Рекормон - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

РЕКОРМОН

(RECORMON)

Загальна характеристика:

основні фізико-хімічні властивості: безбарвний, від прозорого до злегка опалесцентного кольору розчин;  

склад: 1 шприц-тюбик 0,3 мл містить 1000 МО (8,3 мкг), 2000 МО (16,6 мкг) або 5000 МО (41,5 мкг) розчину епоетину бета;

1 шприц-тюбик 0,6 мл містить 30 000 МО (250 мкг) розчину епоетину бета;

допоміжні речовини: сечовина, натрію хлорид, полісорбат 20, натрію дигідро фосфат, натрію моногідро фосфат, кальцію хлорид, гліцин, лейцин, ізолейцин, треонін, кислота глутамінова, фенілаланін, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антианемічні засоби. Код АТС B03XA 01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Епоетин бета – це глікопротеїд, який є фактором стимуляції мітозу і гормоном диференціювання, сприяє утворенню еритроцитів із клітин-попередників (класу стовбурних клітин). Рекомбінантний епоетин бета, отриманий методом генної інженерії, за своїм амін окислотним і вуглеводним складом ідентичний еритропоетину, виділеному із сечі хворих, що страждають на анемію. Епоетин бета має високий ступінь очищення, що відповідає сучасним технологічним можливостям. Зокрема в активній речовині, що вводиться людині, не виявляється залишків клітинних ліній, що використовуються для одержання препарату. Епоетин бета після внутрішньо венного і підшкірного введення збільшує число еритроцитів, ретикулоцитів і рівень гемоглобіну, а також швидкість включення ⁵⁹Fe у клітини, не впливає на лейкопоез. Цитотоксичної дії еритропоетину на кістковий мозок або на клітини шкіри людини не виявлено. Ні в до клінічних, ні в клінічних дослідженнях ознак прогресу вання пухлинного процесу при застосуванні еритропоетину не спостерігалося. В дуже рідких випадках   можуть утворюватись нейтралізуючі антитіла до епоетину бета з розвитком червоно клітинної аплазії кісткового мозку чи без нього.

Фармакокінетика. У здорових осіб і у хворих з уремією період напів виведення введеного внутрішньо венно епоетину бета складає 4 – 12 годин. Обсяг розподілу дорівнює обсягу циркулючої плазми або в два рази перевищує його.

При підшкірному введенні препарату хворим з уремією тривале всмоктування забезпечує плато концентрацій препарату в сироватці, а максимальна концентрація досягається у середньому через 12 – 28 годин. Період напів виведення термінальної фази більший, ніж після внутрішньо венного введення, і дорівнює в середньому 12 – 28 годинам. Біодоступність епоетину бета при підшкірному введенні складає 23 – 42 %.

Показання для застосування.

Лікування анемії ниркового генезу у хворих із хронічною нирковою недостатністю, що знаходяться на діалізі, і у хворих, що не отримували діаліз.

Лікування симптоматичної анемії у хворих із солідними пухлинами, котрі одержують хіміотерапію.

Профілактика та лікування анемії   у дорослих хворих з солідними пухлинами, що отримують хіміотерапію платини та схильні до анемії (при прийомі циплатину 75 мг/м²   на цикл; карбоплатину –  350 мг/м²   на цикл).  

Анемія у дорослих хворих мієломною хворобою, неходжкінськими лімфомами з низьким ступенем злоякісності і хронічним лімфоцитарним лейкозом, що одержують протипухлинну терапію, при відносній недостатності ендогенного еритропоетину.

Збільшення обсягу ауто логічної крові, призначеної для наступної ауто трансфузії пацієнтам з метою уникнення гемотрансфузій.

Профілактика анемії у недоношених новонароджених, що народилися з масою тіла 750 – 1500 г до 34-го тижня вагітності.

Спосіб застосування та дози.

Лікування анемії у хворих із хронічною нирковою недостатністю.

Препарат вводиться підшкірно або внутрішньо венно.

При внутрішньо венному введенні препарат слід вводити протягом 2 хв. Хворим, що перебувають на гемодіалізі – через артеріовенозний шунт в кінці сеансу діалізу. Хворим, яким не проводять гемодіаліз, краще вводити препарат підшкірно, щоб не пункту вати периферичні вени. Мета лікування – досягти рівень гематокриту 30 – 35 % або усунення необхідності переливання крові. Щотижневий приріст гематокриту не повинен перевищувати 0,5 %. Показник гематокриту не повинен перевищувати більше 35 %. У хворих з артеріальною гіпертензією, серцево-судинними і цереброваскулярними захворюваннями щотижневий приріст гематокриту та його показники слід визначати індивідуально,   залежно від клінічної картини. Для деяких хворих оптимальний рівень гематокриту є нижчим 30 %.

Лікування проводиться в два етапи.

Початкова терапія (стадія корекції). При підшкірному введенні початкова доза – 20 МО/кг маси тіла 3 рази на тиждень. Сумарну тижневу дозу препарату можна розділити також на щоденні введення в менших дозах. При недостатньому підвищенні гематокриту (менше 0,5 % на тиждень) дозу можна збільшувати щомісяця на 20 МО/кг маси тіла 3 рази на тиждень.

При внутрішньо венному введенні препарату початкова доза складає 40 МО/кг 3 рази на тиждень. При недостатньому підвищенні гематокриту через місяць дозу можна збільшити до  80 МО/кг маси тіла 3 рази на тиждень. За необхідності подальшого підвищення дози, слід   збільшувати на 20 МО/кг маси тіла 3 рази на тиждень з місячним інтервалом.

Незалежно від методу введення, максимальна доза не повинна перевищувати 720 МО/кг маси тіла на тиждень.

Підтримуюча терапія. Для підтримки гематокриту на рівні 30–35%, дозу спочатку варто зменшити вдвічі від попередньої. Згодом підтримуючу дозу корегують індивідуально, з інтервалом в один або два тижні.

Лікування Рекормоном звичайно є довготривалим. При необхідності його можна перервати у будь-який час.

У дітей доза препарату залежить від віку, як правило, чим меньший вік дитини, тим більші дози препарату потрібні. Але так як індивідуальну відповідь на препарат передбачити неможливо, доцільно починати лікування із рекомендованого режиму дозування.

Профілактика анемії у недоношених новонароджених. Препарат вводять підшкірно у дозі 250 МО/кг маси тіла 3 рази на тиждень. Лікування еритропоетином повинно починатися якомога раніше, переважно з 3-го дня життя, і продовжуватися 6 тижнів.

Профілактика і лікування анемії у хворих з солідними пухлинами. Препарат вводять підшкірно, ділячи тижневу дозу на 3 або 7 введень.

Хворим із солідними пухлинами, що одержують хіміотерапію, лікування Рекормоном показане при рівні гемоглобіну до початку хіміотерапії не вище 13 г/дл. Рекомендована початкова доза складає 450 МО/кг маси тіла на тиждень. Якщо через 4 тижні гемоглобін підвищується недостатньо, дозу варто збільшити вдвічі. Лікування продовжують до 3 тижнів після закінчення хіміотерапії. Якщо під час першого циклу хіміотерапії рівень гемоглобіну, незважаючи на лікування бета-епоетином, знижується більш ніж на 1 г/дл, подальше застосування препарату може бути неефективним.

Слід уникати підвищення рівня гемоглобіну більш ніж на 2 г/дл на місяць або більше 14 г/дл. При зростанні гематокриту більш ніж на 2 г/дл на місяць дозу бета-епоетину необхідно знизити на 50 %. Якщо рівень гематокриту перевищує 14 г/дл, препарат відміняють поки гемоглобін не знизиться до рівня нижче 12 г/дл, а потім відновлюють лікування в дозі, що складає половину від тієї, що вводилась на попередньому тижні.

Лікування анемії у хворих з мієломною хворобою, неходжкінською лімфомой низького ступеню злоякісності або хронічним лімфоцитарним лейкозом.

У цих хворих звичайно спостерігається недостатність ендогенного еритропоетину. Її діагностують за співвідношенням між ступенем анемії і недостатньою концентрацією еритропоетину в сироватці. Відносна недостатність еритропоетину має місце, якщо:

Вищевказані параметри варто визначати не менш ніж через 7 днів після останньої гемотрансфузії й останнього циклу цитотоксичної хіміотерапії.

Препарат вводять підшкірно; рекомендована початкова доза складає 450 MЕ/кг маси тіла на тиждень. Тижневу дозу можна поділяти на 3 або 7 введень. Якщо через 4 тижні рівень гемоглобіну підвищується не менш ніж на 10 г/л, лікування продовжують у тій же дозі. Якщо через 4 тижні гемоглобін підвищується менш ніж на 10 г/л, можна збільшити дозу до 900 МЕ/кг маси тіла на тиждень. Якщо через 8 тижнів лікування гемоглобін не підвищився хоча б на 10 г/л, позитивний ефект малоймовірний, і препарат варто відмінити.

При хронічному лімфоцитарному лейкозі лікування варто продовжувати до 4 тижнів після закінчення хіміотерапії. Максимальна доза – 900 MЕ/кг на тиждень. Якщо за 4 тижні лікування гемоглобін зростає більш ніж на 20 г/л, дозу Рекормона варто зменшити вдвічі. Якщо показник гемоглобіну перевищує 140 г/л, лікування Рекормоном потрібно перервати, поки гемоглобін не досягне ≤ 130 г/л, після чого терапію відновлюють у дозі, рівній 50 % від попередньої тижневої дози.

Лікування варто відновляти тільки в тому випадку, якщо найбільш ймовірною причиною анемії є недостатність еритропоетину.

Підготовка хворих до взяття ауто логічної крові для наступної аутогемотрансфузії. Препарат вводиться два рази на тиждень протягом 4 тижнів. У тих випадках, коли показник гематокриту у хворого (> 33 %) дозволяє здійснити забір крові, бета-епоетин вводять наприкінці процедури. Протягом всього курсу лікування гематокрит не повинен перевищувати 48 %.

Дозу препарату визначають лікар-трансфузіолог і хірург індивідуально, залежно від того, який об’єм крові буде взятий у хворого і від його еритроцитарного резерву. Об’єм крові, що буде взятий у хворого, залежить від передбачуваної крововтрати, від наявності методик консервації крові і загального стану пацієнта; він повинний бути достатнім для того, щоб уникнути переливання крові від іншого донора. Об’єм крові, що буде взятий у хворого, виражається в одиницях (одна одиниця еквівалентна 180 мл еритроцитів).

Можливість донорства залежить, головним чином, від об’єму крові у даного пацієнта і вихідного гематокриту. Обидва показники визначають ендогенний еритроцитарний резерв, який можна розрахувати за наступною формулою:

Ендогенний еритроцитарний резерв = об’єм крові [мл] х (гематокрит - 33) : 100

Жінки: об’єм крові [мл] = 41 [мл/кг] х маса тіла [кг] + 1200 [мл]

Чоловіки: об’єм крові [мл] = 44 [мл/кг] х маса тіла [кг] + 1600 [мл] (при масі тіла ≥ 45 кг).

Показання до застосування Рекормону і його разова доза визначаються за номограмами, виходячи з необхідного об’єму донорської крові й ендогенного еритроцитарного резерву.

Вища доза не повинна перевищувати 1600 МЕ/кг на тиждень при внутрішньо венному введенні і 1200 МЕ/кг на тиждень при підшкірному введенні.

Інструкція по застосуванню шприць-тюбика

1. Вийняти один шприц-тюбик з упаковки і переконатися в тому, що розчин прозорий, безбарвний і не містить видимих домішок. Зняти ковпачок зі шприца.

2. Вийняти з упаковки одну голку, надіти її на шприц і зняти з голки захисний ковпачок.

3. Видалити повітря зі шприца і голки, тримаючи шприц вертикально й обережно просуваючи  

    поршень до верху. Натискати на поршень доти, поки в шприці не залишиться необхідна доза  

    Рекормону.

4. Протерти шкіру в місці ін’єкції змоченою спиртом ватою. Великим і вказівним пальцем узяти шкіру в складку. Тримаючи корпус шприца ближче до голки, ввести голку під шкіру. Ввести розчин   Рекормону. Швидко вийняти голку і притиснути місце уколу стерильною сухою ватою.

Побічна дія.

Серцево-судинна система. Часті: виникнення або посилення вже наявної артеріальної гіпертензії (>1 %,<10 %), особливо у випадку швидкого підвищення гематокриту; гіпертонічний криз з явищами енцефалопатії (головний біль і сплутаність свідомості, чутливі і рухові порушення – порушення мовлення, ходи, аж до тоніко-клонічних судом), головний біль (>1 %,<10 %),  (у т. ч. раптово виникаючий мігреноподібний головний біль), тромбоемболітичні   ускладнення в онкологічних хворих (чіткого причинного зв’язку з препаратом не встановлено).

Система кровотворення. Дозозалежне збільшення числа тромбоцитів (що не виходить за межі норми і зникає при продовженні терапії), особливо після внутрішньо венного введення препарату. Рідкі (<0,01 %): тромбоз шунтів (>0,01 %,<0,1 %), (можливо при неадекватній гепаринізації), особливо в хворих з тенденцією до зниження артеріального тиску   або з ускладненнями артеріовенозної фістули (наприклад, стеноз, аневризма й ін.).

Лабораторні показники. Зниження концентрації феритину в сироватці одночасно з підвищенням гематокриту, зниження сироваткових показників обміну заліза. У хворих з уремією – гіперкаліємія, гіперфосфатемія.

У недоношених новонароджених. Зниження концентрації феритину в сироватці, невелике збільшення числа тромбоцитів, особливо з 12 по 14-й день життя.

Інші. Рідко – шкірні алергійні реакції, висип, свербіж, кропивниця, анафілактоїдні реакції, реакції в місці ін'єкції. Рідко, особливо на початку терапії, – грипоподібні симптоми, звичайно виражені слабко або помірно і зникають через кілька годин або кілька днів: гарячка, озноб, головний біль, болі в кінцівках або кістах, нездужання. При застосуванні еритропоетинів при підшкірному введені, можливе утворення антиеритропоетинових антитіл з розвитком червоно клітинної аплазії кісткового мозку (РRСА). Якщо РRСА діагностована, терапія еритропоетинами повинна бути припинена.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до епоетину бета або одного з компонентів препарату; важка артеріальна гіпертензія.

Інфаркт міокарда або інсульт протягом попереднього місяця, нестабільна стенокардія або підвищений ризик тромбозу глибоких вен і тромбоемболій – при призначенні для збільшення об’єму ауто логічної крові для аутогемотрансфузії.

Передозування.

Терапевтичний індекс Рекормону дуже широкий. Навіть при дуже високих концентраціях препарату у сироватці симптомів інтоксикації не спостерігалося. Проте реакція на бета-епоетин є індивідуальною і залежить від дози. З терапевтичної точки зору, при передозуванні може розвитися гіпертензія та еритроцитоз. У випадку гіпертензії необхідно виключити гіпергідратацію. При наявності еритроцитозу і гіпергідратації перед заходами щодо виведення надлишку рідини необхідно зробити венесекцію, інакше може відбутися подальше збільшення гематокриту і підвищення в’язкості крові. При стійкій артеріальній гіпертензії показана антигіпертензивна терапія.

Особливості застосування.

Необхідно дотримуватись обережності при призначенні Рекормону хворим із рефрактерною анемією при наявності бласттрансформованих клітин, хворим із тромбоцит озом, епілепсією і хронічною печінковою недостатністю.

До початку лікування епоетином бета необхідно виключити дефіцит вітаміну В₁₂ і фолієвої кислоти, тому що вони знижують ефективність Рекормону.

В окремих   випадках відмічались анафілактоїдні реакції, тому першу дозу препарату слід вводити під контролем лікаря.

Слід періодично контролю вати величину гематокриту до досягнення значення 30–35 % (гемоглобін 100–120 г/л). У подальшому ці показники потрібно визначати щотижня. Через підвищений гематокрит часто стає потрібним підвищити дозу гепарину під час гемодіалізу. У хворих з тенденцією до зниження артеріального тиску або з ускладненнями артеріовенозної фістули (наприклад стеноз, аневризма та ін.) рекомендується рання ревізія шунта та своєчасна профілактика тромбозів ( наприклад, прийом ацетил саліцилової кислоти).

Різке збільшення змісту алюмінію, обумовлене лікуванням ниркової недостатності, може послабити ефективність епоетину бета.

Рішення про застосування Рекормону у хворих з нефросклерозом, що не одержують діаліз, необхідно приймати індивідуально, тому що не можна цілком виключити можливість більш швидкого погіршення функції нирок.

Пацієнтам, які раніше лікувались іншими еритропоетичними препаратами та у яких виявлені антиеритропоетинові антитіла та   парціальна червоно клітинна   аплазія, не можна проводити лікування Рекормоном до визначення перехресної чутливості до всіх еритропоетичних субстанцій.

У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю може спостерігатись дозозалежне підвищення тромбоцитів в межах норми з наступним самостійним поверненням до норми під час лікування Рекормоном, особливо при внутрішньо венному введені препарату.

Потрібно проводити регулярний моніторинг тромбоцитів протягом перших 8 тижнів лікування.

При збільшенні тромбоцитів   більше ніж на 150 х 10⁹/л порівняно з вихідним значенням, лікування Рекормоном слід припинити.

При лікуванні Рекормоном слід періодично контролю вати рівень калію та фосфатів у сироватці крові. При виникненні гіперкаліємії необхідно тимчасово відмінити Рекормон до нормалізації концентрації калію.

Рекомендується контролю вати артеріальний тиск, в тому чисті між сеансами діалізу, при швидкому підвищенні рівня гематокриту, а в онкологічних хворих – особливо на початку лікування.   Підвищення артеріального тику корегується медикаментозно, а при відсутності ефекту необхідно зробити тимчасову перерву в лікуванні.

Якщо епоетин бета призначають перед забором ауто логічної донорської крові, варто дотримуватись рекомендацій із процедури донорства: кров можна брати тільки у пацієнтів з величиною гематокриту ≥ 33 % (або гемоглобіном не менше 110 г/л). Особливої обережності варто дотримуватись у хворих з масою тіла менше 50 кг. Об’єм крові, що забирається одно моментно, не повинний перевищувати 12 % від розрахункового об’єму крові пацієнта.

У більшості випадків одночасно з підвищенням гематокриту знижується концентрація феритину в сироватці. Тому усім хворим з анемією ниркового генезу і з концентрацією феритину сироватки менше 100 мкг/л або насиченням трансфери ну менше 20 % рекомендується пероральний прийом препаратів заліза (Fe²⁺) у дозі 200–300 мг/добу. Недоношеним дітям пероральна терапія препаратами заліза в дозі 2 мг Fe²⁺ на добу повинна призначатися якомога раніше (найпізніше – на 14-й день життя ). Дозу заліза коригують у залежності від рівня сироваткового феритину. Якщо він зберігається на рівні, нижче 100 мкг/мл, або є інші ознаки дефіциту заліза, дозу препаратів заліза варто збільшити до                  5–10 мг/добу і проводити терапію до усунення ознак недостатності заліза. Хворим з мієломною хворобою, неходжкінськими лімфомами або хронічним лімфоцитарним лейкозом з концентрацією феритину сироватки менш 100 мкг/л або насиченням трансфери ну менше 20% рекомендується пероральний прийом препаратів заліза (Fe²⁺) у дозі 200–300 мг/добу .

При застосуванні Рекормону для збільшення обсягу ауто логічної крові, призначеної для наступної ауто трансфузії пацієнтам з метою уникнення гемотрансфузій, потрібно співвіднести переваги застосування еритропоетину з підвищенням ризику тромбоемболій при його застосуванні. Препарат варто призначати тільки хворим із помірною анемією (рівень гемоглобіну 10 – 13 г/дл без дефіциту заліза), у тому випадку, якщо неможливо одержати достатню кількість консервованої крові, а для запланованого значного оперативного втручання потрібна велика кількість крові.

У хворих, що готуються до здачі крові для наступної ауто трансфузії, з тимчасовим дефіцитом заліза, пероральну терапію препаратами заліза (Fe²⁺) у дозі 300 мг на добу варто починати одночасно з терапією Рекормоном і продовжувати до нормалізації показників феритину. Якщо незважаючи на пероральну замісну терапію залізом, розвиваються ознаки недостатності заліза (рівень феритину ≤ 20 мкг/л або насичення трансфери ну менше 20 %), необхідно розглянути питання про додаткове внутрішньо венне введення препаратів заліза.

В кожному   шприц-тюбику міститься фенілаланін – до 0,3 мг (у дозуваннях 1 000 МО – 5 000 МО) або до 0,6 мг (30 000 МО). Це варто брати до уваги для хворих з важкими формами фенілкетонурії.

Вагітність і лактація

Дослідження на тваринах показали відсутність тератогенної дії еритропоетину. Достатнього досвіду застосування препарату у період вагітності і лактації у людини немає.

Під час вагітності і лактації бета-епоетин варто призначати тільки в тому випадку, якщо можливі переваги його застосування для матері перевищують потенційний ризик для дитини.

Вплив на спроможність керувати транспортними засобами і роботу з машинами і механізмами.

Препарат не впливає на здатність керувати транспортними засобами та роботу з машинами і механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Отримані дотепер дані не виявили яких-небудь взаємодій епоетину бета з іншими препаратами. Щоб уникнути несумісності або зниження активності препарату не можна змішувати препарат з іншими лікарськими засобами або ін'єкційними розчинами.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі           2 – 8 °С (у холодильнику). При необхідності транспортування припускається зміна температурного режиму (до 25 º С), але не більш ніж на 3 дні. Термін придатності – 2 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. Шприц-тюбик по 1000 МО/0,3 мл, 2000 МО/0,3 мл або 5000 МО/0,3 мл з голкою 27G1/2 у пластиковому контейнері, 6 пластикових контейнерів в картонній коробці.

Шприц-тюбик по 30 000 МО/0,6 мл з голкою 27G1/2   у пластиковому контейнері, 4 пластикових контейнера в картонній коробці.

Виробник. Рош Діагностикс ГмбХ, Німеччина,   дочірнє   підприємство Ф. Хоффманн – Ля Рош Лтд, Швейцарія.

Адреса. Сандоферштрассе, 116, 68298 Маннхайм, Німеччина.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

р-р д/ин. 1000 МЕ шприц-тюбик 0,3 мл, с иглой в пласт. контейнере, № 6

№ UA/5146/01/01 от 29.09.2006 до 29.09.2011

р-р д/ин. 2000 МЕ шприц-тюбик 0,3 мл, с иглой в пласт. контейнере, № 6

№ UA/5146/01/02 от 29.09.2006 до 29.09.2011

р-р д/ин. 5000 МЕ шприц-тюбик 0,3 мл, с иглой в пласт. контейнере, № 6

Прочие ингредиенты: мочевина, натрия хлорид, полисорбат 20, натрия дигидрофосфат, натрия моногидрофосфат, кальция хлорид, глицерол, лейцин, изолейцин, треонин, глутаминовая кислота, фенилаланин, вода для инъекций.

№ UA/5146/01/03 от 29.09.2006 до 29.09.2011

р-р д/ин. 30000 МЕ шприц-тюбик 0,6 мл, с иглой в пласт. контейнере, № 4

№ UA/5146/01/04 от 29.09.2006 до 29.09.2011

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Эпоэтин бета — гликопротеид, фактор стимуляции митоза и гормоном дифференцирования клеток, стимулирует образование эритроцитов из клеток-предшественников (класса стволовых клеток). Рекомбинантный эпоэтин бета, полученный методом генной инженерии, по своему аминокислотному и углеводному составу идентичен эритропоэтину, выделенному из мочи больных анемией. Эпоэтин бета имеет высокую степень очистки, что соответствует современным технологическим возможностям. В частности, в активном веществе, которое вводится человеку, не оказывается остатков клеточных линий, использующихся для получения препарата. Эпоэтин бета после в/в и п/к введения повышает количество эритроцитов, ретикулоцитов и уровень гемоглобина в крови, а также скорость включения ⁵⁹Fe в клетки, не влияет на лейкопоэз. Цитотоксического действия эритропоэтина на костный мозг или клетки кожи человека не выявлено.
Эритропоэтин — это фактор роста, который первично стимулирует продукцию эритроцитов, но рецепторы к эритропоэтину могут быть экспрессированы также на поверхности разных опухолей. Недостаточно информации, влияют ли препараты эпоэтинов на ускорение опухолевой прогрессии и выживаемость. Было проведено два достоверных исследования влияния эпоэтинов на выживаемость и/или опухолевую прогрессию у пациентов с высоким уровнем гемоглобина.
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования применяли эпоэтин альфа у 939 пациентов с раком молочной железы и уровнем гемоглобина 12–14 г/дл. Через 4 мес было зарегистрировано повышение смертности с 3 до 6% у женщин, которые получали эпоэтин альфа.
В другом плацебо-контролируемом исследовании применяли эпоэтин бета у 351 пациента с раком головы и шеи и уровнем гемоглобина 14 г/дл у женщин и 15 г/дл — у мужчин. При этом была зарегистрирована выживаемость у пациентов, которые применяли эпоэтин бета. Результаты этих исследований ставятся под сомнение, так как имеется дисбаланс между исследуемыми группами, особенно по локализации опухоли, неоднородности исследуемой популяции, наличия отягощающих факторов, например курения.
Результаты нескольких других исследований показывают тенденцию к улучшению выживаемости при применении эпоэтинов, что свидетельствует об отсутствии отрицательного влияния на опухолевую прогрессию.
В редких единичных случаях могут образовываться нейтрализующие антитела к эпоэтину бета с развитием красноклеточной аплазии костного мозга или без нее.
Фармакокинетика. У здоровых лиц и у больных уремией T_½ эпоэтина бета при в/в введении составляет 4–12 ч. Объем распределения равен объему циркулирующей плазмы или в 2 раза превышает его. При п/к введении препарата больным уремией продолжительное всасывание обеспечивает фазу плато концентрации препарата в сыворотке крови, а C_max достигается в среднем через 12–28 ч после введения. При этом пути введения T_½ в терминальной фазе более продолжительный, чем после в/в введения, и составляет в среднем 12–28 ч. Биодоступность эпоэтина бета при п/к введении составляет 23–42%.

ПОКАЗАНИЯ:

анемия почечного генеза у больных с ХПН, у больных, находящихся на диализе;
симптоматическая анемия почечного генеза у больных, у которых не применяют диализ;
профилактика анемии у недоношенных новорожденных, которые родились с массой тела 750–1500 г до 34-го недели беременности;
симптоматическая анемия у пациентов с солидными опухолями, получающих химиотерапию;
увеличение объема аутологической крови, предназначенной для последующей аутотрансфузии у пациентов, у которых необходимо избежать гемотрансфузии.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Лечение анемии у больных с ХПН
Препарат вводят п/к или в/в.
При в/в введении препарат необходимо вводить на протяжении 2 мин. Больным, находящимся на гемодиализе, Рекормон вводят через артериовенозный шунт в конце сеанса диализа. Больным, которым не проводят гемодиализ, лучше вводить препарат п/к, чтобы не пунктировать периферические вены. Цель лечения — достичь уровня гематокрита 30–35% или устранить необходимость в гемотрансфузиях. Еженедельный прирост гематокрита не должен превышать 0,5%. Показатель гематокрита не должен превышать 35%. У больных АГ, другими сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями еженедельный прирост гематокрита следует определять индивидуально, в зависимости от клинической картины. Для некоторых пациентов оптимальный уровень гематокрита может быть ниже 30%.
Лечение проводят в два этапа.
Начальная терапия (стадия коррекции)
При п/к введении начальная доза составляет 20 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. Суммарную недельную дозу препарата можно также разделить на ежедневные введения в более низких дозах. При недостаточном повышении уровня гематокрита (<0,5% в неделю) дозу можно повышать ежемесячно на 20 МЕ/кг 3 раза в неделю.
При в/в введении препарата начальная доза составляет 40 МЕ/кг 3 раза в неделю. При недостаточном повышении гематокрита через месяц дозу можно повысить до 80 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. При необходимости дальнейшего повышения дозы ее повышают на 20 МЕ/кг 3 раза в неделю с месячным интервалом.
Независимо от метода введения максимальная доза не должна превышать 720 МЕ/кг/нед.
Поддерживающая терапия
Для поддержания гематокрита на уровне 30–35% дозу сначала необходимо снизить в 2 раза относительно предыдущей. Со временем поддерживающую дозу корректируют индивидуально, с интервалом в 1–2 нед.
Лечение Рекормоном обычно длительное. При необходимости его можно прервать в любое время. У детей доза препарата зависит от возраста, как правило, чем меньше возраст ребенка, тем большая доза препарата необходима. Но поскольку индивидуальную реакцию на введение препарата предусмотреть невозможно, целесообразно начинать лечение с рекомендуемого режима дозирования.
Профилактика анемии у недоношенных новорожденных
Препарат вводят п/к в дозе 250 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. Лечение эритропоэтином следует начинать как можно раньше, преимущественно с 3-го дня жизни, и продолжать в течение 6 нед.
Лечение анемии у больных онкологическими заболеваниями
Препарат вводят п/к, разделяя недельную дозу на 3 или 7 введений.
Рекомендуемая начальная доза составляет 30 000 МЕ в неделю (450 МЕ/кг нед). Лечение Рекормоном показано при уровне гемоглобина до начала химиотерапии не выше 11 г/дл. Уровень гемоглобина не должен быть выше 13 г/дл. Если через 4 нед уровень гемоглобина повышается не менее чем на 1 г/дл, лечение следует продолжать без изменения дозирования.
Если уровень гемоглобина не повышается, недельную дозу препарата следует повысить вдвое. Если после 8 нед лечения уровень гемоглобина не повышается хотя бы на 1 г/д, дальнейшее применение препарата может быть неэффективным.
Лечение рекомендуется продолжать еще в течение 4 нед после окончания химиотерапии.
Максимальная доза препарата не должна превышать 60 000 МЕ в неделю.
При достижении необходимого уровня гемоглобина, индивидуального для каждого пациента, дозу препарата нужном снизить на 25–50%, поддерживая гемоглобин на необходимом уровне. В дальнейшем, при необходимости, следует применять такую дозу препарата, чтобы уровень гемоглобина не превышал 13 г/дл.
При росте гемоглобина больше чем на 2 г/дл за 4 нед дозу препарата следует снизить на 25–50%.
Подготовка больных к забору аутологичной крови для последующей аутогемотрансфузии
Препарат вводят 2 раза в неделю на протяжении 4 нед. В тех случаях, когда показатель гематокрита у больного позволяет осуществить забор крови (>33%), эпоэтин бета вводят в конце процедуры. На протяжении всего курса лечения показатель гематокрита не должен превышать 48%.
Дозу препарата определяют врач-трансфузиолог и хирург индивидуально в зависимости от того, какой объем крови будет взят у больного и от его эритроцитарного резерва. Объем крови, который будет взят у больного, зависит от ожидаемой кровопотери, наличия методик консервации крови и общего состояния пациента; он должен быть достаточным для того, чтобы избежать переливания крови от другого донора. Объем крови, который будет взят у больного, выражается в единицах (1 единица эквивалентна 180 мл эритроцитов).
Возможность донорства зависит главным образом от объема крови у пациента и исходного показателя гематокрита. Оба показателя определяют эндогенный эритроцитарный резерв, который можно рассчитать по следующей формуле:
Эндогенный эритроцитарный резерв = объем крови [мл] · (гематокрит – 33) : 100
Женщины: объем крови [мл] = 41 [мл/кг] · масса тела [кг] + 1200 [мл]
Мужчины: объем крови [мл] = 44 [мл/кг] · масса тела [кг] + 1600 [мл] (при массе тела ≥45 кг).
Показания к применению Рекормона и его разовую дозу определяют по нормограммам, исходя из необходимого объема донорской крови и эндогенного эритроцитарного резерва.
Высшая доза не должна превышать 1600 MЕ/кг/нед при в/в введении и 1200 MЕ/кг/нед — при п/к введении.
Инструкция относительно применения шприц-тюбика:
1. Вынуть один шприц-тюбик из упаковки и убедиться в том, что р-р, находящийся в нем, прозрачный, бесцветный и не содержит видимых примесей. Снять колпачок со шприца.
2. Вынуть из упаковки одну иглу, надеть ее на шприц и снять с иглы защитный колпачок.
3. Удалить воздух со шприца и иглы, держа шприц вертикально и осторожно продвигая поршень вверх. Следует нажимать на поршень до тех пор, пока в шприце не останется необходимая доза Рекормона.
Введение р-ра проводить по общепринятой методике.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к эпоэтину бета или другим компонентам препарата, тяжелая АГ; инфаркт миокарда или инсульт, перенесенный на протяжении предыдущего месяца, нестабильная стенокардия или повышенный риск развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии — при назначении для увеличения объема аутологичной крови для аутогемотрансфузии.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Сердечно-сосудистая система. Часто: возникновение или усиление уже имеющейся АГ (>1%, но <10%), особенно в случае быстрого повышения показателя гематокрита; гипертонический криз с явлениями энцефалопатии (головная боль и спутанность сознания, чувствительные и двигательные нарушения, нарушения речи, ходьбы, тонико-клонические судороги), головная боль (>1%, но <10%) (в том числе внезапно возникающая мигренеподобная головная боль), тромбоэмболические осложнения у онкологических больных (отчетливой причинно-следственной связи с приемом препарата не установлено).
Система крови. Дозозависимое увеличение количества тромбоцитов (не выходящее за пределы нормы и исчезающее при продолжении терапии), особенно после в/в введения препарата.
Единичные (<0,01%): тромбоцитоз; редко (>0,01%, но <0,1%): тромбоз шунтов (>0,01, но <0,1%) (возможен при неадекватной гепаринизации), особенно у больных с тенденцией к снижению АД или с осложнениями артериовенозной фистулы (например стеноз, аневризма и др.).
Лабораторные показатели. Снижение концентрации ферритина в сыворотке крови одновременно с повышением показателя гематокрита, снижение показателей обмена железа. У больных уремией — гиперкалиемия, гиперфосфатемия.
У недоношенных новорожденных — снижение концентрации ферритина в сыворотке крови, небольшое увеличение количества тромбоцитов, особенно с 12-го по 14-й день жизни.
Прочие. Редко — кожно-аллергические реакции, сыпь, зуд, крапивница, анафилактоидные реакции, реакции в месте инъекции. Редко, особенно в начале терапии, гриппоподобные симптомы, обычно слабо или умеренно выраженные, исчезающие через несколько часов или несколько дней: лихорадка, озноб, головная боль, боль в конечностях или костях, общее недомогание. При п/к введении эритропоэтинов возможно образование антиэритропоэтиновых антител с развитием красноклеточной аплазии костного мозга (PRCA). В случае диагностирования PRCA терапию эритропоэтинами следует прекратить.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

необходимо соблюдать осторожность при назначении Рекормона больным рефрактерной анемией при наличии бласттрансформированных клеток, больным тромбоцитозом, эпилепсией и ХПН.
До начала лечения эпоэтином бета необходимо исключить дефицит витамина В₁₂ и фолиевой кислоты, поскольку он снижает эффективность Рекормона.
В отдельных случаях отмечали анафилактоидные реакции, поэтому первую дозу препарата необходимо вводить под контролем врача.
Резкое повышение содержания алюминия, обусловленное лечением почечной недостаточности, может ослабить эффективность эпоэтина бета.
Решение о применении Рекормона у больных нефросклерозом, не находящихся на диализе, необходимо принимать индивидуально, поскольку нельзя полностью исключить возможность более быстрого ухудшения функции почек.
Пациентам, которые ранее лечились другими препаратами эритропоэтинов, и у которых выявлены антиэритропоэтиновые антитела и парциальная красноклеточная аплазия костного мозга, нельзя проводить лечение Рекормоном до определения перекрестной чувствительности ко всем эритропоэтическим субстанциям.
У пациентов с ХПН возможно дозозависимое увеличение количества тромбоцитов в пределах нормы с последующим самостоятельным возвращением к норме во время лечения Рекормоном, особенно при в/в введении препарата. Поэтому необходимо проводить регулярный мониторинг количества тромбоцитов на протяжении первых 8 нед лечения.
У новорожденных может наблюдаться незначительное повышение тромбоцитов, особенно на 12–14-й день жизни, поэтому необходимо проводить регулярный мониторинг содержания тромбоцитов.
У больных, которые готовятся к сдаче крови для последующей аутотрансфузии, может быть повышен уровень тромбоцитов. Поэтому таким пациентам необходимо проводить еженедельный мониторинг содержания тромбоцитов. При их увеличении более чем на 150·10⁹/л по сравнению с исходным значением лечение Рекормоном следует прекратить.
У пациентов с ХПН при лечении Рекормоном в связи с повышенным гематокритом часто во время гемодиализа нужно увеличивать дозу гепарина.
Рекомендуется ранняя ревизия шунта и своевременная профилактика тромбозов (например прием ацетилсалициловой кислоты) у пациентов с ХПН.
При лечении Рекормоном необходимо периодически контролировать уровень калия и фосфатов в сыворотке крови. При возникновении гиперкалиемии следует временно отменить Рекормон до нормализации концентрации калия.
Если эпоэтин бета назначают перед забором аутологичной донорской крови, следует придерживаться рекомендаций по процедуре донорства: кровь можно брать только у пациентов с величиной гематокрита ≥33% (или уровнем гемоглобина не менее 110 г/л). Особую осторожность следует соблюдать у больных с массой тела <50 кг. Объем крови для одномоментного отбора не должен превышать 12% расчетного объема крови пациента.
Рекомендуется контролировать АД, в том числе между сеансами диализа, при быстром повышении уровня гематокрита, а у больных онкологического профиля — особенно в начале лечения. Повышение АД следует корректировать медикаментозно, а при отсутствии эффекта — сделать временный перерыв в лечении.
В большинстве случаев одновременно с повышением гематокрита снижается концентрация ферритина в сыворотке крови. Поэтому всем больным анемией почечного генеза и с концентрацией ферритина в сыворотке крови <100 мкг/л или насыщением трансферрина <20% рекомендуется пероральный прием препаратов железа (Fe²⁺) в дозе 200–300 мг/сут. Недоношенным детям пероральную терапию препаратами железа в дозе Fe²⁺ 2 мг/сут необходимо назначать как можно раньше (не позднее чем на 14-й день жизни). Дозу железа корректируют в зависимости от уровня ферритина в сыворотке крови. Если он сохраняется на уровне <100 мкг/мл или имеются другие признаки дефицита железа, дозу препаратов железа следует повысить до 5–10 мг/сут и проводить терапию до устранения признаков недостаточности железа. Больным с миеломной болезнью, неходжкинскими лимфомами или хроническим лимфоцитарным лейкозом с концентрацией ферритина в сыворотке крови <100 мкг/л или насыщением трансферрина <25% рекомендуется в/в применение препаратов железа в дозе 100 мг/сут. Терапию проводить до устранения признаков недостаточности железа.
При применении Рекормона с целью увеличения объема аутологической крови, предназначенной для последующей аутотрансфузии, пациентам с целью избежания гемотрансфузий необходимо взвесить преимущества применения эритропоэтина с повышением риска тромбоэмболий при его применении. Препарат следует назначать только больным с умеренно выраженной анемией (уровень гемоглобина — 10–13 г/дл без дефицита железа) в том случае, если невозможно получить достаточное количество консервированной крови, а для запланированного значительного оперативного вмешательства необходимо большое количество крови.
У больных, готовящихся к сдаче крови для последующей аутотрансфузии, при временном дефиците железа пероральную терапию препаратами железа (Fe²⁺) в дозе 300 мг/сут следует начинать одновременно с терапией Рекормоном и продолжать до нормализации уровня ферритина. Если, несмотря на пероральную терапию препаратами железа, развиваются признаки дефицита железа (уровень ферритина ≤20 мкг/л или насыщение трансферрина <20%), необходимо рассмотреть вопрос о дополнительном в/в введении препаратов железа.
В каждом шприц-тюбике содержится до 0,3 мг (в лекарственных формах 1000–5000 МЕ) или до 0,6 мг (в лекарственной форме 30 000 МЕ) фенилаланина. Это следует учитывать для больных с тяжелыми формами фенилкетонурии.
Влияние на рост опухолей
Эпоэтины являются факторами роста, которые первично стимулируют продукцию эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтинам также могут быть экспрессированы на поверхности клеток различных опухолей. Поэтому, как и другие факторы роста, эпоэтины могут стимулировать рост различных опухолей. В ходе двух контролируемых клинических исследований при лечении эпоэтинами пациентов с разными видами опухолей, включая рак головы и шеи, рак молочной железы, были зарегистрированы беспричинные случаи смерти. Больным с онкологическими заболеваниями также необходимо проводить регулярный мониторинг уровня тромбоцитов и гематокрита.
Период беременности и кормления грудью. Результаты исследования на животных продемонстрировали отсутствие тератогенного действия эритропоэтина. Достаточного опыта применения препарата в период беременности и кормления грудью у человека нет, поэтому эпоэтин бета следует назначать только в том случае, если возможные преимущества его применения для матери превышают потенциальный риск для плода или ребенка грудного возраста.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

полученные до настоящего времени данные не выявили каких-либо взаимодействий эпоэтина бета с другими препаратами. Во избежание несовместимости или снижения активности препарата нельзя смешивать препарат с другими лекарственными средствами или инъекционными р-рами.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

терапевтический индекс Рекормона очень широкий. Даже при очень высоких концентрациях препарата в сыворотке крови симптомов интоксикации не отмечали. Тем не менее реакция на эпоэтин бета индивидуальна и зависит от дозы. При передозировке может развиться АГ и эритроцитоз. В случае АГ необходимо исключить гипергидратацию. При наличии эритроцитоза и гипергидратации перед мероприятиями по выведению излишка жидкости из организма необходимо сделать венесекцию, иначе может происходить дальнейшее повышение гематокрита и вязкости крови. При устойчивой АГ показана антигипертензивная терапия.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре 2–8 °С (в холодильнике). При необходимости транспортирования допускается временное изменение температурного режима (до 25 °С), но не более чем на 3 дня.