Тріумек - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ТРІУМЕК™

(TRIUMEQ™)

Склад:

діючі речовини: долутегравір, абакавір та ламівудин;

1 таблетка містить 50 мг долутегравіру (у формі долутегравіру натрію), 600 мг абакавіру (у формі абакавіру сульфату) і 300 мг ламівудину;

допоміжні речовини: маніт (E 421), целюлоза мікрокристалічна, повідон K29/32, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат, Opadry ІІ Purple 85F90057, що містить: спирт полівініловий, частково гідролізований; титану діоксид (Е 171); поліетиленгліколь; тальк; заліза оксид чорний (Е 172); заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: пурпурові, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою, овальні таблетки, з маркуванням «572 Trı» з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації. Код АТX J05A R13.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Долутегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись з активним центром ферменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусної ДНК, який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Абакавір і ламівудин є потужними селективними інгібіторами ВІЛ-1 і ВІЛ-2. Як абакавір, так і ламівудин послідовно метаболізуються внутрішньоклітинними кіназами до відповідних 5’-трифосфатів (TP), які є діючими речовинами з розширеним внутрішньоклітинним періодом напіврозпаду, за умови застосування 1 раз на добу (див. підрозділ «Фармакокінетика»). Ламівудин-TP (аналог цитидину) і карбовір-TP (активна трифосфатна форма абакавіру, аналог гуанозину) є субстратами і конкурентними інгібіторами зворотної транскриптази ВІЛ (ЗТ). Проте їхня головна антивірусна активність здійснюється через включення монофосфатної форми у ланку ДНК вірусу, що призводить до обриву ланки. Трифосфати абакавіру і ламівудину демонструють значуще меншу афінність до полімераз ДНК клітин господаря.

Антивірусна дія in vitro.

Долутегравір, абакавір і ламівудин продемонстрували пригнічення реплікації лабораторних штамів і клінічних ізолятів ВІЛ у деякій кількості типів клітин, включаючи трансформовані лінії T-лімфоцитів, лінії, отримані з моноцитів/макрофагів, первинні культури активованих мононуклеарних клітин периферичної крові і моноцитів/макрофагів. Концентрація лікарського засобу, необхідна для пригнічення вірусної реплікації на 50 % (IC50 – напівмаксимальна пригнічувальна концентрація), змінюється відповідно до типу вірусу і типу тканини-господаря.

IC50 для долутегравіру у різних лабораторних штамах з використанням мононуклеарних клітин периферичної крові становила 0,5 нМ, а із використанням клітин MT-4 її діапазон становить 0,7-2 нМ. Подібні IC50 були помічені для клінічних ізолятів без будь-якої великої різниці між субтипами; у наборі 24 ізолятів ВІЛ-1 груп A, B, C, D, E, F і G і групи O середнє значення IC₅₀ становило 0,2 нМ (діапазон 0,02-2,14). Середнє значення IC50 для 3 ізолятів ВІЛ-2 становило 0,18 нМ (діапазон 0,09-0,61).

Середнє значення IC50 для абакавіру порівняно з лабораторними штамами ВІЛ-1IIIB і ВІЛ-1HXB2 коливалося у діапазоні від 1,4 до 5,8 мкM. Медіана середніх значень IC50 для ламівудину порівняно з лабораторними штамами ВІЛ-1 коливалася в діапазоні від 0,007 до 2,3 мкM. Середнє значення IC50 порівняно з лабораторними штамами ВІЛ-2 (LAV2 і EHO) коливалося в діапазоні від 1,57 до 7,5 мкM для абакавіру і від 0,16 до 0,51 мкM для ламівудину.

Значення IC50 абакавіру порівняно з підтипами групи M ВІЛ-1 (A-G) коливалися у діапазоні між 0,002 до 1,179 мкM порівняно з групою O – з 0,022 до 1,21 мкM і порівняно з ізолятами ВІЛ-2 – від 0,024 до 0,49 мкM. Для ламівудину значення IC50 порівняно із підтипами ВІЛ-1 (A-G) коливалися у діапазоні 0,001-0,170 мкM порівняно з групою  O – 0,030-0,160 мкM і порівняно з ізолятами ВІЛ-2 – від 0,002 до 0,120 мкM у мононуклеарних клітин периферичної крові.

Ізоляти ВІЛ-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; і підтип C або CRF_AC, n=13) від 37 нелікованих пацієнтів в Африці і Азії продемонстрували чутливість до дії абакавіру (IC50 кратність вимірювання < 2,5) і ламівудину (IC50 кратність вимірювання < 3,0), окрім двох ізолятів CRF02_AG з кратністю вимірювання 2,9 і 3,4 для абакавіру. Ізоляти O групи від пацієнтів, які не отримували лікування антивірусними препаратами, були перевірені на дію ламівудину і показали високу чутливість.

Комбінація абакавіру і ламівудину продемонструвала антивірусну активність у клітинних культурах проти ізолятів непідтипу B та ізолятів ВІЛ-2 з еквівалентною антивірусною активністю для ізолятів підтипу B.

Антивірусна дія у комбінації із іншими антивірусними препаратами.

Жодного антагоністичного ефекту in vitro не було помічено при застосуванні долутегравіру або інших антиретровірусних препаратів (випробувані засоби: ставудин, абакавір, ефавіренз, невірапін, лопінавір, ампренавір, енфувіртид, маравірок, адефовір і ралтегравір). Окрім цього, рибавірин значущо не вплинув на дію долутегравіру.

Антивірусна дія абакавіру у культурі клітин не була антагонізована при комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ), а саме такими засобами, як диданозин, емтрицитабін, ламівудин, ставудин, тенофовір, зальцитабін або зидовудин, та ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (ННІЗТ), а саме такими засобами, як невірапін, або інгібітор протеази (ІП) ампренавір.

Жодного антагоністичного ефекту in vitro не було помічено при застосуванні ламівудину або інших антиретровірусних препаратів (випробувані засоби: абакавір, диданозин, невірапін, зальцитабін, і зидовудин).

Вплив сироватки людини.

У 100 % людської сироватки, середнє зміщення кратності дії долутегравіру становило 75 разів, що призвело до коригування IC90 протеїну до кількості 0,064 мкг/мл. Дослідження зв’язування з протеїнами плазми in vitro вказують, що абакавір зв’язується тільки у низько-помірному діапазоні значень (~ 49 %) з протеїнами плазми людини у терапевтичних концентраціях. Ламівудин продукує лінійну фармакокінетику в рамках терапевтичного діапазону і демонструє низьке зв’язування з протеїнами плазми (менше ніж 36 %).

Резистентність.

Резистентність in vitro (долутегравір).

Серійний пасаж використовується для вивчення еволюції резистентності in vitro. У разі застосування лабораторного штаму HIVIII в ході пасажу протягом 112 діб обрані мутації з’являються повільно, із замінами в позиціях S153Y і F. Ці мутації не були відмічені у пацієнтів, які отримували долутегравір у клінічних дослідженнях. За допомогою штаму NL432 були відмічені мутації E92Q (кратність зміни 3) і G193E (кратність зміни 3). Ці мутації були відмічені у пацієнтів з попередньо існуючою резистентністю до ралтегравіру, і які отримали долутегравір (наведено у переліку як вторинні мутації для долутегравіру).

В подальших експериментах із вибором із використанням клінічних ізолятів підтипу B мутації R263K були відмічені у всіх п’яти ізолятах (через 20 тижнів і потому). У ізолятів підтипу C (n=2) і A/G (n=2) заміна інтегрази R263K була відмічена в одному ізоляті і G118R - у двох ізолятах. Про наявність R263K повідомлялося у двох окремих пацієнтів із підтипом B і підтипом C, які отримували антиретровірусні засоби і не отримували інгібітори інтегрази, але без впливу на чутливість долутегравіру in vitro. G118R знижує чутливість до долутегравіру до сайт-специфічних мутацій (кратність зміни 10), але не була виявлена у пацієнтів, які отримували долутегравір у програмі фази III.

Первинні мутації для ралтегравіру/елвітегравіру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) не впливають на чутливість долутегравіру in vitro у вигляді окремих мутацій. Якщо мутації перераховані як вторинні мутації, які пов’язані з інгібітором інтегрази (для ралтегравіру/елвітегравіру), додаються до первинних мутацій (за винятком Q148) в експериментах із сайт-специфічними мутаціями, чутливість долутегравіру залишається на рівні дикого типу або наближається до нього. У разі вірусів мутації Q148 збільшення кратності вимірювання долутегравіру розглядається як кількість збільшення вторинних мутацій. Вплив мутацій на основі Q148 (H/R/K) також узгоджувався з експериментами пасажу in vitro з сайт-специфічними мутантами. У серійному пасажі з сайт-специфічними мутантами на основі штаму NL432 при N155H або E92Q подальший вибір резистентності не спостерігався (кратність зміни без змін на рівні 1). На противагу цьому, початковий пасаж мутантів із мутацією Q148H (кратність зміни 1) і різниця у кількості ралтегравірасоційованих вторинних мутацій призвели до накопичення зі значним збільшенням кратності вимірювання до значення > 10.

Клінічно значуще значення зрізу фенотипу (кратність зміни у порівнянні з вірусом дикого типу) не визначене; генотипічна резистентність була визнана як кращий прогностичний фактор для отримання результатів.

705 ізолятів, резистентних до ралтегравіру, від пацієнтів, які отримали ралтегравір, були проаналізовані на чутливість до долутегравіру. Долутегравір має < 10 кратність вимірювання у порівнянні з 94 % із 705 клінічних ізолятів.

Резистентність in vivo (долутегравір).

У пацієнтів, які раніше не отримували лікування і отримали долутегравір + 2 нуклеозидних інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ) у фазі IIb і фазі III, не спостерігалося жодного розвитку резистентності до класу інтегрази або до класу НІЗТ (n=876, період подальшого спостереження 48-96 тижнів).

У не-респондентів на попереднє лікування, які попри це не отримували клас інтегрази (дослідження SAILING), замісники інгібітору інтегрази спостерігалися у 4/354 пацієнтів (період подальшого спостереження 48 тижнів), які отримали долутегравір, наданий у комбінації з вибраним дослідником фоновим терапевтичним режимом (ФР). Із цих чотирьох два пацієнта показали унікальну заміну інтегрази R263K, із максимальною кратністю зміни 1,93, один пацієнт продемонстрував заміну поліморфної інтегрази V151V/I із максимальною кратністю зміни 0,92 і один пацієнт мав попередньо існуючі мутації інтеграли; вважається, що останній відчув дію інтегрази або був інфікований вірусом, резистентним до інтеграли, через передачу цього вірусу. Мутація R263K була також вибрана in vitro (див. вище).

Резистентність in vitro та in vivo (абакавір і ламівудин).

Абакавіррезистентні ізоляти ВІЛ-1 in vitro і in vivo пов’язані зі специфічними генотипічними змінами у регіоні кодону ЗТ (кодони M184V, K65R, L74V і Y115F). В ході селекції абакавіру in vitro мутація M184V відбулася вперше і призвела до приблизно двократного збільшення IC50 нижче клінічного зрізу абакавіру при 4,5 кратності зміни. Продовження пасажу при збільшенні концентрації препарату призвело до вибору для подвійних мутантів ЗТ 65R/184V і 74V/184V або потрійного мутанта ЗТ 74V/115Y/184V. Дві мутації відповідали за 7-8-кратне збільшення чутливості абака віру, і виникала необхідність у комбінації трьох мутацій, які відповідали за більше ніж 8-кратну зміну чутливості.

Резистентність ВІЛ-1 до ламівудину включає розвиток змін амінокислоти M184I або M184V, близьких до активної ділянки ревертази вірусу. Цей варіант виникає як in vitro, так і у ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів, які отримали лікування ламівудинвмісною антиретровірусною терапією. Мутанти M184V демонструють досить знижену чутливість до ламівудину і знижену реплікативну здатність вірусу in vitro. M184V пов’язується із 2-кратним збільшенням резистентності до абакавіру, але не відповідає за клінічну резистентність до абакавіру.

Ізоляти, резистентні до абакавіру, можуть також демонструвати знижену чутливість до ламівудину. Комбінація абакавір/ламівудин продемонструвала знижену чутливість до вірусів із замінами K65R із або без заміни M184V/I і до вірусів із L74V плюс заміна M184V/I.

Перехресна резистентність між долутегравіром або абакавіром, або ламівудином і антиретровірусними засобами інших класів, наприклад з інгібіторами протеази або ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, є малоймовірною.

Вплив на електрокардіограму.

При застосуванні дози долутегравіру, яка перевищувала терапевтичну дозу приблизно у 3 рази, жодних впливів на коригований інтервал QT не спостерігалося. Подібні дослідження з абакавіром чи ламівудином не проводилися.

Фармакокінетика.

Таблетка Тріумеку продемонструвала біоеквівалентність до таблетки долутегравіру в якості монодози і таблетки з фіксованою дозою абакавір/ламівудин (ABC/3TC FDC), що призначається окремо. Це було продемонстровано у 2-сторонньому перехресному дослідженні біоеквівалентності Тріумеку в одній дозі (натще) у порівнянні з таблеткою долутегравіру 1 x 50 мг плюс 1 таблетка x 600 мг абакавіру/300 мг ламівудину (натще) у здорових добровольців (n=66). Вплив їжі з високим вмістом жирів на Тріумек, таблетки, вкриті плівковою оболонкою,  був вивчений у підгрупі пацієнтів у цьому дослідженні (n=12). Значення C_max і AUC долутегравіру у плазмі внаслідок застосування Тріумеку з їжею з високим вмістом жирів було відповідно на 37 % і 48 % вищим, ніж після застосування Тріумеку натще. Це не вважається клінічно значущим результатом (див. «Всмоктування»). Вплив їжі на вміст абакавіру і ламівудину у плазмі крові після застосування Тріумеку з їжею з високим рівнем жирів був дуже подібним до раніше отриманих результатів впливу їжі із застосуванням ABC/3TC FDC. Ці результати вказують на те, що Тріумек можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Фармакокінетичні властивості долутегравіру, ламівудину і абакавіру описані нижче.

Всмоктування.

Долутегравір, абакавір і ламівудин швидко всмоктуються після перорального застосування. Абсолютна біодоступність долутегравіру не була встановлена. Абсолютна біодоступність перорального абакавіру і ламівудину у дорослих складає близько 83 % та 80-85 % відповідно. Середній час досягнення максимальної концентрації у сироватці (t_max) становить 2-3 години (після дози для лікарської форми у вигляді таблетки), 1,5 години і 1,0 годину для долутегравіру, абакавіру і ламівудину відповідно.

Вплив долутегравіру був зазвичай схожий у здорових добровольців і ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів. У ВІЛ-1-інфікованих дорослих пацієнтів після застосування долутегравіру у дозі 50 мг 1 раз на добу рівноважні фармакокінетичні параметри (середнє геометричне [% CV]) на основі фармакокінетичного аналізу популяції становили: AUC_(0-24) - 53,6 (27) мкг·год/мл, C_max - 3,67 (20) мкг/мл і C_min - 1,11 (46) мкг/мл. Після разової дози 600 мг абакавіру середнє (CV) C_max становить 4,26 мкг/мл (28 %) і середнє (CV) AUC_∞ становить 11,95 мкг·год/мл (21 %). Після перорального застосування ламівудину у дозі 300 мг раз на добу протягом семи діб середнє (CV) рівноважне C_max складає 2,04 мкг/мл (26 %) і середнє (CV) AUC₂₄ складає 8,87 мкг·год/мл (21 %).

Значення C_max і AUC долутегравіру у плазмі крові внаслідок застосування Тріумеку з їжею з високим вмістом жирів були відповідно на 37 % і 48 % вищими ніж після застосування Тріумеку натще. Для абакавіру спостерігалося зниження C_max на 23 %, а значення AUC залишалося без змін. Вплив ламівудину був схожим як при застосуванні з їжею, так і при прийомі натще. Ці результати вказують на те, що Тріумек можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл.

Видимий об’єм розподілу долутегравіру (після перорального вживання засобу у вигляді суспензії, Vd/F) розрахований на 12,5 л. Внутрішньовенні дослідження з абакавіром і ламівудином продемонстрували середній видимий об’єм розподілу як 0,8 і 1,3 л/кг відповідно.

Долутегравір має високу ступінь зв’язування (> 99 %) із протеїнами плазми людської крові на основі даних in vitro. Зв’язування долутегравіру із протеїнами плазми не залежить від концентрації долутегравіру. Загальні співвідношення концентрацій радіоактивності, пов’язаної з препаратом, в крові та плазмі коливаються в діапазоні від 0,441 до 0,535, що вказує на мінімальний зв’язок радіоактивності з клітинними компонентами крові. Незв’язана фракція долутегравіру у плазмі збільшується при низьких рівнях альбуміну у сироватці (< 35 г/л), який спостерігається у пацієнтів із помірними розладами печінки. Дослідження зв’язування із протеїнами плазми in vitro вказують, що абакавір зв’язується тільки у низько-помірному діапазоні значень (~ 49 %) з протеїнами плазми людини у терапевтичних концентраціях. Ламівудин продукує лінійну фармакокінетику в рамках терапевтичного діапазону і демонструє низьке зв’язування з протеїнами плазми in vitro (< 36 %).

Долутегравір, абакавір і ламівудин присутні у спинномозковій рідині (СМР).

У 13 пацієнтів, які раніше не отримували лікування і на даний момент знаходилися на стабільному режимі долутегравіру в комбінації з абакавіром/ламівудином, концентрація долутегравіру в СМР в середньому становила 18 нг/мл (порівняно з незв’язаною концентрацією у плазмі, і вище IC50). Дослідження з абакавіром демонструють, що співвідношення AUC у спинномозковій рідині та плазмі становить 30-44 %. Помічені значення пікових концентрацій були в 9 разів вищі ніж IC50 абакавіру 0,08 мкг/мл, або 0,26 мкМ, при застосуванні абакавіру в дозуванні 600 мг двічі на добу. Середнє співвідношення між концентраціями ламівудину в спинномозковій рідини і в сироватці через 2-4 години після перорального застосування становило приблизно 12 %. Рівень проникнення ламівудину у ЦНС і його зв’язок із клінічною ефективністю невідомий.

Долутегравір присутній у статевій системі чоловіків і жінок. AUC у вагінальній рідині, тканині шийки матки і вагінальній тканині становила 6-10 % від відповідного показника у плазмі у рівноважному стані. Значення AUC становило 7 % у спермі і 17 % на слизовій прямої кишки від  відповідного показника у плазмі у рівноважному стані.

Біотрансформація.

Долутегравір переважно метаболізується через UGT1A1, меншою мірою через CYP3A (9,7 % всієї застосованої дози у дослідженні балансу маси людини). Долутегравір є предомінантним циркулюючим компонентом у плазмі; виведення нирками незміненої діючої речовини є низьким (< 1 % дози). 53 % загальної пероральної дози виводиться у вигляді незміненої речовини з калом. Невідомо, частково чи повністю це відбувається через діючу речовину, що не всмокталася, або через виведення жовчними шляхами кон’югату глюкуронідату, який може далі розпадатися для формування вихідної суміші у просвіті кишечнику. 23 % загальної пероральної дози виводиться з сечею у вигляді або глюкуроніду долутегравіру (18,9 % загальної дози), або N-дезалкілуючого метаболіту (3,6 % загальної дози), або метаболіту, сформованого окисленням на бензилкарбінолі (3,0 % загальної дози).

Абакавір переважно метаболізується в печінці, приблизно 2 % отриманої дози виводиться нирками у вигляді незміненого компонента. Первинні шляхи метаболізму у людини забезпечені алкогольдегідрогеназою і глюкуронідизацією, внаслідок чого утворюються 5’-карбоксилова кислота і 5’-глюкуронід, що складають близько 66 % отриманої дози. Ці метаболіти виводяться з сечею.

Більша частина ламівудину виводиться незміненою і лише незначна частина піддається метаболізму. Ламівудин виводиться переважно нирками у незміненому вигляді. Імовірність метаболічних взаємодій інших субстанцій з ламівудином є низькою через невисоку швидкість метаболізму в печінці (5-10 %).

Взаємодія з лікарськими засобами.

In vitro долутегравір не показав прямого або слабкого пригнічення (IC50 > 50 мкM) ферментів цитохрому P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази (UGT)1A1 або UGT2B7, або переносників Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2, або MRP4. In vitro долутегравір не індукує ферменти CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. На основі цих даних не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами основних ферментів або переносників (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

In vitro долутегравір не був субстратом OATP1B1, OATP1B3 чи OCT1 людини.

Виведення.

Період напіввиведення долутегравіру становить близько 14 годин. Середньозагальний пероральний кліренс (CL/F) становить приблизно 1 л/год у ВІЛ-інфікованих пацієнтів на основі фармакокінетичного аналізу популяції.

Середній період напіввиведення абакавіру становить 1,5 години. Середній геометричний кінцевий період напіввиведення внутрішньоклітинної діючої речовини карбовіртрифосфату (TP) у рівноважній концентрації становить 20,6 годин. Після багатьох пероральних доз абакавіру (300 мг двічі на добу) статистично значущого накопичення абакавіру не помічено. Елімінація абакавіру відбувається шляхом метаболізму в печінці із подальшим виведенням метаболітів переважно з сечею. Метаболіти і незмінений абакавір в сечі дорівнюють близько 83 % отриманої дози абакавіру. Решта виводиться з калом.

Очікуваний період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Для пацієнтів, які отримують ламівудин у дозі 300 мг 1 раз на добу, кінцевий період напіввиведення ламівудину-TP становив від 16 до 19 годин. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг, переважно через нирковий кліренс (> 70 %) завдяки системі транспорту органічних катіонів. Дослідження за участю пацієнтів із нирковою недостатністю демонструють, що при ниркових розладах знижується виведення ламівудину. Для пацієнтів із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв потрібне зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Зв’язок фармакокінетики/фармакодинаміки.

У рандомізованому дослідженні з ранжуванням доз у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які отримали долутегравір у вигляді монотерапії (ING111521), продемонстровано швидку і дозозалежну антивірусну дію з середнім зниженням РНК ВІЛ-1 у 2,5 log₁₀ на 11-й день для дози 50 мг. Антивірусна відповідь підтримувалася від 3 до 4 діб після останньої дози у групі застосування 50 мг.

Внутрішньоклітинна фармакокінетика.

Середнє геометричне кінцевого періоду внутрішньоклітинного напіврозпаду карбовіру-TP у рівноважному стані становить 20,6 годин, порівняно з середнім геометричним періоду напіврозпаду абакавіру у плазмі 2,6 години. Кінцевий період внутрішньоклітинного напіврозпаду ламівудину-TP був подовжений до 16-19 діб, порівняно із періодом напіврозпаду ламівудину у плазмі 5-7 годин, що свідчить про обґрунтованість дозування 1 раз на добу для абакавіру та ламівудину.

Особливі групи пацієнтів.

Печінкова недостатність

Дані фармакокінетики були отримані для долутегравіру, абакавіру і ламівудину окремо.

Долутегравір переважно метаболізується і виводиться через печінку. Одна доза 50 мг долутегравіру була надана 8 пацієнтам із помірною печінковою недостатністю (клас B за шкалою Чайлда-П’ю) і 8 підібраним здоровим контрольним добровольцям. В той час, як загальна концентрація у плазмі була схожою, спостерігалось 1,5-2-кратне збільшення експозиції долутегравіру у пацієнтів із помірною печінковою недостатністю, порівняно зі здоровими добровольцями. Жодне коригування дози не вважається необхідним для пацієнтів з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику долутегравіру не вивчався.

Абакавір метаболізується переважно в печінці. Фармакокінетика абакавіру вивчалася у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (5-6 балів за шкалою Чайлда-П’ю), які отримували одноразову дозу 600 мг. Результат продемонстрував середнє збільшення AUC абакавіру в 1,89 раза [1,32; 2,70] і періоду напіввиведення абакавіру в 1,58 [1,22; 2,04] раза. Рекомендувати зниження дози пацієнтам з легкою печінковою недостатністю не є можливим через значну варіабельність впливу різних експозицій абакавіру.

Дані, отримані у пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатністю, демонструють, що фармакокінетика ламівудину статистично значуще не впливає на порушення функції печінки.

На основі даних, отриманих для абакавіру, Тріумек не рекомендується для пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатністю.

Ниркова недостатність

Дані фармакокінетики були отримані для долутегравіру, абакавіру і ламівудину окремо.

Лише незначна частина діючої речовини долутегравіру метаболізується нирками. Дослідження фармакокінетики долутегравіру було проведено у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (CLcr) <30 мл/хв). Жодної клінічно значущої різниці у фармакокінетиці між пацієнтами із тяжкою нирковою недостатністю (CLcr <30 мл/хв) і відповідних здорових добровольців відмічено не було. Долутегравір не досліджувався у пацієнтів, які перебували на діалізі, через те що різниця у впливі не очікувалась.

Абакавір переважно метаболізується у печінці, приблизно 2 % абакавіру виводиться незміненим із сечею. Фармакокінетика абакавіру у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності є подібною до такої у пацієнтів із нормальною функцією нирок.

Дослідження ламівудину демонструють, що концентрації у плазмі крові (AUC) збільшуються у пацієнтів з порушенням функції нирок через знижений кліренс.

На основі даних щодо ламівудину, Тріумек не рекомендується для застосування пацієнтам з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв.

Пацієнти літнього віку

За результатами популяційного аналізу пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, не виявлено клінічно значущого впливу віку на фармакокінетику долутегравіру.

Фармакокінетичні дані долутегравіру, абакавіру і ламівудину щодо пацієнтів віком > 65 років обмежені.

Діти

Продемонстровано, що фармакокінетика 50 мг долутегравіру у 10 ВІЛ-1 інфікованих підлітків (віком від 12 до 17 років), попередньо лікованих антиретровірусними препаратами, була зіставною за рівнем експозиції з такою у дорослих, які отримували долутегравір в дозі 50 мг 1 раз на добу.

Дані щодо підлітків, які отримують добову дозу 600 мг абакавіру і 300 мг ламівудину, є на даний час обмеженими. Фармакокінетичні показники є зіставні з параметрами, що реєструвалися у дорослих пацієнтів.

Поліморфізм ферментів, що метаболізують лікарський засіб

Не існує доказів клінічно значущого впливу поліморфізму ензимів, які метаболізують лікарські засоби, на фамакокінетику долутегравіру. У метааналізі з використанням фармагеномних моделей, відібраних у клінічних дослідженнях за участю здорових добровольців із генотипами UGT1A1 (n=7), спостерігалося  32 % зниження кліренсу долутегравіру і 46 % збільшення AUC порівняно із відповідними показниками у пацієнтів із генотипами, пов’язаними із нормальним метаболізмом через UGT1A1 (n=41).

Стать

Популяційний аналіз фармакокінетики з використанням зведених фармакокінетичних даних досліджень фази IIb і фази III за участю дорослих пацієнтів не виявив ніякого клінічно значущого впливу статі на застосування долутегравіру. Не існує доказів необхідності коригування дози долутегравіру, абакавіру або ламівудину на основі впливу статі на фармакокінетичні параметри.

Расова приналежність

Популяційний аналіз фармакокінетики з використанням зведених фармакокінетичних даних із досліджень фази IIb і фази III за участю дорослих пацієнтів не виявив жодного клінічно значущого впливу расової приналежності на експозицію долутегравіру. Фармакокінетика одноразової дози долутегравіру у японців є зіставною з фармакокінетикою у громадян США. Не існує доказів на користь необхідності корекції дози долутегравіру, абакавіру або ламівудину на основі впливу расової належності на фармакокінетичні параметри.

Коінфекція вірусу гепатиту B або C

Популяційний аналіз фармакокінетики вказує на те, що коінфекція вірусу гепатиту C не має клінічно значущого впливу на експозицію долутегравіру. Фармакокінетичні дані щодо пацієнтів із коінфекцією вірусу гепатиту B є обмеженими (див. розділ «Особливості застосування»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування дорослих і дітей віком від 12 років, з масою тіла від 40 кг, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Перед початком терапії засобами, що містять абакавір, необхідно провести перевірку всіх ВІЛ-інфікованих пацієнтів на наявність HLA-B*5701 алелі незалежно від расової приналежності (див. розділ «Особливості застосування»). Абакавір не слід призначати пацієнтам, які є носіями HLA-B*5701 алелі.

Протипоказання.

Гіперчутливість до долутегравіру, абакавіру, ламівудину або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

Одночасне застосування із дофетилідом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Тріумек містить долутегравір, абакавір і ламівудин, тому будь-які окремі взаємодії для цих компонентів стосуються також Тріумеку. Жодних клінічно значущих медикаментозних взаємодій між долутегравіром, абакавіром і ламівудином не очікується.

Вплив інших речовин на фармакокінетику долутегравіру, абакавіру і ламівудину.

Долутегравір виводиться переважно шляхом метаболізму UGT1A1. Долутегравір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp і BCRP. Одночасне застосування Тріумеку з іншими засобами, що пригнічують UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, та/або P-gp може збільшити концентрацію долутегравіру в плазмі крові. Лікарські засоби, які активують ці ферменти або транспортери, можуть зменшити концентрацію долутегравіру в плазмі крові і знизити терапевтичний ефект долутегравіру (див. таблицю 1).

Всмоктування долутегравіру знижується під дією деяких антацидних агентів (див. таблицю 1).

Абакавір метаболізується ферментами УДФ-глюкуронілтрансферазою (UGT) і алкогольдегідрогеназою; одночасне застосування індукторів або інгібіторів ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази або компонентів, що виводяться через алкогольдегідрогеназу, може змінити експозицію абакавіру.

Ламівудин виводиться нирками. Активна ниркова секреція ламівудину в сечу відбувається через транспортер органічних катіонів (OCT2) і транспортери, що елімінують лікарські засоби і токсини (MATE1 і MATE2-K). Одночасне застосування ламівудину з інгібіторами OCT і MATE може збільшити експозицію ламівудину. Долутегравір є інгібітором OCT2 і MATE1, проте, виходячи з результатів перехресного дослідження, концентрації ламівудину були подібні при супутньому застосуванні долутегравіру або без нього, що вказувало на те, що долутегравір не впливає на експозицію ламівудину in vivo.

Абакавір і ламівудин значуще не метаболізуються ферментами CYP.

Вплив долутегравіру, абакавіру і ламівудину на фармакокінетику інших речовин.

In vivo долутегравір не впливає на дію мідазоламу, що є тестером CYP3A4. На основі даних in vitro та/або in vivo, не очікують впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами будь-якого головного ферменту або транспорту, такого як CYP 3A4, CYP 2C9 та P-gp (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

In vitro долутегравір пригнічував ниркові транспортери OCT2 і MATE1. In vivo у пацієнтів спостерігалося 10-14 % зниження кліренсу креатиніну (секреторна фракція залежить від транспорту OCT2 і MATE-1). In vivo долутегравір здатний збільшити концентрації у плазмі лікарських засобів, виведення яких залежить від OCT2 або MATE-1 (наприклад дофетиліду, метформіну) (див. таблицю 1 і розділ «Протипоказання»).

In vitro долутегравір пригнічував накопичення транспортних органічних аніонів у нирках (OAT) 1 і OAT3. Через відсутність впливу на фармакокінетику in vivo субстрату транспортних органічних аніонів тенофовіру пригнічення OAT1 in vivo видається малоймовірним. Пригнічення OAT3 in vivo не вивчалося. Долутегравір здатний збільшувати концентрації лікарських засобів у плазмі крові, секреція яких залежить від OAT3.

Абакавір і ламівудин не пригнічують і не індукують ферменти CYP (такі як CYP 3A4, CYP 2C9 або CYP 2D6). Дані іn vitro вказують на те, що пригнічення P-pg і BCRP абакавіром не можна виключати на рівні кишечнику. In vitro ламівудин пригнічує OCT1 і OCT2.

Наявні та очікувані взаємодії з обраними антиретровірусними та неантиретровірусними лікарськими засобами містяться у таблиці 1 (підвищення позначено як «↑», зниження – як «↓», без змін – як «↔», площа під кривою концентрація-час – як «AUC», пік концентрації як «C_max»). Таблиця не може вважатися вичерпною, але є репрезентативною щодо класів, які вивчаються.

Таблиця 1

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Лікарські засоби, класифіковані за терапевтичними напрямами	Середня геометрична зміни при взаємодії ( %)	Рекомендації стосовно одночасного застосування
Антиретровірусні лікарські засоби
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ)
Етравірин без бустованих інгібіторів протеази/ долутегравір	Долутегравір ↓ AUC ↓ 71 % Cmax ↓ 52 % Ct ↓ 88 % Етравірин « (індукція ферментів UGT1A1 і CYP3A)	Етравірин без бустованих інгібіторів протеази знижує концентрацію долутегравіру у плазмі. Оскільки рекомендованою дозою долутегравіру для пацієнтів, що приймають етравірин без бустованих інгібіторів протеази, є 50 мг двічі на добу, Тріумек не рекомендовано для застосування пацієнтам, які приймають етравірин, без одночасного застосування з атазанавіром/ритонавіром, дарунавіром/ритонавіром або лопінавіром/ритонавіром (див. далі нижче у таблиці).
Лопінавір +ритонавір + етравірин/ долутегравір	Долутегравір « AUC ­ 11 % Cmax ­ 7 % Ct ­ 28 % Лопінавір « Ритонавір « Етравірин «	Корекція дози не потрібна.
Дарунавір + ритонавір + етравірин/ долутегравір	Долутегравір « AUC ↓ 25 % Cmax ↓ 12 % Ct ↓ 36 % Дарунавір « Ритонавір « Етравірин «	Корекція дози не потрібна.
Ефавіренз/долутегравір	Долутегравір ↓ AUC ↓ 57 % Cmax ↓ 39 % Ct ↓ 75 % Ефавіренз « (історичний контроль) (індукція ферментів UGT1A1 і CYP3A)	Оскільки дозування долутегравіру в разі одночасного застосування з ефавірензом становить 50 мг двічі на добу, одночасне застосування з Тріумеком не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Невірапін/долутегравір	Долутегравір ↓ (Не вивчали. Очікується схоже зниження експозиції, як це спостерігалося з ефавірензом, що викликане індукцією)	Одночасне застосування з невірапіном, яке може знизити концентрацію долутегравіру у плазмі завдяки індукції ферментів, не вивчали. Вплив невірапіну на експозицію долутегравіру, вірогідно, є подібним до впливу ефавірензу або менший за нього. Оскільки дозування долутегравіру у разі одночасного застосування з невірапіном становить 50 мг двічі на добу, одночасне застосування невірапіну з Тріумеком не рекомендується.
Рилпівірин	Долутегравір « AUC ­ 12 % Cmax ­ 13 % Cτ ­ 22 % Рилпівірин «	Коригування дози не потрібне.
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ)
Тенофовір	Долутегравір « AUC ­ 1 % Cmax ↓ 3 % Cτ ↓ 8 % Тенофовір «	Коригування дози не потрібне при сумісному застосуванні Тріумеку з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.
Емтрицитабін, диданозин, ставудин, зидовудин	Взаємодія не вивчена.	Тріумек не рекомендується для застосування у поєднанні з препаратами, що містять емтрицитабін, оскільки як ламівудин (у Тріумеку), так і емтрицитабін є аналогами цитидину (тобто існує ризик внутрішньоклітинних взаємодій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)).
Інгібітори протеази
Атазанавір/долутегравір	Долутегравір ­ AUC ­ 91 % Cmax ­ 50 % Ct ­ 180 % Атазанавір « (історичний контроль) (пригнічення ферментів UGT1A1 і CYP3A)	Корекція дози не потрібна.
Атазанавір + ритонавір/ долутегравір	Долутегравір ­ AUC ­ 62 % Cmax ­ 34 % Ct ­ 121 % Атазанавір « Ритонавір «	Корекція дози не потрібна.
Типранавір + ритонавір/ долутегравір	Долутегравір ↓ AUC ↓ 59 % Cmax ↓ 47 % Ct ↓ 76 % Типранавір « Ритонавір « (індукція ферментів UGT1A1 і CYP3A)	Оскільки рекомендоване дозування долутегравіру у разі одночасного застосування з типранавіром/ритонавіром становить 50 мг двічі на добу, одночасне застосування цих засобів із Тріумеком не рекомендується.
Фосампренавір + ритонавір/ долутегравір	Долутегравір ↓ AUC ↓ 35 % Cmax ↓ 24 % Ct ↓ 49 % Фосампренавір« Ритонавір « (індукція ферментів UGT1A1 і CYP3A)	Фосампренавір/ритонавір знижує концентрації долутегравіру, але, виходячи з обмежених даних, вони не призвели до зниження ефективності у дослідженнях фази III. Коригування дози не обов’язкове.
Нелфінавір/долутегравір	Долутегравір « (взаємодія не вивчалася)	Корекція дози не потрібна.
Лопінавір + ритонавір/ долутегравір	Долутегравір « AUC ↓ 4 % Cmax « 0 % C24 ↓ 6 % Лопінавір « Ритонавір «	Корекція дози не потрібна.
Дарунавір + ритонавір/ Долутегравір	Долутегравір ↓ AUC ↓ 22 % Cmax ↓ 11 % Ct ↓ 38 % Дарунавір« Ритонавір « (індукція ферментів UGT1A1 і CYP3A)	Корекція дози не потрібна.
Інші антивірусні препарати
Телапревір	Долутегравір ­ AUC ­ 25 % Cmax ­ 19 % Cτ ­ 37 % Телапревір « (історичний контроль) (пригнічення ферменту CYP3A)	Корекція дози не потрібна.
Боцепревір	Долутегравір « AUC ­ 7 % Cmax ­ 5 % Cτ ­ 8 % Боцепревір « (історичний контроль)	Корекція дози не потрібна.
Рибавірин/абакавір	Взаємодію не вивчали. Обидва препарати є аналогами гуанозину і мають потенціал для зниження рівня внутрішньоклітинних фосфорильованих метаболітів.	Обидва засоби необхідно призначати з обережністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Даклатасвір/долутегравір	Долутегравір « AUC ­ 33 % Cmax ­ 29 % Ct ­ 45 % Даклатасвір «	Даклатасвір суттєво не змінює концентрації долутегравіру в плазмі крові. Долутегравір не змінює концентрацію даклатасвіру в плазмі крові. Немає необхідності в корекції дози.
Антиінфекційні засоби
Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/абакавір	Взаємодію не вивчали	Коригування дози Тріумеку не потрібне, крім пацієнтів із нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Триметоприм/ сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/ламівудин (160 мг/800 мг 1 раз на добу протягом 5 діб/300 мг одноразова доза)	Ламівудин AUC ­43 % Cmax ­7 % Триметоприм AUC « Сульфаметоксазол AUC « (пригнічення транспорту органічних катіонів)
Антимікобактеріальні засоби
Рифампіцин/долутегравір	Долутегравір ↓ AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 43 % Ct ↓ 72 % (індукція ферментів UGT1A1 і CYP3A)	Оскільки дозування долутегравіру у разі одночасного застосування з рифампіцином становить 50 мг двічі на добу, одночасне застосування рифампіцину із Тріумеком не рекомендується.
Рифабутин	Долутегравір « AUC ↓ 5 % Cmax ­ 16 % Cτ ↓ 30 % (індукція ферментів UGT1A1 і CYP3A)	Корекція дози не потрібна.
Протиепілептичні засоби
Карбамазепін/долутегравір	Долутегравір↓ AUC ↓ 49 % Cmax ↓ 33 % Ct ↓ 73 %	Оскільки рекомендованою дозою долутегравіру є 50 мг двічі на добу при сумісному застосуванні разом з карбамазепіном, не рекомендується застосування Тріумеку пацієнтам, які знаходяться на лікуванні карбамазепіном.
Фенобарбітал/долутегравір Фенітоїн/долутегравір Оксарбазепін/долутегравір	Долутегравір↓ (Взаємодія не вивчена, зниження очікується внаслідок індукції ферментів UGT1A1 і CYP3A, очікується зниження експозиції, подібне до того, що спостерігали при застосуванні з карбамазепіном)	Оскільки рекомендованою дозою долутегравіру є 50 мг двічі на добу при сумісному застосуванні разом з цими метаболічними індукторами, не рекомендується застосування Тріумеку пацієнтам, які знаходяться на лікуванні цими метаболічними індукторами.
Антигістамінні засоби (блокатори Н2-гістамінових рецепторів)
Ранітидин	Взаємодія не вивчена. Клінічно значуща взаємодія є малоймовірною.	Корекція дози не потрібна.
Циметидин	Взаємодія не вивчена. Клінічно значуща взаємодія є малоймовірною.	Корекція дози не потрібна.
Цитотоксичні засоби
Кладрибін/Ламівудин	Взаємодія не вивчена. In vitro ламівудин пригнічує внутрішньоклітинну фосфориляцію кладрибіну, що призводить до потенційного ризику втрати ефективності кладрибіну у разі комбінації в клінічних умовах. Деякі клінічні результати також свідчать про можливу взаємодію між ламівудином і кладрибіном	Одночасне застосування Тріумеку із кладрибіном не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Опіоїдні засоби
Метадон/Абакавір (40-90 мг 1 раз на добу протягом 14 діб/600 мг одноразова доза, потім 600 мг двічі на добу протягом 14 діб)	Абакавір AUC « Cmax ↓ 35 % Метадон CL/F ­ 22 %	Корекція дози метадону, вірогідно, не потрібна для більшості пацієнтів; в окремих випадках може бути потрібне повторне титрування метадону.
Ретиноїдні засоби
Ретиноїдні суміші (наприклад ізотретиноїн)	Взаємодія не вивчена. Можлива взаємодія через спільний шлях виведення через алкогольдегідрогеназу (абакавір-вмісний компонент).	Рекомендація корекції дози неможлива через недостатність доказової бази.
Інше
Етанол
Етанол/долутегравір Етанол/ламівудин	Взаємодія не вивчена (пригнічення алкогольдегідрогенази).	Корекція дози не потрібна.
Етанол/абакавір (0,7 г/кг одноразова доза/600 мг одноразова доза)	Абакавір AUC ­ 41 % Етанол AUC «
Засоби проти аритмії
Дофетилід/долутегравір	Дофетилід ­ (не вивчали, потенційне збільшення через пригнічення транспорту OCT2)	Одночасне застосування Тріумеку і дофетиліду протипоказане через потенційну загрозливу для життя токсичність, викликану високими концентраціями дофетиліду (див. розділ «Протипоказання»).
Антацидні засоби і харчові добавки
Магніє/алюмініє-вмісні антацидні засоби/долутегравір	Долутегравір ↓ AUC ↓ 74 % Cmax ↓ 72 % (зв’язування з полівалентними іонами)	Прийом магніє/алюмініє-вмісних антацидних засобів має бути розділений в часі із застосуванням Тріумеку (мінімум 2 години після або 6 годин до прийому).
Добавки кальцію/долутегравір	Долутегравір ↓ AUC ↓ 39 % Cmax ↓ 37 % C24 ↓ 39 % (зв’язування з полівалентними іонами)	Прийом добавок кальцію, заліза або мультивітамінів має бути розділений в часі із застосуванням Тріумеку (мінімум 2 години після або 6 годин до прийому).
Добавки заліза/долутегравір	Долутегравір ↓ AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 57 % C24 ↓ 56 % (зв’язування з полівалентними іонами)
Мультивітаміни/долутегравір	Долутегравір ↓ AUC ↓33 % Cmax ↓ 35 % C24 ↓ 32 %
Кортикостероїди
Преднізон	Долутегравір « AUC ­ 11 % Cmax ­ 6 % Cτ ­ 17 %	Коригування дози не потрібне.
Цукрознижувальні засоби
Метформін/долутегравір	Метформін ­ Долутегравір « При сумісному застосуванні з 50 мг долутегравіру/на добу: метформін AUC ­ 79 % Cmax ­ 66 % При сумісному застосуванні з 50 мг долутегравіру/2 рази на добу: метформін AUC ­ 145 % Cmax ­ 111 %	Слід розглянути корекцію дози метформіну на початку та при завершенні сумісного застосування долутегравіру з метформіном для підтримання глікемічного контролю. Для пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності слід розглянути корекцію дози метформіну при його сумісному застосуванні з долутегравіром тому, оскільки при підвищеній концентрації метформіну існує підвищений ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).
Лікарські засоби з рослинної сировини
Звіробій/долутегравір	Долутегравір↓ (Не вивчали. Зниження очікується внаслідок індукції ферментів UGT1A1 і CYP3A, очікується зниження експозиції, подібне до того, що спостерігали при застосуванні з карбамазепіном)	Оскільки рекомендованою дозою долутегравіру є 50 мг двічі на добу при сумісному застосуванні зі звіробоєм, лікування Тріумеком не рекомендується.
Пероральні контрацептиви
Етинілестрадіол (EE) і норелгестромін (NGMN)/долутегравір	Вплив долутегравіру: EE « AUC ­ 3 % Cmax ↓ 1 % Вплив долутегравіру: NGMN « AUC ↓ 2 % Cmax ↓ 11 %	Долутегравір не мав впливу на фармакодинаміку лютеїнізуючого гормону (LH), фолікулостимулюючого гормону (FSH) і прогестерону. При одночасному застосуванні з пероральними протизаплідними засобами коригування дози Тріумеку не потрібне.

Діти.

Дослідження взаємодії проводилися тільки за участю дорослих пацієнтів.

Особливості застосування.

Передача ВІЛ.

Попри те, що ефективне застосування антиретровірусної терапії значно зменшило ризик передачі вірусів статевим шляхом, остаточні ризики не можна виключити. Заходи щодо запобігання передачі вірусу потрібно вживати з урахуванням національного регуляторного законодавства.

Реакції гіперчутливості (див. розділ «Побічні реакції»).

Застосування абакавіру і долутегравіру пов’язано з ризиком розвитку реакцій гіперчутливості (див. розділ «Побічні реакції»), які характеризується загальними симптомами, такими як пропасниця та/або висипання, з іншими симптомами, що свідчать про поліорганне ураження. Клінічним шляхом неможливо визначити чи викликають абакавір і долутегравір у складі Тріумеку реакції гіперчутливості. Реакції гіперчутливості частіше спостерігалися внаслідок застосування абакавіру, деякі з них були загрозливими для життя пацієнта і іноді мали  летальний  наслідок, якщо пацієнтам не надавалася належна допомога. Ризик розвитку реакцій гіперчутливості високий у пацієнтів, які мали позитивні результати дослідження на наявність алелі HLA-B*5701. Проте у пацієнтів, які не були носіями цієї алелі, реакції гіперчутливості на абакавір спостерігалися, але з низькою частотою.

Таким чином, необхідно дотримуватися таких правил:

- Статус HLA-B*5701 необхідно завжди документувати до початку терапії.

- Терапію Тріумеком не слід призначати пацієнтам із позитивним статусом HLA-B*5701 або негативним статусом HLA-B*5701 із підозрою на реакції гіперчутливості на абакавір у попередній терапевтичній схемі із застосуванням абакавіру.

- Лікування Тріумеком необхідно припинити негайно, навіть за умови відсутності алелі HLA-B*5701, у разі підозри на реакцію гіперчутливості. Затримка з негайним припиненням терапії Тріумеком після початку реакції гіперчутливості може призвести до прогресування реакції та загрози життю пацієнта. Рекомендується моніторинг клінічного статусу, включаючи амінотрансферази печінки і білірубін.

- Після припинення лікування Тріумеком з причин підозрюваної реакції гіперчутливості, лікування Тріумеком або будь-яким іншим лікарським засобом, що містить абакавір або долутегравір, ніколи не можна поновлювати.

- Повторна терапія засобами, що містять абакавір, після підозрюваної реакції гіперчутливості може призвести до поновлення симптомів протягом декількох годин. Такі рецидиви зазвичай більш тяжкі, ніж при попередньому лікуванні, і можуть включати приступи загрозливої для життя артеріальної гіпотензії та летальні випадки.

- Щоб уникнути повторного лікування абакавіром і долутегравіром, пацієнти, у яких підозрювалися реакції гіперчутливості, повинні отримати інструкції щодо утилізації залишків таблеток Тріумеку.

- Пацієнтів потрібно проінформувати про необхідність ознайомлення з інструкцією та «Попереджувальною картою», яку слід дістати з упаковки препарату і постійно тримати при собі.

Клінічна картина реакцій гіперчутливості.

Про реакції гіперчутливості повідомлялося у < 1 % пацієнтів, які отримували лікування долутегравіром у клінічних дослідженнях, і ці реакції характеризувалися висипаннями, системними відхиленнями та іноді дисфункцією органів, включаючи тяжкі гепатобіліарні реакції.

Реакції гіперчутливості внаслідок застосування абакавіру отримали відповідну оцінку у клінічних дослідженнях і в ході післяреєстраційного спостереження. Симптоми, які зазвичай з’являються в перші шість тижнів (медіана часу до виникнення 11 діб) від початку лікування абакавіром, також можуть виникати в будь-який час в ході лікування.

Майже всі реакції гіперчутливості, що виникають внаслідок застосування абакавіру, включають гарячку та/або висипання. Інші ознаки та симптоми, які спостерігалися як складова реакції гіперчутливості внаслідок застосування абакавіру, детально описані у розділі «Побічні реакції», включаючи респіраторні і шлунково-кишкові симптоми. Важливо розуміти, що такі симптоми можуть призвести до помилкової інтерпретації реакцій гіперчутливості як прояву респіраторного захворювання (пневмонія, бронхіт, фарингіт) або гастроентериту. Симптоми, пов’язані із реакціями гіперчутливості, можуть погіршуватися із продовженням лікування і можуть бути загрозливими для життя пацієнта. Ці симптоми, як правило, зникають після припинення застосування абакавіру.

У рідкісних випадках пацієнти, які припинили приймати абакавір через інші причини, ніж симптоми гіперчутливості, також відчували загрозливі для життя реакції протягом декількох годин після продовження лікування абакавіром (див. розділ «Побічні реакції»). Відновлення прийому абакавіру у таких пацієнтів має відбуватися за умови можливості надання невідкладної медичної допомоги.

Лактоацидоз.

При застосуванні аналогів нуклеозидів спостерігався лактоацидоз, що був звичайно асоційований з гепатомегалією і стеатозом печінки. Ранні симптоми (симптоматична гіперлактатемія) включають доброякісні симптоми з боку системи травлення (нудота, блювання і біль у животі), загальну слабкість, втрату апетиту, зменшення маси тіла, респіраторні симптоми (прискорене та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи моторну слабкість).

Лактоацидоз характеризується високою смертністю і може бути пов’язаний із панкреатитом, печінковою недостатністю або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз, як правило, виникає після декількох місяців лікування.

Лікування аналогами нуклеозидів необхідно припинити в умовах симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного ацидозу/лактоацидозу, прогресивної гепатомегалії або рівнів амінотрансферази, що швидко підвищуються.

Необхідно з обережністю призначати аналоги нуклеозидів будь-якому пацієнтові (зокрема жінкам із надлишковою маси тіла) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику розвитку захворювання печінки та стеатозу печінки (включаючи деякі медичні засоби та алкоголь). Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту C, які отримали лікування альфа-інтерфероном і рибавірином, можуть мати певний ризик.

Пацієнти групи підвищеного ризику потребують ретельного моніторингу.

Ліподистрофія.

Комбінована антиретровірусна терапія пов’язувалася з перерозподілом жирів в організмі (ліподистрофії) у ВІЛ-пацієнтів. Довготривалі наслідки цих явищ наразі невідомі. Цей механізм недостатньо вивчений. Припускається зв’язок між вісцеральним ліпоматозом та інгібіторами протеази (ІП) і ліпоатрофією і нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ). Високий ризик ліподистрофії пов’язується з індивідуальними чинниками, такими як літній вік, і медикаментозними чинниками, такими як довша тривалість антиретровірусного лікування і асоційовані метаболічні розлади. Клінічний огляд повинен включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирів. Слід вимірювати натще рівень сироваткових ліпідів та глюкози крові. Ліпідні розлади необхідно лікувати з огляду на клінічну картину (див. розділ «Побічні реакції»).

Захворювання печінки.

Безпека та ефективність Тріумеку не оцінювалася у пацієнтів із важкими захворюваннями печінки. Тріумек не рекомендується застосовувати пацієнтам із помірним або тяжким ступенем печінкової недостатності (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з порушеннями функції печінки, що спостерігалися ще до початку лікування, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту розладів порушень печінки під час застосування комбінованої антиретровірусної терапії і підлягають моніторингу згідно зі стандартною практикою. У разі прогресування захворювань печінки слід розглянути питання про часткове або повне припинення лікування.

Пацієнти з хронічним гепатитом B або C.

Пацієнти з хронічним гепатитом B або C, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, мають ризик тяжких і потенційно летальних небажаних реакцій з боку печінки. У разі призначення супутньої антивірусної терапії проти гепатиту B або C слід врахувати відповідну інструкцію для медичного застосування цих лікарських засобів.

Тріумек включає ламівудин, який є компонентом лікування гепатиту B. Абакавір і долутегравір не виявляють такої дії. Монотерапія ламівудином зазвичай не вважається достатнім засобом лікування гепатиту B, оскільки ризик розвитку резистентності до гепатиту B є високим. При застосовуванні Тріумеку пацієнтам, коінфікованим гепатитом B, слід призначити додаткову антивірусну терапію. Слід користуватися відповідними інструкціями з медичного застосування.

У разі припинення застосування Тріумеку пацієнтам, коінфікованим вірусом гепатиту B, рекомендується здійснювати періодичний контроль як печінкових проб, так і маркерів реплікації вірусу гепатиту B, оскільки відмова від застосування ламівудину може призвести до загострення гепатиту.

Оскільки абакавір і рибавірин мають однакові шляхи фосфорилювання, припускається можлива внутрішньоклітинна взаємодія між цими лікарськими засобами, яка може призвести до зменшення кількості внутрішньоклітинних фосфорильованих метаболітів рибавірину і, як можливий наслідок, до зменшення вірогідності настання стійкої вірусологічної відповіді для гепатиту C у коінфікованих гепатитом С пацієнтів, які отримали лікування пегільованим інтерфероном разом з рибавірином. Стосовно одночасного застосування абакавіру і рибавірину у науковій літературі зустрічаються суперечливі клінічні відомості. Деякі дані свідчать про те, що пацієнти, коінфіковані ВІЛ/гепатитом С, які отримують антиретровірусні лікарські засоби, що містять абакавір, можуть зазнати ризику низької відповіді на терапію пегільованим інтерфероном/рибавірином. Спільне застосування лікарських засобів, що містять абакавір і рибавірин, слід здійснювати з обережністю (див. розділ «Взаємодія з лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Синдром відновлення імунної відповіді.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із важким імунодефіцитом на час запровадження комбінованої антиретровірусної терапії (CART) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні збудники, яка може викликати серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців з початку призначення комбінованої антиретровірусної терапії. Прикладами можуть слугувати цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або локальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii. Будь-які симптоми запалення необхідно оцінити і провести лікування, коли це необхідно. Аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса) також спостерігалися в умовах відновлення імунної відповіді; проте очікуваний час до початку захворювання мав більшу варіабельність, і тому ці явища можуть виникати через багато місяців після початку лікування.

Підвищення рівнів печінкових проб узгоджується із синдромом відновлення імунної відповіді, що спостерігався у деяких пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту B та/або C до початку лікування долутегравіром. У пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту B та/або C, рекомендується здійснювати контроль рівнів печінкових проб (див. «Пацієнти з хронічним гепатитом B або C» та розділ «Побічні реакції»).

Дисфункція мітохондрій.

Аналоги нуклеозидів і нуклеотидів продемонстрували in vitro та in vivo різні рівні ураження мітохондрій. Повідомлялося про дисфункцію мітохондрій у ВІЛ-негативних немовлят, які піддавались впливу аналогів нуклеозидів in utero та/або після народження. Основними побічними реакціями, про які повідомлялося, були гематологічні розлади (анемія, нейтропенія), метаболічні розлади (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці реакції часто мали тимчасовий характер. Повідомлялося про деякі неврологічні захворювання з пізнім настанням (гіпертонія, судоми, аномальна поведінка). Наразі невідомо, чи неврологічні розлади є постійними або ж транзиторними. Будь-яка дитина, що зазнала впливу in utero аналогів нуклеозидів і нуклеотидів, навіть ВІЛ-негативні діти, повинні пройти клінічну і лабораторну перевірку і повне обстеження на можливе ураження мітохондрій у разі наявності відповідних ознак і симптомів. Ці дані не впливають на сучасні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусної терапії вагітним жінкам для попередження вертикальної передачі ВІЛ.

Інфаркт міокарда.

Спостережні епідеміологічні дослідження показали зв’язок між інфарктом міокарда у хворих і лікуванням абакавіром. В основному це були пацієнти з антиретровірусною терапією в анамнезі. Дані клінічних досліджень визначили обмежену кількість інфарктів міокарда, виключити незначне підвищення ризику не можна. Загалом наявні дані від спостережених когорт та із рандомізованих досліджень дещо суперечливі, і не можуть ні підтвердити, ні спростувати причинно-наслідковий зв’язок між застосуванням абакавіру і ризиком розвитку інфаркту міокарда. На даний час не існує єдиного встановленого біологічного механізму для пояснення потенційного збільшення ризику. При призначенні Тріумеку запобіжні заходи потрібно вжити, щоб мінімізувати всі фактори ризику (такі як паління, артеріальна гіпертензія і гіперліпідемія).

Остеонекроз.

Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, бісфосфонатів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшений індекс маси тіла), були повідомлення про випадки остеонекрозу у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-інфекцією та/або у разі тривалого застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнти повинні бути попереджені, що у разі появи у них болю у суглобах, ригідності суглобів або труднощів при русі їм слід звернутися за консультацією до лікаря.

Інфекції, викликані умовно-патогенними організмами.

Пацієнти повинні усвідомлювати, що Тріумек або інші антиретровірусні препарати не виліковують ВІЛ-інфекцію і у них можуть розвиватися інфекції, викликані умовно-патогенними організмами, та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому пацієнти повинні залишатися під ретельним клінічним наглядом лікарів, які мають досвід лікування цих захворювань, що асоційовані з ВІЛ.

Резистентність до препарату.

Оскільки рекомендована для пацієнтів із резистентністю до інгібіторів інтегрази доза долутегравіру становить 50 мг двічі на добу, застосування препарату Тріумек не рекомендовано пацієнтам із резистентністю до інгібітору інтегрази.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Оскільки рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг двічі на добу, одночасне застосування Тріумеку з етравірином (без бустованих інгібіторів протеази), ефавірензом, невірапіном, рифампіцином, типранавіром/ритонавіром, карбамазепіном, фенітоїном, фенобарбіталом та звіробоєм не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тріумек не слід призначати разом із полівалентними катіоновмісними антацидними засобами. Тріумек рекомендується до застосування за 2 години до або через 6 годин після застосування цих засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тріумек рекомендується до застосування за 2 години до або через 6 годин після застосування препаратів кальцію або залізовмісних харчових добавок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Долутегравір підвищує концентрацію метформіну. Лікарю слід розглянути корекцію дози метформіну на початку та при завершенні сумісного з долутегравіром лікування для підтримання глікемічного контролю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Метформін виводиться нирками і тому важливо контролювати функцію нирок при сумісному лікуванні з долутегравіром. Комбінація цих лікарських засобів може підвищити ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (стадія 3а, кліренс креатиніну [CrCl] 45-59 мл/хв), рекомендується також особлива увага. Лікарю слід особливо розглянути питання зниження дози метформіну.

Комбінація ламівудину з кладрибіном не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тріумек не рекомендується застосовувати з будь-якими лікарськими засобами, що містять долутегравір, абакавір, ламівудин або емтрицитабін.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Як правило, при виборі антиретровірусних засобів для лікування ВІЛ у вагітних жінок і подальшого зниження ризику ВІЛ через вертикальну передачу до новонародженого, необхідно врахувати дані, отримані у дослідження на тваринах і клінічний досвід застосування у вагітних жінок.

Наразі відсутні дані про застосування Тріумеку вагітним.

Докази застосування долутегравіру вагітним жінкам відсутні або обмежені. Вплив долутегравіру на вагітність невідомий. Згідно інформації про помірну кількість вагітних жінок, що самостійно приймали комбінацію абакавіру та ламівудину, мальформаційна токсичність не виявлена (більше ніж 400 результатів після застосування у першому триместрі). У разі застосування ламівудину велика кількість даних (більше ніж 3000 результатів після застосування у першому триместрі) не вказує на мальформаційну токсичність. Помірний обсяг даних (більше ніж 600 результатів після застосування у першому триместрі) також не свідчить про мальформаційну токсичність абакавіру.

У дослідженнях репродуктивної токсичності на тваринах долутегравір проникав через плаценту. Досліди на тваринах не вказують на прямий чи непрямий шкідливий вплив відносно  репродуктивної токсичності. Абакавір і ламівудин здатні пригнічувати клітинну реплікацію ДНК, а абакавір проявив канцерогенність у дослідженнях на тваринах. Клінічна значущість отриманих результатів невідома.

Тріумек необхідно застосовувати під час вагітності, тільки якщо очікувана користь переважає потенційні ризики для плода.

У пацієнток, коінфікованих гепатитом B, які отримували лікування ламівудиновмісним препаратом, таким як Тріумек, і згодом завагітніли, слід врахувати можливість рецидиву гепатиту в разі припинення прийому ламівудину.

Дисфункція мітохондрій.

Аналоги нуклеозидів і нуклеотидів продемонстрували in vitro та in vivo різні рівні ураження мітохондрій. Повідомлялося про дисфункцію мітохондрій у ВІЛ-негативних немовлят, які отримували аналоги нуклеозидів in utero та/або після народження (див. розділ «Особливості застосування»).

Годування груддю.

Невідомо, чи виводиться долутегравір з грудним молоком людини. Наявні дані токсикологічних досліджень на тваринах вказують на екскрецію долутегравіру у молоко. При застосуванні долутегравіру тваринам, які лактують, у дозі 50 мг/кг/добу протягом 10 діб після пологів, долутегравір визначали у молоці в концентраціях, що були вище концентрацій долутегравіру у крові.

Абакавір та його метаболіти екскретуються у молоко щурів, які лактують. Абакавір також екскретується у грудне молоко людини.

На основі досліджень більш ніж 200 пар матерів та немовлят, що приймають лікування з приводу ВІЛ, концентрації абакавіру у сироватці крові немовлят, яких годують груддю, що лікуються від ВІЛ-інфекції, є дуже низькими (< 4 % від рівнів концентрацій у сироватці крові матерів, які годують груддю) та прогресивно знижуються до рівнів, що не визначаються, коли немовля досягає 24 тижнів від народження. Немає даних щодо безпеки застосування абакавіру та ламівудину дітям віком до 3 місяців.

ВІЛ-інфікованим вагітним жінкам не рекомендується годувати груддю немовлят за жодних обставин, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Репродуктивна функція.

Немає даних про вплив долутегравіру, абакавіру або ламівудину на репродуктивну функцію чоловіків або жінок. Дослідження на тваринах не продемонстрували впливу долутегравіру, абакавіру або ламівудину на репродуктивну функцію самців та самок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнти повинні бути проінформовані про випадки запаморочення в ході застосування долутегравіру. Слід враховувати клінічний статус пацієнта та профіль побічних реакцій Тріумеку при оцінці спроможності пацієнта керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен призначати спеціаліст, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Дозування.

Дорослі і діти (із масою тіла від 40 кг).

Рекомендована доза Тріумеку для дорослих і дітей становить одну таблетку 1 раз на добу.

Тріумек не слід призначати дорослим і дітям із масою тіла менше 40 кг, тому що таблетка містить фіксовану терапевтичну дозу, що не може бути зменшена.

Тріумек є засобом у вигляді таблетки з фіксованою дозою, який не рекомендується призначати пацієнтам, яким потрібне коригування дози. У разі необхідності припинення прийому або коригування дози однієї з призначених діючих речовин спеціаліст може застосувати окремі препарати долутегравіру, абакавіру або ламівудину. У такому випадку лікар повинен керуватися інструкцією для медичного застосування кожного з цих лікарських засобів.

Пропущені дози.

Пропущену дозу Тріумеку можна прийняти за 4 години до встановленого часу застосування наступної дози. Якщо до застосування наступної дози менше 4 годин, пропущену дозу приймати не слід, треба продовжити звичайний режим застосування.

Пацієнти літнього віку.

Дані щодо застосування долутегравіру, абакавіру і ламівудину пацієнтам віком від 65 років є обмеженими. Відсутні дані стосовно того, що пацієнти літнього віку потребують дозування, відмінного від дозування, що призначається дорослим пацієнтам молодшого віку (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Цій віковій групі рекомендується спеціальний догляд з огляду на вікові зміни, такі як зниження ниркової функції та зміна гематологічних параметрів.

Порушення функції нирок.

Тріумек не рекомендований для застосування пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Порушення функції печінки.

Зниження дози абакавіру може бути необхідним для пацієнтів із легкою печінковою недостатністю (ступінь A за шкалою Чайлда-П’ю). Оскільки зниження дози Тріумеку неможливе, у разі необхідності слід застосовувати окремі препарати долутегравіру, абакавіру або ламівудину. Тріумек не рекомендується застосовувати пацієнтам із помірним або тяжким ступенем печінкової недостатності (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Спосіб застосування.

Пероральне застосування.

Тріумек можна приймати незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування Тріумеку дітям віком до 12 років на даний час не встановлена.

Передозування.

Не встановлено жодних особливих симптомів або ознак гострого передозування долутегравіру, абакавіру або ламівудину, окрім тих, які містяться у переліку побічних реакцій.

Подальше лікування має бути клінічно обґрунтованим або рекомендованим національним центром з отруєнь, де це можливо. Спеціального антидоту для лікування передозування Тріумеку не існує. У разі передозування пацієнти мають отримати відповідне лікування, якщо це необхідно, з належним контролем. Оскільки ламівудин може виводиться шляхом діалізу, для лікування передозування можна використовувати тривалий гемодіаліз, хоча останнє не досліджено. Невідомо, чи може абакавір виводитися шляхом перитонеального діалізу або гемодіалізу. Оскільки долутегравір має високий ступінь зв’язування із протеїнами плазми, малоймовірно, що він буде суттєво видалятися під час  діалізу.

Побічні реакції.

Короткий огляд профілю безпеки.

Клінічні дані з безпеки Тріумеку є наразі обмеженими. Побічними реакціями, про які повідомлялося найчастіше та які можливо або імовірно були пов’язані з долутегравіром і абакавіром/ламівудином (з клінічних досліджень IIb - IIIb фаз були зібрані дані про 679 пацієнтів, які приймали комбінації долутегравіру, абакавіру та ламівудину та не отримували антиретровірусні препарати до того), були нудота (12 %), безсоння (7 %), запаморочення (6 %) і головний біль (6 %).

Багато побічних реакцій (нудота, блювання, діарея, пропасниця, загальмованість, висипання), наведених у таблиці 2, виникають часто у пацієнтів із гіперчутливістю до абакавіру. Тому пацієнти з будь-якими з цих симптомів мають бути ретельно обстежені щодо гіперчутливості до абакавіру (див. розділ «Особливості застосування»). Відомі дуже рідкісні випадки мультиформної еритеми, синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу, коли реакції гіперчутливості до абакавіру не вдавалося виключити. В таких випадках застосування лікарських засобів, які містять абакавір, має бути назавжди припинено.

Найважчою побічною реакцією, що вірогідно могла бути пов’язана з застосуванням долутегравіру та абакавіру/ламівудину, та спостерігалася в окремих пацієнтів, була реакція гіперчутливості, яка включала висипання і важкі ураження печінки (див. розділ «Особливості застосування» та підрозділ «Опис окремих побічних реакцій» у цьому розділі).

Побічні реакції, що вважаються як мінімум пов’язаними з лікуванням компонентами Тріумеку з даних клінічних досліджень і післяреєстраційного застосування, зазначені у таблиці 2 та класифіковані за органами і системами та за частотою їх виникнення. Частота виникнення визначається як: дуже часто (³ 1/10), часто (³ 1/100 - < 1/10), нечасто (³ 1/1000 - < 1/100), рідко (³ 1/10000 - < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Побічні реакції, що спостерігалися у разі застосування комбінації долутегравір + абакавір/ламівудин, при аналізі зведених даних із клінічних досліджень фаз IIb - IIIb в цілому відповідають профілям побічних реакцій для окремих компонентів: долутегравіру, абакавіру і ламівудину.

Різниці у тяжкості будь-яких побічних реакцій при застосуванні комбінації і окремих компонентів не було.

Таблиця 2

Резюме побічних реакцій, пов’язаних із комбінацією долутегравір + абакавір/ламівудин, в аналізі зведених даних з клінічних випробовувань фаз IIb - IIIb і побічних реакцій на абакавір і ламівудин з клінічних досліджень і післяреєстраційного застосування при їх застосуванні з іншими антиретровірусними засобами

Частота	Побічна реакція
З боку системи крові та лімфатичної системи
Нечасто	Нейтропенія2, анемія2, тромбоцитопенія1
Дуже рідко	Справжня еритроцитарна аплазія1
З боку імунної системи
Часто	Гіперчутливість (див. розділ «Особливості застосування»)2
Нечасто	Синдром відновлення імунної відповіді (див. розділ «Особливості застосування»)2
З боку метаболізму та харчування
Часто	Анорексія1
Нечасто	Гіпертригліцеридемія, гіперглікемія
З боку психіки
Дуже часто	Безсоння
Часто	Незвичайні сновидіння, депресія, нічні марення, порушення сну
Нечасто	Суїцидальні думки або спроби (особливо у пацієнтів з депресією або психічними захворюваннями в анамнезі)
З боку нервової системи
Дуже часто	Головний біль
Часто	Запаморочення, сонливість, загальмованість2
Дуже рідко	Периферична невропатія2, парестезія2
З боку органів дихання, грудної клітки і середостіння
Часто	Кашель2, назальні симптоми1
З боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часто	Нудота, діарея
Часто	Блювання, метеоризм, біль у животі2, біль у верхній частині живота2, здуття живота, відчуття дискомфорту у животі, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, диспепсія
Рідко	Панкреатит2
З боку гепатобіліарної системи
Нечасто	Гепатит2
З боку шкіри та підшкірних тканин
Часто	Висипання, свербіж, алопеція
Дуже рідко	Мультиформна еритема1, синдром Стівенса-Джонсона1, токсичний епідермальний некроліз1
З боку скелетно-м’язового апарату та сполучної тканини
Часто	Артралгія2, ураження м’язів1
Рідко	Рабдоміоліз2
Загальні розлади
Дуже часто	Загальна слабкість
Часто	Астенія, пропасниця2, нездужання2
Лабораторні дані
Часто	Підвищення рівнів КФК2, підвищення рівнів АЛТ/АСТ2
Рідко	Підвищення рівнів амілази1
1Ця побічна реакція не була ідентифікована в клінічних дослідженнях фази ІІІ для Тріумеку (долутегравір + абакавір/ламівудин) чи долутегравіру, але була отримана в клінічних дослідженнях або післяреєстраційному періоді для абакавіру або ламівудину при застосуванні з іншими антиретровірусними засобами. 2Ця побічна реакція не була ідентифікована як така, що пов’язана з дією Тріумеку (долутегравір + абакавір/ламівудин), в клінічних дослідженнях, тому була використана найвища частота побічної реакції окремих компонентів Тріумеку (наприклад для долутегравіру, абакавіру та/або ламівудину).

Опис окремих побічних реакцій.

Реакції гіперчутливості.

Абакавір і долутегравір пов’язані з ризиком розвитку реакцій гіперчутливості, які найчастіше спостерігалися при застосуванні абакавіру. Реакції гіперчутливості для кожного з цих препаратів (описані нижче) мають деякі спільні риси, такі як лихоманка та/або висипання з іншими симптомами, що свідчать про залучення багатьох органів. Час до початку реакцій, пов’язаних з абакавіром і долутегравіром, зазвичай становив 10-14 діб, хоча реакції внаслідок застосування абакавіру можуть розвинутися в будь-який момент в ході лікування. Лікування Тріумеком слід негайно припинити, якщо реакції гіперчутливості не можна виключити на основі клінічних даних. Терапію Тріумеком або іншими препаратами, що містять абакавір і долутегравір, не можна поновлювати пізніше. Для докладної інформації з ведення пацієнтів у разі виникнення підозри на реакцію гіперчутливості до Тріумеку див. розділ «Особливості застосування».

Гіперчутливість до долутегравіру

Симптоми включали висипання, системні зміни та іноді дисфункцію органів, включаючи тяжкі реакції з боку печінки.

Гіперчутливість до абакавіру

Ознаки і симптоми цієї реакції гіперчутливості перераховані нижче. Вони були ідентифіковані в клінічних дослідженнях або протягом післяреєстраційного застосування. Якщо про ознаки і симптоми гіперчутливості повідомлялося принаймні не менше ніж у 10 % пацієнтів, ці прояви виділено жирним шрифтом.

Майже всі пацієнти, у яких розвиваються реакції гіперчутливості, мали пропасницю та/або висипання (зазвичай макулопапульозне або у вигляді кропив’янки) як частину цього синдрому, проте реакції виникали і без висипання або пропасниці. Інші ключові симптоми включають шлунково-кишкові, респіраторні або системні симптоми, такі як загальмованість та нездужання (таблиця 3).

Таблиця 3

З боку шкіри	Висипання (зазвичай макулопапульозне або у вигляді кропив’янки)
З боку шлунково-кишкового тракту	Нудота, блювання, діарея, біль у животі, виразки слизової оболонки ротової порожнини
З боку дихальної системи	Диспное, кашель, біль у горлі, респіраторний дистрес-синдром у дорослих, дихальна недостатність
Інші	Пропасниця, загальмованість, нездужання, набряк, лімфаденопатія, гіпотензія, кон’юнктивіт, анафілактична реакція
З боку психіки/нервової системи	Головний біль, парестезія
З боку системи крові та лімфатичної системи	Лімфопенія
З боку гепатобіліарної системи	Підвищення рівнів печінкових проб, гепатит, печінкова недостатність
З боку скелетно-м’язового апарату та сполучної тканини	Міалгія, рідко міоліз, артралгія, підвищені рівні креатинфосфокінази
З боку системи нирок і сечовивідних шляхів	Підвищений рівень креатиніну, ниркова недостатність

Симптоми, пов’язані з реакціями гіперчутливості, можуть погіршитися з продовженням лікування, бути загрозливими для життя пацієнта і, в рідкісних випадках, – летальними.

Відновлення прийому абакавіру після реакцій гіперчутливості може призвести до швидкого повернення симптомів впродовж декількох годин. Такі рецидиви реакцій гіперчутливості зазвичай більш тяжкі, ніж на початку лікування, і можуть включати напади загрозливої для життя артеріальної гіпотензії та летальні випадки. Подібні реакції також виникають нечасто після повторного застосування абакавіру у пацієнтів, які мали тільки один із ключових симптомів гіперчутливості (див. вище) до припинення застосування абакавіру; і дуже рідко спостерігалися у пацієнтів, які знову почали лікування, без попередніх симптомів гіперчутливості (тобто пацієнти попередньо демонстрували належну переносимість до абакавіру).

Лактоацидоз

Повідомлялося про випадки лактоацидозу, іноді летальні, як правило пов’язані з важкою гепатомегалією і стеатозом печінки, при застосуванні аналогів нуклеозидів (див. розділ «Особливості застосування»).

Ліподистрофія

Комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з перерозподілом жиру в організмі (ліподистрофія) у пацієнтів із ВІЛ, включаючи втрату периферичного жиру і підшкірного жиру обличчя, збільшення інтраабдомінального і вісцерального жиру, гіпертрофії молочних залоз і дорсоцервікальне ожиріння (горб бізона).

Метаболічні розлади

Комбінована антиретровірусна терапія пов’язувалася з такими порушеннями обміну речовин, як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, резистентність до інсуліну, гіперглікемія і гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, зокрема у пацієнтів із загально прийнятими факторами ризику, ВІЛ-захворюванням на пізній стадії або довготривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цього явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром відновлення імунної відповіді

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із важким імунодефіцитом на час запровадження комбінованої антиретровірусної терапії (CART) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса) також спостерігалися в умовах відновлення імунної відповіді; проте час до початку захворювання був варіабельним і ці явища можуть виникати через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Зміни в лабораторних показниках

Збільшення кількості креатиніну у сироватці крові виявляли протягом першого тижня застосування долутегравіру, і цей показник залишався стабільним протягом 96 тижнів. У дослідженні SINGLE середнє відхилення від початкового рівня на 12,6 мкмоль/л спостерігалося через 96 тижнів після лікування. Ці зміни не вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображають зміни у швидкості клубочкової фільтрації.

Також повідомлялося про асимптоматичне підвищення рівнів креатинінфосфокінази (КФК), переважно пов’язане з фізичними навантаженнями при застосуванні долутегравіру.

Коінфекція вірусом гепатиту B або C

В дослідженнях фази III включали пацієнтів із гепатитом B та/або C, які отримували долутегравір, за умови, що початкові значення печінкових проб не перевищували верхню межу норми у 5 разів. Загалом профіль безпеки у пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту B та/або C, був подібним до того, який спостерігався у пацієнтів без конфекції вірусом гепатиту В або С, попри те що рівні АСТ і АЛТ були вищі у підгрупі з коінфекцією вірусом гепатиту B та/або C для всіх груп лікування.

Діти

Дані клінічних досліджень про застосування Тріумеку дітям відсутні. За участю дітей віком від 12 до 17 років досліджували окремі компоненти засобу.

Через обмежену кількість наявних даних щодо застосування тільки долутегравіру у комбінації з іншими антиретровірусними засобами для лікування пацієнтів дитячого віку від 12 до 17 років не було виявлено додаткових типів побічних реакцій, окрім тих, які спостерігали у дорослих пацієнтів.

Монопрепарати абакавіру і ламівудину досліджували окремо і в нуклеозидній комбінації, у поєднанні з антиретровірусною терапією для лікування двох груп ВІЛ-інфікованих дітей, які не отримували раніше антиретровірусну терапією і які отримували це лікування (дані на основі застосування абакавіру і ламівудину немовлятам віком до 3 місяців є обмеженими). Не повідомлялося про додаткові типи побічних реакцій, за винятком тих, що спостерігалися у дорослих пацієнтів.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Тримати флакон щільно закритим. Не виймати поглинач вологи з флакону. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, та поглинач вологи з силікагелю у непрозорих білих флаконах з поліетилену високої щільності із поліпропіленовими кришечками, що мають захист від відкриття дітьми, із поліетиленовою захисною плівкою. По 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Глаксо Веллком С.А., Іспанія/Glaxo Wellcome S.A., Spain.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Глаксо Веллком С.А., Авеніда де Екстремадура 3, 09400 Аранда де Дуеро, Бургос, Іспанія/

Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain.

ПОПЕРЕДЖУВАЛЬНА КАРТА (слід мати цю карту весь час при собі)

Тріумек™ (долутегравір (у формі долутегравіру натрію)/абакавір (у формі абакавіру сульфату)/ламівудин)

таблетки, вкриті плівковою оболонкою

У пацієнтів, які лікуються Тріумеком™, можуть виникнути реакції гіперчутливості (серйозні алергічні реакції), що можуть мати життєво небезпечний характер, якщо лікування Тріумеком™ буде продовжено. НЕГАЙНО ЗВЕРНІТЬСЯ ЗА ПОРАДОЮ ДО ЛІКАРЯ щодо подальшого застосування препарату, якщо

1) у Вас виник висип на шкірі АБО

2) у Вас виник один або більше симптомів не менше ДВОХ наведених нижче груп:

- пропасниця;

- задишка, біль у горлі або кашель;

- нудота, блювання, діарея або біль у животі;

- різка слабкість, втомлюваність або погане загальне самопочуття.

Якщо Ви припинили лікування Тріумеком™ через реакцію гіперчутливості, ВАМ НІКОЛИ НЕ МОЖНА ПОВТОРНО ЗАСТОСОВУВАТИ Тріумек™ або інший препарат, що містить абакавір (Зіаген™, Ківекса™, Тризивір™), оскільки при цьому протягом кількох годин у Вас може розвинутись небезпечне для життя зниження артеріального тиску або настати летальний наслідок.

Якщо Ви вважаєте, що у Вас розвинулася реакція гіперчутливості до абакавіру, негайно зв’яжіться з Вашим лікарем.

Запишіть тут ім’я та телефон Вашого лікаря:

Лікар: _________________________________ Тел.: _________________________________

Якщо Ваш лікар недоступний, Вам необхідно негайно знайти іншу можливість консультації з лікарем (наприклад – у прийомному відділенні найближчої лікарні).

Інструкція відсутня