Весаноїд - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ВЕСАНОЇД

(VESANOID^®)

Склад:

діюча речовина: tretinoin;

1 капсула містить третиноїну 10 мг;

допоміжні речовини: віск жовтий, олія соєва гідрогенізована, олія соєва частково гідрогенізована, олія соєва;

оболонка капсули: желатин, гліцерин 85 %, суха речовина Каріон 83 (сорбіт (Е 420), маніт (Е 421), крохмаль гідролізований), титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Капсули.

Фармакотерапевтична група.

Протипухлинні засоби. Код АТС L01X Х 14.

Клінічні характеристики.

Показання.

Гострий промієлоцитарний лейкоз з метою індукції ремісії (ГПМЛ; класифікація за FAB-AML-M3). Весаноїд може призначатися пацієнтам, які раніше не отримували лікування, пацієнтам з рецидивами після стандартної хіміотерапії (антрацикліни та цитозин арабінозиду або їх аналоги) або рефрактерним до будь-якої хіміотерапії. Комбіноване застосування хіміотерапії і трансретинової кислоти збільшує тривалість виживання, зменшує ризик рецидиву порівняно з однією хіміотерапією. На даний час продовжується вивчення підтримуючої терапії, однак було повідомлено про втрату відповіді на лікування трансретиновою кислотою у хворих, які отримували підтримуюче лікування трансретиновою кислотою в режимі моно терапії.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до препарату або до будь-якого іншого компонента препарату. Період вагітності і годування груддю. Одночасне застосування вітаміну А.

Весаноїд містить олію соєвих бобів, тому протипоказаний пацієнтам з алергією на сою чи арахіс.

З обережністю застосовують препарат одночасно з тетрациклінами, антифібринолітичними препаратами та таблетованими контрацептивами, що містять гестаген (міні-пілі) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Спосіб застосування та дози.

Добова доза становить 45 мг/м² поверхні тіла, перорально, в два прийоми. Для дорослих це дорівнює приблизно 8 капсулам. Для дітей рекомендується така сама доза (45 мг/м²), якщо тільки не виникають тяжкі токсичні явища. Дозу необхідно знизити, якщо у дитини виникає сильний головний біль.

Лікування потрібно продовжувати від 30 до 90 днів, до досягнення повної ремісії. Після цього слід негайно перейти на стандартну схему консолідуючої хіміотерапії, наприклад, три курси антрацикліну та цитозин-арабінозиду з інтервалом 5-6 тижнів.

Якщо ремісія настала при моно терапії Весаноїдом, змінювати його дозу при призначенні хіміотерапії не потрібно.

Вплив їжі на біодоступність трансретинової кислоти не описаний. Оскільки відомо, що біодоступність ретиноїдів підвищується за наявності їжі, рекомендується застосування             трансретинової кислоти під час їжі чи відразу ж після їди.

Дозування в особливих випадках.

Через відсутність фармакокінетичних даних Весаноїду у хворих з нирковою та/або печінковою недостатністю, дозу препарату пацієнтам такої категорії необхідно зменшити до 25 мг/м².

Побічні реакції.

При лікуванні рекомендованими дозами Весаноїду найчастішими побічними явищами є симптоми гіпервітамінозу А, що також виникають при лікуванні іншими ретиноїдами.

З боку шкіри: сухість шкіри, еритема, висипання, свербіж, посилене потовиділення, алопеція, хейліт, сухість слизових оболонок порожнини рота, носа, кон'юнктиви та інших слизових, з ознаками запалення або без них; рідко – утворення виразок на слизовій оболонці статевих органів, синдром Світа, вузликова еритема.

З боку центральної нервової системи: головний біль, внутрішньо черепна гіпертензія (головним чином у дітей), гарячка, озноб, запаморочення, сплутаність свідомості, тривожність, збудження, депресія, парестезії, безсоння, слабкість.

З боку органів чуття: порушення зору і слуху.

З боку кістково-м'язової системи: біль у кістках, біль у грудній клітці; рідко – міозит.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, біль у животі, діарея, запори, зниження апетиту, панкреатит.

З боку обміну речовин, печінки та нирок: підвищення концентрації три гліцеридів, холестерину, креатині ну в сироватці крові, підвищення активності трансаміназ (АЛТ, ACT); в окремих випадках – гіперкальціємія.

З боку органів дихання: плевральний випіт, задишка, дихальна недостатність, бронхоспазм.

З боку серцево-судинної системи: порушення серцевого ритму, припливи, набряки, окремі випадки тромбозу (венозного та артеріального) (інсульт, інфаркт міокарда, інфаркт нирки).

З боку системи кровотворення: поодинокі випадки тромбоцит озу, вираженої базофілії з клінічними проявами гіпергістамінемії чи без них, головним чином у пацієнтів з рідкісним варіантом ГПМЛ з базофільною диференціацією.

З боку організму в цілому: поодинокі випадки шкірного васкуліту.

" Синдром ретиноєвої кислоти" при ГПМЛ. У багатьох хворих ГПМЛ (до 25 %) при лікуванні третиноїном виникає синдром ретиноєвої кислоти (СРК). СРК характеризується гарячкою, задишкою, гострим респіраторним дистрес-синдромом, виникненням легеневих інфільтратів, артеріальної гіпотонії, плевральним і перикардіальним випотом, набряками, збільшенням маси тіла, печінковою, нирковою та полі органною недостатністю. СРК нерідко супроводжується гіперлейкоцитозом і може призвести до летального наслідку. Рішення щодо переривання або продовження терапії повинно ґрунтуватися на оцінці співвідношення переваг лікування та ступеня тяжкості побічних ефектів.

Передозування.

При передозуванні спостерігаються зворотні симптоми, характерні для гіпервітамінозу А (головний біль, нудота, блювання, ознаки ураження шкіри і слизових оболонок). Доза, рекомендована для хворих на гострий промієлоцитарний лейкоз, становить ¼ від максимально переносимої дози пацієнтами з солідними пухлинами і є меншою, ніж максимальна переносима доза для дітей.

Специфічного лікування передозування немає, однак важливо, щоб хворий був госпіталізований у гематологічне відділення.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Усі нижчеперелічені застереження повинні розглядатись у взаємозв'язку з тяжким захворюванням та невідкладністю лікування.

Вагітність. Третиноїн є тератогенним препаратом, він протипоказаний вагітним та жінкам, що можуть завагітніти під час чи протягом 1 місяця після лікування, якщо лише користь від застосування препарату не перевищує ризик ембріональних порушень, при тяжкому стані пацієнтки та невідкладності лікування.

Якщо вагітність виникає під час лікування третиноїном, незалежно від дози і тривалості лікування, існує дуже високий ризик народження дитини з вадами розвитку.

Лікування трансретиновою кислотою призначають пацієнткам дітородного віку лише в тому випадку, якщо задовольняється кожна з таких умов:

• хвора поінформована лікарем про небезпеку виникнення вагітності під час та протягом 1 місяця
  після лікування трансретиновою кислотою;

• хвора згодна застосовувати обов'язкові заходи контрацепції. Абсолютною вимогою при лікуванні третиноїном є необхідність використання кожною пацієнткою дітородного віку ефективних методів контрацепції під час та протягом 1 місяця після завершення лікування;

• під час лікування слід проводити тест на вагітність як мінімум 1 раз на місяць;

• якщо, незважаючи на ці запобіжні заходи, під час лікування третиноїном чи протягом 1 місяця після лікування виникла вагітність, ризик народження дитини з вадами розвитку дуже високий, особливо якщо препарат був призначений у І триместрі вагітності.

Період годування груддю. При лікуванні третиноїном годування груддю слід припинити.

Діти.

Дані щодо застосування третиноїну у дітей обмежені. Є повідомлення про збільшення випадків виникнення токсичних явищ у дітей, яким проводилось лікування третиноїном, зокрема про внутрішньо черепну гіпертензію.

Особливості застосування.

Весаноїд слід призначати тільки пацієнтам з гострим промієлоцитарним лейкозом під ретельним спостереженням гематолога або онколога. Профілактика СРК у пацієнтів з гіперлейкоцитозом, що виникає при моно терапії Весаноїдом, полягає в приєднанні хіміотерапії антрациклінами в адекватних дозах під контролем показників лейкоцитів за наступною схемою:

• одночасне призначення хіміотерапії та терапії Весаноїдом при кількості лейкоцитів, що перевищує 5 × 10⁹/л на момент початку лікування;

• приєднання хіміотерапії в адекватних дозах до лікування Весаноїдом у хворих з кількістю   лейкоцитів менше 5 × 10⁹/л на момент призначення Весаноїду та при підвищенні кількості лейкоцитів при його застосуванні до:

    ≥ 6 × 10⁹/л у 1-6-й день лікування;

    ≥ 10 × 10⁹/л в 1 мкл у 7-10-й день лікування;

    ≥ 15 × 10⁹/л в 1 мкл у 11-28-й день лікування.

При   виникненні   найперших   ознак СРК потрібно розпочати курс лікування дексаметазоном (по 10 мг через кожні 12 годин протягом максимум 3 днів або до купірування СРК).

При помірному і тяжкому перебігу СРК необхідно розглянути питання про тимчасове
припинення лікування Весаноїдом.

Оскільки в перший місяць терапії існує ризик тромбозу, необхідно бути обережними при лікуванні хворих комбінацією Весаноїду і антифібринолітичних препаратів, таких як транексамова кислота, амінокапронова кислота або апротинін.  

Системна терапія ретиноїдами може призвести до внутрішньо черепної гіпертензії. Весаноїд не слід призначати в комбінації з препаратами, що підвищують внутрішньо черепний тиск, наприклад з тетрациклінами.

Під час лікування Весаноїдом хворим на гострий промієлоцитарний лейкоз слід проводити симптоматичну терапію, наприклад, профілактику кровотеч та інфекцій. Необхідно часто контролю вати формулу крові, показники згортання крові, функцію печінки та концентрації три гліцеридів і холестерину.

При одночасному прийомі Весаноїду та таблетованих контрацептивів, що містять гестагени (міні-пілі), надійність контрацептивної дії міні-пілі зменшується.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Деякі побічні дії Весаноїду, наприклад, такі як запаморочення або сильний головний біль, можуть негативно впливати на здатність пацієнтів керувати транспортними засобами або працювати з іншими потенційно небезпечними механізмами та видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оскільки Весаноїд метаболізується печінковою системою цитохрому Р 450, є можливість зміни фармакокінетики при одночасному прийомі препаратів, які є індукторами або інгібіторами цієї ферментної системи.

До лікарських засобів, що стимулюють активність печінкових ферментів системи цитохрому Р 450, належать рифампіцин, глюкокортикостероїди, фенобарбітал і пентобарбітал. Лікарські засоби, що пригнічують активність печінкових ферментів системи Р 450, включають кетоконазол, циметидин, еритроміцин, верапаміл, дилтіазем і циклоспорин. Даних, які б свідчили про зміну ефективності або токсичності цих препаратів при одночасному застосуванні з третиноїном, немає. Даних про можливі фармакокінетичні взаємодії між третиноїном та даунорубіцином і цитозин-арабінозидом немає.

Антифібринолітичні   засоби, такі як транексамова кислота, амінокапронова кислота та апротинін: щодо хворих, які одночасно одержували третиноїн та антифібринолітичні препарати, описані поодинокі випадки тромботичних ускладнень з летальним наслідком. Тому слід бути обережними при призначенні третиноїну разом з цими препаратами.

Тетрацикліни: системна терапія ретиноїдами може призвести до внутрішньо черепної гіпертензії. Оскільки препарати тетрациклінового ряду також можуть підвищувати внутрішньо черепний тиск, їх не слід призначати одночасно з третиноїном.

Вітамін А: як і інші ретиноїди, третиноїн не слід застосовувати разом з вітаміном А через посилення симптомів гіпервітамінозу А.

Таблетовані контрацептиви, що містять гестаген (міні-пілі): при одночасному прийомі Весаноїду і міні-пілі, надійність контрацептивної дії міні-пілі зменшується.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Третиноїн (трансретинова кислота) – природний метаболіт ретинолу, належить до класу ретиноїдів, що включає природні і синтетичні аналоги. Третиноїн індукує диференціацію і пригнічує проліферацію трансформованих клітин гемопоезу, у тому числі при мієлолейкозі у людини. Механізм дії при гострому промієлоцитарному лейкозі (ГПМЛ) може полягати у зміні зв'язування трансретинової кислоти з ядерними рецепторами ретинової кислоти (РРК), причому α-рецептор ретинової кислоти також змінюється внаслідок злиття з білком PML.

Фармакокінетика. Третиноїн - ендогенний метаболіт вітаміну А та у нормі присутній у плазмі. Після перорального прийому третиноїн добре всмоктується, максимальні концентрації в плазмі крові досягаються через 3 години. Всмоктування третиноїну значно варіює як у різних хворих, так і в того ж самого хворого. Третиноїн добре зв'язується з білками плазми. Після досягнення піка плазмові концентрації знижуються, середній період напів виведення становить 0,7 години. Після одноразового прийому 40 мг препарату концентрація в плазмі повертається до ендогенного рівня через 7-12 годин. Кумуляції третиноїну при багаторазовому прийомі не відбувається, у тканинах препарат не затримується.

Основним шляхом елімінації (60 %) є виведення нирками у вигляді метаболітів, що утворюються при окиснюванні та глюкуронізації. Третиноїн ізомеризується в 13-цис-ретинову кислоту й окиснюється до 4-оксо-метаболітів. Метаболіти мають більш тривалий період напів виведення, ніж третиноїн, і можуть у незначних кількостях кумулюватися. При тривалому прийомі концентрація препарату в плазмі може значно знижуватися, можливо внаслідок індукції ферментної системи цитохрому Р 450, що збільшує кліренс і зменшує біодоступність препарату після перорального прийому.

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів. Фармакокінетика третиноїну у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки не досліджувалася.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: м'які желатинові капсули овальної форми, одна половина капсули жовто-оранжевого кольору, непрозора; інша половина - червонувато-коричневого кольору, непрозора;

вміст капсули: суспензія від жовтого до зеленувато-жовтого кольору.

Термін придатності.  3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в захищеному від світла місці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 100 капсул у флаконі з янтарного скла. 1 флакон у картонній пачці.

Категорія відпуску.   За рецептом.

Виробник.

Р. П. Шерер ГмбХ & Ко. КГ, Німеччина для Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.

Місцезнаходження.

Грензахерштрасcе, 124, СН-4070 Базель, Швейцарія.

Фармакодинамика.
Системный ретиноид, индуктор дифференциации клеток. Третиноин (трансретиновая кислота) — природный метаболит ретинола, принадлежащий к классу ретиноидов, включающему природные и синтетические аналоги.

Трансретиновая кислота индуцирует дифференциацию и угнетает пролиферацию трансформированных клеток гемопоэза, в том числе при миелолейкозе у человека. Механизм действия при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПМЛ) может заключаться в изменении связывания трансретиновой кислоты с ядерными рецепторами ретиновой кислоты (РРК), причем α-рецептор ретиновой кислоты также изменяется вследствие слияния с белком PML.

Фармакокинетика.
Трансретиновая кислота — эндогенный метаболит витамина А, в норме присутствующий в плазме крови. После перорального приема трансретиновая кислота хорошо всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3 ч. Всасывание трансретиновой кислоты значительно варьирует как у различных больных, так и у одного и того же больного.

Трансретиновая кислота в значительной степени связывается с белками плазмы крови. После достижения максимума концентрация в плазме крови снижается, средний период полувыведения составляет 0,7 ч. После однократного приема в дозе до 40 мг препарата концентрация в плазме крови возвращается к эндогенному уровню через 7–12 ч. При многократном приеме кумуляции трансретиновой кислоты не происходит, в тканях препарат не задерживается.

Основным путем элиминации (60%) является выделение через почки в виде метаболитов, образующихся при окислении и глюкуронировании. Трансретиновая кислота изомеризуется в цисретиновую кислоту и окисляется до 4-оксиметаболитов. У них более продолжительный, чем у трансретиновой кислоты, период полувыведения, они могут в небольших количествах кумулироваться в организме.

При повторном приеме концентрация препарата в плазме крови может значительно снижаться, возможно, вследствие индукции ферментной системы цитохрома Р450, что повышает клиренс и снижает биодоступность препарата после перорального приема.

Фармакокинетика в особых случаях. Необходимость коррекции дозы для больных с нарушением функции почек или печени не исследовали.

острый промиелоцитарный лейкоз с целью индукции ремиссии (ОПМЛ; классификация по FAB-AML-M3).

суточная доза составляет 45 мг/м² поверхности тела внутрь в 2 приема. Для взрослых это соответствует приблизительно 8 капсулам. Для детей рекомендуется та же доза (45 мг/м²), если не возникают тяжелые токсические явления; в частности, дозу необходимо снизить, если у ребенка возникает невыносимая головная боль.

Лечение следует продолжать 30–90 дней до достижения полной ремиссии. После этого необходимо немедленно перейти на стандартную схему консолидирующей химиотерапии, например три курса дауномицина и цитозин-арабинозида с интервалом 5–6 нед.

Если ремиссия наступила при монотерапии Весаноидом, изменять его дозу при подключении химиотерапии не нужно.

Из-за отсутствия достаточной информации относительно больных с почечной или печеночной недостаточностью пациентам такой категории необходимо снизить дозу до 25 мг/м².

повышенная чувствительность к препарату; период беременности и кормления грудью; одновременный прием тетрациклинов, мини-пилли с прогестероном и витамина А.

при лечении трансретиновой кислотой в рекомендованных дозах наиболее частыми побочными явлениями могут быть симптомы гипервитаминоза А, которые возникают при использовании всех других ретиноидов.

Кожа и слизистая оболочка: сухость кожи, эритема, сыпь, зуд, усиленное потоотделение, алопеция, хейлит, сухость слизистой оболочки полости рта, носа, конъюнктивы и другой слизистой оболочки с признаками воспаления или без них, изредка — образование язв на слизистой оболочке половых органов, синдром Свита, узловатая эритема.

ЦНС: головная боль, внутричерепная гипертензия (главным образом у детей), лихорадка, озноб, головокружение, спутанность сознания, тревожность, возбуждение, депрессия, парестезии, бессонница, слабость.

Органы чувств: нарушение зрения и слуха.

Опорно-двигательный аппарат: боль в костях, боль в грудной клетке, в единичных случаях — миозит.

ЖКТ: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор, снижение аппетита, панкреатит.

Нарушение со стороны обмена веществ, печени и почек: повышение концентрации ТГ, ХС, креатинина в сыворотке крови, повышение активности трансаминаз (АлАТ, АсАТ), отдельные случаи гиперкальциемии.

Органы дыхания: плевральный выпот, одышка, дыхательная недостаточность, бронхоспазм.

Сердечно-сосудистая система: нарушение сердечного ритма, приливы крови, отеки, отдельные случаи тромбоза.

Система кроветворения: единичные случаи тромбоцитоза, выраженной базофилии с клинически выраженной гипергистаминемией или без нее, главным образом у пациентов с редким вариантом ОПМЛ с базофильной дифференциацией.

Решение относительно прерывания или продолжения терапии должно основываться на оценке соотношения преимуществ лечения и риска возникновения побочных эффектов.

Синдром ретиновой кислоты при ОПМЛ: в клинических исследованиях часто отмечали гиперлейкоцитоз (75% больных). У многих больных ОПМЛ (до 25%) на фоне лечения третиноином возникает синдром ретиновой кислоты (СРК). СРК характеризуется лихорадкой, одышкой, острым респираторным дистресс-синдромом, возникновением легочных инфильтратов, артериальной гипотензии, плеврального и перикардиального выпота, отеков, увеличением массы тела, печеночной, почечной и полиорганной недостаточностью. СРК нередко сопровождается гиперлейкоцитозом и может привести к летальному исходу (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

трансретиновую кислоту можно назначать пациентам, которые ранее не лечились, больным с рецидивами заболевания после стандартной химиотерапии, а также при заболевании, резистентном к любой химиотерапии (дауномицину и цитозину-арабинозиду или их аналогам).

Для больных с гиперлейкоцитозом, который возникает на фоне монотерапии третиноином, профилактика СРК заключается в подключении полнодозовой химиотерапии (антрациклинами) при контроле уровня лейкоцитов. 

В настоящее время рекомендуется такая схема терапии: немедленное начало лечения, если на момент установления диагноза или в любое другое время на фоне комбинированной терапии трансретиновой кислотой и химиотерапией количество лейкоцитов превышает 5000 в 1 мкл; подключение полнодозовой химиотерапии к лечению Весаноидом у больных с количеством лейкоцитов ≤5000 в 1 мкл до момента установления диагноза, если лейкоцитоз возрастает до ≥6000 в 1 мкл в 1–6-й дни лечения; ≥10 000 в 1 мкл — в 7–10-й день лечения; ≥15 000 в 1 мкл — в 11–28-й день лечения; при возникновении начальных симптомов СРК следует немедленно начать курс терапии дексаметазоном (по 10 мг через каждые 12 ч на протяжении не более 3 дней или до купирования СРК); при умеренно выраженном и тяжелом течении СРК необходимо рассмотреть вопрос о временном прерывании терапии трансретиновой кислотой.

Поскольку в 1-й месяц терапии существует риск развития тромбоза, необходимо соблюдать осторожность при лечении больных комбинацией Весаноида и антифибринолитических препаратов, таких как транексамовая, аминокапроновая кислота или апротинин (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Трансретиновую кислоту назначают только больным острым промиелоцитарным лейкозом и применяют под контролем гематолога или онколога.
В период лечения у больных острым промиелоцитарным лейкозом третиноином необходимо проводить поддерживающие мероприятия, например профилактику кровотечений и противомикробную терапию. Необходимо часто контролировать картину крови, показатели свертывания крови, функцию печени и концентрации ТГ и ХС в крови.

Период беременности и кормления грудью
Все нижеуказанные предостережения следует рассматривать во взаимосвязи с тяжелым заболеванием и неотложностью терапии.

Трансретиновая кислота обладает тератогенным эффектом. Она противопоказана беременным. Если беременность наступает в период приема трансретиновой кислоты, независимо от дозы и продолжительности лечения очень высок риск рождения ребенка с пороками развития.

Лечение трансретиновой кислотой назначают пациенткам детородного возраста только в том случае, если соблюдается каждое из указанных условий: больная проинформирована врачом об опасности возникновения беременности в период лечения трансретиновой кислотой и на протяжении 1 мес после его окончания; пациентка желает применять обязательные мероприятия контрацепции.

Абсолютно необходимо, чтобы каждая пациентка детородного возраста, которая получает третиноин, использовала эффективные противозачаточные средства в период лечения трансретиновой кислотой и на протяжении 1 мес после его завершения; во время лечения следует проводить обследование на беременность как минимум 1 раз в месяц. Если несмотря на эти предупредительные меры в ходе лечения третиноином на протяжении 1 мес или после отмены препарата наступила беременность, риск рождения ребенка с пороками развития очень высок, особенно если трансретиновую кислоту применяли в I триместр беременности.
В период терапии трансретиновой кислотой грудное вскармливание следует прекратить.

Применение у детей
Информация о применении третиноина для лечения детей ограничена. Есть сообщения об учащении токсических явлений у детей, применяющих третиноин, в частности внутричерепной гипертензии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
При лечении трансретиновой кислотой эта способность может быть нарушена, особенно если у больных возникает головокружение или сильная головная боль.

поскольку трансретиновая кислота метаболизируется в печени системой цитохрома Р450, существует возможность изменения фармакокинетики одновременно принятых препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами этой ферментной системы.

К лекарственным средствам, стимулирующим активность ферментов системы цитохрома Р450, относятся рифампицин, ГКС, фенобарбитал и пентобарбитал.

Лекарственные средства, угнетающие активность ферментов системы цитохрома Р450, включают кетоконазол, циметидин, эритромицин, верапамил, дилтиазем и циклоспорин. Данных, свидетельствующих об изменении эффективности или токсичности этих препаратов при одновременном применении с трансретиновой кислотой, нет.

Сведений о возможных фармакокинетических взаимодействиях между трансретиновой кислотой и дауномицином и цитозин-арабинозидом нет.

Антифибринолитические средства, такие как транексамовая, аминокапроновая кислота и апротинин: относительно больных, одновременно применявших трансретиновую кислоту и антифибринолитические препараты, описаны единичные случаи тромботических осложнений с летальным исходом. При одновременном назначении трансретиновой кислоты с этими препаратами необходимо соблюдать осторожность.

Низкие дозы прогестагенов (мини-пилли): трансретиновая кислота снижает противозачаточную эффективность этих препаратов.

Тетрациклины: системная терапия ретиноидами может привести к внутричерепной гипертензии. Поскольку препараты тетрациклинового ряда также могут повышать внутричерепное давление, их не следует применять одновременно с трансретиновой кислотой.

Витамин А: как и другие ретиноиды, трансретиновую кислоту не следует применять в сочетании с витамином А в связи с возможностью развития гипервитаминоза А.

не описана. Вероятно, случайная передозировка третиноина будет проявляться обратимыми симптомами, характерными для гипервитаминоза А.
Специфического лечения передозировки нет, однако важно, чтобы больной был госпитализирован в гематологическое отделение.

в защищенном от света месте при температуре до 30 °С.