Тарцева - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ТАРЦЕВА

(TARCEVA)

Загальна характеристика:

міжнародна   назва: erlotinib;

основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 25 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, від білого до жовтуватого кольору, на одному боці таблетки напис «Тarceva 25» жовто-коричневого кольору та логотип «Roche»;

таблетки 100 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, від білого до жовтуватого кольору, на одному боці таблетки напис «Тarceva 100» сірого кольору та логотип «Roche»;

таблетки 150 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, від білого до жовтуватого кольору, на одному боці таблетки напис «Тarceva 150» коричневого кольору та логотип «Roche»;

склад: 1 таблетка містить 25 мг ерлотинібу у вигляді 27,32 мг ерлотинібу гідро хлориду, 100 мг ерлотинібу у вигляді 109,29 мг ерлотинібу гідро хлориду та 150 мг ерлотинібу у вигляді 163,93 мг ерлотинібу гідро хлориду;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, опадрі білий (Y-5-7068), у таблетках 25 мг опакод жовтий (S-8-22868),   у таблетках 100 мг опакод сірий (S-8-27633), у таблетках 150 мг опакод коричневий (S-8-26595).

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код   АТС L01 X X 34.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка:

Ерлотиніб – потужний інгібітор тирозинкінази рецепторів епідермального фактора росту HER1/EGFR (HER1 = рецептор епідермального фактора росту людини 1 типу/ EGFR = рецептор епідермального фактора росту). Тирозинкіназа відповідає за процес внутрішньоклітинного фосфорилювання HER1/EGFR.  HER1/EGFR екс пресується на поверхні як нормальних, так і ракових клітин. Інгібування фосфотирозину EGFR зупиняє ріст ліній пухлинних клітин   та/або призводить до їх   загибелі.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Ерлотиніб добре всмоктується після прийому внутрішньо. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 4 год. Біодоступність у здорових добровольців 59%. Вживання їжі може збільшувати біодоступость ерлотинібу.

Розподіл.

Максимальна концентрація в плазмі 1,995 нг/мл. Рівноважна концентрація досягається на 7-8-й день. Перед прийомом наступної дози середня мінімальна концентрація ерлотинібу в плазмі – 1,238 нг/мл. Площа під кривою «Концентрація діючої речовини – час» у міждозовому інтервалі при досягнені рівноважної концентрації становить 41,3 нг. год/мл.

У зразках пухлинної тканини на 9-й день лікування середня концентрація ерлотинібу 1,185 нг/г тканини, що становить 63% від максимальної концентрації у плазмі в рівноважному стані. Концентрація основних активних метаболітов у тканині пухлини 160 нг/г, що відповідає 113% максимальної концентрації в плазмі в рівноважному стані. Через 1 годину після перорального введення ерлотинібу максимальна концентрація препарату в плазмі становить приблизно 73%. Зв'язок з білками плазми (альбумін і альфа-1 кислий глікопротеїн) 5%.

Метаболізм.

Ерлотиніб метаболізуєтся в печінці за участю ферментів CYP3А 4, меншою мірою CYP1А 2 і легеневої ізоформи CYP1А 1. In vitro 80-95% ерлотиніба метаболізується за участю CYP3А 4. Метаболізм відбувається трьома шляхами: 1) О-диметилування одного з бічних або обох ланцюгів з подальшим окисленням до карбонових кислот; 2) окислення ацетиленової частини молекули з подальшим гідролізом до арил карбонової кислоти; і 3) ароматичне гідроксилювання феніл-ацетиленової частини молекули. Основні метаболіти утворюються в результаті О-диметилування одного з бічних ланцюгів і мають активність, порівняну з ерлотинібом. Вони присутні в плазмі в концентраціях, які становлять <10% концентрації ерлотинібу, їх фармакокінетика аналогічна фармакокінетиці ерлотинібу.

Виведення.

Середній кліренс 4,47 л/ч. Не виявлено зв'язку між кліренсом, віком, масою тіла, статтю і расою хворого. Середній період напів виведення – 36,2 год. Метаболіти і слідові кількості ерлотинібу виводяться переважно з калом (>90%), нирками – невелика кількість уведеної дози.

Зниження кліренсу ерлотинібу відмічено при підвищенні концентрації загального білірубіну і альфа-1 кислого глікопротеїну, а його підвищення - у курців.

Фармакокінетика в особливих популяціях хворих.

Спеціальні дослідження у дітей і літніх пацієнтів не проводилися.

Порушення функції печінки. Ерлотиніб, в основному, виводиться з жовчю, проте нині немає даних про вплив наявності метастазів у печінці та/або порушенні функції печінки на фармакокінетику ерлотинібу.

Порушення функції нирок. Ерлотиніб та його метаболіти виводяться нирками в незначних кількостях - менше 9% одноразової дози. Клінічні дослідження у хворих з порушенням функції нирок не проводилися.

Показання для застосування. Місцево поширений або метастатичний не дрібноклітинний рак легенів після неефективної однієї або більше схем хіміотерапії.

Перша лінія лікування місцево поширеного, метастатичного раку підшлункової залози чи раку підшлункової залози (що не піддається оперативному лікуванню) у комбінації з гемцитабіном.

Спосіб застосування та дози.

Метастатичний не дрібноклітинний рак легень: препарат вживати за годину або через дві години після прийому їжі по 150 мг один раз на добу, тривало.

Рак підшлункової залози: препарат вживати за годину або через дві години після прийому їжі по 100 мг один раз добу, тривало в комбінації з гемцитабіном.

Побічна дія.

Найчастішими побічними ефектами незалежно від причинного зв'язку з препаратом є висипання (75%) і діарея (54%), більшість з яких I і II ступеня тяжкості і не вимагають втручання. Висипання і діарея III/IV ступеня тяжкості спостерігалися у 9% і 6% хворих з недрібноклінинним раком легені та в 5% хворих з раком підшлункової залози, які одержували Тарцеву, кожне з яких вимагало припинення терапії у 1% хворих і корекції дози у 1- 6% хворих. Середній час до виникнення висипань –  8 днів, до початку діареї –  12 днів.

Побічні ефекти у хворих, котрі одержували Тарцеву 150 мг як моно терапію та Тарцеву 100 мг у комбінації з гемцитабіном:

з боку шлунково-кишкового тракту: часто – анорексія, діарея, блювання, стоматит, диспепсія, біль у животі, також можуть спостерігатись шлунково-кишкові кровотечі, деякі з яких були пов'язані з одночасним застосуванням варфарину або не стероїдних протизапальних засобів;

з боку гепатобіліарної системи: часто – порушення функції печінки (включаючи підвищення АЛТ, АСТ, білірубіну), які в основному швидко зникають, легкого або помірного ступеня тяжкості або пов'язані з метастазами в печінку;

з боку органів зору: часто – кон’юнктивіт, сухий кератокон’юнктивіт, також може спостерігатися кератит, зареєстрований окремий випадок виразки рогівки;

з боку легеневої системи: часто – кашель, задишка, також можуть спостерігатись носові кровотечі, в окремих випадках – інтерстиційні захворювання легень (інтерстиційна пневмонія, об літеруючий бронхіоліт, фіброз легень, гострий респіраторний дистрес-синдром та інфільтрація легень, включаючи випадки з фатальним результатом);

з боку нервової системи та психічної сфери: часто – головний біль, нейропатія, депресія;

з боку шкірних покривів: часто – висипання, алопеція, сухість шкіри, свербіж;

інші: часто – гарячка, втомлюваність, тяжкі інфекції (з або без нейтропенії, пневмонія, сепсис, фіброзне запалення підшкірної клітковини, зниження маси тіла).

Протипоказання.

Виражена гіпер чутливість до ерлотинібу або до будь-якого компонента препарату.

Передозування.

Одноразові дози ерлотинібу до 1600 мг внутрішньо переносяться задовільно. При прийомі ерлотинібу в дозах, вище рекомендованих, можуть спостерігатися тяжкі побічні ефекти: діарея, шкірні висипання та можливе підвищення рівня печінкових трансаміназ. У разі підозри на передозування лікування припиняють і проводять симптоматичну терапію.

Особливості застосування.

Інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ), включаючи ІЗЛ з фатальним результатом рідко спостерігалось у хворих з не дрібноклітинним раком легень, раком підшлункової залози або іншими солідними пухлинами, які отримували Тарцеву. У пацієнтів з не дрібноклітинним раком легені, що отримували плацебо або Тарцеву частота ІЗЛ становила 0,8% у кожній групі. Частота випадків ІЗЛ у хворих з раком підшлункової залози, котрі отримували Тарцеву і гемцитабін, становить 2,5% порівняно з 0,4% у групі, що отримувала гемцитабін та плацебо. Загальна частота випадків ІЗЛ у хворих, які отримували Тарцеву, включаючи застосування в комбінації з хіміотерапію, становить 0,6%. ІЗЛ включає інтерстиціальну пневмонію, інтерстиціальне захворювання легенів, об літеруючий бронхіоліт, фіброз легенів, гострий респіраторний дистрес-синдром та інфільтрацію легенів. Більшість випадків ІЗЛ були пов'язані з супутнім або попереднім проведенням хіміо-, променевої терапії, паренхіматозними захворюваннями легенів в анамнезі, метастатичними враженнями легень або інфекцією. При розвитку нових та/або прогресу ванні нез’ясованих легеневих симптомів (задишка, кашель і гарячка) приймання Тарцеви необхідно тимчасово припинити до з'ясування причин. У разі розвитку ІЗЛ необхідно відмінити приймання Тарцеви і провести необхідне лікування.

Діарея. При виникненні тяжкої чи помірної діареї необхідно призначити лоперамід. У деяких випадках потрібне зниження дози ерлотинібу. При тяжкій або стійкій діареї, нудоті, анорексії або блювоті із зневодненням Тарцеву тимчасово відміняють і проводять ре гідратацію.

Особливі вказівки щодо дозування.

За необхідності корекції дози препарату рекомендується знижувати дозу поступово на 50 мг.

Порушення функції печінки. Необхідно проявляти обережність при призначенні Тарцеви хворим з порушенням функції печінки.

Порушення функції нирок. Безпечність та ефективність у хворих з порушенням функції нирок не вивчалися.

Дитячий вік. Безпечність та ефективність Тарцеви у хворих віком до 18 років не вивчалися.

Вагітність та лактація.

Безпечність лікування Тарцевою вагітних недостатньо вивчена у людей. До клінічні вивчення репродуктивної токсичності ерлотинібу в дозах, близьких до терапевтичних, та/чи у дозах, що спричиняють токсичність у жінки, спричиняють   ембріо токсичність.

Тому жінкам фертильного віку рекомендовано під час лікування та мінімум протягом 2 тижнів після лікування використовувати контрацептивні методи захисту від вагітності. Лікування ерлотинібом у вагітних може проводитись лише за умови переважання користі для матері над ризиком для плоду.

Годування груддю: немає відомостей, чи проникає препарат у грудне молоко. Тому слід враховувати потенційний ризик впливу препарату на новонародженого, матері слід повідомити лікарю про годування груддю при лікуванні Тарцевою.  

Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати зі складними механізмами

Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем і працювати зі складними механізмами не проводилися, проте дія ерлотинібу не пов'язана з порушенням таких видів діяльності.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

При застосуванні препарату в комбінації з субстратами або модуляторами ферменту CYP3А 4 може виникнути необхідність корекції їх дози.

Інгібітори CYP3А 4 (кетоконазол) знижують метаболізм ерлотинібу і збільшують його концентрацію в плазмі. Інгібування метаболізму CYP3А 4 під дією кетоконазолу (200 мг внутрішньо 2 рази на добу протягом 5 днів) призводить до збільшення AUC ерлотинібу на 86% і Cmax на 69%. У разі розвитку токсичності необхідно знизити дозу Тарцеви.

Індуктори CYP3А 4 (рифампіцин) збільшують метаболізм ерлотинібу і значно знижують його концентрацію в плазмі. Індукція метаболізму за участю CYP3А 4 при одночасному прийомі ріфампіцину (600 мг внутрішньо 4 рази на добу протягом 7 днів) призводить до зниження медіани AUC ерлотинібу на 69%. Клінічне значення цього спостереження незрозуміле. За можливості, необхідно передбачити альтернативний метод лікування без індукції активності CYP3А 4.

Варфарин та інші похідні кумарину. Відмічено підвищення МНО і кровотечі, включаючи шлунково-кишкові кровотечі, деякі з яких були пов'язані з одночасним прийманням варфарину. У хворих, які приймають варфарин або інші похідні кумарину необхідно регулярно контролю вати протромбі новий час або МНО.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30°С. Термін придатності - 3 роки. Препарат не слід застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, 3 блістери в картонній упаковці.

Виробник:

Шварц Фарма Мануфактурінг Інк, США за ліцензією Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.

Адреса. Сеймур, Індіана, США

Пакування: Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.

Іверс-Лі АГ, Швейцарія.

Фармакодинамика
Эрлотиниб — мощный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 — рецептор эпидермального фактора роста человека I типа/ EGFR — рецептор эпидермального фактора роста). Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. HER1/EGFR экспрессируется на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или вызывает их гибель.
Фармакокинетика
Всасывание
Эрлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 4 ч после приема. Биодоступность у здоровых добровольцев составляет 59%. Одновременный прием пищи может повышать биодоступность эрлотиниба.
Распределение
Максимальная концентрация в плазме крови — 1,995 нг/мл. Равновесная концентрация достигается на 8-й день. Перед приемом следующей дозы средняя минимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови составляет 1,238 нг/мл. Значение AUC в междозовом интервале при достижении равновесной концентрации составляет 41,3 нг/ч/мл.
В образцах опухолевой ткани на 9-й день лечения средняя концентрация эрлотиниба 1,185 нг/г ткани, что составляет 63% максимальной концентрации в плазме крови в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли — 160 нг/г, что соответствует 113% максимальной концентрации в плазме крови в равновесном состоянии. Через 1 ч после перорального приема эрлотиниба максимальная концентрация препарата в плазме крови составляет около 73%. Степень связывания с белками плазмы крови (альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином) — 95%.
Метаболизм
Эрлотиниб метаболизируется в печени при участии ферментов CYP 3А4, в меньшей степени — CYP 1А2 и легочной изоформы CYP 1А1. In vitro 80–95% эрлотиниба метаболизируется при участии CYP 3А4. Метаболизм происходит тремя путями: О-диметилирование одной из боковых или обеих цепей с дальнейшим окислением до карбоновых кислот; окисление ацетиленовой части молекулы с дальнейшим гидролизом до арилкарбоновой кислоты; и ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой части молекулы. Основные метаболиты образуются в результате О-диметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сопоставимой с эрлотинибом. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, составляющих ≤10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.
Выведение
Средний клиренс — 4,47 л/ч. Не выявлено связи показателя с клиренсом креатинина, возрастом, массой тела, полом и расой больного. Средний период полувыведения — 36,2 ч. Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (90%) и в небольшом количестве — с мочой.
Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1 кислого гликопротеина, а его повышение — у курильщиков.
Фармакокинетика в особых популяциях
Специальные исследования у детей и пожилых пациентов не проводились.
Нарушение функции печени
Эрлотиниб в основном выводится с желчью, тем не менее в настоящее время нет данных о влиянии наличия метастазов в печени и/или нарушении функции печени на фармакокинетику эрлотиниба.
Нарушение функции почек
Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах — менее 9% принятой однократно дозы. Клинические исследования у больных с нарушением функции почек не проводились.

местно-распространенный или метастазирующий немелкоклеточный рак легкого после неэффективности одной или более схем химиотерапии.
Первая линия терапии местно-распространенного, метастазирующего рака поджелудочной железы или неоперабельного рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

Метастазирующий немелкоклеточный рак легкого: препарат принимают за 1 ч до или через 2 ч после еды по 150 мг 1 раз в сутки, продолжительно.
Рак поджелудочной железы: препарат принимают за 1 ч до или через 2 ч после еды по 100 мг 1 раз в сутки, продолжительно, в комбинации с гемцитабином.

повышенная чувствительность к эрлотинибу или к любому другому компоненту препарата.

наиболее частыми побочными эффектами независимо от их причинной связи с приемом препарата являются кожная сыпь (75%) и диарея (54%), большинство — I–II степени и не требуют дополнительных терапевтических мер. Кожные высыпания и диарея III–IV степени тяжести наблюдались у 9 и 6% больных с немелкоклеточным раком легкого и у 5% больных с раком поджелудочной железы, которые получали Тарцеву, каждый из этих побочных эффектов требовал прекращения терапии у 1% больных и коррекции дозы — у 1–6% больных. Среднее время до возникновения высыпаний — 8 дней, до начала диареи — 12 дней.
Побочные эффекты у больных, которые получали монотерапию препаратом в дозе 150 мг и Тарцеву в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, были следующими.
Со стороны ЖКТ: часто — анорексия, диарея, рвота, стоматит, диспепсия, боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВП.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — нарушение функции печени (включая повышение активности АлАТ, АсАТ, уровня билирубина в крови), которые в основном быстро проходят, легкой или умеренно выраженной степени тяжести или связанные с метастазами в печень.
Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит, кератит, единичные случаи язвы роговицы.
Со стороны респираторной системы: часто — кашель, одышка, носовые кровотечения, в отдельных случаях — интерстициальное заболевание легких (интерстициальная пневмония, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром и инфильтрация легких, включая случаи с летальным исходом).
Со стороны нервной системы и психической сферы: часто — головная боль, нейропатия, депрессия.
Со стороны кожных покровов: часто — сыпь, алопеция, сухость кожи, зуд.
Прочие: часто — лихорадка, повышенная утомляемость, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, фиброзное воспаление подкожной клетчатки, снижение массы тела); редко — паронихия, гирсутизм.

интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), включая ИЗЛ с летальным исходом, редко отмечали у больных с немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы или другими солидными опухолями, которые получали Тарцеву. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, которые получали плацебо или Тарцеву частота ИЗЛ составляла 0,8% в каждой группе. Частота случаев ИЗЛ у больных раком поджелудочной железы, которые получали Тарцеву и гемцитабин, составляла 2,5% по сравнению с 0,4% в группе, которая получала гемцитабин и плацебо. Общая частота случаев ИЗЛ у больных, получавших Тарцеву, включая применение в комбинации с химиотерапией, составляла 0,6%. ИЗЛ включает интерстициальную пневмонию, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром и инфильтрацию легких. Большинство случаев ИЗЛ были связаны с одновременным или предшествующим проведением химиотерапии, лучевой терапии, паренхиматозными заболеваниями легких в анамнезе, метастатическим поражением легких или инфекцией. При развитии новых и/или прогрессировании невыясненных легочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием Тарцевы необходимо временно прекратить до выяснения причин. В случае развития ИЗЛ прием Тарцевы необходимо прекратить и провести необходимое лечение.
Диарея. При возникновении умеренно выраженной или тяжелой диареи необходимо назначить лоперамид. В некоторых случаях требуется снижение дозы эрлотиниба. При тяжелой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с развитием дегидратации Тарцеву временно отменяют и проводят регидратацию.
Зафиксированы единичные случаи гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом). Некоторые случаи почечной недостаточности были вторичными к тяжелой дегидратации в результате диареи, рвоты и/или анорексии. Другие случаи возникали на фоне сопутствующей химиотерапии. У пациентов с риском развития дегидратации необходимо контролировать функцию почек и уровень электролитов в плазме крови, включая калий.
Гепатит, печеночная недостаточность: на фоне применения Тарцевы регистрировались единичные случаи печеночной недостаточности (в том числе с летальным исходом). Дополнительными факторами являются сопутствующее заболевание печени в анамнезе, одновременное применение гепатотоксических препаратов. Поэтому у данной категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. При тяжелых изменениях функции печени лечения Тарцевой необходимо прекратить.
Особые указания относительно дозирования
При необходимости коррекции дозы препарата рекомендуется снижать дозу постепенно на 50 мг.
Нарушение функции печени. Необходимо соблюдать осторожность при назначении Тарцевы больным с нарушением функции печени.
Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность препарата у больных с нарушением функции почек не изучали.
Дети. Безопасность и эффективность Тарцевы у больных в возрасте до 18 лет не изучали.
Период беременности и кормления грудью. Безопасность применения Тарцевы в период беременности у человека недостаточно изучена. При доклиническом изучении репродуктивной токсичности эрлотиниба в дозах, близких к терапевтическим, и/или в дозах, оказывающих токсическое действие у человека, установлено наличие у него эмбриотоксических свойств. Поэтому женщинам репродуктивного возраста во время лечения и как минимум на протяжении 2 нед после его окончания следует использовать эффективные методы контрацепции. Лечение эрлотинибом у беременных может проводиться лишь при условии преобладания ожидаемого эффекта терапии для матери над потенциальным риском для плода. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко. Поэтому нужно учитывать потенциальный риск влияния препарата на новорожденного.
Влияние на способность управлять автотранспортными срредствами и работать с потенциально опасными механизмами. Исследования влияния на способность управлять автотранспортными средствами или работать с механизмами не проводились, тем не менее действие эрлотиниба не связано с потенциальным нарушением таких видов деятельности.

эрлотиниб метаболизируется в печени при участии ферментов CYP 3A4, в меньшей степени — CYP 1A2, и при участии легочных изоформ CYP 1A1. Поэтому при применении Тарцевы в комбинации с препаратами, которые метаболизируются при участии этих ферментов, или препаратов, которые ингибируют или индуцируют эти ферменты, может возникнуть необходимость в корректировании их дозы.
Ингибиторы CYP 3А4 (кетоконазол) снижают метаболизм эрлотиниба и повышают его концентрацию в плазме крови. Ингибирование метаболизма CYP 3А4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза в сутки на протяжении 5 дней) приводит к увеличению AUC эрлотиниба на 86% и C_max на 69%. В случае развития токсического эффекта необходимо снизить дозу Тарцевы. При применении Тарцевы с ципрофлоксацином, ингибитором ферментов CYP 3A4 и CYP 1A2, AUC и максимальная концентрация эрлотиниба увеличиваются на 39 и 17% соответственно. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении Тарцевы с ингибиторами CYP 3A4 или комбинированными ингибиторами CYP 3A4/CYP 1A2. В этом случае при развития токсического эффекта необходимо снизить дозу Тарцевы.
Индукторы CYP 3А4 (рифампицин) увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. Индукция метаболизма при участии CYP 3А4 при одновременном приеме с рифампицином (600 мг внутрь 4 раза в сутки на протяжении 7 дней) приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69% при приеме Тарцевы в дозе 150 мг.
Предыдущее лечение и одновременный прием рифампицина с однократным приемом Тарцевы в дозе 450 мг приводит к получению средней экспозиции эрлотиниба (AUC), которая составляет 57,5% такой после однократного приема Тарцевы в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. По возможности, необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности CYP 3А4.
Больным, которые нуждаются в сопутствующем лечении Тарцевой и потенциальными индукторами CYP 3A4 (например рифампицин), необходимо рассмотреть повышение дозы Тарцевы до 300 мг. При хорошей переносимости на протяжении больше 2 нед дозу Тарцевы необходимо увеличить до 450 мг. Высшие дозы препарата не изучались при применении относительно данного показания.
Предыдущее лечение или одновременное применение Тарцевы не приводило к изменению клиренса прототиповых субстратов CYP 3A4 мидазолама и эритромицина. В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP 3A4 маловероятны. Отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама на 24%, но это не было связано с влиянием на активность CYP 3A4.
Растворимость эрлотиниба зависит от показателя pH и снижается при повышении pH. При одновременном применении Тарцевы с омепразолом, ингибитором протонной помпы, AUC и максимальная концентрация в крови эрлотиниба уменьшаются на 46 и 61% соответственно. При этом период полувыведения не изменялся. Поэтому препараты, которые изменяют pH в верхних отделах ЖКТ, могут влиять на растворимость эрлотиниба и в связи с этим на его биодоступность. Маловероятно, что повышение дозы Тарцевы при одновременном применении с такими лекарственными средствами компенсирует снижение экспозиции.
У курильщиков возникает индукция CYP 1A1 и CYP 1A2 и снижение экспозиции эрлотиниба на 50–60%.
В исследовании Ib фазы не было выявлено существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба и эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.
Варфарин и другие производные кумарина. Отмечено повышение показателя международного нормализованного отношения (INR) и риска развития кровотечения, включая желудочно-кишечные кровотечения. У больных, которые принимают варфарин или другие производные кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или INR.

одноразовый прием эрлотиниба внутрь в дозе до 1600 мг переносится удовлетворительно. При приеме эрлотиниба в дозе, превышающей рекомендуемую, могут отмечать тяжелые побочные эффекты: диарею, кожные высыпания и повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови. При передозировке лечение прекращают и проводят симптоматическую терапию.

при температуре до 30 °С.