Мелітор - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

МЕЛІТОР

(MELITOR)

Загальна характеристика:

мiжнародна та хiмiчна назви: агомелатин; N [2-(7-метокси-1-нафтил) етил] ацетамід;

основнi фiзико-хiмiчнi властивостi: оранжево-жовті, продовгуватої форми таблетки, вкриті оболонкою, з голубим тисненням з одного боку

склад: 1 таблетка містить агомелатину 25  мг;

допомiжнi речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, повідон, натрію крохмаль-гліколят тип А, кислота стеаринова, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, гіпромелоза, заліза оксид жовтий (E 172), гліцерин, макрогол 6000, титану діоксид (E 171).

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

Антидепресанти.

Код ATC N06AX22.

Фармакологiчнi властивості.

Фармакодинаміка.

Агомелатин – мелатонінергічний агоніст MT₁- та  MT₂ рецепторів і антагоніст 5-HT_2c-рецепторів.

Дослідження, що вивчали зв’язування агомелатину з рецепторами продемонстрували, що агомелатин не впливає на захоплення моно амінів і не має спорідненості з α-, та β-адренергічними, гістамінергічними, холінергічними, допамінергічними, бензодіазепіновими рецепторами.

Агомелатин ре синхронізує циркадні ритми за даними експериментальних досліджень на тваринах з розладами циркадних ритмів.

Агомелатин підвищує вивільнення допаміну та норадреналіну специфічно у фронтальній корі та не впливає на екстра целюлярний рівень серотоніну.

Агомелатин у експериментальних дослідженнях (на тваринах) показав антидепресивний ефект на валідованих моделях депресії (тест безвихідності, відчаю, хронічного помірного стресу), а також на моделях з десинхронізацією циркадних ритмів та на моделях стресу та тривожності.

Клінічні дослідження довели, що Мелітор ре синхронізує циркадні ритми: відновлює фазність сну, температури тіла та секрецію мелатоніну.

Ефективність та безпечність Мелітору при лікуванні депресивних епізодів була доведена у клінічній програмі за участю 5 800 пацієнтів, 3 900 з яких застосовували Мелітор.

Три плацебо контрольованих дослідження по оцінці ефективності агомелатину при короткостроковому застосуванні показали, що   наприкінці лікування (протягом  6-8 тижнів) агомелатин показав статистично значущі переваги   порівняно до плацебо при застосуванні у дозах 25-50 мг. Ефективність препарату Мелітор було продемонстровано також у пацієнтів з тяжкою депресією (загальний бал HAM-D ≥ 25) за результатами всіх позитивних плацебо-контрольованих досліджень.

Відсоток пацієнтів, які відповіли на лікування був статистично значуще вище при застосуванні Мелітору порівняно з плацебо.

Довготривала ефективність Мелітору була продемонстрована у дослідженні по   попередженню розвитку загострень. За результатами впливу на первинну кінцеву точку – попередження виникнення загострення, яка вимірювалась часом до виникнення загострення, Мелітор у дозі 25-50 мг на день показав статистично значущу перевагу порівняно до плацебо (р=0.0001). Частота виникнення загострень протягом 6 місяців подвійного сліпого спостереження була 22 % та 47 % відповідно для Мелітора та плацебо.

Мелітор не порушує   уважність і пам'ять у здорових добровольців. У пацієнтів з депресією застосування Мелітору подовжує фазу повільно хвильового сну та не модифікує фазу REM: REM-кількість чи REM-латентність. Мелітор 25 мг також скорочує інтервал часу до початку сну (полегшує засинання) та мінімальної   частоти серцевих скорочень. З першого тижня лікування інтервал часу до початку сну та якість сну зазнали значного покращання без порушень денної активності (за оцінкою пацієнтів).

Об’єднаний аналіз досліджень за оціночною шкалою ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) продемонстрував, що застосування Мелітору не асоціювалось із сексуальною дисфункцією. У здорових добровольців Мелітор зберігав сексуальну функцію порівняно до пароксетину.

Мелітор не впливає на масу тіла, частоту серцевих скорочень та артеріальний тиск (за результатами клінічних досліджень).

У дослідженні, запланованому для вивчення симптомів відміни за допомогою анкети DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms), у пацієнтів з депресією в стадії ремісії, Мелітор   не викликав синдрому відміни після раптового припинення терапії.

Мелітор не викликає залежності у здорових добровольців за результатами тестів з використанням візуально-аналогової шкали та   анкети ARCI (Addiction Research Center Inventory) із 49 питань.

Фармакокінетика.

Всмоктування і біодоступність. Агомелатин швидко й добре всмоктується (≥ 80 %) після перорального застосування. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається протягом 1-2 год після прийому агомелатину. Абсолютна біодоступність є низькою (близько 3 %) при застосуванні у терапевтичній дозі, індивідуальні коливання можуть бути значущими.

Біодоступність у жінок порівняно з чоловіками є вищою. Біодоступність підвищується у разі застосування пероральних контрацептивів та зменшується у курців.

Розподіл у тканинах. Зв'язування з білками плазми крові становить 95 % незалежно від концентрації активної речовини, цей показник не змінюється з віком і навіть у пацієнтів з порушеною функцією нирок, але концентрація вільної фракції збільшується вдвічі у пацієнтів з порушенням функції печінки.

Біо трансформація. Після застосування агомелатин швидко метаболізується, переважно печінковими ферментами CYP 1A2; ізофементи CYP 2C9 та CYP 2C19 теж приймають участь у метаболізмі, але їх вклад є дуже малим. Основні метаболіти у вигляді гідроксильованого і дим етильованого агомелатину є неактивними і швидко кон’югуються і виводяться з сечею.

Виведення. Агомелатин характеризується швидким виведенням з організму. Період напів виведення плазми крові становить у середньому 1–2 год. Кліренс високий (приблизно 1100  мл/хв) і переважно пов'язаний з виведенням метаболітів. Виводиться переважно з сечею (80 %) у вигляді метаболітів. Кількість виведеної із сечею активної речовини в незміненому вигляді є незначною. Фармакокінетика не змінюється   при застосуванні протягом курсу лікування.

Фармакокінетика у пацієнтів з порушенням функції нирок, печінки – див. «Особливості застосування».

Показання для застосування.

Лікування депресивних епізодів у дорослих.

Спосіб застосування та дози.

Для перорального застосування.

Для дорослих.

Застосовувати незалежно від приймання їжі або під час їди.
Таблетки, слід ковтати цілими, запиваючи водою.

Рекомендована доза становить одну таблетку 25  мг 1 раз на добу, перед сном. Через 2 тижні після початку терапії, при необхідності покращання клінічного стану, дозу можна підвищити до 50 мг (2 таблетки препарату Мелітор)   одноразово перед сном.

Усім пацієнтам необхідно проводити тести, які відображають функцію печінки: при ініціації лікування, та потім періодично приблизно через 6 тижнів (кінець активної фази), 12 тижнів та 24  тижні (кінець фази підтримуючої терапії) та у подальшому, коли це є клінічно необхідним (див. розділ «Особливості застосування»)

Пацієнтам з депресією слід лікуватися протягом необхідного періоду, але не менше 6 місяців, для досягнення впевненості, що симптоми депресії зникли.

При раптовому припиненні лікування агомелатином синдрому відміни не спостерігається.

Побічна дія.

Клінічні дослідження Мелітору (агомелатину) за участю більш ніж 3900 пацієнтів з депресією показали, що побічні явища зазвичай виникали під час перших двох тижнів лікування та були слабко або помірно виражені.

Найчастішими побічними явищами були нудота та запаморочення. Зазначені побічні явища зазвичай мали тимчасовий характер і, як правило, не вимагали припинення лікування.

Пацієнти з депресією мають симптоми, притаманні захворюванню. Саме тому іноді важко   встановити, які ознаки є симптомами захворювання, а які пов'язані із застосуванням препарату Мелітор.

Побічні реакції наведені нижче, з використанням наступного правила:

дуже часті (>1/10); часті (>1/100 та <1/10); нечасті (>1/1000 та <1/100); поодинокі (>1/10 000 та <1/1000); дуже поодинокі (<1/10 000), частота невідома (не може бути оцінена на основі доступних даних). Частота не була скоригована для плацебо.

Розлади з боку нервової системи

Часто:   головний біль, запаморочення,   сонливість, безсоння, мігрень.

Нечасто: парестезія.

Порушення з боку органа зору

Нечасто: затуманення зору.

Шлунково-кишкові розлади

Часто: нудота, діарея, запор, біль в епігастральній області.

Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин

Часто: гіпергідроз.

Нечасто: екзема.

Рідко: еритематозне висипання.

Розлади з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Часто: біль у спині.

Загальні порушення

Часто: астенія.

Порушення з боку   гепатобіліарної системи:

Часто: підвищення рівня   АЛТ (аланін амінотрансфер ази) та/чи АСТ (аспартатамінотрансфер ази) утричі вище за показники норми (1,1 % пацієнтів які лікуються агомелатином 25-50 мг порівняно з 0,7 % пацієнтів, які застосовували на плацебо).

Рідко: гепатит.

Психічні розлади

Часто:   тривога.

Частота невідома: суїцид альні думки чи поведінка.

Протипоказання.

–  Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

–  Порушення функції печінки (цироз печінки та / або активна фаза захворювання печінки) (див. розділи «Спосіб застосування» та «Особливості застосування»).

–  Застосування у комбінації з високоактивними CYP1A2 інгібіторами (ципрофлоксацин, флувоксамин) – див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами».

Передозування.

Про випадки передозування не повідомлялося.

Будь-які специфічні антидоти агомелатину невідомі. У разі передозування (прийому великої кількості препарату) рекомендовано спостереження за пацієнтом в умовах спеціалізованого відділення та симптоматична терапія.

Особливості застосування.

Хворі на депресію повинні перебувати під наглядом лікаря, особливо на початку лікування.      Манія/гіпоманія. Мелітор слід застосовувати з обережністю для лікування пацієнтів з наявністю в анамнезі манії або гіпоманії. У разі виникнення у пацієнта маніакальних симптомів необхідно відмінити препарат.

Суїцид/суїцідальні думки. Депресія супроводжується підвищенням ризику виникнення суїцидальних думок та суїциду (подій пов'язаних з суїцидом). Ризик   суїциду зберігається до досягнення клінічно значимої ремісії. На початку лікування та під час зміни дозування пацієнти, особливо пацієнти високого ризику, мають знаходитися під ретельний наглядом. Пацієнтів (та тих, хто піклується про пацієнтів) слід попередити про необхідність спостереження та негайного звернення до лікаря при виникненні будь-якого клінічного погіршення, суїцидальної поведінки або думок та незвичайних змін у поведінці.

Застосування для лікування дітей і підлітків. Не рекомендується призначати Мелітор дітям і підліткам (до 18  років) через   відсутність даних щодо застосування препарату у цій групі пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. З обережністю призначати препарат Мелітор пацієнтам літнього віку (старше 65  років), через обмежену кількість клінічних даних.

Пацієнти літнього віку з деменцією. Не рекомендовано призначати Мелітор   для лікування пацієнтів літнього віку з деменцією, оскільки дослідження   стосовно ефективності та безпечності за участю цієї групи не проводились.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Значущих змін фармакокінетичних параметрів агомелатину при застосуванні пацієнтами з тяжким порушенням функції нирок не відзначалось. У зв’язку з наявністю обмеженої кількості клінічних даних щодо застосування препарату Мелітор пацієнтам з депресією та порушенням функції нирок тяжкого або помірного ступеня, Мелітор слід призначати з обережністю.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Застосування препарату Мелітор протипоказано   пацієнтам з порушенням функції печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Підвищення плазмових трансаміназ. У клінічних дослідженнях із застосуванням Мелітору, особливо у дозуванні 50 мг, спостерігалося підвищення плазмових трансаміназ (> 3 рази показників норми). При припиненні лікування препаратом Мелітор зазвичай показники плазмових трансаміназ нормалізувалися.

Необхідність проводити печінкові тести. Усім пацієнтам необхідно проводити тести, які відображають   функцію печінки: при ініціації лікування та потім періодично приблизно через 6 тижнів (кінець гострої фази), 12 та 24 тижнів (наприкінці фази підтримуючої терапії) та у подальшому, коли це є клінічно необхідним. Будь-який пацієнт, у якого розвинулося та було виявлено підвищення рівня трансаміназ у плазмі, має пройти повторний тест на визначення функції печінки протягом 48 годин. Лікування необхідно припинити,   якщо підвищення трансаміназ плазми досягне показників, які є утричі вищими за норму, печінкові тести необхідно проводити регулярно, поки показники не нормалізуються.

Якщо у будь-якого пацієнта з’явилися ознаки можливої дисфункції печінки – необхідно провести печінкові тести. Рішення щодо продовження терапії препаратом Мелітор має базуватися на клінічних фактах під час   очікування   надходження результатів   лабораторних даних. При виникненні жовтяниці лікування необхідно припинити.

З обережністю призначати Мелітор пацієнтам, які зловживають застосуванням алкоголю, або тим, хто приймає лікарські засоби, котрі асоціюються з можливим ризиком виникнення жовтяниці.

Непереносимість лактози. До складу препарату Мелітор входить лактоза, тому препарат не рекомендовано призначати пацієнтам з уродженою непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа або з мальабсорбцією глюкози-галактози.

Алкоголь. Не рекомендується застосування алкоголю під час лікування Мелітором.

Вагітність. Призначати Мелітор (агомелатин) під час вагітності не рекомендується через відсутність клінічних даних щодо застосування препарату у цій групі пацієнтів.

Експериментальні дослідження (на тваринах) не виявили прямих чи непрямих шкідливих ефектів агомелатину на розвиток ембріона/плода, вплив на період пологів або постнатальний розвиток.

Годування груддю. При необхідності проведення терапії препаратом Мелітор необхідно припинити годування груддю. Відсутні клінічні дані щодо проникнення агомелатину у грудне молоко.

Експериментальні дослідження (на тваринах) довели, що агомелатин або його метаболіти проникають у грудне молоко. Не встановлений вплив агомелатину на дитину при годуванні груддю.

Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати зі складними механізмами.

Дослідження щодо впливу агомелатину на здатність   керувати автомобілем або працювати зі складними механізмами не проводились. Однак, беручи до уваги, що небажаними ефектами препарату можуть бути   запаморочення та сонливість, пацієнти мають брати це до уваги   та бути обережними при керуванні авто транспортом або під час праці з різними механізмами, особливо у разі виникнення побічних явищ (див. «Побічна дія»).

Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами.

Лікарські засоби, які взаємодіють з ферментами системи цитохрому P450 1A2 (CYP1A2) та CYP2C9/19. Агомелатин метаболізується переважно ферментами системи цитохрому P450 1A2 CYP1A2 – 90 % та CYP2C9/19 – 10 %. Лікарські засоби, які взаємодіють з вищезазначеними ізоферментами можуть знижувати або підвищувати біодоступність агомелатину.

Флувоксамин є високоактивним інгібітором CYP1A2 та помірним інгібітором CYP2C9, ципрофлоксацин є високоактивним інгібітором CYP1A2. Високоактивні інгібітори CYP1A2 значно гальмують метаболізм агомелатину, що призводить до значного підвищення концентрації

агомелатину. Саме тому, протипоказано застосування агомелатину з високоактивними інгібіторами CYP1A2 – флувоксамином та ципрофлоксацином.

Застосування у комбінації з помірними інгібіторами CYP1A2

Агомелатин слід застосовувати з обережністю з помірними інгібіторами  CYP1A2 (пропранолол, грепафлоксацин, еноксацин) у зв’язку з недостатньою кількістю даних щодо застосування вищезазначених препаратів у комбінації з агомелатином.

Можливість впливу агомелатину на дію інших лікарських препаратів. In vivo агомелатин не активує ізоферменти системи CYP 450. Агомелатин не інгібує CYP1A2 in vivo, та будь-які інші ензими CYP 450 in vitro. Тому агомелатин не впливає на концентрацію лікарських засобів, які метаболізуються CYP 450.

Лікарські засоби з високим ступенем зв'язування з білками плазми крові. Агомелатин не впливає на концентрацію в крові вільної фракції речовин з високим ступенем зв'язування з білками плазми крові й навпаки.

Інші лікарські засоби: перша фаза клінічних досліджень не виявила фармакокінетичної та фармакодинамічної взаємодії між Мелітором та лікарськими засобами, які можуть призначатися з ним у комбінації   у цільовій групі пацієнтів: бензодіазепіни, пароксетин, літій, флуконазол та теофілін.

Електросудомна терапія (ЕСТ) – лікування електрошоком. Відсутній досвід застосування агомелатину одночасно з ЕСТ. Експерементальні дослідження не виявили властивостей агомелатину щодо підвищення судомної готовності. Тому малоймовірно, що одночасне застосування ЕСТ і агомелатину може призвести до будь-якого клінічно значущого ускладнення.

Умови та термін зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці, при температурі 18-25 °C.

Термін придатності – 3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері; по 1 блістеру в картонній упаковці.

По 14 таблеток у блістері; по 2 блістери в картонній упаковці.

По 14 таблеток у блістері; по 4 блістери в картонній упаковці.

Назва та адреса заявника.

Лабораторії Серв'є, Франція.

Les Laboratoires Servier.

Адреса.

22 rue Garnier

92200 Neuilly-sur-Seine

France.

Виробник.

Лабораторії Серв'є Індастрі, Франція.

Les Laboratoires Servier Іndustrie, France.

Адреса.

905 route de Saran

45520 Gidy, France;

або

Виробник.

Серв’є (Ірландія) Індастріс Лтд, Ірландія.

Servier (Ireland) Industries Ltd, Ireland.

Адреса.

Gorey Road, Arklow Co Wicklow, Ireland.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/о 25 мг, № 14, № 28, № 56

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон, натрия крахмалгликолят, кислота стеариновая, магния стеарат, кремний коллоидный безводный, гипромеллоза, железа оксид желтый (Е172), глицерол, макрогол 6000, титана диоксид (Е171).

№  UA/4972/01/01 от 09.08.2011 до 09.08.2016

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Агомелатин — мелатонинергический агонист MT₁- и MT₂-рецепторов и антагонист 5-HT_2c-рецепторов. Исследования, в которых изучали связывание агомелатина с рецепторами, продемонстрировали, что агомелатин не влияет на захват моноаминов и не имеет сродства к α- и β-адренергическим, гистаминергическим, холинергическим, допаминергическим и бензодиазепиновым рецепторам.
Агомелатин ресинхронизирует циркадные ритмы по результатам экспериментальных исследований на животных с расстройствами циркадных ритмов.
Агомелатин повышает высвобождение допамина и норадреналина специфически во фронтальных отделах коры головного мозга и не влияет на уровень экстрацеллюлярного серотонина.
Агомелатин в экспериментальных исследованиях (на животных) показал антидепрессивный эффект на различных валидизированных моделях депрессии (тест безысходности, отчаяния, хронического умеренного стресса), а также на моделях с десинхронизацией циркадных ритмов и при моделировании стресса или тревожности.
В клинических исследованиях установлено, что Мелитор ресинхронизирует циркадные ритмы: восстанавливает фазность сна, колебания температуры тела и секрецию мелатонина.
Эффективность и безопасность препарата Мелитор при лечении депрессивных эпизодов была доказана в клинической программе при участии 5800 пациентов, 3900 из которых применяли Мелитор.
Три плацебо-контролируемых исследования по оценке эффективности агомелатина при кратковременном применении у пациентов с депрессией показали, что в конце лечения (на протяжении 6–8 нед) агомелатин показал статистически значимые преимущества по сравнению с плацебо при применении в дозе 25–50 мг. Эффективность препарата Мелитор была продемонстрирована также у пациентов с тяжелой депрессией (общий балл HAM-D ≥25) по результатам всех положительных плацебо-контролируемых исследований. Процент пациентов, ответивших на лечение, был статистически значимо выше при применении препарата Мелитор по сравнению с плацебо.
Длительная эффективность агомелатина была продемонстрирована в исследовании по предупреждению развития обострений. По результатам влияния на первичную конечную точку — предупреждение возникновения обострения, которая измерялась временем до возникновения обострения, Мелитор в дозе 25–50 мг/сут показал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо (р=0,0001). Частота возникновения обострений на протяжении 6 мес двойного слепого наблюдения была 22 и 47% соответственно для агомелатина и плацебо.
Препарат не нарушает дневную внимательность и память у здоровых добровольцев. У пациентов с депрессией применение препарата Мелитор удлиняет фазу медленноволнового сна и не влияет на фазу быстрого сна. Мелитор 25 мг также сокращает время до начала сна (облегчает засыпание) и до минимальной ЧСС. Начиная с первой недели лечения отмечали ускорение засыпания и улучшение качества сна без нарушений дневной активности (по оценке пациентов).
Объединенный анализ исследований по оценочной шкале ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) продемонстрировал, что применение препарата Мелитор не ассоциировалось с сексуальной дисфункцией. У здоровых добровольцев Мелитор сохранял сексуальную функцию по сравнению с пароксетином.
Мелитор не влияет на массу тела, ЧСС и АД (по результатам клинических исследований).
В исследовании, запланированном для изучения симптомов отмены с помощью анкеты DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms), у пациентов с депрессией в стадии ремиссии Мелитор не вызвал синдрома отмены после внезапного прекращения терапии.
Мелитор не вызывает зависимости у здоровых добровольцев по результатам тестов с использованием визуально-аналоговой шкалы или анкеты ARCI (Addiction Research Center Inventory), состоящей из 49 вопросов.
Фармакокинетика
Всасывание и биодоступность. Агомелатин быстро и хорошо всасывается (≥80%) после перорального применения. С_max в плазме крови достигается на протяжении 1–2 ч после приема агомелатина. Абсолютная биодоступность низкая (около 3%) при применении в терапевтической дозе, индивидуальные колебания могут быть значительными.
Биодоступность у женщин по сравнению с мужчинами более высокая. Биодоступность повышается в случае применения пероральных контрацептивов и снижается у курильщиков.
Распределение в тканях. Связывание с белками плазмы крови составляет 95% независимо от концентрации активного вещества, этот показатель не меняется с возрастом и даже у пациентов с нарушением функции почек, но концентрация свободной фракции увеличивается вдвое у пациентов с нарушением функции печени.
Биотрансформация. После применения агомелатин быстро метаболизируется, преимущественно печеночными ферментами CYP 1A2; изофементы CYP 2C9 и CYP 2C19 также принимают участие в метаболизме, но их участие очень незначительно. Основные метаболиты в виде гидроксилированного и диметилированного агомелатина являются неактивными и быстро конъюгируются и выводятся с мочой.
Выведение. Агомелатин характеризуется быстрым выведением из организма. Т_½ из плазмы крови составляет в среднем 1–2 ч. Клиренс высокий (около 1100 мл/мин) и преимущественно связан с выведением метаболитов. Выводится преимущественно с мочой (80%) в виде метаболитов. Количество выведенного с мочой активного вещества в неизмененном виде незначительно. Фармакокинетика не меняется на протяжении всего курса лечения.
Фармакокинетика у пациентов с нарушением функции почек, печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПОКАЗАНИЯ:

лечение больших депрессивных эпизодов у взрослых.

ПРИМЕНЕНИЕ:

для перорального применения. Применяется у взрослых.
Препарат принимают независимо от приема пищи или во время еды.
Таблетки следует глотать целиком, запивая водой.
Рекомендованная доза составляет 25 мг 1 раз в сутки перед сном. Через 2 нед от начала терапии при необходимости улучшения клинического состояния дозу можно повысить до 50 мг (2 таблетки препарата Мелитор) 1 раз в сутки перед сном.
Всем пациентам необходимо контролировать функциональные показатели печени: при инициации лечения, затем периодически приблизительно через 6 нед (конец активной фазы), 12 и 24 нед (конец фазы поддерживающей терапии) и в дальнейшем при клинической необходимости (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациентам с депрессией лечение следует продолжать в течение необходимого периода, но не менее 6 мес, для достижения уверенности, что симптомы депрессии исчезли.
При внезапном прекращении лечения агомелатином синдрома отмены не выявлено.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• повышенная чувствительность к действующему веществу или какому-либо компоненту препарата;
• нарушение функции печени (цирроз печени и/или активная фаза заболевания печени, см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
• применение в комбинации с высокоактивными ингибиторами CYP 1A2 (ципрофлоксацин, флувоксамин) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

результаты клинических исследований препарата Мелитор (агомелатин) при участии более 3900 пациентов с депрессией показали, что побочные эффекты обычно отмечали во время первых 2 нед лечения и были слабо или умеренно выраженными.
Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота и головокружение. Указанные побочные явления обычно носили временный характер и, как правило, не требовали прекращения лечения.
У пациентов с депрессией есть симптомы, характерные для заболевания. Поэтому иногда трудно установить, какие признаки являются симптомами заболевания, а какие связаны с применением препарата Мелитор.
Побочные эффекты приведены ниже и классифицированы по частоте возникновения: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных). Частота не была откорректирована для плацебо.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, мигрень; нечасто: парестезия.
Со стороны психики: часто — тревога; частота неизвестна — суицидальные мысли или поведение (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), мания/гипомания. Также эти симптомы могут быть обусловлены заболеванием (см. ПРИМЕНЕНИЕ), ажитацией и связанными с ней симптомами: раздражительностью и беспокойством.
Со стороны зрения: нечасто — затуманенность зрения.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, диарея, запор, боль в эпигастральной области.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — гипергидроз; нечасто — экзема; редко — эритематозная сыпь; частота неизвестна — зуд.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в спине.
Общие нарушения: часто — повышенная утомляемость.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня АлАТ и/или АсАТ в 3 раза выше по сравнению с показателями нормы (1,1% пациентов, лечившихся агомелатином 25–50 мг, по сравнению с 0,7% пациентов, применявших плацебо); редко — гепатит.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

больные с депрессией должны находиться под врачебным наблюдением, особенно в начале лечения.
Мания/гипомания. Мелитор следует применять с осторожностью для лечения пациентов с наличием в анамнезе мании или гипомании. В случае возникновения у пациента маниакальных симптомов необходимо отменить препарат (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Суицид/суицидальные мысли. Депрессия сопровождается повышением риска возникновения суицидальных мыслей и суицида (событий, связанных с суицидом). Риск суицида сохраняется до достижения клинически значимой ремиссии. Метаанализ клинических плацебо-контролируемых исследований применения антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими нарушениями показал повышение риска возникновения суицидального поведения на фоне применения антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте младше 25 лет. В начале лечения и во время изменения дозирования пациенты, особенно из групп высокого риска, должны находиться под строгим наблюдением. Пациентов (и тех, кто заботится о них) следует предупредить о необходимости наблюдения и немедленного обращения к врачу при возникновении любого клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении пациента.
Пациенты пожилого возраста. С осторожностью назначают препарат пациентам пожилого возраста (старше 65 лет), в связи с ограниченным количеством клинических данных.
Пациенты пожилого возраста с деменцией. Не рекомендовано назначать Мелитор для лечения пациентов пожилого возраста с деменцией, поскольку исследование относительно эффективности и безопасности при участии этой группы пациентов не проводили.
Пациенты с нарушением функции почек. Значимых изменений фармакокинетических параметров агомелатина при применении у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не отмечали. В связи с ограниченным количеством клинических данных относительно применения препарата Мелитор у пациентов с депрессией и тяжелым или умеренным нарушением функции почек, Мелитор следует назначать с осторожностью.
Пациенты с нарушением функции печени. Применение препарата Мелитор противопоказано пациентам с нарушением функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Повышение плазменных трансаминаз. В клинических исследованиях с применением препарата Мелитор, особенно в дозе 50 мг, отмечали повышение уровня плазменных трансаминаз (более чем в 3 раза выше показателей нормы). При прекращении лечения препаратом Мелитор обычно показатели трансаминаз нормализовались.
Необходимость проведения печеночных проб. Всем пациентам необходимо контролировать функцию печени: при инициации лечения и затем периодически приблизительно через 6 нед (конец острой фазы), 12 и 24 нед (в конце фазы поддерживающей терапии) и в дальнейшем при клинической необходимости. Любому пациенту, у которого было выявлено повышение уровня трансаминаз в плазме крови, необходимо провести повторное определение функции печени на протяжении 48 ч. Лечение следует прекратить, в случае превышения уровня трансаминаз плазмы крови более чем в 3 раза выше показателей нормы, печеночные пробы необходимо проводить регулярно, до их нормализации.
При появлении у пациента признаков возможной дисфункции печени необходимо провести печеночные пробы. Решение относительно продолжения терапии препаратом Мелитор должно базироваться на клинических данных еще до определения результатов лабораторных исследований. При возникновении желтухи лечение необходимо прекратить. С осторожностью назначают Мелитор пациентам с ожирением/избыточной массой тела/неалкогольным жировым гепатозом печени, пациентам, злоупотребляющим алкоголем, или тем, кто принимает лекарственные средства, которые могут обусловить возникновение желтухи.
Непереносимость лактозы. В состав препарата Мелитор входит лактоза, поэтому его не рекомендуется назначать пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или с мальабсорбцией глюкозы-галактозы.
Период беременности и кормления грудью. Назначать Мелитор в период беременности не рекомендуется из-за отсутствия клинических данных относительно применения препарата у этой группы пациентов. Экспериментальные исследования (на животных) не показали прямого или опосредованного отрицательного воздействия агомелатина на развитие эмбриона/плода, период родов или постнатальное развитие.
При необходимости проведения терапии препаратом Мелитор кормление грудью следует прекратить. Отсутствуют клинические данные относительно проникновения агомелатина в грудное молоко.
Экспериментальные исследования (на животных) показали, что агомелатин или его метаболиты проникают в грудное молоко. Не установлено влияния агомелатина на ребенка при кормлении грудью.
Дети. Не рекомендуется назначать Мелитор для лечения депрессии у детей из-за отсутствия данных относительно применения препарата у этой группы пациентов. Клинические исследования с участием детей не проводили.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Исследования относительно влияния агомелатина на способность к управлению транспортными средствами или работе со сложными механизмами не проводили. Однако, принимая во внимание, что побочными эффектами препарата могут быть головокружение и сонливость, пациенты должны принимать это во внимание и быть осторожными при управлении транспортными средствами или во время работы с различными механизмами, особенно в случае возникновения побочных явлений (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Лекарственные средства, которые взаимодействуют с ферментами системы цитохрома P450 1A2 (CYP 1A2) и CYP 2C9/19, могут снижать или повышать биодоступность агомелатина, так как агомелатин метаболизируется преимущественно ферментами системы цитохрома P450 1A2 (CYP 1A2) на 90% и CYP 2C9/19 — 10% соответственно). Лекарственные препараты, которые взаимодействуют с вышеупомянутыми ферментами, могут снижать или повышать биодоступность агомелатина.
Флувоксамин является высокоактивным ингибитором CYP 1A2 и умеренным ингибитором CYP 2C9, ципрофлоксацин — высокоактивным ингибитором CYP 1A2. Высокоактивные ингибиторы CYP 1A2 значительно тормозят метаболизм агомелатина, что приводит к значительному повышению концентрации агомелатина, поэтому противопоказано применение агомелатина с высокоактивными ингибиторами CYP 1A2 — флувоксамином и ципрофлоксацином.
Применение в комбинации с умеренными ингибиторами CYP 1A2
Применение агомелатина в комбинации с эстрогенами (умеренный ингибитор CYP 1A2) приводит к повышению концентрации агомелатина в несколько раз. Несмотря на тот факт, что при применении агомелатина в комбинации с эстрогенами у 800 пациентов не было выявлено любых специфических симптомов, имеющих отношение к безопасности, комбинацию агомелатина с умеренными ингибиторами CYP 1A2 (пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин) необходимо применять с осторожностью, до получения большего опыта применения вышеупомянутой комбинации.
Вероятность влияния агомелатина на действие других лекарственных препаратов. In vivo агомелатин не активирует изоферменты системы цитохрома P450. Агомелатин не ингибирует CYP 1A2 in vivo и любые другие энзимы цитохрома P450 in vitro. Поэтому агомелатин не влияет на концентрацию лекарственных средств, которые метаболизируются CYP 450.
Лекарственные средства с высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Агомелатин не влияет на концентрацию в крови свободной фракции веществ с высокой степенью связывания с белками плазмы крови и наоборот.
Прочие лекарственные средства: первая фаза клинических исследований не выявила фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия между препаратом Мелитор и лекарственными средствами, которые могут назначать в составе комбинированной терапии у целевой группы пациентов: бензодиазепины, пароксетин, литий, флуконазол и теофиллин.
Электросудорожная терапия (ЭСТ) — лечение электрошоком. Отсутствует опыт применения агомелатина одновременно с ЭСТ. Экспериментальные исследования не выявили свойств агомелатина относительно повышения порога судорожной готовности. Поэтому маловероятно, что одновременное применение ЭСТ и агомелатина может привести к любому клинически значимому осложнению.
Алкоголь. Не рекомендуется употребление алкоголя во время лечения препаратом Мелитор.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

существуют ограниченные данные относительно случаев передозировки агомелатина.
При передозировке агомелатина возникали симптомы, включающие боль в эпигастральной области, сонливость, повышенную утомляемость, ажитацию, тревогу, напряженность, головокружение, цианоз или недомогание. В одном случае пациент принял 2450 мг агомелатина. Выздоровление наступило спонтанно без кардиоваскулярных и биологических отклонений.
Специфического антидота агомелатина нет. В случае передозировки (приема препарата в высокой дозе) рекомендовано наблюдение за пациентом в условиях специализированного отделения и проведение симптоматической терапии.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

не требует специальных условий хранения.