Тамоксифен - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ТАМОКСИФЕН “ЕБЕВЕ"(Tamoxifen “Ebewe")

Загальна характеристика:

міжнародна назва: tamoxifen;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки майже білого кольору з насічками для поділу;

склад: 1 таблетка по 10 мг містить 15,2 мг тамоксифену цитрату (що еквівалентно 10 мг тамоксифену);

1 таблетка по 20 мг містить 30,4 мг тамоксифену цитрату (що еквівалентно 20 мг тамоксифену);

1 таблетка по 30 мг містить 45,6 мг тамоксифену цитрату (що еквівалентно 30 мг тамоксифену);

1 таблетка по 40 мг містить 60,8 мг тамоксифену цитрату (що еквівалентно 40 мг тамоксифену);

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний.

Форма випуску. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Анти естроген ні засоби. КодАТС L02B A01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Тамоксифен є потужним не стероїдним антагоністом естрогенів. Також вінможе виявляти себе як частковий або повний агоніст естрогенів, залежно відтканин-мішеней і видів дослідних тварин. У людини відмічається переважноанти естроген на дія тамоксифену.

Анти естроген на активність тамоксифену в людському організмі пояснюється з’єднуванням з гормон-зв’язуючим доменом рецептора естрогенів. Таким чиномтамоксифен блокує дію ест радіолу.

Фармакокінетика. При пероральному прийомі тамоксифен добре абсорбується. Максимальна концентрація в плазмі спостерігається через 4-7 годин після прийому, а рівноважна концентрація досягається після 4-6 тижнів терапії. Після одноразового перорального прийому препарату максимальна концентрація тамоксифену в плазмі чоловіків-добровольців становила 42 мкг/л, а максимальна концентрація метаболіту N‑ дезметилтамоксифену – 12 мкг/л. Періодинапів виведення тамоксифену і його метаболіту становили, відповідно, 4 і 9 діб. Співвідношення між концентраціями N‑ дезметилтамоксифену і тамоксифенузмінюється від 20% після першого прийому до приблизно 200% після досягнення рівноважного стану. Ймовірно, це пов’язано з більш тривалим періодомнапів виведення метаболіту. При терапії тамоксифеном у дозі 20 мг двічі на день середня рівноважна концентрація тамоксифену в плазмі крові становила 310 мкг/л (діапазон 164-494 мкг/л), а середня рівноважна концентрація N‑ дезметилтамоксифену– 481 мкг/л (діапазон 300-851 мкг/л).

Після лікування тамоксифеном у дозі 40 мг на добу концентрації тамоксифену і N‑ дезметилтамоксифену в зразках пухлин становили, відповідно, 5,4-117 (у середньому 25,1) нг/мг протеїну і 7,8-210 (у середньому 52) нг/мг протеїну. Концентрації сполук у плазмі становили, відповідно, 27-520(у середньому 300) нг/мл і 210-761 (у середньому 462) нг/мл. Понад 99% тамоксифену зв’язується з білками плазми.

У людському організмі тамоксифен метаболізується в печінці і виводиться переважно з жовчю. Виведення тамоксифену із сечею в незміненому вигляді дуже незначне. Шляхом де метилування тамоксифен метаболізується вN-дезметилтамоксифен, який, у свою чергу, шляхом N-де метилуваннятрансформується в N-дездиметил метаболіт. Процес виведення тамоксифену має двофазний характер. У жінок тривалість періоду напів виведення у початковій фазі становить 7-14 годин, а в термінальній фазі – близько 7 діб. Періоднапів виведення N-дезметилтамоксифену становить близько 14 діб.

Клінічна відповідь спостерігається при концентраціях тамоксифену вплазмі крові => 70 мкг/л.

Спеціальні дослідження фармакокінетики тамоксифену і його головних метаболітів у осіб похилого віку і пацієнтів з порушеннями функції печінки схоже не проводилися. Також немає відомостей про зміни фармакокінетики у разі прийому препарату після їди або натщесерце.

Показання для застосування. Рак молочної залози і рак ендометрія ужінок.

Тамоксифен застосовується для ад’ювантної терапії раку молочної залозиу жінок з враженими лімфатичними вузлами, а також метастатичного раку молочної залози у чоловіків і жінок.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована добова доза тамоксифену для дорослих становить 20 мг. Уразі поширених форм хвороби дози можуть бути збільшені до 30-40 мг на добу.

Максимальна добова доза тамоксифену становить 40 мг. Об’єктивнавідповідь на терапію звичайно відмічається після 4-10 тижнів лікування, однак уразі метастазів у кістках ефект може спостерігатися лише після кількох місяців лікування.

Таблетки слід ковтати не розжовуючи і запивати водою.

У разі призначення двох або більшої кількості таблеток Тамоксифену“Ебеве” на добу їх можна приймати за один або два прийоми.

Тривалість лікування тамоксифеном визначається тяжкістю і перебігом хвороби. Звичайно лікування є тривалим і продовжується до досягнення ремісії.

При лікуванні хворих похилого віку або пацієнтів з порушеннями функції печінки або нирок коригувати дози немає потреби.

Дози і схеми лікування тамоксифеном дітей ще не визначені.

Побічна дія.

Внаслідок анти естрогенної дії тамоксифену найчастіше відмічаються такі небажані побічні ефекти, як припливи жару, аномальні вагінальні кровотечі, порушення менструального циклу, вагінальні виділення, свербіж статевих органів. Також можливі затримка рідини в організмі, нудота, блювання. Рідше відмічаютьсятранзиторне прискорення росту пухлин, запаморочення, висипання на шкірі, алопеція, стомлюваність, головний біль.

У чоловіків можлива імпотенція або втрата лібідо.

У поодиноких випадках спостерігаються анорексія, порушення смакових відчуттів, запори, діарея, конвульсії ніг, депресія, алопеція або інтенсивний ріст волосся.

У жінок в передменопаузі можливе припинення менструацій, а також інколи оборотний кистозний набряк яєчників.

У невеликої кількості пацієнтів з метастазами у кістках на початку терапії розвивається гіперкальціємія. Можливе початкове посилення болю укістках і пухлинах, а також поширення еритеми навколо уражень шкіри, що можебути свідченням наявності терапевтичного ефекту. Також можливе збільшення існуючих уражень шкіри або поява нових.

Можливі такі більш серйозні побічні ефекти, як лейкопенія і/аботромбоцит опенія (кількість тромбоцитів звичайно знижується до 80000-90000/мм³). Дуже рідко розвиваються нейтропенія і панцитопенія.

Терапія тамоксифеном асоціюється з підвищеним ризиком розвитку проліферативнихзмін в ендометрії, зокрема можливі гіперплазія ендометрія, поліпи, ендометріозі, в поодиноких випадках, рак ендометрія. Ймовірність розвитку раку ендометріязростає при збільшенні тривалості терапії тамоксифеном і приблизно у 2-3 рази перевищує ймовірність раку ендометрія у жінок, які не отримували препарату. Однак клінічна користь від застосування тамоксифену при лікуванні раку молочної залози у жінок перевищує можливий ризик розвитку неопластичних утвореньендометрія.

При терапії тамоксифеном відмічаються офтальмологічні порушення, зокрема зниження гостроти зору, помутніння рогівки, розвиток катаракт і ретинопатії. Ймовірно, ці ефекти залежать від доз і тривалості терапії і можуть бути частково оборотними після припинення лікування тамоксифеном.

Досить часто відмічаються тромбози і дуже рідко – легенева емболія.

При паралельному застосуванні тамоксифену і цитотоксичних препаратів ризик тромбоемболічних ускладнень зростає.

Тамоксифен може впливати на спектр ліпідів у сироватці крові. Дуже рідко відмічається три гліцеридемія, інколи з панкреатитом.

Терапія тамоксифеном асоціюється з підвищенням рівнів печінкових ферментів і в поодиноких випадках – з більш тяжкими ураженнями, такими якжирова інфільтрація печінки, холестаз і гепатит.

Зрідка відмічаються реакції гіпер чутливості, зокрема шкірні висипання, ангіо невротичний набряк, поліморфна еритема, синдром Стівенса–Джонсона, бульозний пемфігоїд.

Більшість із зазначених побічних ефектів є оборотними і можуть бути послаблені або усунені шляхом зменшення доз.

Протипоказання.

Гіпер чутливість до тамоксифену або інших компонентів препарату.

Тяжка тромбоцит опенія, лейкопенія або гіперкальціємія.

Вагітність.

Передозування. Високі дози тамоксифену спричинюють естроген ніефекти у тварин. Випадки гострого передозування у людей невідомі.

Особливості застосування.

Пацієнтки з естроген-рецептор позитивними пухлинами і жінки в періодпост менопаузи краще реагують на терапію тамоксифеном.

Тамоксифен можна застосовувати у поєднанні з іншими хіміо препаратами і променевою терапією.

Особлива обережність і регулярний контроль необхідні при лікуванні тамоксифеном пацієнтів із захворюваннями печінки та нирок, хворих на цукровий діабет, з тромбоемболічною хворобою в анамнезі, а також з офтальмологічними порушеннями.

Лікування тамоксифеном асоціюється з підвищеною частотою змін вендометрії, зокрема з гіперплазією, поліпами і раком. Ймовірно, це пов’язано зестроген ними властивостями тамоксифену.

Перед початком лікування хворих, які раніше приймали тамоксифен, необхідно протягом щонайменше 6 місяців проводити гінекологічні та терапевтичні обстеження і при виявленні будь-яких незвичних симптомів (аномальнихвагінальних кровотеч, нерегулярності менструального циклу, вагінальнихвиділень, болю або відчуття тиску в ділянці таза) з’ясувати їх причини.

Жінок, які приймають тамоксифен для запобігання раку молочної залози, слід регулярно обстежувати для своєчасного виявлення гіперплазії ендометрія. Уразі розвитку атипової гіперплазії тамоксифен треба відмінити і призначити відповідне лікування. Перед продовженням терапії тамоксифеном слід розглянути доцільність гістеректомії.

Зафіксовані випадки офтальмологічних порушень (зниження гостроти зору, помутніння рогівки, розвиток катаракт, ретинопатії) під час лікування тамоксифеном. Тому до початку терапії і періодично в процесі лікування рекомендується проводити офтальмологічні обстеження з метою виявлення ранніх уражень рогівки або сітківки, які можуть бути оборотними у разі своєчасного припинення лікування тамоксифеном.

Перед початком лікування тамоксифеном жінки повинні проходити всебічне гінекологічне обстеження (зокрема для виключення вагітності), а також терапевтичне обстеження. В період лікування тамоксифеном гінекологічні обстеження повинні проводитися не рідше, ніж 1 раз в 6 місяців для своєчасного виявлення змін або уражень ендометрія.

За наявності у пацієнтів захворювань печінки необхідно ретельно контролю вати функцію печінки.

Під час лікування тамоксифеном слід періодично контролю вати кількість формених елементів крові (особливо тромбоцитів), функцію печінки та нирок, кальцій сироватки крові і цукор крові.

З метою раннього виявлення метастазів рекомендується проводити рентгенологічні обстеження легенів і кісток, а також ультразвукові обстеження печінки.

Вагітність і лактація

Тамоксифен не слід призначати в період вагітності. У жінок, які лікувалися тамоксифеном, були відмічені поодинокі випадки спонтанних викиднів, уроджених вад або загибелі плоду, хоча зв’язок цих явищ з терапією тамоксифеномточно не встановлений.

Дослідження репродуктивної токсичності на щурах, кроликах і мавпах невиявили тератогенної дії тамоксифену.

Дослідження фетального розвитку репродуктивного тракту у гризунів показали, що терапія тамоксифеном асоціюється зі змінами, схожими на ті, які спричинюють естрадіол, етинілестрадіол, кломіфен і диетилстильбестрол (ДЕС). Хоча клінічне значення цих змін невідоме, деякі з них, особливо вагінальнийаденоз, схожі на зміни, що спостерігаються у молодих жінок, які зазнавали діїДЕС in utero, і в яких ризик розвитку світло клітинної карциноми вагіни абошийки матки становить близько 1:1000.

Перед початком терапії тамоксифеном необхідно впевнитися, що пацієнтка не вагітна. Протягом усього періоду лікування і щонайменше протягом трьох місяців після його закінчення слід користуватися контрацептивними засобами. Неслід застосовувати пероральні контрацептиви.

Невідомо, чи виводиться тамоксифен з материнським молоком, тому годування дітей груддю під час терапії тамоксифеном не рекомендується. Перед початком терапії рекомендується відлучити дитину від груді.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Малоймовірно, що терапія тамоксифеном може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При супутній терапії гормональними лікарськими засобами, що містять естрогени, можливе зниження ефективності обох препаратів (зокрема контрацептивні засоби можуть не забезпечувати надійного ефекту).

Тамоксифен може посилювати дію антикоагулянтів кумаринового ряду (спричинювати значне збільшення протромбі нового часу).

При паралельному застосуванні тамоксифену і інгібіторів агрегації тромбоцитів збільшується ймовірність кровотеч. Рекомендується уважноконтролю вати коагуляцій ний статус.

При застосуванні тамоксифену в поєднанні з цито токсичними препаратами зростає частота тромбоемболічних явищ.

У разі супутньої терапії бромкриптином підвищується концентрація тамоксифену і його активного метаболіту N-дезметилтамоксифену в сироватці крові.

Вплив харчових продуктів на абсорбцію тамоксифену не вивчався. Однак малоймовірно, що вони можуть впливати на рівноважні фармакокінетичні параметри.

Умови та термін зберігання. Зберігати в упаковці виробника у сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25°C. Зберігати в недоступному для дітей місці!

Термін придатності – 3 роки.

Регистрационный номер:
П №015178/01-2003

Торговое название препарата:
Тамоксифен-Эбеве

Международное непатентованное название:
тамоксифен (tamoxifen)

Лекарственная форма:
таблетки

СОСТАВ.

1 таблетка содержит
Активное вещество: тамоксифена цитрат 15,2 мг, 30,4 мг, 45,6 мг или 60,8, мг что эквивалентно, соответственно 10 мг, 20мг, 30 мг или 40 мг тамоксифена.
Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза, крахмал, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

ОПИСАНИЕ

Таблетки по 10 мг
Круглые таблетки почти белого цвета, с крестообразной разделительной бороздкой с одной стороны

Таблетки по 20 мг и 30 мг
Круглые таблетки почти белого цвета, с разделительной бороздкой с одной стороны Таблетки по 40 мг
Таблетки продолговатой формы, почти белого цвета, с разделительной бороздкой с двух сторон

Фармакотерапевтическая группа:
Противоопухолевое средство, антиэстроген.

Код АТС – L02BA01

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Тамоксифен является нестероидным антиэстрогенным средством, обладающим также слабыми эстрогенными свойствами. Его действие основано на способности блокировать рецепторы эстрогенов. Тамоксифен, а также некоторые его метаболиты конкурируют с эстрадиолом за места связывания с цитоплазматическими рецепторами эстрогена в тканях молочной железы, матки, влагалища, передней доли гипофиза и опухолях с высоким содержанием рецепторов эстрогена. В противоположность рецепторному комплексу эстрогена рецепторный комплекс тамоксифена не стимулирует синтез ДНК в ядре, а угнетает деление клетки, что приводит к регрессии опухолевых клеток и их гибели. Фармакокинетика

После приема внутрь тамоксифен хорошо всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке достигается в пределах от 4 до 7 часов после приема однократной дозы. Равновесная концентрация тамоксифена в сыворотке крови обычно достигается после 3-4 недельного приема.

Метаболизируется в печени с образованием нескольких метаболитов. Выведение тамоксифена из организма имеет двухфазный характер с начальным периодом полувыведения от 7 до 14 часов и с последующим медленным терминальным периодом полувыведения в течение 7 дней. Выделяется главным образом в виде конъюгатов, в основном, с каловыми массами и лишь небольшие его количества выделяются с мочой.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Эстрогенозависимый рак молочных желез у женщин (особенно в менопаузе) и грудных желез у мужчин.

Препарат может быть применен для лечения рака яичников, рака эндометрия, рака почки, меланомы, сарком мягких тканей при наличии в опухоли эстрогенных рецепторов, а также для лечения рака предстательной железы при резистентности к другим лекарственным средствам.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• Повышенная чувствительность к тамоксифену  и/или  любому другому ингредиенту препарата.
• Беременность и кормление грудью.

С осторожностью –- почечная недостаточность, сахарный диабет, заболевания глаз (в т.ч. катаракта), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболическая болезнь (в т.ч. в анамнезе), гиперлипидемия, лейкопения, тромбоцитопения, гиперкальциемия.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Режим дозирования обычно устанавливается индивидуально в зависимости от показаний. Суточная доза составляет 20-40 мг. В качестве стандартной дозы рекомендуется прием 20 мг тамоксифена внутрь ежедневно длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата отменяют.

Таблетки следует принимать не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости, в один прием утром или, разделяя необходимую дозу на два приема, утром и вечером.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

При лечении тамоксифеном наиболее часто встречаются побочные реакции, связанные с его антиэстрогенным действием, проявляющиеся в виде приступообразных ощущений жара (приливов), влагалищных кровотечений или выделений, зуда в области гениталий, алопеции, болей в области очага поражения, оссалгии, увеличения массы тела. Менее часто или редко наблюдались следующие побочные реакции: задержка жидкости, анорексия, тошнота, рвота, запор, повышенная утомляемость, депрессия, спутанность сознания, головная боль, головокружение, сонливость, повышение температуры тела, кожная сыпь, нарушение зрения, включая изменения роговицы, катаракту, ретинопатию и ретробульбарный неврит.

В начале лечения возможно местное обострение болезни – увеличение размера мягкотканных образований, иногда сопровождающееся выраженной эритемой пораженных участков и прилегающих областей - которое обычно проходит в течение 2-х недель.

Может возрасти вероятность возникновения тромбофлебитов и тромбоэмболии.

Иногда могут наблюдаться транзиторная лейкопения и тромбоцитопения, а также увеличение уровня печеночных ферментов, очень редко сопровождающееся более тяжелыми  нарушениями функции печени, таких как жировая инфильтрация печени, холестаз и гепатит.

У некоторых пациентов  с метастазами в кости в начале лечения  наблюдалась гиперкальциемия.

Тамоксифен вызывает аменорею или нерегулярность наступления менструаций у женщин в предклимактерическом периоде, а также  обратимое развитие  кистозных   опухолей яичников.

При  длительном   лечении  тамоксифеном  могут  наблюдаться   изменения  эндометрия, включающих гиперплазию, полипы и в единичных случаях - рак эндометрия, а также развитие фибромы матки.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Острая передозировка тамоксифеном у человека не наблюдалась. Следует ожидать, что передозировка может вызвать усиление вышеописанных побочных реакций. Специфических антидотов не существует, лечение должно быть симптоматическим.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

При одновременном назначении тамоксифена и цитостатиков повышается риск тромбообразования.

Антациды, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов  и другие препараты подобного действия, повышая значение рН в желудке, могут вызывать преждевременное растворение и потерю защитного эффекта кишечнорастворимой таблетки. Интервал между приемом тамоксифена и этих препаратов должен составлять 1 -2 часа.

Имеются сообщения об усилении тамоксифеном антикоагуляционного эффекта препаратов кумаринового ряда (например, варфарина).

Препараты, снижающие выведение кальция (например, диуретики тиазидового ряда), могут увеличивать риск развития гиперкальциемии.

Совместное  применение  тамоксифена и тегафура может способствовать развитию активного хронического гепатита и цирроза печени.

Одновременное применение   тамоксифена  с  другими гормональными   препаратами (особенно, эстрогенсодержащими контрацептивами) приводит к ослаблению  специфического действия обоих препаратов.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Женщины, получающие тамоксифен должны подвергаться регулярному гинекологическому обследованию. При появлении кровянистых выделений из влагалища или влагалищных кровотечениях прием препарата следует прекратить. У больных с метастазами в кости периодически во время начального периода лечения следует определять концентрацию кальция в сыворотке крови. В случае выраженных нарушений прием тамоксифена следует временно прекратить.

При появлении признаков тромбоза вен нижних конечностей (боль в ногах или их отечность), эмболии легочной артерии (одышка) прием препарата следует прекратить. Тамоксифен может вызывать овуляцию, что повышает риск беременности, в связи с чем женщинам, которые ведут активную половую жизнь, во время (и в течение примерно 3 месяцев после) лечения тамоксифеном рекомендуется применение механического или негормонального противозачаточного средства.

В период терапии необходимо периодически контролировать показатели свертывания крови, содержание кальция в крови, картину крови (лейкоциты, тромбоциты), показатели функции печени, АД, проводить осмотр у окулиста.

У больных с гиперлипидемией в процессе лечения необходимо контролировать концентрацию холестерина и ТГ в сыворотке крови.

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания  и  быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Таблетки по 10 мг, 20 мг, 30 мг и 40 мг.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из алюминиевой фольги; по 3 упаковки в картонной пачке с прилагаемой инструкцией по применению.

По 30 таблеток в белом полипропиленовом флаконе; по 1 флакону в картонной пачке с прилагаемой инструкцией по применению.

Условия хранения
Список Б. В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25оС

Условия отпуска из аптек
По рецепту врача

Производитель

ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.X.Нфг.КГ