним чином, за допомогою метаболізму в печінці, опосередкованого системою цитохрому Р-450 (CYP 3A4, CYP 2J2) і ниркової екскреції незмінених лікарських речовин за участю транспортних систем  P-gp/Bcrp.

Інгібування ізоферментів цитохрому

Ривароксабан не пригнічує ізофермент CYP 3A4 та інші важливі ізоформи цитохрому.

Індукція ізоферментів цитохрому

Ривароксабан не індукує ізофермент CYP 3A4 та інші важливі ізоформи цитохрому.

Сполуки, що впливають на ривароксабан

Одночасне застосування ривароксабану й сильних інгібіторів ізоферменту CYP 3A4 і P-gp може призвести до зниження ниркового й печінкового кліренсу й, таким чином, значно посилити системний вплив препарату.

Супутнє застосування ривароксабану й азолового протигрибкового препарату кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу), що є сильнодіючим інгібітором CYP 3A4 і P-gp, призводило до 2,6-кратного підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану й 1,7-кратного збільшення середньої С_макс ривароксабану, що супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату.

Супутнє   призначення   ривароксабану   й   інгібітору   ВІЛ-протеази ритона віру

(600 мг 2  рази на добу), що є сильнодіючим інгібітором CYP 3A4 і P-gp, призводило до 2,5-кратного підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану й 1,6-кратного збільшення середньої С_макс ривароксабана, що супроводжується значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату. У зв'язку із цим необхідно з обережністю застосовувати ривароксабан у лікуванні пацієнтів, які одночасно лікуються системними азоловими протигрибковими препаратами або інгібіторами ВІЛ - протеази (див. розділ «Особливості застосування»).

Кларитроміцин (500 мг 2 рази на добу), що є потужним інгібітором CYP 3A4 і інгібітором P-gp середньої інтенсивності, спричиняв 1,5-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,4-кратне збільшення С_макс ривароксабану. Це збільшення має порядок мінливості AUC і С_макс в межах норми і вважається клінічно не значимим.

Еритроміцин (500 мг 3 рази на добу), що помірно інгібує ізофермент CYP 3A4 і P-gp, спричиняв 1, 3-кратне збільшення середніх рівноважних значень AUC і Смакс. ривароксабану. Це збільшення має порядок мінливості AUC і Смакс. в межах норми і вважається клінічно не значимим.

Сумісне застосування ривароксабану й рифампіцину, що є сильнодіючим індуктором CYP 3A4 і P-gp, призводило до приблизно 50 % зниження середньої AUC ривароксабану й паралельного зменшення його фармакодинамічних ефектів. Одночасне застосування ривароксабану з іншими сильнодіючими індукторами CYP3A4 (наприклад, фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбітоном або засобами на основі звіробою) також може спричинити   зниження концентрацій ривароксабану в плазмі. Зменшення концентрацій ривароксабану в плазмі визнано клінічно незначущим.

Фармакодинамічні взаємодії

Після комбінованого призначення еноксапарину (одноразової дози 40 мг) і ривароксабану (одноразової дози 10 мг) спостерігався адитивний ефект відносно активності анти-фактора Ха, що не супроводжувався додатковими ефектами щодо проб на згортання крові (ПЧ (протромбі новий час), АЧТЧ (активований частковий тромбопластиновий час)). Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану (див. розділ «Особливості застосування»).

Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном і клопідогрелем (ударна доза 300 мг із наступним призначенням підтримуючих доз 75 мг), але в підгрупі пацієнтів виявлене релевантне збільшення часу кровотечі, що не корелювало з агрегацією тромбоцитів, і рівнями Р-Селектину або GPIIb/ IIIa-рецептора (див. розділ «Особливості застосування»).

Після сумісного застосування ривароксабану й 500 мг напроксену клінічно релевантного подовження часу кровотечі не спостерігалося. Проте в окремих осіб можливий більш виражений фармакодинамічний ефект (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з молочними й іншими продуктами

Ривароксабан у дозі 10 мг можна приймати під час прийому їжі або незалежно   від прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Вплив на лабораторні параметри

Вплив на результати проб на параметри згортання (ПЧ, АЧТЧ, Hep Test®) є передбачений, з урахуванням механізму дії ривароксабану.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ривароксабан - високо селективний прямий інгібітор фактора Ха, що має достатню біодоступність при пероральному прийманні.

Активація Фактора Х з утворенням Фактора Ха (FXa) через власні й зовнішні шляхи відіграє центральну роль у коагуляційно му каскаді.

Фармакодинамічні ефекти

Ривароксабан виявляє дозозалежний вплив на протромбі новий час і достовірно корелює з концентраціями в плазмі (r=0,98), якщо для аналізу використовується набір Neoplastin. При використанні інших реактивів результати будуть відрізнятися. Показання приладу варто знімати в секундах, оскільки МНС (міжнародне нормалізоване співвідношення) відкаліброване й провалідоване тільки для кумаринів і не може застосовуватися для інших антикоагулянтів. У пацієнтів, яким проводяться об’ємні ортопедичні втручання, 5/ 95-проценти лів для протромбіну (Neoplastin®) через 2 - 4 години після прийому таблетки (тобто під час досягнення максимального ефекту) коливаються від 13 до 25 секунд.

Також ривароксабан дозозалежно збільшує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) і результат HepTest®; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. Ривароксабан також впливає на активність анти - фактора Ха; однак стандарти для калібрування відсутні.

У період лікування ривароксабаном проводити моніторинг параметрів згортання крові не потрібно.

Клінічна ефективність і безпека

Профілактика венозних тромбоемболічних явищ у хворих, яким проводяться об’ємні ортопедичні втручання на нижніх кінцівках.

Клінічна програма розробки ривароксабану планувалась з метою демонстрації ефективності ривароксабану, що застосовується для профілактики венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто проксимального й дистального тромбозу глибоких вен (ТГВ) і емболії легеневої артерії (ЕЛА) у хворих, яким проводяться об’ємні ортопедичні втручання на нижній кінцівці. У рамках програми RECORD, що включала контрольовані, рандомізовані, подвійні сліпі клінічні дослідження 3-й фази, було вивчено понад 9500 пацієнтів (7050 пацієнтів, яким проводилося тотальне протезування кульшового суглоба й 2531 пацієнт, якому проводилося тотальне протезування колінного суглоба).

Фармакокінетика.

Всмоктування й біодоступність

Абсолютна біодоступність ривароксабану після приймання дози 10 мг   висока і становить 80 %-100 %.

Ривароксабан швидко всмоктується; максимальні концентрації (Смакс.) досягаються через 2-4 години після прийому таблетки.

Застосування таблетки ривароксабану 10 мг під час   їди   не впливає на AUC (площа під кривою залежності концентрація – час) та Cмакс ривароксабану. Ривароксабан у дозі 10 мг можна приймати незалежно від вживання їжі (див. розділ «Спосіб застосування і дози»).

Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною мінливістю; індивідуальна мінливість (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 % до 40 %, за винятком дня проведення операції та наступного дня, коли мінливість є високою (70 %).

Розподіл

В організмі людини більша частина ривароксабану (92-95 %) зв'язана з білками плазми, основним зв’язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об'єм розподілу – середній, становить приблизно 50 л.

Метаболізм і виведення з організму

Ривароксабан виводиться переважно у формі метаболітів (приблизно 2/3 від призначеної дози), причому половина з них виводиться нирками, а інша половина – з калом.  1/3 призначеної дози підлягає прямій нирковій екскреції з сечею у вигляді незміненої активної речовини, головним чином, за допомогою активної ниркової секреції (приблизно).

Метаболізм ривароксабану здійснюють ізоферменти CYP 3A4, CYP 2J2, а також ферменти, незалежні від системи цитохрому Р 450. Основними ділянками біо трансформації є морфолінова група, що піддається окисному розкладанню, і амідні групи, що гідролізують.

Згідно з отриманими in vitro даними, ривароксабан є субстратом для білків-переносників Р-gp (Р-глікопротеїну) і Bcrp (білка резистентності до раку молочної залози).

Незмінений ривароксабан є найбільш важливою сполукою в людській плазмі, важливі або активні циркулюючі метаболіти в плазмі не виявлені. Ривароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, може бути віднесений до лікарських речовин з низьким рівнем кліренсу. При виведенні ривароксабану із плазми термінальний на півперіод становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів і від 11 до 13 годин - у літніх пацієнтів.

Стать/літній вік (старше 65 років)

У літніх пацієнтів концентрації ривароксабану в плазмі вищі, ніж у молодих пацієнтів, середнє значення AUC приблизно 1,5-рази перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином, внаслідок зниженого (уявного) загального й ниркового кліренсу (див. розділ «Спосіб застосування і дози»).

У чоловіків і жінок клінічно значущі розходження фармакокінетики не виявлені (див. розділ «Спосіб застосування і дози»).

Різні вагові категорії

Занадто мала або велика маса тіла (менш 50 кг і більше 120 кг) лише незначно впливає на концентрації ривароксабану в плазмі (розходження становить менш 25 %) (див. розділ «Спосіб застосування і дози»).

Дитячий вік

Дані щодо пацієнтів цієї вікової групи відсутні.

Міжетнічні особливості

Клінічно значущі розходження фармакокінетики (ФК) й фармакодинаміки (ФД) у пацієнтів європеоїдної, афро-американської, латиноамериканської, японської або китайської етнічної приналежності не спостерігалися (див. розділ «Спосіб застосування і дози»).

Печінкова недостатність

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику ривароксабану вивчався в осіб, віднесених відповідно до класифікації Чайлда-Пью, за стандартною процедурою у клінічній розробці. Першочергова мета класифікації Чайлда-Пью полягає в оцінці прогнозу хронічного захворювання печінки, головним чином цирозу. У пацієнтів, яким призначені антикоагулянти, критичним аспектом порушення функції печінки є знижений синтез нормальних факторів згортання крові у печінці. Оскільки цей аспект охоплюється тільки одним із 5 клінічних/біохімічних визначень, що складають систему класифікації Чайлда-Пью, ризик кровотечі у пацієнтів може не чітко корелювати з цією схемою класифікації. З огляду на це, рішення про лікування пацієнтів антикоагулянтами слід приймати незалежно від класифікації Чайлда-Пью.

Ривароксабан протипоказаний пацієнтам із захворюванням печінки, що супроводжується коагулопатією, яка спричиняє клінічно релевантний ризик кровотечі.

У хворих на цироз печінки з легкою печінковою недостатністю (клас А за Чайлдом-Пью) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних (у середньому 1,2-разове збільшення AUC ривароксабану) показників у контрольній групі здорових добровольців. Релевантні розходження фармакодинамічних властивостей між групами було відсутнє.

У хворих на цироз печінки із середньо тяжкою нирковою недостатністю (клас В за Чайлдом-Пью) середня AUC ривароксабана була значно підвищена (2,3-рази) у порівнянні зі здоровими добровольцям внаслідок значущого зниженого кліренсу лікарської речовини, що вказує на серйозне захворюванням печінки. AUC незв’язаної речовини підвищувалась в 2,6 разу. Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.

Пригнічення активності Фактора Ха було виражене сильніше (2,6-кратне розходження) чим у здорових добровольців. ПЧ також (2,1-кратно) перевищувало показники здорових добровольців. Пацієнти з середньо тяжким порушенням печінки були більш чутливими до ривароксабану, що призводило до більш крутої кривої залежності ФК\ФД концентрації від ПЧ.

Дані щодо пацієнтів з печінковою недостатністю класу С за Чайлдом-Пью відсутні (див. розділи «Спосіб застосування і дози», «Протипоказання»).

Ниркова недостатність

Відзначалося збільшення експозиції ривароксабану, що обернено пропорційно корелює зі зниженням функції нирок, що визначали за кліренсом креатині ну.

В осіб з легким (Cl_Cr 50 - 80 мл/хв), середньо тяжким (Cl_Cr 30 - 49 мл/хв) або тяжким (Cl_Cr 15 - 29 мл/хв) порушенням функції нирок, концентрації ривароксабану в плазмі (AUC) були в 1,4, 1,5 та 1,6 раз більші порівнянно зі здоровими добровольцями (див. розділи «Спосіб застосування і дози», «Особливості застосування»).

Відповідні зростання фармакодинамічного ефекту були більш вираженими (див. розділи «Спосіб застосування і дози», «Особливості застосування»).

В осіб з легким, середньо тяжким або тяжким порушенням функції нирок загальне пригнічення активності Фактора Ха було в 1,5, 1,9 та 2,0 раза, відповідно, більше   порівняно зі здоровими добровольцями; ПЧ подібним чином зростало у 1,3, 2,2 та 2,4 разу відповідно. Дані щодо пацієнтів з Cl_Cr < 15 мл/хв відсутні.

Не рекомендується застосовувати препарат   пацієнтам   з   кліренсом   креатині ну

< 15 мл/хв. Ривароксабан слід застосовувати з обережністю   пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю з кліренсом креатині ну 15 - 30 мл/хв (див. розділи «Спосіб застосування і дози», «Особливості застосування»).

До клінічні дані з безпеки

За винятком ефектів, пов’язаних з надмірно вираженою фармакологічною дією (кровотечі), до клінічні дані не вказують на існування особливого ризику для людей, базуючись на дослідженнях фармакологічної безпеки, токсичності при застосуванні повторних доз або генотоксичності.    

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

Круглі двоопуклі таблетки світло-червоного кольору з трикутником та цифрою 10 з одного боку та логотипом у вигляді байєрівського хреста – з іншого.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 º С в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 5, 10, 30, 100 таблеток у блістері.

Категорія відпустку.

За рецептом.

Заявник.

Байєр Хелскер АГ.

Місцезнаходження.

Д-51368 Леверкузен, Німеччина.

Фармакодинамика. Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, имеющий достаточную биодоступность при пероральном применении.
Активация фактора Х с образованием фактора Ха через собственные и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде.
Фармакодинамические эффекты. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме крови (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и провалидовано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся обширные ортопедические вмешательства, 5/95-процентилей для протромбина (Neoplastin) через 2–4 ч после приема таблетки (то есть во время достижения максимального эффекта) колеблется от 13 до 25 с.
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат Heptest, однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Ривароксабан влияет на активность антифактора Ха, хотя стандарты для калибрования отсутствуют.
В период лечения ривароксабаном в проведении мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости.
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика венозных тромбоэмболических явлений у больных, которым проводятся обширные ортопедические вмешательства на нижних конечностях.
Клиническая программа разработана с целью демонстрации эффективности ривароксабана, применяемого для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и эмболии легочной артерии (ЭЛА) у больных, которым проводятся обширные ортопедические операции на нижних конечностях. В рамках программы RECORD, включающей контролируемые рандомизированные двойные слепые клинические исследования 3-й фазы, было изучено более 9500 пациентов (7050 пациентов, которым проводили полное протезирование тазобедренного сустава и 2531 пациент, которым проводили полное протезирование коленного сустава).
Проводилось сравнение ривароксабана в дозе 10 мг 1 раз в сутки, который пациенты начинали получать не ранее чем через 6 ч после операции, с эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки, лечение которым начинали за 12 ч до операции.
Во всех трех исследованиях 3-й фазы (см. таблицу) ривароксабан значительно снижал частоту суммарного показателя обширной ВТЭ (любых венографически выявленных или симптоматических случаев ТГВ, ТЭЛА без летального исхода) и распространенных явлений ВТЭ (проксимального ТГВ, ТЭЛА без летального исхода, связанного с ВТЭ), которые были заданными первичными и крупными вторичными конечными точками эффективности. Более того во всех трех исследованиях частота симптоматических ВТЭ (ТГВ, ТЭЛА без летального исхода, связанного с ВТЭ) в группе лечения ривароксабаном была ниже, чем в группе лечения эноксапарином.
Частота обильных кровотечений, являющаяся основной конечной точкой безопасности, была сравнима среди пациентов, которые получали ривароксабан 10 мг и эноксапарином 40 мг.
Таблица
Результаты оценки эффективности и безопасности в клинических исследованиях 3-й фазы

Лечение, дозирование, продолжительность	Ривароксабан	Эноксапарин	р
Протокол 1
Исследуемая популяция	4541 пациент — полное протезирование тазобедренного сустава
Все ВТЭ	18 (1,1%)	58 (3,7%)	≤0,001
Частота больших ВТЭ	4 (0,2%)	33 (2%)	≤0,001
Симптоматические ВТЭ	6 (0,4%)	11 (0,7%)
Большие кровотечения	6 (0,3%)	2 (0,1%)
Протокол 2
Исследуемая популяция	2509 пациентов — полное протезирование тазобедренного сустава
Все ВТЭ	17 (2%)	81 (9,3%)	≤0,001
Частота больших ВТЭ	6 (0,6%)	49 (5,1%)	≤0,001
Симптоматические ВТЭ	3 (0,4%)	15 (1,7%)
Большие кровотечения	1 (0,1%)	1 (0,1%)
Протокол 3
Исследуемая популяция	2531 пациент — полное протезирование коленного сустава
Все ВТЭ	79 (9,6%)	166 (18,9%)	≤0,001
Частота больших ВТЭ	9 (1%)	24 (2,6%)	0,01
Симптоматические ВТЭ	8 (1%)	24 (2,6%)
Большие кровотечения	7 (0,6%)	6 (0,5%)

 

Анализ объединенных результатов исследований 3-й фазы подтвердил полученные в индивидуальных исследованиях данные, которые показали большее снижение частоты всех ВТЭ, больших ВТЭ и симптоматических ВТЭ в группе лечения ривароксабаном 10 мг 1 раз в сутки, по сравнению с группой лечения эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки.
Фармакокинетика. Всасывание и биодоступность. Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг высокая и составляет 80–100%.
Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация достигается через 2–4 ч после приема таблетки.
Прием таблетки ривароксабана 10 мг во время приема пищи не влияет на AUC и Cmax ривароксабана. Ривароксабан в дозе 10 мг можно принимать независимо от приема пищи.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет 30–40%, за исключением дня проведения и следующего дня после операции, когда изменчивость является высокой (70%).
Распределение. В организме человека большая часть ривароксабана (92–95%) связана с белками плазмы крови, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения средний, составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение из организма. Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 применяемой дозы), причем половина из них выводится почками, а другая половина — с калом. 1/3 применяемой дозы подвергается прямой почечной экскреции с мочой в виде неизмененного активного вещества, ориентировочно в основном с помощью активной почечной секреции.
Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р450. Основными участником биотрансформации является морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, подвергающиеся гидролизу.
Согласно полученным in vitro данным, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и BCR-P (белка резистентности к раку молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является наиболее значимым соединением в плазме крови человека, активные циркулирующие метаболиты в плазме крови не выявлены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы крови конечный период полувыведения составляет 5–9 ч у молодых пациентов и 11–13 ч у пациентов пожилого возраста.
Пол/пожилой возраст (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у пациентов молодого возраста, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у пациентов молодого возраста, в основном вследствие сниженного общего и почечного клиренса.
У мужчин и женщин клинически релевантные расхождения фармакокинетики не выявлены.
Слишком малая или большая масса тела (≤50 кг и 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме крови (расхождение составляет ≤25%).
Детский возраст. Данные относительно этой возрастной категории отсутствуют.
Межэтнические особенности. Клинически релевантные расхождения фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, азиатской этнической принадлежностей не наблюдались.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику ривароксабана изучалось у субъектов, которые были разделены на категории согласно классификации Чайлд-Пью, по стандартной процедуре в клинической разработке. Первоочередная цель классификации Чайлд-Пью состоит в оценке прогноза хронического заболевания печени, главным образом цирроза. У пациентов, которым назначены антикоагулянты, критическим аспектом нарушения функции печени является сниженный синтез нормальных факторов свертывания крови в печени. Поскольку этот аспект охватывается только одним из 5 клинических/биохимических определений, входящих в систему классификации Чайлд-Пью, риск кровотечения у пациентов может нечетко коррелировать с данной схемой классификации. Учитывая это, решение о лечении пациентов антикоагулянтами нужно принимать независимо от классификации Чайлд-Пью.
Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеванием печени, сопровождающимся коагулопатией, что служит причиной клинически релевантного риска кровотечения.
У больных циррозом печени с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана только незначительно отличалась от соответствующих (в среднем увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза) показателей в контрольной группе здоровых добровольцев.
У больных циррозом печени с печеночной недостаточностью средней тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительного снижения клиренса лекарственного вещества. AUC несвязанного вещества увеличивалась в 2,6 раза. Нет данных относительно пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Угнетение активности фактора Ха было выражено сильнее (расхождение в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также (в 2,1 раза) превышало показатели здоровых добровольцев. Пациенты со среднетяжелым нарушением функции печени были более чувствительными к ривароксабану, что приводило к более крутой кривой фармакокинетической и фармакодинамической зависимости между концентрацией и протромбиновым временем.
Данные относительно пациентов с печеночной недостаточностью класса С по Чайлд-Пью отсутствуют.
Почечная недостаточность
Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, что обратно пропорционально коррелирует со снижением функции почек (определялось соответственно клиренсу креатинина — КК).
У лиц с легким (КК ≤80–50 мл/мин), среднетяжелым (КК ≤50–30 мл/мин) или тяжелым (КК ≤30–15 мл/мин) нарушением функции почек концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) были в 1,4; 1,5 и 1,6 раза выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Соответствующее повышение фармакодинамического эффекта было более выраженным.
У лиц с легким, среднетяжелым или тяжелым нарушением функции почек общее угнетение активности фактора Ха было в 1,5; 1,9 и 2,0 раза соответственно больше по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время возрастало в 1,3; 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные относительно пациентов с КК ≤15 мл/мин отсутствуют.
Не рекомендуется применять препарат у пациентов с КК ≤15 мл/мин. Ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью с КК 15–30 мл/мин.

профилактика ВТЭ у пациентов, которым проводятся обширные ортопедические оперативные вмешательства на нижних конечностях.

с целью профилактики ВТЭ при обширных ортопедических вмешательствах рекомендуется назначать по 1 таблетке 10 мг 1 раз в сутки.
Длительность лечения определяется типом ортопедического вмешательства. После вмешательства по поводу замещения тазобедренного сустава лечение следует продолжать в течение 5 нед. После замещения коленного сустава прием препарата следует продолжать в течение 2 нед.
Способ и периодичность применения
Принимать по 1 таблетке Ксарелто 10 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Первую дозу следует принимать через 6–10 ч после операции, при условии эффективного гемостаза.
В случае пропуска приема таблетки пациенту следует принять ривароксабан немедленно и на следующий день продолжить лечение по 1 таблетке в сутки, как и до пропуска приема таблетки.

повышенная чувствительность к ривароксабану или любым компонентам препарата;
клинически значимое активное кровотечение (например внутричерепное, желудочно-кишечное);
заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией, повышающей клинически релевантный риск кровотечения;
период беременности.

безопасность ривароксабана 10 мг оценивали в трех исследованиях 3-й фазы при участии 4571 пациента, которым проводилось обширное ортопедическое вмешательство на нижних конечностях (полное замещение коленного или тазобедренного сустава) и которые получали лечение продолжительностью до 39 дней. Побочные реакции классифицированы по частоте и по органам и системам, их необходимо оценивать с учетом хирургической ситуации.
Классификация на основании частоты побочных реакций предусматривала следующие категории:
распространенные — ≥1%–≤10% или ≥1/100–≤1/10;
нераспространенные — ≥0,1%–≤1% или ≥1/1000–≤1/100;
малораспространенные — ≥0,01%–≤0,1% или ≥1/10 000–≤1/1000;
редкие — ≤0,01% или ≤1/10 000.
Учитывая фармакологический механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любого органа или ткани, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможность летального исхода) будут отличаться в зависимости от локализации и степени тяжести или продолжительности кровотечения. Риск кровотечений может повышаться в определенных групп пациентов, например пациентов с неконтролируемой тяжелой АГ и/или у пациентов, принимающих препараты, оказывающие влияние на гемостаз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, астенией, бледностью, головокружением, головной болью или отеком неясной этиологии. Поэтому при оценке состояния пациента, получающего антикоагулянты, необходимо оценить вероятность возникновения кровотечения.
Ниже приведены побочные реакции, возникшие в период лечения у пациентов и зарегистрированные исследователями в трех исследованиях 3-й фазы, классифицированные по органами и системам (Meddra) и по частоте.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: распространенные (≥1%–≤10%) — анемия; нераспространенные (≥0,1%–≤1%) — тромбоцитемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: распространенные (≥1%–≤10%) — послепроцедурные кровоизлияния (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны; нераспространенные (≥0,1%–≤1%) — тахикардия, гипотензия (включая гипотензию при проведении процедур), кровоизлияние (включая гематомы и редкие случаи кровоизлияний в мышцы), желудочно-кишечные геморрагии (включая геметемезис, кровоточивость десен, кровотечение из прямой кишки, гематурию, кровянистые выделения из половых путей, носовые кровотечения).
Со стороны ЖКТ: распространенные (≥1%–≤10%) — тошнота; нераспространенные (≥0,1%–≤1%) — запор, диарея, боль в области брюшной полости, чувство дискомфорта в желудке, диспептические явления, сухость во рту, рвота.
Системные нарушения и состояния, связанные с местом применения препарата: нераспространенные (≥0,1%–≤1%) — локализованный или периферический отек, утомляемость, слабость, астения, лихорадка
Гепатобилиарные нарушения: малораспространенные (≥0,01%–≤0,1%) — нарушение функции печени.
Нарушения со стороны иммунной системы: малораспространенные (≥0,01%–≤0,1%) — аллергический дерматит.
Со стороны нервной системы: нераспространенные (≥0,1%–≤1%) — головокружение, головная боль, синкопальные состояния.
Со стороны костно-мышечной системы: нераспространенные (≥0,1%–≤1%) — боль в конечностях.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нераспространенные (≥0,1%–≤1%) — зуд (включая случаи генерализованного зуда), высыпания на коже, крапивница (включая случаи генерализованной крапивницы).
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нераспространенные (≥0,1%–≤1%) — почечная недостаточность (повышение в крови уровня креатинина, мочевины).
Данные лабораторных исследований: распространенные (≥1%–≤10%) — повышение уровня ЛДГ, повышение уровня АлАТ и АсАТ; нераспространенные (≥0,1%–≤1%) — повышение уровней липазы, амилазы, билирубина крови, уровня ЩФ; малораспространенные (≥0,01%–≤0,1%) — повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении печеночных трансаминаз или без него).

Пациенты с почечной недостаточностью
Необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК — 30–49 мл/мин), которым проводится сопутствующая терапия препаратами, приводящими к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови.
У пациентов с выраженной почечной недостаточностью концентрация ривароксабана в плазме крови может быть значимо повышена, что может привести к повышенному риску кровотечения.
Поэтому, учитывая ограниченные клинические данные относительно пациентов с почечной недостаточностью (КК ≤30–15 мл/мин), необходимо применять ривароксабан у таких больных с осторожностью. Клинические данные о применении препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК ≤15 мл/мин) отсутствуют. Принимая это во внимание, применение ривароксабана у таких пациентов не рекомендуется.
Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующую системную терапию противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами ВИЧ-протеазы, после начала лечения должны находиться под строгим наблюдением с целью своевременного выявления геморрагических осложнений. Такой контроль может включать регулярное физикальное обследование пациента, тщательное наблюдение за отделяемым из дренажа хирургической раны и периодическое определение уровня гемоглобина.
Хирургические вмешательства при переломах бедра
Ривароксабан не изучался в клинических исследованиях у пациентов, которым проводилось хирургическое вмешательство при переломах бедра.
Риск кровотечения
Антитромботические препараты, включая ривароксабан, следует с осторожностью применять при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе если имеются:
врожденные или приобретенные заболевания, приводящие к кровотечениям;
неконтролируемая АГ тяжелой степени;
пептическая язва ЖКТ в стадии обострения;
недавно перенесенная пептическая язва ЖКТ;
сосудистая ретинопатия;
недавно перенесенное внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние;
интраспинальная или интрацеребральная сосудистая патология;
недавно перенесенное нейрохирургическое (операция на головном, спинном мозгу) или офтальмологическое вмешательство.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические средства (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
При необъяснимом снижении гемоглобина или АД необходимо исключать кровотечение.
Спинномозговая (эпидуральная/спинальная) анестезия
При выполнении спинномозговой (эпидуральной/спинальной) пункции у пациентов, получающих антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к продолжительному параличу.
Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Травма при выполнении эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск развития осложнений.
Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологической симптоматики необходимо проведение срочной диагностики и соответствующей терапии.
Врачу следует сопоставить потенциальную пользу и риск перед проведением спинномозгового вмешательства у пациентов, получающих антикоагулянты или которые готовятся к получению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.
Эпидуральный катетер удаляют не ранее чем через 18 ч после назначения последней дозы ривароксабана.
Ривароксабан не следует назначать раньше чем через 6 ч после удаления эпидурального катетера.
В случае травматической пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 ч.
Женщины репродуктивного возраста
Данные о применении ривароксабана при лечении женщин в период беременности отсутствуют.
В экспериментах на крысах и кроликах показана выраженная токсичность ривароксабана для материнского организма и изменения плаценты, связанные с фармакологическим действием препарата (например геморрагические осложнение в виде кровоизлияний). Первичный тератогенный эффект препарата не выявлен. Данные, полученные при исследованиях, проведенных на экспериментальных животных, показали, что ривароксабан проникает через плаценту. В связи с этим женщинам в период беременности ривароксабан противопоказан.
Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.
Данные о применении ривароксабана у женщин в период кормления грудью отсутствуют. В исследованиях на крысах установлено, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Принимая это во внимание, ривароксабан можно применять только после прекращения кормления грудью.
Клинические данные относительно применения препарата у детей отсутствуют.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Сообщения о влиянии ривароксабана на способность управлять транспортными средстваим или работать с другими механизмами отсутствуют.

Фармакокинетические взаимодействия
Выведение ривароксабана осуществляется в основном с помощью метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP 3A4, CYP 2J2) и почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества при участии транспортных систем P-gp/BCRP.
Ингибирование изоферментов цитохрома
Ривароксабан не подавляет изофермент CYP 3A4 и другие важные изоформы цитохрома.
Индукция изоферментов цитохрома
Ривароксабан не индуцирует изофермент CYP 3A4 и другие важные изоформы цитохрома.
Соединения, которые влияют на фармакокинетику ривароксабана
Одновременное применение ривароксабана и сильных ингибиторов изофермента CYP 3A4 и P-gp может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и таким образом значительно увеличить системное влияние препарата.
Сочетанное применение ривароксабана и противогрибкового препарата азолового ряда кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP 3A4 и P-gp, приводило к 2,6-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,7-кратному повышению средней Сmax ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата.
Сочетанное назначение ривароксабана и ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира (600 мг 2 раза в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP 3A4 и P-gp, приводило к 2,5-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,6-кратному повышению средней Сmax ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата. В связи с этим необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении пациентов, одновременно получающих системные азоловые противогрибковые препараты или ингибиторы ВИЧ-протеазы.
Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), являющийся мощным ингибитором CYP 3A4 и средней интенсивности ингибитором P-gp, вызывал 1,5-кратное увеличение средних значений AUC и 1,4-кратное повышение Сmax ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение Сmax колеблется в пределах нормы и считается клинически нерелевантным.
Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно ингибирующий изофермент CYP 3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Сmax ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение Сmax колеблется в пределах нормы и считается клинически нерелевантным.
Одновременное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильнодействующим индуктором CYP 3A4 и P-gp, приводило к приблизительно 50% уменьшению средней AUC ривароксабана и параллельному снижению его фармакодинамических эффектов. Сочетанное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP 3A4 (например фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Снижение концентрации ривароксабана в плазме крови считается клинически нерелеватным.
Фармакодинамические взаимодействия
После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект относительно активности антифактора Ха, что не сопровождается дополнительными эффектами относительно показателей свертывания крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и клопидогрелом (ударная доза 300 мг со следующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов выявлено релевантное увеличение времени кровотечения, которое не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.
После одновременного назначения ривароксабана и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
Взаимодействие с пищей: ривароксабан в дозе 10 мг можно принимать во время приема пищи или отдельно.
Влияние на лабораторные тесты: влияние на показатели свертывания крови (протромбиновое время, АЧТВ, Hep-Test) соответствует ожидаемому с учетом механизма действия ривароксабана.

передозировка ривароксабана может привести к возникновению геморрагических осложнений, обусловленных его фармакодинамическими свойствами.
Специфического антидота нет. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана может использоваться активированный уголь. Применение активированного угля в период до 8 ч после передозировки позволяет снизить всасывание ривароксабана.
Учитывая высокое связывания с белками плазмы крови, можно ожидать, что ривароксабан не выводиться из организма путем диализа.
При возникновении кровотечения для его устранения могут быть проведены следующие мероприятия: отложить назначение следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение в зависимости от ситуации (период полувыведения ривароксабана составляет около 5–13 ч); провести надлежащее симптоматическое лечение (например необходимо рассмотреть механическую компрессию в случае сильного кровотечения, при необходимости обеспечить хирургическое вмешательство, проводить восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание крови или компонентов крови.
Если перечисленные выше меры не приводят к устранению кровотечения, может быть назначен один из приведенных ниже прокоагулянтов:
концентрат активированного протромбинового комплекса;
концентрат протромбинового комплекса;
рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa).
Однако до настоящего времени опыт применения этих препаратов при передозировке ривароксабана отсутствует.
Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияния на антикоагулянтную активность ривароксабана. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системных гемостатических препаратов (например дезмопрессина, апротинина, транексамовой кислоты, аминокапроновой кислоты) для устранения передозировки ривароксабана отсутствуют.

при температуре не выше 30 °С.