Лейкостим - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЛЕЙКОСТИМ

(LEUCOSTIM)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: filgrastim (N-L-метіоніл-колонієстимулюючий фактор);

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний водний розчин;

склад:    1 флакон з 0,3 мл розчину для ін’єкцій містить рекомбінантного людського Г-КСФ (філграстиму) 75 мкг;

1 флакон з 0,6 мл розчину для ін’єкцій містить рекомбінантного людського Г-КСФ (філграстиму) 150 мкг;

1 флакон з 1,2 мл розчину для ін’єкцій містить рекомбінантного людського Г-КСФ (філграстиму) 300 мкг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), полісорбат 80, кислота оцтова, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Цитокіни та імуномодулятори. Колонієстимулюючі фактори.

Код АТС L03A A02.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор регулює дозрівання функціонально активних нейтрофільних гранулоцитів та їх вихід у кров із кісткового мозку. Лейкостим, що містить рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор, помітно збільшує кількість нейтрофілів у периферійній крові вже протягом перших 24 годин після введення, з невеликим підвищенням кількості моноцитів.

Підвищення кількості нейтрофільних гранулоцитів при застосуванні препарату в діапазоні рекомендованих доз дозозалежне. Функціональні властивості нейтрофілів при застосуванні препарату ідентичні нормальним або підвищені. Введення філграстиму значно знижує частоту, зменшує тяжкість і тривалість нейтропенії у хворих після терапії цитостатиками або мієлоаблативної терапії з наступною пересадкою кісткового мозку. Використання філграстиму, як первинне, так і після хіміотерапії, активує клітини-попередники гемоцитів периферійної крові. Ці ауто логічні клітини-попередники гемоцитів периферійної крові можна отримувати у хворого й вводити йому після лікування цитостатиками у високих дозах або замість пересадки кісткового мозку, або як доповнення до неї. Введення клітин-попередників гемоцитів периферійної крові прискорює відновлення кровотворення, зменшує небезпеку розвитку геморагічних ускладнень й   потребу в трансфузіях тромбоцитарної маси.

Фармакокінетика. Біологічний період напів виведення філграстиму становить 3,5 години. Кліренс приблизно дорівнює 0,6 мл/хв/кг. Після підшкірного введення філграстиму в рекомендованих дозах рівень препарату в плазмі протягом 8 − 16 годин перевищує 10 нг/мл. Об’єм розподілення складає близько 150 мл/кг.

Показання для застосування. Лейкостим призначається для

• скорочення тривалості нейтропенії у хворих, які отримують мієлосупресивну терапію з приводу не мієлоїдних злоякісних захворювань;

• скорочення тривалості клінічних наслідків нейтропенії у пацієнтів, які отримують мієлоаблативну терапію з наступною трансплантацією кісткового мозку;

• мобілізації ауто логічних клітин-попередників гемоцитів периферійної крові, а також після мієлосупресивної терапії для прискорення відновлення гемопоезу шляхом введення цих клітин після мієлосупресії чи мієлоабляції;

• довго тривалої терапії, спрямованої на збільшення кількості нейтрофільних гранулоцитів,

      зниження частоти розвитку й тривалості інфекційних ускладнень у пацієнтів із тяжкою

      вродженою, періодичною чи злоякісною нейтропенією.

Спосіб застосування та дози. Дози встановлюються індивідуально залежно від стану, віку та маси тіла хворого.

При проведенні цитотоксичної хіміотерапії за стандартними схемами препарат призначають у дозі 5 мкг на 1 кг маси тіла. Лейкостим можна вводити щоденно шляхом підшкірних ін’єкцій у дозі 5 − 12 мкг/кг маси тіла або нетривалих внутрішньо венних інфузій в 5 % розчині глюкози в дозі 5 − 10 мкг/кг маси тіла. Лейкостим можна вводити щоденно доти, доки число нейтрофільних гранулоцитів не сягне очікуваних показників. Тривалість лікування може складати до 14 днів залежно від типу, доз та схеми проведення цитотоксичної хіміотерапії. Для досягнення стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати терапію до тих пір, доки кількість нейтрофільних гранулоцитів не сягне нормального рівня.

Не доведені безпека та ефективність введення Лейкостиму в один день із мієлосупресивними цито токсичними хіміо препаратами. Враховуючи чутливість мієлоїдних клітин, які швидко діляться, до мієлосупресивних цитотоксичних хіміопрепаратів, призначати Лейкостим в інтервалі 24 годин до та після введення цих препаратів не рекомендується.

При мієлоаблативній терапії з наступною трансплантацією кісткового мозку початкову дозу 10 мкг/кг маси тіла на добу вводять внутрішньо венно крапельно протягом 30 хвилин або 24 годин чи шляхом безперервної підшкірної інфузії   протягом 24 годин.

Після максимального зниження числа нейтрофільних гранулоцитів, добову дозу слід скоригувати з урахуванням динаміки їх кількості: якщо кількість нейтрофільних гранулоцитів перевищує 1000 в 1 мм³ протягом 3-х днів поспіль, дозу Лейкостиму знижують до 5 мкг на 1 кг маси тіла на добу; потім, якщо абсолютна кількість нейтрофільних гранулоцитів перевищить 1000 в 1 мм³, протягом 3-х днів лікування Лейкостимом припиняють. Якщо в процесі лікування абсолютна кількість нейтрофільних гранулоцитів стане менше 1000 в 1 мм³, дозу Лейкостиму слід підвищити знову відповідно до вказаного режиму.

Лейкостим не розводять до концентрації меншої ніж 2 мкг в 1 мл.

Якщо Лейкостим розводять до концентрації меншої ніж 15 мкг в 1 мл, то в розчин слід додати альбумін плазми крові людини, щоб кінцева концентрація становила 2 мг в 1 мл. Наприклад, при кінцевому об’ємі розчину 20 мл дозу Лейкостиму, яка менша ніж 30 мкг, слід вводити з додаванням 0,2 мл розчину альбуміну плазми крові людини.

Для активації ауто логічних клітин-попередників гемоцитів периферійної крові, яка проводиться як самостійна терапія, вводять 10 мкг/кг маси на добу шляхом внутрішньо венного або підшкірного введення 1 раз на добу протягом 6 діб поспіль. Рекомендується проводити 3 лейкоферези – на 5, 6 та 7-му добу. Для мобілізації ауто логічних клітин-попередників гемоцитів периферійної крові після мієлосупресивної терапії вводять 5 мкг на 1 кг маси тіла на добу шляхом щоденних ін’єкцій, починаючи з 1-го дня після завершення хіміотерапії доти, доки число нейтрофільних гранулоцитів не дійде до очікуваного мінімуму. Лейкоферез слід проводити доти, доки кількість нейтрофільних гранулоцитів не збільшиться до 5000 або більше в 1 мм³.

При ідіопатичній або періодичній нейтропенії − 5 мкг на 1 кг маси на добу підшкірно одноразово або за декілька введень.

Хворим із тяжкою хронічною нейтропенією Лейкостим слід вводити щоденно підшкірно доти, доки кількість нейтрофільних гранулоцитів не буде перевищувати 1500 в 1 мм³. Після досягнення терапевтичного ефекту потрібно визначити підтримуючу дозу. Для підтримки необхідної кількості нейтрофільних гранулоцитів необхідне тривале щоденне введення препарату.   Через 1-2 тижні початкову дозу можна подвоїти або зменшити, залежно від реакції хворого на лікування. Надалі кожні 1 − 2 тижні можливе проведення корекції дози для підтримки середнього числа нейтрофільних гранулоцитів у діапазоні 1500 – 10 000 в
1 мм³. У хворих із тяжкими інфекціями можливе використання схеми з більш швидким підвищенням дози препарату.

Побічна дія. М’язово-скелетна система: у хворих, які отримують цитотоксичну терапію, лікування Лейкостимом може супроводжуватись болем у кістках, суглобах, м’язах. У більшості випадків біль усувається застосуванням ненаркотичних аналгетиків.

З боку печінки: короткочасне збільшення рівня трансаміназ.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання.

Алергійні реакції: анафілактичний шок, висип і почервоніння.

Дихальна система: може викликати появу чи загострення інтерстиціальної пневмонії. Тому лікування повинне бути під відповідним наглядом.

Інші побічні ефекти: підвищення температури тіла, відчуття загальної слабкості, підвищення в крові рівня лужної фосфатази, лактатдегідрогенази, сечової кислоти, креатині ну.

У хворих з тяжкою хронічною нейтропенією тривале застосування рекомбінантного людського гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора менш ніж у 2 % випадків може призводити до наступних побічних ефектів: реакції в місцях ін’єкцій, тромбоцит опенія, анемія, носові кровотечі, спленомегалія, генералізовані м’язово-кісткові болі.

Протипоказання. Препарат протипоказаний пацієнтам із гіперчутливістю до філграстиму, інших препаратів гранулоцитарних колонієстимулюючих факторів або до компонентів препарату.

Мієлоїдна лейкемія з промієлоцитозом або мієлобластозом у крові.

Тяжка вроджена нейтропенія (синдром Костмана) з цитогенетичними порушеннями.

Передозування. Симптоми: не описані.

Лікування: припинення введення. Через 1 − 2 дні після припинення введення препарату кількість нейтрофільних гранулоцитів знижується на 50 %. Через 1 − 7 діб після припинення лікування показники кількості нейтрофільних гранулоцитів повертаються до норми.

Особливості застосування. Рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулю-ючий фактор сприяє росту мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічний ефект in vitro може спостерігатися і для деяких не мієлоїдних клітин. Безпека та ефективність Лейкостиму у хворих із мієлолейкозом, мієлоїдною дисплазією не встановлена. При будь-якому мієлоїдному захворюванні Лейкостим повинен використовуватись з обережністю.

У період лікування необхідно регулярно контролю вати кількість лейкоцитів у периферійній крові. Лікування препаратом припиняють, якщо кількість лейкоцитів перевищить 10 000 в
1 мм³. Якщо кількість лейкоцитів стане меншою 10 000 в 1 мм³, введення Лейкостиму поновлюють. Якщо препарат використовують для мобілізації ауто логічних клітин-попередників гемоцитів периферійної крові, то лікування припиняють при кількості лейкоцитів 100 000 в 1 мм³.

При лікуванні Лейкостимом необхідно контролю вати кількість тромбоцитів у периферійній крові.

Необхідно регулярно проводити пальпацію живота для контролю за розмірами селезінки. При виявленні спленомегалії введення препарату припиняють і у такому випадку спленомегалія перестає прогресувати.

Застосування у період вагітності. Відповідні та належним чином контрольовані дослідження застосування препарату у вагітних не проводились. Але в літературі є відомості про транс плацентарне проникнення філграстиму. Лейкостим слід застосовувати у період вагітності лише у випадку, коли очікувана користь перевищує можливий ризик для плоду.

Лактація. Немає точних даних, чи виводиться філграстим із материнським молоком. З огляду на те, що багато лікарських речовин виводяться з материнським молоком, така можливість не виключена, тому Лейкостим потрібно призначати жінкам, які годують груддю, з великою обережністю.

Педіатричне застосування. Безпека та ефективність для лікування новонароджених та для пацієнтів із ауто імунною нейтропенією в ранньому дитячому віці не встановлена.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При необхідності Лейкостим може бути розведений 5 % декстрозою або фізіологічним розчином. Лейкостим не слід змішувати з іншими препаратами в одному шприці.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі 2 – 8 º С, в захищеному від світла місці. Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Термін придатності − 2 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. Розчин у скляному флаконі, по 1 флакону у картонній коробці.

Виробники.

“Донг-А Фармасьютикал Ко. Лтд.”, Корея.

“Аль-Хікма Фармасьютикалз”, Йорданія.

Адреса.

252 Йонгду-Донг, Донгдемун-Ку, Сеул, Корея.

22328, а/с 182400 Амман 11118, Йорданія.

Латинское название препарата Лейкостим

Leucostim

АТХ

L03AA02 Филграстим

Фармакологическая группа

• Стимуляторы гемопоэза

Описание действующего вещества. Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата. Противопоказания

Гиперчувствительность, тяжелая врожденная нейтропения при аномальной цитогенетике (синдром Костманна), увеличение доз цитотоксических химиотерапевтических средств выше рекомендованных, печеночная и/или почечная недостаточность, возраст до 1 года.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований не проведено, безопасность для беременных женщин не установлена).

В исследованиях на кроликах показано, что филграстим вызывает побочные эффекты у беременных крольчих при приеме его в дозах, в 2–10 раз превышающих дозу для человека. При введении кроликам филграстима в дозах 80 мкг/кг/сут наблюдалась повышенная частота выкидышей и эмбриолетальности. Филграстим, введенный беременным крольчихам в дозах 80 мкг/кг/сут в период органогенеза, приводил к урогенитальным кровотечениям, снижению потребления пищи, повышению фетальной резорбции, аномалиям развития, снижению массы тела, числа жизнеспособных детенышей. Внешние аномалии не наблюдались у плодов самок, получавших дозы 80 мкг/кг/сут.

Исследования у беременных крыс при ежедневных в/в инъекциях в период органогенеза при уровне доз до 575 мкг/кг/сут не выявили признаков летальности, тератогенности или поведенческих эффектов у потомства.

Категория действия на плод по FDA — C.

Применять у кормящих матерей не рекомендуется (неизвестно, проникает ли филграстим в грудное молоко).

Побочные действия препарата

Онкологические больные, получающие миелосупрессивную химиотерапию

В клинических исследованиях с участием свыше 350 пациентов, получавших филграстим после цитотоксической химиотерапии, большинство побочных эффектов явилось осложнением основного злокачественного заболевания или цитотоксической терапии. В Фазе II и III исследований лечение филграстимом сопровождалось болями в костях у 24% пациентов. Как правило, эти боли были слабыми или умеренными и в большинстве случаев купировались обычными анальгетиками; редко боль в костях была выраженной и требовала приема наркотических анальгетиков. Боль в костях отмечалась более часто у пациентов, получавших филграстим в/в в высоких дозах (20–100 мкг/кг/сут) и менее часто — у пациентов, получавших филграстим п/к в низких дозах (3–10 мкг/кг/сут).

В рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях при терапии филграстимом (4–8 мкг/кг/сут) после комбинированной химиотерапии у пациентов (N=207) с мелкоклеточным раком легкого были отмечены побочные реакции (см. таблицу). Представлены нежелательные эффекты, отмечавшиеся у больных, получавших филграстим/химиотерапию и плацебо/химиотерапию.

Таблица

Побочные эффекты, отмечавшиеся при проведении клинических испытаний

Побочные эффекты

% побочных эффектов

Филграстим (N=384)

Плацебо (N=257)

Тошнота/рвота 57 64 Мышечная боль 22 11 Алопеция 18 27 Диарея 14 23 Нейтропеническая лихорадка 13 35 Воспаление слизистых оболочек 12 20 Лихорадка 12 11 Утомляемость 11 16 Анорексия 9 11 Диспноэ 9 11 Головная боль 7 9 Кашель 6 8 Кожная сыпь 6 9 Боль в грудной клетке 5 6 Общая слабость 4 7 Боль в горле 4 9 Стоматит 5 10 Запор 5 10 Боль (неспецифическая) 2 7

В этом исследовании не отмечалось серьезных, угрожающих жизни или летальных реакций, связанных с терапией филграстимом.

Спонтанное обратимое слабое или умеренное повышение уровней мочевой кислоты, ЛДГ, ЩФ у 27–58% из 98 пациентов, получавших филграстим после цитотоксической терапии. В Фазе III клинических исследований у 7 из 176 пациентов сообщалось о преходящем снижении АД (<90/60 мм рт. ст.) после введения филграстима, не требовавшем дополнительного лечения. Сердечные эффекты (инфаркт миокарда, аритмия) были зафиксированы у 11 из 375 больных раком, получавших филграстим при проведении клинических испытаний; их причинная связь с терапией филграстимом не установлена.

Онкологические больные с трансплантацией костного мозга

В клинических исследованиях у пациентов, получавших интенсивную химиотерапию после трансплантации костного мозга, наиболее общими побочными эффектами как в контрольной, так и в основной группе являлись стоматит, тошнота и рвота, главным образом слабо или средне-выраженные; связь с приемом филграстима не установлена. В рандомизированном исследовании с участием 167 пациентов у больных, получавших филграстим более часто, чем в контрольной группе, отмечались следующие эффекты (в скобках указан процент у больных и в группе плацебо): тошнота (10/4), рвота (7/3), гипертензия (4/0), сыпь (12/10), перитонит (2/0). Причинная связь этих эффектов с терапией филграстимом не установлена. Зафиксирован один случай узловатой эритемы среднетяжелой степени выраженности и, возможно, связанный с терапией филграстимом.

В целом, побочные эффекты, наблюдаемые в нерандомизированных исследованиях, были сходными с отмеченными в рандомизированных испытаниях и имели легкую или среднюю степень выраженности. В одном исследовании (N=45) было зафиксировано 3 случая серьезных побочных явлений в связи с терапией филграстимом — почечная недостаточность (2), синдром повышенной проницаемости капилляров (1). Связь этих случаев с приемом филграстима остается непонятной, т.к. они были зафиксированы у пациентов с доказанной инфекцией с клиническими проявлениями сепсиса, которые получали потенциально нефротоксичные антибактериальные и/или противогрибковые ЛС.

Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН)

В клинических испытаниях примерно у 33% больных были отмечены боли в костях слабой или умеренной степени выраженности. В большинстве случаев эти боли купировались обычными анальгетиками. Кроме того, симптомами, с большей частотой возникающими при приеме филграстима по сравнению с плацебо, были генерализованные костно-мышечные боли. Примерно у 30% пациентов отмечалось увеличение селезенки. При этом у пациентов с пальпируемой селезенкой нечасто отмечались абдоминальная боль или боль в боку и тромбоцитопения (<50000 клеток/мм3 у 12% пациентов). Менее 3% пациентов (большинство из них имели спленомегалию) подвергались спленэктомии. Менее чем у 6% пациентов была тромбоцитопения (<50000 клеток/мм3) в период терапии филграстимом, большинство из них имели предшествующую тромбоцитопению. В большинстве случаев тромбоцитопения проходила при снижении дозы или прекращении терапии. Кроме того, у 5% пациентов количество тромбоцитов было 50000–100000/мм3. У этих пациентов не отмечалось связанных с приемом филграстима серьезных геморрагических осложнений. Носовое кровотечение наблюдалось у 15% пациентов, леченных филграстимом, но было ассоциировано с тромбоцитопенией у 2% пациентов. Анемия отмечалась примерно у 10% больных, но в большинстве случаев была связана с частой диагностической флеботомией, хроническими заболеваниями или сопутствующим медикаментозным лечением. В клинических испытаниях при приеме филграстима примерно у 3% пациентов (9/325) развивались миелодисплазия или лейкоз. У 12 из 102 пациентов с нормальной цитогенетической оценкой в начале, в последующем были обнаружены нарушения, включая моносомию 7 при повторных оценках после 18–52 мес терапии филграстимом. Неизвестно, является ли развитие этих явлений следствием постоянного ежедневного введения филграстима или отражает естественное развитие ТХН. Побочные явления, возможно, связанные с лечением филграстимом и отмечавшиеся менее чем у 2% больных с ТХН, включали: реакции в месте введения, головную боль, увеличение печени, боль в суставах, остеопороз, кожный васкулит, гематурию и протеинурию, выпадение волос, кожную сыпь, обострение некоторых ранее имевшихся кожных заболеваний (например псориаз).

Меры предосторожности

Терапия филграстимом должна проводиться только под контролем врача-онколога или гематолога, имеющего опыт применения таких ЛС.

Рост злокачественных клеток. Г-КСФ может вызывать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток. Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бласттрансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Лейкоцитоз. Учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения филграстимом следует регулярно контролировать число лейкоцитов: если оно превысит 50000 клеток/мм3, препарат следует отменить. Когда филграстим применяется для мобилизации периферических стволовых клеток крови, его отменяют, если число лейкоцитов превышает 100000/мм3.

Риск, связанный с высокодозной химиотерапией. Следует соблюдать особую осторожность при лечении больных, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку не было показано улучшения исхода злокачественного новообразования, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая сердечные, легочные, неврологические и дерматологические реакции. Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например полные дозы в соответствии со схемами), больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно контролировать число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует соблюдать при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, известных своей способностью вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Трансформация в лейкоз или предлейкоз. Особую осторожность следует проявлять при диагностике тяжелых хронических нейтропений, чтобы дифференцировать их от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип. Если у больного с синдромом Костманна появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить риск и преимущества продолжения терапии. При развитии миелодиспластического синдрома или лейкоза препарат следует отменить. Пока неясно, предрасполагает ли длительное лечение филграстимом больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна) к развитию цитогенетических аномалий, миелодисплазии и лейкоза. Больным с наследственной нейтропенией следует регулярно (каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Формула крови. В период лечения, особенно в течение первых нескольких недель, необходимо тщательно контролировать число тромбоцитов. При появлении тромбоцитопении (число тромбоцитов стабильно <100000 клеток/мм3), следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или временной отмене препарата. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие тщательного контроля, в т.ч. анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Перед назначением следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции.

При лечении филграстимом необходимо регулярно контролировать размеры селезенки (пальпация живота). Уменьшение дозы филграстима в проведенных исследованиях замедляло или останавливало увеличение селезенки.

Условия хранения препарата Список Б.: При температуре 2–8 °C. Срок годности препарата 2 года.