Вальтрекс - інструкція для медичного застосування

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ВАЛЬТРЕКС

(VALTREX)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: valaciclovir; 2-[(2-аміно-1,6-дигідро-6-оксо-9H-пурин-9-іл) метокси]етил L-валінат гідро хлорид;

основні фізико-хімічні властивості: білі, вкриті оболонкою, двоопуклі таблетки, на одному боці голубими чорнилами нанесений напис „GX CF1”;

склад: 1 таблетка містить валацикловіру 500 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, повідон К 90, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний,   карнаубський віск, концентрат білого барвника, чорнила голубі для напису, що містять брильянтовий голубий 5312 (FT 203).

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати прямої дії. Код АТС J05A B11.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Валацикловір – противірусний препарат, L-валіновий ефір ацикловіру, що є   аналогом пуринового (гуанін) нуклеозиду. В організмі людини валацикловір швидко та майже повністю перетворюється в ацикловір і валін за допомогою валацикловіргідролази. Ацикловір є специфічним інгібітором вірусів герпесу з активністю in vitro   проти вірусів простого герпесу   І та ІІ типу, вірусу Varicella zoster, цитомегаловірусу, вірусу Епштейна-Барра та вірусу герпесу людини  VІ типу.   Ацикловір інгібує синтез вірусної ДНК одразу після фосфорилування і перетворення в активну форму трифосфат ацикловіру.   На першій стадії фосфорилування необхідна активність вірусоспецифічного ферменту. Для вірусу простого герпесу, вірусу Varicella zoster та вірусу Епштейна-Барра це вірусна тимідинкіназа (ТК), яка присутня лише у клітинах, інфікованих вірусом. Часткова селективність фосфорилування зберігається при цитомегаловірусній інфекції і опосередкується через продукт гена фосфотрансфер ази UL 97. Активація ацикловіру специфічним вірусним ферментом значною мірою пояснює його селективність.

Процес фосфорилування ацикловіру  (перетворення з моно- в трифосфат) здійснюється клітинними кіназами. Ацикловіру трифосфат конкурентно інгібує вірусну ДНК-полімер азу та інкорпорується у вірусну ДНК, що призводить до облігатного (повного) розриву ланцюга, припинення синтезу ДНК і отже до блокування реплікації вірусу.    

Резистентність зумовлена дефіцитом тимідинкінази вірусу, що призводить до надмірного розповсюдження вірусу в організмі хазяїна. Іноді зменшена чутливість до ацикловіру зумовлена появою штамів вірусу з порушеною структурою вірусної ТК або ДНК-полімер ази. Вірулентність цих різновидів вірусу нагадує таку у його дикого штаму.

Широке моні торування клінічних ізолятів вірусу простого герпеса та вірусу Varicella zoster у хворих, які лікувались ацикловіром, дало можливість з‘ясувати, що у хворих з нормальним імунітетом вірус із зменшеною чутливістю до ацикловіру зустрічається винятково рідко і не часто виявляється лише у хворих з тяжким порушенням імунітету, наприклад, після трансплантації органів або у реципієнтів кісткового мозку, при проведенні хіміотерапії злоякісних новоутворень та ВІЛ-інфікованих.

Вальтрекс прискорює припинення болю при лікуванні оперізувального герпесу, зменшує тривалість больового синдрому, а також кількість хворих із зостерасоційованим болем, у тому числі з гострою та постгерпетичною невралгією.

Профілактика цитомегаловірусної інфекції за допомогою Вальтрексу зменшує ризик гострого відторгнення трансплантату (хворі після пересадки нирок), частоту виникнення опортуністичних інфекцій та інших інфекцій, що спричиняються вірусом герпесу (вірусом простого герпесу та вірусом Herpes zoster).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального прийому валацикловір добре всмоктується, швидко та майже повністю перетворюється в ацикловір і валін. Це перетворення, очевидно, відбувається за допомогою ферменту валацикловіргідролази, виді ленним з печінки людини. Біодоступність ацикловіру при прийомі  1 г валацикловіру становить 54 %   і не зменшується під час прийому їжі. Середня пікова концентрація ацикловіру становить      10 – 37 мкмоль (2,2 – 8,3 мкг/мл) після застосування одиничної дози 250 – 2000 мг валацикловіру здоровими добровольцями з нормальною функцією нирок, а медіана часу досягнення цієї концентрації  1 – 2 години. Пікова концентрація валацикловіру в плазмі становить всього 4 % від концентрації ацикловіру і настає в середньому через 30 – 100 хвилин і через 3 години зменшується нижче вимірюваної кількості. Фармакокінетичні параметри валацикловіру та ацикловіру після разового та повторного   введення подібні.

Розподіл Зв`язування валацикловіру з білками плазми дуже низьке – 15 %.

Виведення

Період напів виведення ацикловіру після одноразового та багаторазового введення валацикловіру хворим з нормальною функцією нирок становить   приблизно 3 години. Валацикловір виводиться із сечею, головним чином у вигляді ацикловіру (більше 80 % дози) та його метаболіту 9-карбоксиметоксиметил гуаніну.

Особливі групи пацієнтів

У хворих з термінальною стадією ниркової недостатності період напів виведення ацикловіру становить приблизно 14 годин.

Вірус оперізувального герпесу та вірус простого герпесу суттєво не змінюють фармакокінетику ацикловіру та валацикловіру після перорального застосування Вальтрексу.

У дослідженні фармакокінетики валацикловіру та ацикловіру під час пізніх стадій вагітності площа під кривою “концентрація – час” ацикловіру у фазі плато після застосування валацикловіру в дозі 1 000 мг була приблизно у 2 рази вищою, ніж після застосування ацикловіру перорально в дозі 1 200 мг на добу.

У пацієнтів з ВІЛ-інфекцією фармакокінетичні характеристики ацикловіру після застосування разової або багаторазової дози 1 000 мг або 2 000 мг Вальтрексу не змінювались у порівнянні з такими у здорових осіб.

У реципієнтів трансплантатів органів, які отримували валацикловір в дозі 2 000 мг             4 рази/добу, максимальна концентрація ацикловіру дорінювала або перевищувала таку у здорових добровольців, які отримували таку ж дозу препарату, а добові показники площі під кривою „концентрація – час” були значно більшими.

Показання для застосування.

Лікування оперізувального герпесу (herpes zoster).

Лікування інфекцій шкіри та слизових оболонок, що спричинені вірусом простого герпесу, включаючи первинний та рецидивний генітальний герпес.

Лікування лабіального герпесу (губної лихоманки).

Превентивне лікування (супресія) рецидивів інфекцій шкіри та слизових оболонок, що спричинені вірусом простого герпесу, включаючи генітальний герпес.

Зменшення передачі вірусу генітального герпесу здоровому партнеру при застосуванні Вальтрексу   у якості супресивної терапії   у комбінації з безпечним сексом.

Профілактика цитомегаловірусної інфекції та захворювання після трансплантації органів.

Спосіб застосування та дози.

Лікування   оперізувального   герпесу: 1 000 мг (2 таблетки) Вальтрексу 3 рази на день, протягом 7 днів.

Лікування інфекцій, що спричинені   вірусом простого герпесу: 500 мг (1 таблетка) Вальтрексу 2 рази на день.

Для рецидивних випадків лікування повинно тривати 3 або 5 днів. При первинному перебігові, який може бути тяжким, лікування треба продовжити з 5 до 10 днів. Лікування слід починати якомога раніше. Для рецидивних форм інфекцій, що спричинені вірусом простого герпесу, ідеальним було б застосування препарату у продромальному періоді або одразу ж після появи перших симптомів. Вальтрекс може попередити розвиток уражень при рецидивах інфекцій, що спричинені вірусом простого герпесу, за умови початку лікування одразу ж після появи перших симптомів захворювання.

Альтернативно, для лікування лабіального герпесу (губної лихоманки) ефективною дозою Вальтрексу є 2 000 мг (4 таблетки) 2 рази на день протягом 1 дня. Другу дозу слід прийняти приблизно через 12 годин (не раніше, ніж через 6 годин) після першої дози. При такому режимі дозування термін лікування повинен бути не більше 1 дня, оскільки доведено, що триваліше застосування не збільшує клінічну ефективність лікування. Лікування слід починати при появі перших ранніх симптомів лабіального герпесу (відчуття пощипування, свербіж або печіння у ділянці губ).

Превентивне лікування (супресія) рецидивів інфекцій, що спричинені   вірусом простого герпесу:

• хворим з нормальним імунітетом призначається 500 мг (1 таблетка) Вальтрексу 1 раз на день;

• хворим з імунодефіцитом призначається доза 500 мг (1 таблетка) 2 рази на день.

Зменшення передачі вірусу генітального герпесу.

Дорослим гетеросексуалам з нормальним імунітетом, які мають 9 або менше загострень на рік, Вальтрекс призначається інфікованому партнеру у дозі 500 мг 1 раз на день.

Даних про зменшення передачі вірусу генітального герпесу в інших популяціях хворих немає.

Профілактика цитомегаловірусної інфекції та хвороби.

Дорослі та підлітки старше 12 років: Вальтрекс призначається у дозі 2 000 мг (4 таблетки) 4 рази на день, якомога раніше після трансплантації. При нирковій недостатності дози зменшуються (див. “Дозування при порушеній функції нирок”). Тривалість лікування становить звичайно 90 днів, але може бути продовжена для пацієнтів з високим ступенем ризику.

Дозування при порушеній функції нирок.

Необхідно обережно призначати валацикловір хворим з порушенням функції нирок. Обов’язково слід підтримувати адекватний рівень гідратації організму.

Режим дозування залежить від кліренсу креатині ну та показань.

Лікування інфекцій, що спричинені вірусом Herpes zoster, лікування, запобігання та зменшення передач інфекції, що спричиняється вірусом простого герпесу

* застосовується у разі наявності таблеток препарату у дозі 250 мг.

Пацієнтам, які знаходяться на гемодіалізі, рекомендується застосовувати ті ж дози Вальтрексу, що і пацієнтам з кліренсом креатині ну менше 15 мл/хв.. Дози повинні бути призначені після проведення гемодіалізу.

Профілактика цитомегаловірусної інфекції

                              Кліренс креатині ну,               Доза Вальтрексу                                                    

                                      мл/хв.

      _____________________________________________________________________

                                 75 та більше                      2 000 мг, 4 рази на день

                                Від 50 до 75                        1 500 мг, 4 рази на день

                                Від 25 до 50                        1 500 мг, 3 рази на день

                                Від 10 до 25                        1 500 мг, 2 рази на день

                          Менше 10 або діаліз                1 500 мг, 1 раз на день

Пацієнтам, які знаходяться на гемодіалізі, Вальтрекс призначають після проведення сеансу гемодіалізу.

Кліренс креатині ну повинен постійно контролю ватись, особливо в періоди, коли функція нирок може швидко змінюватись, наприклад одразу після трансплантації. Відповідно слід змінювати дозу Вальтрексу.

Дозування при порушеній функції печінки

Змінювати дозу хворим з легким або помірним ступенем цирозу немає потреби (синтезуюча функція печінки збережена). Показники фармакокінетики при пізніх стадіях цирозу (з порушенням синтезуючої функції печінки та наявністю ознак портального блоку) свідчать про відсутність потреби змінювати дозування, однак клінічний досвід обмежений. Про застосування вищих   доз (4 000 мг і більше) на день дивись у розділі “Особливості застосування”.

Діти

Даних щодо застосування Вальтрексу для лікування дітей немає.

Хворі літнього віку

Доза Вальтрексу потребує корекції, щоб уникнути можливих порушень функції нирок (див.”Дозування при порушеній функції нирок”).

Необхідно підтримувати адекватний рівень гідратації організму.

Побічна дія.

Побічна дія, відомості про яку наведені нижче, класифікована за органами і системами та за частотою її виникнення. За частотою виникнення розподілена на такі категорії:

дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 та <1/10), нечасто (≥1/1 000 та <1/100), рідко (≥1/10 000 та <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000).

За даними клінічних досліджень

Нервова система

Часто: головний біль.

Шлунково-кишкова система

Часто: нудота.

За даними пост ліцензійного нагляду

Кров і лімфатична система

Дуже рідко: лейкопенія, тромбоцит опенія

Лейкопенія головним чином спостерігається у хворих з імунодефіцитом.

Імунна система

Дуже рідко: анафілаксія.

Нервова система та психічні розлади

Рідко: запаморочення, сплутаність свідомості, галюцинації, зниження розумових здібностей.

Дуже рідко: збудження, тремор, атаксія, дизартрія, психотичні симптоми, конвульсії, енцефалопатія, кома.

Вищенаведені симптоми є в більшості випадків оборотними і спостерігаються головним чином у хворих з нирковою недостатністю або іншими факторами схильності (див. Розділ «Особливості застосування»). У хворих після трансплантації органів, які отримують Вальтрекс для профілактики цитомегаловірусної інфекції у високих дозах (8 г на день), неврологічні реакції виникають частіше, ніж у хворих, які отримують менші дози.

Дихальна система та органи грудної порожнини

Нечасто: задишка.

Шлунково-кишковий тракт

Рідко: дискомфорт у животі, блювання, діарея.

Гепатобіліарна система

Дуже рідко: оборотне збільшення рівня печінкових функціональних тестів.

Періодично це описується як гепатит.

Шкіра та підшкірні тканини

Нечасто: висип, включаючи явища фото сенсибілізації.

Рідко: свербіж.

Дуже рідко: кропив‘янка, ангіо невротичний набряк.

Нирки та сечовидільна система

Рідко: порушення функції нирок.

Дуже рідко: гостра ниркова недостатність, біль у нирках.

Біль у нирках може бути асоційований з нирковою недостатністю.

Інші: є повідомлення про ниркову недостатність, мікроангіопатичну гемолітичну анемію та тромбоцит опенію (інколи у комбінації) у тяжких хворих з імунодефіцитом, особливо у хворих з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби, які отримували високі дози (8 000 мг на день) валацикловіру протягом тривалого часу у клінічних іспитах. Ці ж явища були помічені у пацієнтів з такими ж захворюваннями, але які не лікувались валацикловіром.

Протипоказання.

Вальтрекс протипоказаний хворим з підвищеною чутливістю до валацикловіру, ацикловіру або до будь-якого компонента Вальтрексу.

Передозування.

Симптоматика

При передозуванні валацикловіру повідомлялось про розвиток   гострої ниркової недостатності та неврологічних симптомів, включаючи сплутаність свідомості, галюцинації, ажитацію, втрату свідомості і кому.   Могли спостерігатись нудота і блювання. Для запобігання ненавмистному передозуванню слід бути обережним при застосуванні. Багато випадків передозування були пов‘язані із застосуванням препарату для лікування хворих з нирковою недостатністю та хворих літнього віку, яким не було відповідно зменшено дозу.

Лікування

Пацієнти повинні знаходитись під ретельним медичним наглядом для виявлення проявів токсичності. Гемодіаліз значно прискорює виведення ацикловіру з крові і тому може вважатися оптимальним способом лікування у випадку симптоматичного передозування.

Особливості застосування.

Гідратація: слід підтримувати адекватний рівень рідини, що вводиться, у хворих з підвищеним ризиком дегідратації, особливо у хворих літнього віку.

Застосування при порушеній функції нирок і у хворих літнього віку:

Ацикловір виводиться нирками, і тому дозу валацикловіру слід   зменшити у хворих з порушеннями функції нирок (див. розділ „Спосіб застосування та дози”). Хворі літнього віку мають знижену функцію нирок і потребують корекції дози. У пацієнтів з порушеннями функції нирок і у хворих літнього віку   підвищується ризик розвитку неврологічних ускладнень, і вони підлягають ретельному нагляду. Вищенаведені реакції є в більшості випадків оборотними   після припинення лікування.

Застосування більш високих доз Вальтрексу при печінковій недостатності та трансплантації печінки: щодо застосування більш високих доз Вальтрексу (4 мг і більше на добу) для лікування пацієнтів із захворюваннями печінки даних немає. Тому необхідно з обережністю призначати більш високі дози Вальтрексу таким хворим. Спеціальні дослідження відносно застосування Вальтрексу при трансплантації печінки не проводились; однак було встановлено, що профілактика за допомогою високих доз ацикловіру зменшує частоту інфікування та захворювання, спричинених цитомегаловірусом.

Зменшення передачі вірусу генітального герпесу: супресивна терапія валацикловіром зменшує ризик передачі генітального герпесу. Вона не виліковує герпетичну інфекцію, а також повністю не виключає ризик передачі вірусу. Додатково до терапії Вальтрексом рекомендується, щоб хворі додержувались правил безпечного сексу.

Вагітність

Дані про застосування Вальтрексу під час вагітності обмежені. Вальтрекс при лікуванні вагітних повинен застосовуватись лише тоді, коли потенційна користь від лікування перевищує можливий ризик для плода. Існують задокументовані дані з реєстру спостереження за вагітними, які приймали валацикловір або будь-яку форму ацикловіру (активний метаболіт валацикловіру): 111   та 1 246 жінок відповідно (29 і 756 вагітних відповідно приймали валацикловір або будь-яку форму ацикловіру у першому триместрі вагітності). За результатами цього спостереження не було помічено збільшення уроджених дефектів у новонароджених серед вагітних, які приймали ацикловір у порівнянні із загальною популяцією таких пацієнтів. Будь-який уроджений дефект не мав унікального або стійкого характеру, щоб можна було визначити єдину причину їх виникнення. З огляду на малу кількість вагітних, за якими проводилося спостереження, достовірного та закінченого висновку про безпеку застосування валацикловіру у вагітних зробити не можна.  

Годування груддю

Ацикловір, головний метаболіт валацикловіру, виділяється з грудним молоком. Було встановлено, що після щоденного застосування  500 мг валацикловіру середня пікова концентрація ацикловіру в грудному молоці в 0,5 – 2,3 (у середньому в 1,4) разу перевищувала концентрацію ацикловіру   в плазмі крові матері. Співвідношення між концентрацією ацикловіру у грудному молоці та плазмі крові матері становить від 1,4 до 2,6 (в середньому 2,2). Середня концентрація ацикловіру у грудному молоці становила 2,24 мкг/мл (9,95 мкмоль). У разі прийому валацикловіру матір‘ю у дозі 500 мг 2 рази на добу, дитина з грудним молоком отримає дозу ацикловіру приблизно 0,61 мкг/кг на добу. Період напів виведення ацикловіру з грудного молока є аналогічним такому з плазми крові. Незмінений валацикловір у плазмі крові матері, грудному молоці або сечі немовляти не виявляється.

Рекомендується призначати Вальтрекс жінкам в період грудного вигодовування з обережністю. Проте ацикловір застосовується для лікування новонароджених з інфекціями, що спричинені вірусом простого герпесу, шляхом внутрішньо венного введення у дозах 30 мг/кг на добу.

Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами

Дані клінічних досліджень з цього питання відсутні, фармакологія валацикловіру не дає підстав очікувати будь-який негативний вплив. Проте під час оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем та іншими механізмами слід враховувати його клінічний стан і профіль побічних ефектів Вальтрексу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Будь-яких клінічно значущих форм взаємодії виявлено не було.

Ацикловір виводиться переважно у незмінному стані із сечею шляхом активної канальцевої секреції. Будь-які препарати, що призначаються одночасно і мають вплив на цей механізм виведення, можуть збільшувати концентрацію ацикловіру в плазмі після застосування Вальтрексу. Після прийому Вальтрексу у дозі 1 г циметидину і пробенециду, які блокують канальцеву секрецію, збільшується площа під кривою „концентрація/час”   ацикловіру і зменшується його нирковий кліренс, проте необхідність у зміні дози відсутня з огляду на широкий терапевтичний індекс ацикловіру.

Щодо хворих, які отримують більш високі дози Вальтрексу (4 г і більше на день), слід бути обережними при одночасному призначенні з ліками, що конкурують з ацикловіром за шляхи виведення, оскільки це може призводити до збільшення рівня в плазмі одного або обох препаратів та їх метаболітів. При одночасному застосуванні з мікофенолату мофетилом (імуносупресорним препаратом, що застосовується після пересадки органів) підвищується рівень в плазмі ацикловіру та неактивного метаболіту мікофенолату мофетилу.

Обережними слід бути також при одночасному призначенні високих доз Вальтрексу (4 г і більше) та інших препаратів, що впливають на функцію нирок (наприклад циклоспорину, такролімусу).

Умови та термін зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі нижче 30 °С.

Термін придатності - 3 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка.   Таблетки у блістерах з полівінілхлориду та фольги, вміщених у картонну упаковку. Упаковка містить 10 або 42 таблетки.

Виробник. ГлаксоВеллком С. А. (Іспанія); Glaxo Wellcome S.A., Spain

ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С. А. (Польща), GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A

Адреса. ГлаксоВеллком С. А. (Іспанія) Аранда де Дуеро, Бургос 09400, Іспанія

GlaxoWellcome S.A., Aranda de Duero, Burgos 09400 Spain

Фармакодинамика. Валацикловир — противовирусный препарат, L-валиновый эфир ацикловира, является аналогом пуринового (гуанин) нуклеозида. В организме человека валацикловир быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин с помощью валацикловиргидролазы. Ацикловир является специфическим ингибитором вирусов герпеса с активностью in vitro против вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типа, вируса Varicella zoster, цитомегаловируса, вируса Эпштейна — Барр и вируса герпеса человека 6-го типа. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму трифосфат ацикловира. На первой стадии фосфорилирования необходима активность вирусоспецифического фермента. Для вируса простого герпеса, вируса Varicella zoster и вируса Эпштейна — Барр это вирусная тимидинкиназа (ТК), которая присутствует только в клетках, инфицированных вирусом. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется при цитомегаловирусной инфекции и осуществляется через продукт гена фосфотрансферазы UL 97. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность.
Процесс фосфорилирования ацикловира (преобразование из моно- в трифосфат) осуществляется клеточными киназами. Ацикловира трифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и инкорпорируется в вирусную ДНК, что приводит к облигатному (полному) разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и блокированию репликации вируса.
Резистентность к препарату обычно связана с дефицитом тимидинкиназы вируса. Иногда снижение чувствительности обусловлено появлением штаммов вируса с нарушенной структурой вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы.
Широкое мониторирование клинических изолятов вируса простого герпеса и вируса Varicella zoster у больных, лечившихся ацикловиром, дало возможность определить, что у пациентов с нормальным иммунитетом вирус со сниженной чувствительностью к ацикловиру встречается исключительно редко и не часто определяется только у пациентов с тяжелым нарушением иммунитета, например после трансплантации органов или у реципиентов костного мозга, при проведении химиотерапии злокачественных новообразований и ВИЧ-инфицированных.
Вальтрекс ускоряет прекращение боли при лечении опоясывающего герпеса, уменьшает продолжительность болевого синдрома, а также количество больных с зостерасоциированной болью, в том числе с острой и постгерпетической невралгией.
Профилактика цитомегаловирусной инфекции Вальтрексом снижает риск острого отторжения трансплантата (больные после пересадки почек), частоту возникновения оппортунистических инфекций и других инфекций, которые вызываются вирусом герпеса (вирусом простого герпеса и вирусом Herpes zoster).
Фармакокинетика. Абсорбция. После перорального приема валацикловир хорошо абсорбируется в ЖКТ, быстро и практически почти полностью превращается в ацикловир и валин. Эти превращения, вероятно, происходят под действием фермента валацикловиргидролазы, выделенной из печени человека. Биодоступность ацикловира при приеме 1 г валацикловира составляет 54% и не снижается при одновременном приеме пищи. Средняя максимальная концентрация ацикловира в плазме крови составляет 10–37 мкмоль/л (2,2–8,3 мкг/мл) после однократного приема 250 мг—2 000 мг валацикловира здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек, а медиана времени достижения этой концентрации составляет 1–2 ч. Максимальная концентрация валацикловира в плазме крови составляет всего 4% от концентрации ацикловира и достигается в среднем через 30–100 мин после приема препарата и через 3 ч снижается ниже определяемого количества. Фармакокинетика валацикловира и ацикловира при однократном и повторном применении подобны.
Распределение. Связывание валацикловира с белками плазмы крови очень низкое —15%.
Выведение. Период полувыведения ацикловира после однократного и повторного введения валацикловира больным с нормальной функцией почек составляет примерно 3 ч. Валацикловир выводится с мочой, в основном в виде ацикловира (80%) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина.
Особые группы пациентов.
У больных с терминальной стадией почечной недостаточности период полувыведения ацикловира составляет приблизительно 14 ч.
Вирус опоясывающего герпеса и вирус простого герпеса существенно не меняют фармакокинетику ацикловира и валацикловира после перорального применения Вальтрекса.
В исследовании фармакокинетики валацикловира и ацикловира в III триместре беременности AUC ацикловира в фазе плато после применения валацикловира в дозе 1000 мг была приблизительно в 2 раза выше, чем после применения ацикловира перорально в дозе 1 200 мг в сут.
У пациентов с ВИЧ-инфекцией фармакокинетические характеристики ацикловира после применения одно- или многократных доз 1000 мг или 2000 мг Вальтрекса не менялись по сравнению с таковыми у здоровых лиц.
У реципиентов трансплантатов органов, которые получали валацикловир в дозе 2000 мг 4 раза/сут, максимальная концентрация ацикловира равнялась или превышала таковую у здоровых добровольцев, которые получали такую же дозу препарата, а суточные показатели AUC были значительно больше.

лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster);
лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая первичный и рецидивирующий генитальный герпес;
лечение лабиального герпеса (губной лихорадки);
превентивное лечение (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая генитальный герпес;
снижение риска передачи вируса генитального герпеса здоровому партнеру при применении Вальтрекса в качестве супрессивной терапии в комбинации с безопасным сексом;
профилактика цитомегаловирусной инфекции после трансплантации органов.

лечение опоясывающего герпеса: 1000 мг (2 таблетки) Вальтрекса 3 раза в сутки в течение 7 дней;
лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса: по 500 мг (1 таблетка) Вальтрекса 2 раза в сутки.
Лечение рецидивов заболевания длится 3 или 5 дней. При первичном эпизоде, который может протекать тяжело, лечение следует продолжить от 5 до 10 дней. Начинать лечение необходимо как можно раньше. Для рецидивных форм инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, идеальным было бы применение препарата в продромальный период или сразу после появления первых симптомов. Вальтрекс может предупредить развитие поражений при рецидивах инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, при условии начала лечения сразу же после появления первых симптомов заболевания.
Альтернативно для лечения лабиального герпеса (губной лихорадки) эффективной дозой Вальтрекса является 2000 мг (4 таблетки) 2 раза в сутки на протяжении 1 дня. Вторую дозу следует принять приблизительно через 12 ч (не ранее чем через 6 ч) после первой дозы. При таком режиме дозирования продолжительность лечения не должна превышать 1 день, поскольку доказано, что более длительное применение не повышает клиническую эффективность лечения. Лечение следует начинать при появлении первых ранних симптомов губного герпеса (ощущение пощипывания, зуд или жжение в области губ).
Превентивное лечение (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных вирусом простого герпеса:
больным с нормальным иммунным статусом назначают 500 мг (1 таблетка) Вальтрекса 1 раз в сутки;
больным с иммуннодефицитом назначается доза 500 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки.
Уменьшение передачи вируса генитального герпеса: взрослым гетеросексуалам с нормальным иммунитетом с генитальным герпесом у которых отмечают 9 или менее обострений заболевания в течение года, Вальтрекс назначают инфицированному партнеру в дозе 500 мг 1 раз в сутки. Данных об уменьшении передачи вируса генитального герпеса в других популяциях больных нет.
Профилактика цитомегаловирусной инфекции и болезни: взрослые и подростки в возрасте старше 12 лет: Вальтрекс назначают в дозе 2000 мг (4 таблетки) 4 раза в сутки как можно раньше после трансплантации. При почечной недостаточности дозу снижают. Продолжительность лечения обычно составляет 90 дней, но может быть увеличена у пациентов с высокой степенью риска.
Дозирование препарата у пациентов с нарушением функции почек: необходимо осторожно назначать валацикловир больным с нарушением функции почек. Обязательно следует поддерживать адекватный уровень гидратации организма.
Режим дозирования зависит от клиренса креатинина и показаний.
Лечение инфекций, вызванных вирусом Herpes zoster, лечение, профилактика и уменьшение передачи инфекции, вызванной вирусом простого герпеса:

^*Применяется при наличии лекарственной формы препарата в дозе 250 мг.
Пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется применять те же дозы Вальтрекса, что и пациентам с клиренсом креатинина ≤15 мл/мин. Дозы должны быть назначены после проведения гемодиализа.
Профилактика цитомегаловирусной инфекции:

Пациентам, находящимся на гемодиализе, Вальтрекс назначают после проведения процедуры гемодиализа.
Клиренс креатинина необходимо постоянно контролировать, особенно в период, когда функция почек может быстро изменяться, например сразу после трансплантации. Соответственно следует корригировать дозу Вальтрекса.
Дозирование при нарушении функции печени
Нет необходимости в коррекции дозы больным с легкой или умеренной степенью цирроза печени (синтезирующая функция печени сохранена). Показатели фармакокинетики при поздних стадиях цирроза (с нарушением синтезирующей функции печени и признаками портальной гипертензии) свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозирования, однако клинический опыт применения препарата у этой группы больных ограничен. О применении высоких доз (≥4000 мг/сут) см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Дети. Данных о применении препарата Вальтрекс у детей нет.
Пациенты пожилого возраста. Доза Вальтрекса требует коррекции во избежание возможных нарушений функции почек (см. Дозирование препарата у пациентов с нарушением функции почек). Необходимо поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

повышенная чувствительность к валацикловиру, ацикловиру или любому компоненту препарата Вальтрекс.

приведенные ниже сведения о побочных действиях классифицируются по органам и системам и по частоте возникновения. По частоте возникновения разделены на такие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и ≤1/10), нечасто (≥1/1000 и ≤1/100), редко (≥1/10 000 и ≤1/1000), очень редко (≤1/10 000).
По данным клинических исследований
Со стороны нервной системы: часто — головная боль.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота.
По данным постлицензионного наблюдения
Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — лейкопения, тромбоцитопения. Лейкопению в основном выявляют у больных с иммунодефицитом.
Со стороны иммунной системы: очень редко — анафилаксия.
Со стороны нервной системы и психических нарушений: редко — головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, снижение когнитивной функции; очень редко — возбуждение, тремор, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, судороги, энцефалопатия, кома.
Приведенные выше симптомы в большинстве случаев имеют обратимый характер, их отмечают в основном у больных с почечной недостаточностью или другими факторами риска (см. ПРИМЕНЕНИЕ). У больных после трансплантации органов, получающих Вальтрекс для профилактики цитомегаловирусной инфекции в высоких дозах (8 г/сут), неврологические реакции возникают чаще, чем у пациентов, получающих препарат в более низких дозах.
Со стороны дыхательной системы и органов грудной полости: нечасто — одышка.
Со стороны ЖКТ: редко — дискомфорт в брюшной полости, рвота, диарея.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — обратимое повышение уровня функциональных печеночных тестов, иногда это описывают как гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожные высыпания, включая явления фотосенсибилизации; редко — зуд; очень редко — крапивница, ангионевротический отек.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко — нарушение функции почек; очень редко — ОПН, боль в области почек (может ассоциироваться с печеночной недостаточностью).
Прочие: имеются сообщения о почечной недостаточности, микроангиопатии, гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в комбинации) у тяжелых больных с иммунодефицитом, особенно у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, получавших валацикловир в высоких дозах (8000 мг/сут) в течение длительного времени в клинических испытаниях. Эти же явления отмечали у пациентов, которые имеют такие же заболевания, но не лечились валацикловиром.

Гидратация. Следует поддерживать адекватный уровень вводимой жидкости при повышенном риске развития дегидратации, особенно у пациентов пожилого возраста.
Применение при нарушении функции почек и у больных пожилого возраста. Ацикловир выводится через почки, в связи с этим дозу валацикловира следует уменьшить у пациентов с нарушениями функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ). У больных пожилого возраста при снижении функции почек необходима коррекция дозы. У пациентов с нарушением функции почек и у больных пожилого возраста повышается риск развития неврологических осложнений, и они подлежат тщательному наблюдению. Вышеприведенные реакции в большинстве случаев обратимы после прекращения лечения.
Применение Вальтрекса в более высоких дозах при печеночной недостаточности и трансплантации печени. Данных относительно применения Вальтрекса в более высоких дозах (≥4 г/сут) для лечения пациентов с заболеваниями печени нет. Поэтому необходимо с осторожностью назначать препарат в более высоких дозах таким больным. Специальных исследований относительно применения Вальтрекса при трансплантации печени не проводили; однако установлено, что профилактика с помощью высоких доз ацикловира снижает частоту инфицирования и заболевания цитомегаловирусной инфекцией.
Уменьшение передачи вируса генитального герпеса. Супрессивная терапия валацикловиром снижает риск передачи генитального герпеса. Она не излечивает герпетическую инфекцию и полностью не исключает риск передачи вируса. Дополнительно к терапии Вальтрексом рекомендуется придерживаться правил безопасного секса.
Период беременности. Данные о применении Вальтрекса в период беременности ограничены. Лечение Вальтрексом в период беременности можно применять только тогда, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск для плода. Проводили наблюдение беременных, (существуют документированные данные по регистру наблюдения), принимающих валацикловир или любую форму ацикловира (активного метаболита валацикловира): 111 и 1246 женщин соответственно (29 и 756 беременных соответственно принимали валацикловир или любую форму ацикловира в I триместр беременности). По результатам данного наблюдения не было отмечено увеличения количества врожденных дефектов у новорожденных среди беременных, принимавших ацикловир, по сравнению с общей популяцией. Ни один врожденный дефект не имел уникального или стойкого характера, чтобы можно было определить единую причину их возникновения. Эмбриотоксического и тератогенного воздействия не выявлено по сравнению с контрольной группой пациентов, но учитывая небольшое количество наблюдаемых, достоверного и окончательного вывода о безопасности применения валацикловира у беременных сделать нельзя.
Период кормления грудью. Ацикловир, главный метаболит валацикловира, определяется в грудном молоке. Было выявлено, что в результате ежедневного применения 500 мг валацикловира средняя максимальная концентрация ацикловира в грудном молоке в 0,5–2,3 (в среднем 1,4) раза превышала концентрацию ацикловира в плазме крови матери. Соотношение между концентрацией ацикловира в грудном молоке и плазме крови матери составляет 1,4–2,6 (в среднем 2,2). Средняя концентрация ацикловира в грудном молоке — 2,24 мкг/мл (9,95 мкмоль). В случае приема валацикловира матерью в дозе 500 мг 2 раза в сутки с грудным молоком ребенок получит дозу ацикловира около 0,61 мкг/кг/сут. Период полувыведения ацикловира из грудного молока аналогичен таковому из плазмы крови. Валацикловир в неизмененном виде в плазме крови матери, грудном молоке или моче ребенка не определяется.
Рекомендуется с осторожностью назначать Вальтрекс женщинам в период кормления грудью. Однако ацикловир применяют для лечения новорожденных с инфекциями, вызванными вирусом простого герпеса, путем в/в введения в дозах 30 мг/кг/сут.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Данные клинических исследований по этому вопросу отсутствуют, фармакология валацикловира не дает оснований ожидать какого-либо негативного влияния. Однако при оценке способности пациента управлять автомобилем или другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов Вальтрекса.

каких-либо клинически значимых форм лекарственного взаимодействия не выявлено.
Ацикловир выводится преимущественно в неизмененном виде с мочой путем активной канальцевой секреции. Любые препараты, которые применяются одновременно с Вальтрексом и влияют на этот механизм выведения, могут повышать концентрацию ацикловира в плазме крови.
Циметидин и пробенецид, которые блокируют канальцевую секрецию при приеме Вальтрекса в дозе 1 г, повышают значение AUC ацикловира путем снижения его почечного клиренса, но при этом необходимость коррекции дозы отсутствует ввиду широкого терапевтического индекса ацикловира.
Следует соблюдать осторожность, назначая Вальтрекс в высоких дозах (≥4 г/сут) одновременно с препаратами, которые конкурируют с ацикловиром за пути выведения, поскольку это может привести к повышению уровня в плазме крови одного или обоих препаратов и их метаболитов. При одновременном применении с микофенолата мофетилом (иммуносупрессорный препарат, который применяется после трансплантации органов) в плазме крови повышается уровень ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила.
Следует придерживаться осторожности также при одновременном назначении Вальтрекса в высоких дозах (≥4 г/сут) и других препаратов, влияющих на функцию почек (например циклоспорина, такролимуса).

Симптомы.При передозировке валацикловира сообщалось о случаях возникновения ОПН и неврологических симптомов, включая спутанность сознания, галлюцинации, ажитацию, потерю сознания и кому, отмечали также тошноту и рвоту. Для предупреждения передозировки по невнимательности следует придерживаться осторожности при применении препарата. Многие случаи передозировки были связаны с применением препарата для лечения пациентов с нарушением функции почек и пациентов пожилого возраста, которым соответственно не была откорректирована доза.
Лечение. Пациенты подлежат тщательному наблюдению для своевременной диагностики токсических проявлений. Гемодиализ значительно ускоряет выведение ацикловира из плазмы крови и может считаться оптимальным способом лечения в случае симптоматической передозировки.

при температуре не выше 30 °C.