Тізабрі - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ТІЗАБРІ

(TYSABRI)

Склад.

Діюча речовина: natalizumab;

1 мл концентрату містить 20 мг наталізумабу.

допоміжні речовини: натрію дигідро фосфат моногідрат, натрію гідро фосфат гептагидрат, натрію хлорид, полісорбат 80 (Е 433), вода для ін’єкцій.

Лікарська форма.  Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.  Селективні імунодепресанти.   Код АТС  L04 AА 23.

Клінічні характеристики.

Показання. У якості моно терапії для лікування пацієнтів з рецидивуючим розсіяним склерозом для зменшення ризику прогресу вання хвороби і зниження частоти рецидивів:

- пацієнти, у яких активність прогресу вання хвороби не знижується проведенням терапії з застосуванням інтерферону-бета;

- пацієнти зі швидким розвитком важкої форми рецидивуючого розсіяного склерозу.

Протипоказання.

- Підвищена чутливість до наталізумабу та компонентів препарату;

- прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ);

- наявність у пацієнта опортуністичних інфекцій, пацієнти з ослабленим імунітетом (в т. ч. пацієнти, які застосовують або застосовували засоби імуносупресивної дії, наприклад, мітоксантрон або циклофосфамід);

- проведення сумісної терапії з інтерфероном-бета або глатирамера ацетатом;

- наявність активних злоякісних новоутворень, за виключенням базальноклітинних карцином шкіри;

- дитячий та підлітковий вік;

- вагітність та період грудного вигодовування.

Спосіб застосування та дози. Терапія препаратом Тізабрі повинна проводитись тільки під наглядом лікаря, що спеціалізується на діагностиці та лікуванні неврологічних захворювань, в медичних закладах з можливістю своєчасного проведення магнітно-резонансної томографії та реанімації у випадку розвитку реакції гіпер чутливості.

На період проведення терапії із застосуванням препарату Тізабрі пацієнту необхідно видати попереджувальну карточку з інформацією про безпеку.

Після розведення концентрату, введення розчину для інфузій слід розпочати протягом години. Під час інфузії і протягом години після її завершення необхідний ретельний нагляд за пацієнтом для своєчасного виявлення симптомів реакції гіпер чутливості.

Не допускається болюсне введення препарату.

Пацієнтів, які застосовували терапію інтерфероном-бета або глатірамера ацетатом можна переводити на терапію Тізабрі у разі відсутності відхилень, пов’язаних з лікуванням, наприклад, нейтропенії. При наявності порушень, терапію препаратом Тізабрі починають тільки після усунення відхилень.

Деяким пацієнтам могла проводитись терапія імуносуп ресорами (наприклад, мітоксантрон, циклофосфамід, фзатіоприн). Ці лікарські засоби здатні викликати тривале пригнічення імунної системи, навіть після закінчення їх застосування. У зв’язку з цим, перед початком проведення терапії препаратом Тізабрі лікар повинен впевнитися в відсутності імунодефіциту у пацієнта.

При відсутності ознак полегшення через 6 місяців курсу лікування необхідно ретельно оцінити доцільність продовження терапії.

Даних щодо безпеки та ефективності препарату при застосуванні Тізабрі понад 2 років немає. Рішення про подальшу терапію препаратом приймається після ретельної оцінки користь/ризик.  

Дорослі. Рекомендована доза складає 300 мг (1 флакон) у вигляді внутрішньо венної інфузії з інтервалом в 4 тижня.

Пацієнти літнього віку. Не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам віком старше 65 років у зв’язку з відсутністю даних у цієї групи людей.

Пацієнти з порушеннями функції нирок та печінки. Дослідження щодо оцінки ефективності препарату при порушенні функції нирок або печінки не проводились. Механізм виведення препарату і результати фармакокінетичних досліджень дозволяють застосовувати препарат у цієї групи пацієнтів без коригування дози.  

Інструкція по використанню препарату:

1. Перед приготуванням розчину слід перевірити препарат на відсутність осаду.

Не використовувати препарат при наявності осаду та/або зміні кольору розчину.

2. Приготування розчину Тізабрі для внутрішньо венного введення проводиться з дотриманням стерильності. Видалити захисний ковпачок з флакону. Вставити голку шприца у флакон через центральну частину резинової пробки, втягнути в шприц 15 мл концентрату для приготування розчину для інфузій.

3. Влити 15 мл концентрату для приготування розчину для інфузій у 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду (9 мг/мл) Обережно перегорнути ємність до повного перемішування препарату. Не струшувати!

4. Не допускається використання інших лікарських засобів або розчинників для розведення препарату Тізабрі.

5. Готовий розчин не повинен змінювати колір та випадати в осад. При наявності осаду або зміні кольору розчин пі підлягає використанню!

6. Готовий розчин слід використати протягом 8 годин після приготування.

При зберіганні розчину при температурі 2 – 8 º С (Не заморожувати!) перед введенням препарат слід витримати в приміщенні до нагрівання до кімнатної температури.

7. Готовий розчин вводиться внутрішньо венно шляхом інфузії протягом 1 години зі швидкістю приблизно 2 мл/хв.

8. Після завершення введення препарату, систему для внутрішньо венного вливання слід промити 0,9 % розчином натрію хлориду.

9. Флакон з препаратом призначений тільки для одноразового використання.

10. Невикористані залишки препарату необхідно знищити.  

Побічні реакції. Під час поведення плацебо-контрольованих досліджень на 1 617 пацієнтах з розсіянним склерозом протягом 2 років (плацебо-група – 1 135 пацієнтів), небажані явища, що призвели до дострокової відміни терапії препаратом, спостерігались у 5,8 % пацієнтів, які приймали наталізумаб (плацебо-група – 4,8 %). За 2 роки досліджень побічні явища зустрічались у 43,5 % пацієнтів, які застосовували наталізумаб (плацебо-група – 39,6 %, небажані явища розцінені, як обумовлені лікуванням лікаря). Частота побічних явищ, що спостерігались на фоні прийому наталізумабу на 0,5 % вище, ніж в плацебо-групі, та приведена нижче.  

Небажані ефекти за частотою виникнення класифікують за такими категоріями: часто (> 1/100, < 1/10), не часто (> 1/1 000, < 1/100).

Порушення з боку нервової системи.

Часто: головний біль, запаморочення.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту.

Часто: нудота, блювання.

Порушення з боку скелетно-м’язового апарату та сполучних тканин.

Часто: артралгія.

Інфекції і інвазії.

Часто: інфекції сечостатевих шляхів, назофарингіт.

Системні прояви і реакції в місті введення.

Часто: озноб, жар, втомленість.

Порушення з боку імунної системи.

Часто: кропив’янка.

Нечасто: реакції підвищеної чутливості.

Реакції на інфузію. За даними дворічного контрольованого дослідження з включенням пацієнтів з розсіяним склерозом, реакції під час введення препарату розцінювались, як побічне явище, що виникали під час інфузії або протягом 1 години після її завершення. Дані реакції спостерігались у 23,1 % пацієнтів, які приймали наталізумаб (плацебо-група – 18,7 %). Найбільш поширені побічні реакції у пацієнтів, які застосовували наталізумаб – запаморочення, нудота, кропив’янка, озноб.

Реакції гіпер чутливості. За даними дворічного контрольованого дослідження з включенням пацієнтів з розсіяним склерозом, реакції підвищеної чутливості спостерігались у 4 % пацієнтів, анафілактичні/анафілактоїдні реакції – менше 1 % пацієнтів, що застосовували препарат Тізабрі. Реакції підвищеної чутливості, в основному, спостерігались під час проведення інфузії або протягом 1 години після її завершення. Симптоми: гіпотензія, гіпертензія, біль за грудиною, відчуття дискомфорту за грудиною, задишка, ангіо невротичний набряк, висип, кропив’янка.

Імуногенність. За даними дворічного контрольованого дослідження антитіла до наталізумабу були виявлені у 10 % пацієнтів з розсіяним склерозом. Персистуючі антитіла до наталізумабу (двократний позитивний результат, підтверджений результатами перевірочного аналізу, проведеного не менше, ніж через 6 тижнів після першого) були виявлені приблизно у    6 % пацієнтів. Однократний позитивний результат – 4 % пацієнтів. Наявність персистуючих антитіл обумовлює значне зниження ефективності препарату Тізабрі і підвищує частоту реакцій гіпер чутливості. Найбільш часті побічні реакції під час інфузії, обумовлені наявністю перситуючих антитіл, супроводжувались такими симптомами: озноб, нудота, блювання, приливи крові.

При підозрі на персистуючі антитіла приблизно через 6 місяців після початку терапії препаратом, або зниженні ефективності препарату, або виникненні побічних реакцій на ін фузію, необхідно провести другий аналіз через 6 тижнів після першого позитивного результату. Враховуючи, що при наявності персистуючих антитіл у пацієнтів ефективність лікування знижується і збільшується частота побічних реакцій, слід припинити застосування препарату.

Інфекції, включаючи ПМЛ і опортуністичні інфекції. За даними дворічного контрольованого дослідження з включенням пацієнтів з розсіяним склерозом, частота інфекцій близько 1,5 пацієнто-год як у групі, що приймали наталізумаб, так і плацебо-групі. Є випадки виникнення діареї, викликаної кріптоспорідіум. При проведенні інших клінічних досліджень, є відомості виникнення захворювань, викликаних опортуністичними інфекціями, деякі з них призводили до летальних випадків. При проведенні клінічних досліджень герпетичні інфекції (віруси Varicella-Zoster, Herpes simplex) спастерігілись частіше у групі, що застосовували наталізумаб порівняно з плацебо-групою. В період пост маркетингового спостереження зареєстровано один летальний випадок внаслідок герпетичного енцефаліту.

Більшість пацієнтів під не припиняли терапію наталізумабом в період розвитку інфекцій і при відповідній терапії виліковувались.

Під час клінічних досліджень зареєстровані випадки ПМЛ, які призводили до інвалідності або смерті. Зареєстровано два випадки, враховуючи один смертельний, у пацієнтів з розсіяним склерозом і супутньою інфекцією, яким проводилась сумісна терапія із застосуванням інтерферону-бета 1а протягом понад 2-х років. В іншому дослідженні у пацієнта з хворобою Крона, після тривалої терапії імунодепресантами і супутньою лімфопенією, зареєстровано розвиток ПМЛ і смерть.        

В пост маркетингових дослідженням зареєстровані випадки розвитку ПМЛ у пацієнтів, які застосовували препарат Тізабрі.

Побічні реакції з боку печінки. При проведенні пост маркетингових досліджень були зафіксовані спонтанні повідомлення тяжких порушень функцій печінки, підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемія.

Злоякісні новоутворення. Протягом понад 2-х років не виявлено розбіжностей щодо частоти виникнення злоякісних новоутворень у групі, що застосовували наталізумаб і плацебо-групі. Для повного виключення впливу наталізумабу на частоту виникнення злоякісних новоутворень, необхідні більш тривалі дослідження.

Зміни лабораторних показників. Під час терапії Тізабрі підвищується кількість лімфоцитів, моноцитів, еозинофілів, базофілів і ядерних форм еритроцитів в крові. Це підвищення рівня окремих клітин досягає 35 – 140 % порівняно з вихідним рівнем, але загальна кількість клітин залишається у межах норми. Підвищення рівня нейтрофілів не спостерігалось. На фоні терапії препаратом Тізабрі відмічалось незначне зниження гемоглобіну (середнє зниження – 0,6 г/дл), гематокриту (середнє зниження – 2%), еритроцитів (середнє зниження – 0,1 х 10⁶/л). В основному через 16 тижнів після останнього прийому Тізабрі всі гематологічні показники повертались до вихідних і не супроводжувались клінічними симптомами.

Передозування. Даних щодо передозування препаратом немає.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Дані о застосуванні препарату вагітними жінками відсутні. Дослідження на тваринах свідчать про репродуктивну токсичність. Можливий ризик на організм людини не встановлений. У випадку настання вагітності в період курсу терапії з застосуванням Тізабрі слід відмінити подальшу терапію препаратом.

Немає даних щодо виведення Тізабрі з грудним молоком. У зв’язку з цим, не слід застосовувати препарат в період грудного вигодовування.      

Діти. Не застосовують в педіатричній практиці.

Особливості застосування.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ). Терапія з застосуванням препарату Тізабрі підвищує ризик розвитку ПМЛ. Перед початком лікування необхідно оцінитти результати магнітно-резонансної томографії (проведеної не більше ніж за 3 місяці). Пацієнти повинні знаходитись під ретельним спостереженням для своєчасного виявлення нових симптомів або встановлення підвищення тяжкості існуючих неврологічних симптомів, що свідчать про можливість розвитку ПМЛ.

У випадку підозри на ПМЛ необхідно відмінити подальше проведення терапії препаратом, лікування продовжують тільки після виключення діагнозу.

Лікар повинен спостерігати за станом пацієнта для виявлення можливих симптомів неврологічних порушень і, при їх наявності, визначити чи відносяться симптоми до проявів розсіяного склерози або є ознаками розвитку ПМЛ. При сумнівних випадках необхідна подальша діагностика, МРТ з введенням контрастної речовини (для порівняння з результатами попередньої МРТ), дослідження цереброспинальної рідини на наявність вірусної ДНК і повторне неврологічне обстеження. Якщо ПМЛ не підтверджується, терапію препаратом Тізабрі можна продовжувати.

Лікарю необхідно бути особливо уважним до симптомів, що можуть свідчити про розвиток ПМЛ. Симптоми можуть бути непомітними самим пацієнтом (наприклад, симптоми когнітивних і психіатричних порушень). Рекомендуються оповістити близьких пацієнта про лікування для спостереження за хворим.

У випадку розвитку у пацієнта ПМЛ протипоказано застосовувати препарат (див. розділ „Протипоказання”).

Після відновлення функцій імунної системи у пацієнтів, у котрих вона була ослаблена внаслідок ПМЛ, відмічається стабілізація і поліпшення стану. Не встановлена можливість подібної стабілізації або поліпшення стану у випадку діагностики ПМЛ на ранньому етапі розвитку захворювання або відміні терапії препаратом Тізабрі.

Опортуністичні інфекції. На фоні терапії з застосуванням Тізабрі спостерігався розвиток інших опортуністичних інфекцій. В основному, у пацієнтів з хворобою Крона, ослабленою імунною системою та при наявності інших важких захворювань. Не виключається ризик розвитку опортуністичних інфекцій на фоні прийому препарату Тізабрі у пацієнтів, котрі не страждають подібними тяжкими захворюваннями. Розвиток захворювань, викликаних опортуністичними інфекціями також спостерігався у пацієнтів з розсіяним склерозом під часмоно терапії Тізабрі.

При проведенні диференціальної діагностики інфекційний захворювань на фоні терапії Тізабрі, лікарю слід враховувати можливість розвитку опортуністичних інфекцій.

При підозрі на наявність опортуністичних інфекцій лікування препаратом необхідно відмінити до виключення діагнозу за результатами ретельного дослідження.

У випадку розвитку у пацієнта захворювань, викликаних опортуністичними інфекціями слід відмінити проведення терапії препаратом Тізабрі.

Методичні рекомендації для лікарів.

Лікарю необхідно повідомити пацієнта про користь і можливий ризик, пов’язаний з   терапією препаратом Тізабрі, видати пацієнту спеціальну попереджувальну картку з інформацією про безпеку. Необхідно попередити пацієнтів, що у випадку розвитку інфекційних захворювань, їм слід попередити лікаря щодо застосування Тізабрі.

Лікар повинен повідомити пацієнту про важливість безперервного проведення курсу терапії Тізабрі, особливо протягом перших місяців лікування.

Реакції підвищеної чутливості. На фоні терапії препаратом можуть спостерігатись реакції гіпер чутливості, включаючи серйозні системні реакції. Звичайно подібні реакції виникають під час ін фузійного введення препарату або протягом першої години після закінчення інфузії. Найбільший ризик розвитку реакцій підвищеної чутливості на початку терапії препаратом і при відновленні терапії пацієнтам, у яких переривався курс лікування після 1 – 2 введень препарату на тривалий строк (3 місяці і більше).

Однак, ризик розвитку реакцій гіпер чутливості необхідно враховувати при проведенні кожної інфузії та ретельно спостерігати за пацієнтом під час проведення інфузії та протягом години після її завершення. В розпорядженні медичного персоналу повинні бути засоби для невідкладної допомоги пацієнту у випадку розвитку побічних реакцій.

У випадку наявності у пацієнта реакцій підвищеної чутливості до препарату, подальше проведення терапії препаратом Тізабрі слід відмінити.

Сумісна та проведена раніше терапія з застосуванням препаратів імунодепресивної дії. Безпека і ефективність застосування імунодепресантів з Тізабрі не встановлені. Застосування такої сумісної терапії підвищує ризик розвитку інфекційних захворювань, тому подібна комбінація протипоказана (див. розділ „Протипоказання”).

За результатами клінічного дослідження (ІІІ фаза) встановлено, що сумісна терапія Тізабрі з кортикостероїдами, що застосовувались короткими курсами для лікування рецидивів, не підвищувала ризик розвитку інфекційних захворювань. Т. ч. можна проводити короткочасну сумісну терапію Тізабрі з кортикостероїдами.

Імуногенність. Підвищення тяжкості перебігу хвороби або реакцій в місті введення препарату може свідчить про наявність антитіл до наталізумабу. Необхідно провести відповідні аналізи і при наявності персистуючих антитіл відмінити терапію препаратом, оскільки в таких випадках значно знижується ефективність Тізабрі та підвищується частота виникнення реакцій гіпер чутливості.

Реакції з боку печінки. При проведенні пост маркетингових досліджень були зафіксовані спонтанні повідомлення про серйозні побічні реакції з боку печінки. Ураження печінки може спостерігатись в любий період проведення терапії препаратом. В деяких випадках дані реакції спостерігались після відновлення курсу терапії з застосуванням Тізабрі. У деяких пацієнтів з порушеннями функцій печінки в анамнезі спостерігалось погіршення печінкових показників на фоні терапії препаратом.

Необхідно вести ретельний моніторинг пацієнтів з порушеннями з боку печінки. При появі перших симптомів, що можуть свідчити про ураження печінки (наприклад, пожовтіння шкіри або блювання) необхідно негайно звертатися до лікаря. У випадках значних порушень функцій печінки терапію препаратом слід припинити.

Відміна терапії препаратом Тізабрі. У разі рішення лікаря припинити терапію препаратом, необхідно пам’ятати, що препарат зберігається в кров’яному руслі і продовжує надавати фармакодинамічну дію (наприлад, може призвести до лимфоцитозу) протягом близько 12 тижнів після останнього введення препарату. Призначення інших препаратів в цей період повинно розглядатись як сумісна терапія з наталізумабом. За результатами клінічних досліджень, одночасне застосування з такими препаратами, як інтерферон або глатирамела ацетат, не є безпечним. Дані про сумісну терапію з імунодепресантами в таких випадках відсутні. Застосування подібних препаратів після відміни терапії препаратом Тізабрі може підсилити імунодепресивний стан пацієнта. Ця можливість повинна оцінюватись в кожному випадку індивідуально, з підбором періоду для виведення препарату Тізабрі з організму.

Короткочасний курс застосування стероїдів для лікування рецидивів у пацієнтів з розсіяним склерозом за даними клінічних досліджень не призводить до підвищення ризику розвитку інфекційних захворювань.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами. Дослідження щодо впливу препарату на здатність водити автотранспорт або працювати зі складними механізмами не проводились. При керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами необхідно оцінювати індивідуальну реакцію людини.  

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Тізабрі протипоказано застосовувати з імуносуп ресорами ( наприклад, мітоксантрон, циклофосфамід).

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Наталізумаб – селективний інгібітор адгезивних молекул. Він зв’язується з α4-субодиницей людського інтегрину, в основному, екс пресується на поверхні всіх лейкоцитів, за виключенням нейтрофілів. Значною мірою наталізумаб зв’язується з інтегрином α4β1, блокуючи взаємодію з відповідним рецептором, адгезивною молекулою клітин судин (VCAM-1) і лігандом остеопонтином, доменом фібронектина, що утворився внаслідок альтернативного сплайсинга, сполучним сегментом-1 (СS-1). Наталізумаб блокує взаємодію α4β7- інтегрину з молекулою адгезії слизової оболонки, адресином-1 (MadCAM-1). Внаслідок порушення цих молекулярних зв’язків перешкоджає міграції мононуклеарних лейкоцитів через ендотелій в запальну паренхіму. Додатковий механізм дії наталізумаба може бути обумовлений його здатністю пригнічувати запальні реакції в тканинах внаслідок пригнічення взаємодії α4-експресуючих лейкоцитів з їх лігандами у позаклітинній речовині і на клітинах паренхіми. За рахунок подібного механізму дії наталізумаб здатен пригнічувати вогнищеві запальні реакції та інгібувати подальше надходження імунних клітин до запальних тканин.

Вогнища ураження при розсіяному склерозі виникають при проникненні активованих Т-лімфоцитів через гематоецефалічний бар’єр. Після міграції через гематоецефалічний бар’єр лейкоцити вступають у взаємодію з молекулами адгезії на поверхні запальних клітин та ендотеліальних клітин на стінках кровоносних судин. Взаємодія між α4β1 і мішенями є важливою складовою патологічного запалення тканин мозку, порушення цих взаємодій знижує запалення. У зворової людини молекули  VCAM-1 не екс пресуються в паренхімі мозку. Однак, в присутності про запальних цитокінів молекули VCAM-1 з’являються на поверхні ендотеліальних клітин і, можливо, на поверхні гліоцитів поблизу вогнища запалення. В умовах запалення тканин центральної нервової системи (ЦНС) при розсіяному склерозі, взаємодія  α4β1 з молекулами VCAM-1, СS-1 і остеопонтина обумовлює міцну адгезію і міграцію лейкоцитів в паренхіму мозку, запускаючи тим самим запальний каскад в тканинах ЦНС. Блокування молекулярних взаємодій α4β1 з його мішенями при розсіяному склерозі знижує рівень запальних процесів в тканинах мозку і інгібує подальше надходження імунних клітин у вогнище запалення, скорочуючи тим самим утворення нових вогнищ ураження та обмежуючи швидкість уражень при розсіяному склерозі.

Фармакокінетика. Після багаторазового в внутрішньо венного введення наталізумаба в дозі 300 мг пацієнтам з розсіянним склерозом середній показник максимальної концентрації в сироватці крові складає 110 + 52 мкг/мл.   Середній показник концентрації наталізумкаба в період введення – від 23 до 29 мкг/мл. Період, що прогнозується до досягнення постійної концентрації складає приблизно 36 тижнів.

Дослідження для фармакокінетичного аналізу включало більше 1 100 пацієнтів з розсіянним склерозом, які застосовували наталізумаб у дозах від 3 до 6 мг/кг. З них 301 пацієнт – фіксовану дозу 300 мг у якості моно терапії. Середній показник + СО кліренсу при постійній концентрації складав 13,1 + 5,0 мл/год, середній показник періоду напів виведення – 16 + 4 доби. При проведення аналізу було досліджено залежність впливу маси тіла пацієнта і наявності антитіл до наталізумабу на розподілення препарату. Маса тіла пацієнта діє на показники кліренсу препарату не пропорційно: зміна маси тіла на 43 % призводить до зміни кліренсу на 31 – 34 %. Зміни кліренсу препарату не мають клінічного значення. Наявність персисту вальних антитіл до наталізумабу підвищують його кліренс приблизно в 3 рази, що відповідає спостерігаємо му зниженню концентрації наталізумаба у пацієнтів з персистуючими   антитілами.

Фармакокінетичні показники у дітей з розсіянним склерозом та пацієнтів з печінковою і нирковою недостатністю не вивчались.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний, прозорий або злегка опалесцентний розчин.

Термін придатності.  4 роки. Готовий розчин: 8 годин.

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей та захищеному від світла місці при температурі 2 – 8^º С.  

Упаковка. 15 мл препарату у флаконі. По 1 флакону в картонній коробці.  

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

„Елан Фарма Інтернейшнл Лтд.”, Ірландія / “Elan Pharma International Ltd”, Ireland

„Біоген Айдек Мануфактурінг АпС”, Данія / „Biogen Idec Manufacturing ApS”, Denmark

Місцезнаходження.   Монксленд, Афлон, Конті Уестміт, Ірландія / Monksland, Athlone, County Westmeath, Ireland

Біоген Айдек Алле 1, ДК-3400, Гіллеред, Данія / Biogen Idec Allé 1, DK-3400, Hillerød, Denmark

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

конц. д/р-ра д/инф. 20 мг/мл фл. 15 мл, № 1

№ UA/10292/01/01 от 07.12.2009 до 07.12.2014

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Натализумаб — селективный ингибитор адгезивных молекул. Он связывается с α₄-субъединицей человеческого интегрина, в основном экспрессируется на поверхности всех лейкоцитов, за исключением нейтрофилов. В значительной степени натализумаб связывается с интегрином α₄β₁, блокируя взаимодействие с соответствующим рецептором, адгезивной молекулой клеток сосудов (VCAM-1) и лигандом остеопонтином, доменом фибронектина, который образовался вследствие альтернативного сплайсинга, соединительным сегментом-1 (СS-1). Натализумаб блокирует взаимодействие α₄β₇-интегрина с молекулой адгезии слизистой оболочки, адрессином-1 (MadCAM-1). Вследствие нарушения этих молекулярных связей препятствует миграции мононуклеарных лейкоцитов через эндотелий в очаги воспаления в паренхиме ЦНС. Дополнительный механизм действия натализумаба может быть обусловлен его способностью подавлять воспалительные реакции в тканях вследствие угнетения взаимодействия α₄-экспрессирующих лейкоцитов с их лигандами во внеклеточном веществе и на клетках паренхимы. За счет подобного механизма действия натализумаб способен подавлять очаговые воспалительные реакции и ингибировать дальнейшее поступление иммунных клеток к воспаленным тканям.
Очаги поражения при рассеянном склерозе возникают при проникновении активированных Т-лимфоцитов через ГЭБ. После миграции через ГЭБ лейкоциты вступают во взаимодействие с молекулами адгезии на поверхности воспалительных клеток и эндотелиальных клеток на стенках кровеносных сосудов. Взаимодействие между α₄β₁ и мишенями является важной составляющей патологического воспаления тканей мозга, нарушение этих взаимодействий снижает воспаление. У здорового человека молекулы VCAM-1 не экспрессируются в паренхиме мозга. Однако при наличии провоспалительных цитокинов молекулы VCAM-1 появляются на поверхности эндотелиальных клеток и, возможно, на поверхности глиоцитов возле очага воспаления. В условиях воспаления тканей ЦНС при рассеянном склерозе взаимодействие α₄β₁ с молекулами VCAM-1, СS-1 и остеопонтина обусловливает крепкую адгезию и миграцию лейкоцитов в паренхиму мозга, запуская тем самым воспалительный каскад в тканях ЦНС. Блокирование молекулярных взаимодействий α₄β₁ с его мишенями при рассеянном склерозе снижает уровень воспалительных процессов в тканях мозга и ингибирует дальнейшее поступление иммунных клеток в очаг воспаления, сокращая тем самым образование новых очагов поражения и ограничивая скорость распространения поражений при рассеянном склерозе.
Фармакокинетика. После многократного в/в введения натализумаба в дозе 300 мг пациентам с рассеянным склерозом средний показатель максимальной концентрации в сыворотке крови составляет 110 ± 52 мкг/мл. Средний показатель концентрации натализумаба в период введения — от 23 до 29 мкг/мл. Прогнозируемый период до достижения постоянной концентрации составляет приблизительно 36 нед.
Исследование для фармакокинетического анализа включало >1100 пациентов с рассеянным склерозом, применявших натализумаб в дозах от 3 до 6 мг/кг. Из них 301 пациент получал фиксированную дозу 300 мг в качестве монотерапии. Средний показатель ± стандартное отклонение (СО) клиренса при постоянной концентрации составлял 13,1 ± 5,0 мл/ч, средний показатель Т_½ — 16 ± 4 сут. При проведении анализа была исследована зависимость влияния массы тела пациента и наличия антител к натализумабу на распределение препарата. Масса тела пациента действует на показатели клиренса препарата не пропорционально: изменение массы тела на 43% приводит к изменению клиренса на 31–34%. Изменения клиренса препарата не имеют клинического значения. Наличие персистирующих антител к натализумабу повышают его клиренс приблизительно в 3 раза, что соответствует наблюдаемому снижению концентрации натализумаба у пациентов с персистирующими антителами.
Фармакокинетические показатели у детей с рассеянным склерозом и пациентов с печеночной и почечной недостаточностью не изучались.

ПОКАЗАНИЯ:

в качестве монотерапии для лечения пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом для снижения риска прогрессирования болезни и снижения частоты рецидивов:

• пациенты, у которых активность прогрессирования болезни не снижается проведением терапии с применением интерферона бета;
• пациенты с быстрым развитием тяжелой формы рецидивирующего рассеянного склероза.

ПРИМЕНЕНИЕ:

терапию препаратом Тизабри следует проводить только под наблюдением врача, специализируещегося на диагностике и лечении неврологических заболеваний, в медицинских учереждениях с возможностью своевременного проведения магнитно-резонансной томографии (МРТ) и реанимации в случае развития реакции гиперчувствительности.
Пациентам, применяющим препарат Тизабри, необходимо выдать предупредительную карточку с информацией о безопасности.
После разведения концентрата введение р-ра для инфузий следует проводить в течение часа. Во время инфузии и в течение часа после нее необходимо тщательное наблюдение за пациентом для своевременного выявления симптомов реакции гиперчувствительности.
Не допускается болюсное введение препарата.
Пациентов, применявших терапию интерфероном бета или глатирамера ацетатом, можно переводить на терапию Тизабри в случае отсутствия осложнений, связанных с лечением, например, нейтропении. При наличия нарушений терапию препаратом Тизабри начинают только после их устранения.
Некоторым пациентам могла проводиться терапия иммуносупрессорами (например митоксантрон, циклофосфамид, азатиоприн). Эти лекарственные средства способны вызвать продолжительное угнетение иммунной системы, даже после окончания их применения. В связи с этим перед началом проведения терапии препаратом Тизабри врач должен убедиться в отсутствии иммунодефицита у пациента.
При отсутствии положительного эффекта после 6-месячного курса лечения необходимо тщательно оценить целесообразность продолжения терапии.
Данные относительно безопасности и эффективности препарата при применении Тизабри >2 лет отсутствуют. Решение о дальнейшей терапии препаратом принимается после тщательной оценки польза/риск.
Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 300 мг (1 флакон) в виде в/в инфузии с интервалом в 4 нед.
Пациенты пожилого возраста. Не рекомендуется применять препарат пациентам в возрасте старше 65 лет в связи с отсутствием данных применения препарата у этой возрастной группы.
Пациенты с нарушением функции почек и печени. Исследований относительно оценки эффективности препарата при нарушении функции почек или печени не проводили. Механизм выведения препарата и результаты фармакокинетических исследований позволяют применять препарат у этой группы пациентов без коррекции дозы.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• повышенная чувствительность к натализумабу или компонентам препарата;
• прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ);
• наличие у пациента оппортунистических инфекций, пациенты с ослабленным иммунитетом (в том числе пациенты, которые применяют или применяли средства иммуносупрессивного действия, например митоксантрон или циклофосфамид);
• проведение сочетанной терапии с интерфероном бета или глатирамера ацетатом;
• наличие активных злокачественных новообразований, за исключением базально-клеточных карцином кожи;
• детский и подростковый возраст;
• период беременности и кормления грудью.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

во время поведения плацебо-контролируемых исследований на 1617 пациентах с рассеянным склерозом на протяжении 2 лет (плацебо-группа — 1135 пациентов), побочные явления, которые привели к досрочной отмене терапии препаратом, наблюдались у 5,8% пациентов, принимающих натализумаб (плацебо-группа — 4,8%). За 2 года исследований побочные явления отмечали у 43,5% пациентов, применяющих натализумаб (плацебо-группа — 39,6%, побочные явления расценены, как обусловленные врачебными назначениями). Частота побочных явлений, которые наблюдались на фоне приема натализумаба на 0,5% выше, чем в плацебо-группе, и приведена ниже.
Побочные эффекты по частоте возникновения классифицируют по таким категориям: часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1000, <1/100).
Со стороны нервной системы
Часто: головная боль, головокружение.
Со стороны ЖКТ
Часто: тошнота, рвота.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Часто: артралгия.
Инфекции и инвазии
Часто: инфекции мочеполовых путей, назофарингит.
Системные проявления и реакции в месте введения
Часто: озноб, жар, утомляемость.
Со стороны иммунной системы
Часто: крапивница.
Иногда: реакции повышенной чувствительности.
Реакции на инфузию. По данным 2-летнего контролируемого исследования с включением пациентов с рассеянным склерозом реакции во время введения препарата расценивались как побочное явление, если они возникали во время инфузии или на протяжении 1 ч после ее завершения. Данные реакции наблюдались у 23,1% пациентов, принимавших натализумаб (плацебо-группа — 18,7%). Наиболее распространенные побочные реакции у пациентов, применяющих натализумаб, — головокружение, тошнота, крапивница, озноб.
Реакции гиперчувствительности. По данным 2-летнего контролируемого исследования с включением пациентов с рассеянным склерозом реакции повышенной чувствительности наблюдались у 4% пациентов, анафилактические/анафилактоидные реакции — у менее 1% пациентов, применяющих препарат Тизабри. Реакции повышенной чувствительности в основном отмечали во время проведения инфузии или на протяжении 1 ч после ее завершения. Симптомы: гипотензия, гипертензия, боль за грудиной, ощущение дискомфорта за грудиной, одышка, ангионевротический отек, сыпь, крапивница.
Иммуногенность. По данным 2-летнего контролируемого исследования антитела к натализумабу были выявлены у 10% пациентов с рассеянным склерозом. Персистирующие антитела к натализумабу (двукратный положительный результат, подтвержденный результатами проверочного анализа, проведенного не меньше, чем через 6 нед после первого) выявлены приблизительно у 6% пациентов. Однократный положительный результат — 4% пациентов. Наличие персистирующих антител обусловливает значительное снижение эффективности препарата Тизабри и повышает частоту реакций гиперчувствительности. Наиболее частые побочные реакции во время инфузии, обусловленные наличием перситирующих антител, сопровождались такими симптомами: озноб, тошнота, рвота, приливы крови.
При подозрении на наличие персистирующих антител приблизительно через 6 мес после начала терапии препаратом или при снижении эффективности препарата, или возникновении побочных реакций на инфузию необходимо провести второй анализ через 6 нед после первого положительного результата. Учитывая, что при наличии персистирующих антител у пациентов эффективность лечения снижается и повышается частота побочных реакций, необходимо прекратить прием препарата.
Инфекции, включая ПМЛ и оппортунистические инфекции. По данным 2-летнего контролируемого исследования с включением пациентов с рассеянным склерозом частота инфекций около 1,5 пациенто-год как в группе, принимающих натализумаб, так и плацебо-группе. Есть случаи возникновения диареи, вызванной криптоспоридиум. При проведении других клинических исследований, имеются данные о возникновении заболеваний, вызванных оппортунистическими инфекциями, некоторые из них приводили к летальному исходу. При проведении клинических исследований герпетические инфекции (вирусы Varicella zoster, Herpes simplex) отмечали чаще в группе, получающих натализумаб, по сравнению с плацебо-группой. В период постмаркетингового наблюдения зарегистрирован 1 случай с летальным исходом вследствие герпетического энцефалита.
Большинство пациентов не прекращали терапию натализумабом в период развития инфекций и при соответствующей терапии достигалось излечение.
Во время клинических исследований зарегистрированы случаи ПМЛ, которые приводили к инвалидности или смерти. Зарегистрировано два случая, из них один смертельный, у пациентов с рассеянным склерозом и сопутствующей инфекцией, которым проводили сочетанную терапию с применением интерферона бета-1а на протяжении >2 лет. В другом исследовании у пациента с болезнью Крона после продолжительной терапии иммунодепрессантами и сопутствующей лимфопенией, зарегистрировано развитие ПМЛ и смерть.
В постмаркетинговых исследованиях зарегистрированы случаи развития ПМЛ у пациентов, применявших препарат Тизабри.
Побочные реакции со стороны печени. При проведении постмаркетинговых исследований были зафиксированы спонтанные сообщения о тяжелых нарушениях функций печени, повышении уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии.
Злокачественные новообразования. На протяжении >2 лет не выявлено расхождений относительно частоты возникновения злокачественных новообразований в группе, применявшей натализумаб, и плацебо-группе. Для полного исключения влияния натализумаба на частоту возникновения злокачественных новообразований необходимы более продолжительные исследования.
Изменения лабораторных показателей. Во время терапии препаратом Тизабри увеличивается количество лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов и ядерных форм эритроцитов в крови. Это повышение уровня отдельных клеток достигает 35–140% по сравнению с исходным уровнем, но общее количество клеток остается в пределах нормы. Повышения уровня нейтрофилов не отмечали. На фоне терапии препаратом Тизабри наблюдали незначительное снижение гемоглобина (среднее снижение — 0,6 г/дл), гематокрита (среднее снижение — 2%), эритроцитов (среднее снижение — 0,1·10⁶/л). В основном через 16 нед после последнего приема Тизабри все гематологические показатели возвращались к исходным и не сопровождались клиническими симптомами.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

ПМЛ. Терапия с применением препарата Тизабри повышает риск развития ПМЛ. Перед началом лечения необходимо оценить результаты МРТ (проведенной не более 3 мес назад). Пациентам следует находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления новых симптомов или выявления повышения тяжести существующих неврологических симптомов, которые свидетельствуют о возможности развития ПМЛ.
В случае подозрения на ПМЛ необходимо отменить дальнейшее проведение терапии препаратом, лечение продолжают только после исключения данного диагноза.
Врач должен наблюдать за состоянием пациента для выявления возможных симптомов неврологических нарушений и при их наличии — определить относятся ли симптомы к проявлениям рассеянного склероза или являются признаками развития ПМЛ. В сомнительных случаях необходима дальнейшая диагностика, МРТ с введением контрастного вещества (для сравнения с результатами предыдущего МРТ-исследования), исследование цереброспинальной жидкости на наличие вирусной ДНК и повторное неврологическое обследование. При неподтверждении ПМЛ терапию препаратом Тизабри можно продолжать.
Врачу необходимо быть особенно внимательным к симптомам, которые могут свидетельствовать о развитии ПМЛ. Симптомы могут быть незаметными для самого пациента (например симптомы когнитивных и психических нарушений). Рекомендуются информировать близких пациента о лечении для проведения наблюдения за больным.
В случае развития у пациента ПМЛ применение препарата противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
После восстановления функции иммунной системы у пациентов с ее ослаблением вследствие ПМЛ отмечается стабилизация и улучшение состояния. Не установлена возможность подобной стабилизации или улучшения состояния в случае диагностики ПМЛ на раннем этапе развития заболевания или отмене терапии препаратом Тизабри.
Оппортунистические инфекции. На фоне терапии с применением Тизабри наблюдалось развитие других оппортунистических инфекций в основном у пациентов с болезнью Крона, ослабленной иммунной системой и при наличии других тяжелых заболеваний. Не исключается риск развития оппортунистических инфекций на фоне приема препарата Тизабри у пациентов с подобными тяжелыми заболеваниями. Развитие заболеваний, вызванных оппортунистическими инфекциями, также наблюдалось у пациентов с рассеянным склерозом при монотерапии препаратом Тизабри.
При проведении дифференциальной диагностики инфекционных заболеваний на фоне терапии Тизабри врачу необходимо учитывать возможность развития оппортунистических инфекций.
При подозрению на наличие оппортунистических инфекций лечение препаратом необходимо отменить до исключения диагноза по результатам тщательного исследования.
В случае развития у пациента заболеваний, вызванных оппортунистическими инфекциями, проведение терапии препаратом Тизабри следует отменить.
Методические рекомендации для врачей. Врачу необходимо сообщить пациенту о пользе и вероятном риске, связанном с терапией препаратом Тизабри, выдать пациенту специальную предупредительную карточку с информацией о безопасности. Необходимо предупредить пациентов, что в случае развития инфекционных заболеваний, им необходимо предупредить врача относительно применения препарата Тизабри.
Врач должен сообщить пациенту о важности непрерывного проведения курса терапии Тизабри, особенно на протяжении первых месяцев лечения.
Реакции повышенной чувствительности. На фоне терапии препаратом могут наблюдаться реакции гиперчувствительности, включая серьезные системные реакции. Обычно подобные реакции возникают во время инфузионного введения препарата или на протяжении первого часа после окончания инфузии. Наиболее высокий риск развития реакций повышенной чувствительности в начале терапии препаратом и при восстановлении терапии у пациентов, у которых перерывался курс лечения после 1–2 введений препарата на продолжительный срок (≥3 мес).
Однако риск развития реакций гиперчувствительности необходимо учитывать при проведении каждой инфузии и тщательно наблюдать за пациентом во время проведения инфузии и в течение 1 ч после ее завершения. В распоряжении медицинского персонала должны быть средства для оказания неотложной помощи пациенту в случае развития побочных реакций.
При наличии у пациента реакций повышенной чувствительности к препарату дальнейшее проведение терапии препаратом Тизабри необходимо отменить.
Сочетанная и проведенная ранее терапия с применением препаратов иммунодепрессантного действия. Безопасность и эффективность применения иммунодепрессантов с препаратом Тизабри не установлены. Применение такой сочетанной терапии повышает риск развития инфекционных заболеваний, поэтому подобная комбинация противопоказана (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
По результатам клинического исследования (III фаза) установлено, что сочетанная терапия Тизабри с ГКС, которые применяли короткими курсами для лечения рецидивов, не повышала риск развития инфекционных заболеваний. Таким образом, можно проводить кратковременную сочетанную терапию Тизабри с ГКС.
Иммуногенность. Повышение тяжести течения заболевания или реакций в месте введения препарата могут свидетельствовать о наличии антител к натализумабу. Необходимо провести соответствующие исследования и при наличии персистирующих антител отменить терапию препаратом, поскольку в таких случаях значительно снижается эффективность Тизабри и повышается частота возникновения реакций гиперчувствительности.
Реакции со стороны печени. При проведении постмаркетинговых исследований были зафиксированы спонтанные сообщения о серьезных побочных реакциях со стороны печени. Поражение печени может наблюдаться в любой период проведения терапии препаратом. В некоторых случаях данные реакции наблюдали после восстановления курса терапии с применением Тизабри. У некоторых пациентов с нарушением функции печени в анамнезе отмечали ухудшение печеночных показателей на фоне терапии препаратом.
Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов с нарушением функции печени. При появлении первых симптомов, свидетельствующих о поражении печени (например иктеричность кожи или рвота), необходимо немедленно обращаться к врачу. В случаях значительного нарушения функции печени терапию препаратом необходимо прекратить.
Отмена терапии препаратом Тизабри. В случае решения врача о прекращении терапии препаратом следует учитывать, что препарат сохраняется в крови и продолжает оказывать фармакодинамическое действие (например может привести к лимфоцитозу) в течение около 12 нед после последнего введения препарата. Назначение других препаратов в этот период следует рассматривать как сочетанную терапию с натализумабом. По результатам клинических исследований, одновременное применение с такими препаратами, как интерферон или глатирамера ацетат, не является безопасным. Данные о сочетанной терапии с иммунодепрессантами в таком случае отсутствуют. Применение иммунодепрессантов после отмены терапии препаратом Тизабри может усилить иммунодепрессивное состояние пациента. Эта возможность должна оцениваться в каждом случае индивидуально, с подбором периода для выведения препарата Тизабри из организма.
Кратковременный курс применения стероидов для лечения рецидивов у пациентов с рассеянным склерозом по данным клинических исследований не приводит к повышению риска развития инфекционных заболеваний.
Период беременности и кормления грудью. Данные о применении препарата у женщин в период беременности отсутствуют. Исследования на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности препарата. Вероятный риск на организм человека не установлен. В случае наступления беременности в период курса терапии с применением Тизабри необходимо отменить дальнейшую терапию препаратом.
Нет данных относительно выведения препарата Тизабри с грудным молоком. В связи с этим не следует применять препарат в период кормления грудью.
Дети. В педиатрической практике не применяют.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований относительно влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами не проводили. При управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами необходимо оценивать индивидуальную реакцию человека.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

препарат Тизабри противопоказано применять сочетанно с иммуносупрессорами (например митоксантрон, циклофосфамид).

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

данных относительно передозировки нет.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в защищенном от света месте при температуре 2–8 °С.