Віагра - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ВІАГРА^®

(VIAGRA^®)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: sildenafil; 5-[2-етокси-5-(4-метил піперазин-1-ілсульфоніл) феніл]-1-метил-3-пропіл-1,6-дігідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он;

основні фізико-хімічні властивості:   блакитні, заокругленої форми діаманту таблетки, вкриті оболонкою, з відповідним маркуванням;

склад: 1 таблетка містить силденафілу цитрату в дозах, еквівалентних 25, 50 чи 100 мг силденафілу;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідро фосфат (безводний), натрію кроскармелоза, магнію стеарат; Opadry^® блакитний (OY-LS-20921), вода очищена, Opadry^® прозорий (YS-2-19114-A).

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакологічна група. Інгібітор фосфодіестерази 5-го типу.

Фармакотерапевтична група: Препарати для лікування еректильної дисфункції. Код АТС G04B E03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Віагра⁽ є пероральним препаратом, що застосовується для лікування порушень ерекції у чоловіків. Препарат являє собою цитратну сіль силденафілу, селективний інгібітор циклічної гуанозинмоно фосфат (цГМФ) специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ 5).

Механізм дії – фізіологічний механізм ерекції статевого члена полягає у звільненні окису азоту (NO) в кавернозному тілі при сексуальній стимуляції. NO активує фермент гуанілатциклазу, що спричиняє підвищення рівня циклічного гуанозинмоно фосфату (цГМФ), розслаблення гладких м’язів кавернозного тіла і посилення припливу до них крові.

Силденафіл не має прямої розслаблюючої дії на ізольоване кавернозне тіло людини, але посилює ефективність азотного окису (NO),   пригнічуючи фосфодіестеразу типу 5 (ФДЕ 5), що відповідає за деградацію цГМФ у кавернозному тілі.

Коли при сексуальній стимуляції відбувається локальне вивільнення NO, пригнічення ФДЕ 5 силденафілом спричиняє підвищення рівня цГМФ у кавернозному тілі, у результаті чого настає розслаблення гладеньких м’язів і посилюється приплив крові до кавернозного тіла.

Застосування силденафілу у рекомендованих дозах неефективно при відсутності сексуальної стимуляції.

Дослідження in vitro продемонстрували, що силденафіл є селективним відносно ФДЕ 5. Його вплив на ФДЕ 5 сильніший, ніж інших відомих фосфодіестераз (вдесятеро сильніший, ніж ФДЕ 6, у 80 разів – ніж ФДЕ 1, у 700 разів – ніж ФДЕ 2, ФДЕ 3, ФДЕ 4, ФДЕ 7 – ФДЕ 11). Зокрема, силденафіл має у 400 разів кращу селективність відносно ФДЕ 5, ніж ФДЕ 3, цГМФ специфічної ізоформи фосфодіестерази, яка бере участь у процесах регуляції серцевих скорочень.

Порушення зору

При застосуванні силденафілу в дозі 100 мг у деяких пацієнтів через 1 год виявлено (за допомогою тесту «Farnsworth-Munsell 100») легке, мінливе порушення розрізнення кольору (синього/зеленого); через 2 год після прийому препарату ці зміни минали. Ймовірним механізмом порушення кольорового зору вважають пригнічення ФДЕ 6, яка бере участь у процесі передачі світла в сітківці. Результати дослідження in vitro показують, що ефект силденафілу на ФДЕ 6 у 10 разів поступається його активності відносно ФДЕ 5. Силденафіл не впливає на гостроту зору, контрастність сприйняття, електроретинограми, внутрішньо очний тиск або пупілометрію.

Ефективність. Ефективність силденафілу, яку оцінювали стосовно здатності препарату забезпечувати настання і збереження ерекції, достатньої для проведення статевого акту, була продемонстрована та зберігалася при тривалому застосування препарату (один рік).

У дослідженні при прийомі силденафілу у дозах 25мг 50мг 100мг   покращання ерекції відмічено у 62%, 74%, 82% відповідно. Крім поліпшення еректильної функції, аналіз     МІЕФ (міжнародний індекс еректильної функції) показав, що лікування силденафілом підвищує також оргазм і задоволення від статевого акту.

При лікуванні силденафілом покращання було відмічено у 59% хворих на цукровий діабет; у хворих, що перенесли радикальну простатектомію, – 43%, хворих з травмою спинного мозку – 83% .

Фармакокінетика. У межах рекомендованого діапазону доз фармакокінетика силденафілу є пропорційною дозі. Препарат видаляється з організму переважно шляхом біо трансформації у печінці (в основному, за участі цитохрому Р₄₅₀ 3А 4) з утворенням активного метаболіту із властивостями, подібними до силденафілу. Всмоктування. Силденафіл швидко всмоктується після вживання внутрішньо з абсолютною біодоступністю, в середьому 41% (25% - 63%). Силденафіл пригнічує ФДЕ 5 фермент in vitro до 50% при концентрації 3,5 nM. Середня концентрація в плазмі після вживання силденафілу у дозі 100 мг є приблизно 18 ng/mL або 38 nM. Максимальні концентрації, які спостерігалися в плазмі, реєструвалися через 30 - 120 хв (у середньому 60 хв) після перорального прийому натщесерце. У випадках, коли препарат приймають разом із дуже жирною їжею, швидкість всмоктування зменшується, і затримка Тmax дорівнює в середньому 60 хвилин, а зменшення Сmax - в середньому 29%, однак ступінь абсорбції не порушується (AUC знижувалась на 11 %).

Розподіл. Середній об’єм розподілу силденафілу у рівноважному стані (Vss) дорівнює 105  л, що свідчить про його проникнення у тканини. Як сильденафіл, так і його головний циркулюючий N-дисметиловий метаболіт, приблизно на 96% зв’язаний з білками плазми. Зв’язування з білками не залежить від загальних концентрацій препарату.

У здорових добровольців, які отримували силденафіл (один раз у дозі 100 мг), через 90 хв після прийому препарату в еякуляті було зареєстровано менше ніж 0,0002% речовини (у середньому 188 нг) від прийнятої дози.

Метаболізм. Силденафіл метаболізується, головним чином, ізоферментами печінки, локалізованими в мікро сомах, CYP3А 4 (головний шлях) та CYP2С 9 (другорядний шлях). Головний циркулюючий метаболіт утворюється в результаті N-диметиляції силденафілу. Цей метаболіт характеризується селективністю до ФДЕ 5, подібною до силденафілу, але його активність відносно ФДЕ 5 in vitro становить приблизно 50% від селективності вихідного препарату. Концентрації цього метаболіту в плазмі становлять приблизно 40% від відповідних концентрацій силденафілу. N-дисметиловий метаболіт метаболізується і далі, його кінцевий час на півжиття дорівнює приблизно 4 год.

Виведення. Загальний кліренс силденафілу становить 41 л/год, із кінцевим терміном на півжиття 3-5 год. При пероральному застосуванні силденафіл екскретується у вигляді метаболітів, головним чином з фекаліями (приблизно 80% прийнятої дози), і меншою мірою з сечею (приблизно 13% прийнятої дози).

Фармакокінетика у пацієнтів спеціальних груп.

Пацієнти похилого віку. Здорові добровольці похилого віку (65 років і більше) мали знижені показники кліренсу силденафілу, а концентрації силденафілу та його N-дисметилового метаболіту були приблизно на 90% більшими, ніж у здорових молодих осіб (18 - 45 років). Враховуючи вікову залежність у зв’язуванні з білками, відповідне підвищення концентрації вільного сиденафілу в плазмі становило майже 40 %.

Пацієнти з недостатністю функції нирок. У добровольців з легкою (кліренс креатині ну 50–80 мл/хв) та помірною (кліренс креатині ну 30–49 мл/хв) недостатністю функції нирок фармакокінетика силденафілу не змінювалась після його прийому внутрішньо в разовій дозі 50 мг. У добровольців з тяжкою (кліренс креатині ну ( 30 мл/хв) недостатністю функції нирок кліренс силденафілу знижувався, що призводило до збільшення AUC (100%) та C_max (88%), у порівнянні з добровольцями, такими ж за віком, які не мали порушень функції нирок. Крім того, значення AUC та Cmax для N-дисметилового метаболіту значно підвищувалися (відповідно на 200 % та 79 %) у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Пацієнти з недостатністю функції печінки. У добровольців з легким та помірним цирозом печінки (Чайлд-Пьюдж А і В) кліренс сильденафілу зменшувався, що було причиною збільшення AUC (84%) та C_max (47%), у порівнянні з такими ж добровольцями, однаковими за віком, у яких не діагностована печінкова недостатність. Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (Чайлд-Пьюдж С) не досліджувалася.

Дані до клінічних досліджень, що базувались на загальноприйнятих дослідженнях безпеки, токсичності доз, що повторюються, генотоксичності, канцерогенності та токсичного впливу на репродукцію, не показали особливого ризику для людини.

Показання для застосування.

Віагра⁽ призначається для лікування порушень ерекції, що визначаються як нездатність досягти та підтримати ерекцію статевого члена, необхідну для успішного статевого акту .

Спосіб застосування та дози. Таблетки призначені для перорального прийому. Для реалізації ефекту cилденафілу необхідне статеве збудження.

Застосування дорослими. Рекомендована доза дорослим становить 50 мг, дозу приймають за необхідності, приблизно за годину до сексуальних дій. Враховуючи ефективність і переносимість, дозу можна збільшити до 100 мг або зменшити до 25 мг. Максимальна рекомендована доза становить 100 мг. Максимальна рекомендована частота використання - один раз на добу. Активність Віагри⁽ може виявлятися через більший строк при прийомі з їжею, порівняно з прийомом натщесерце.

Застосування пацієнтами з порушеннями функції нирок. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатині ну становить 30 - 80 мл/хв) режим дозування не змінюється. Оскільки у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну < 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижений, застосування препарату потрібно починати з дози 25 мг.

Застосування пацієнтами з порушеннями функції печінки. Оскільки у пацієнтів з печінковою недостатністю кліренс силденафілу знижений, наприклад, при цирозі, застосування препарату потрібно починати з дози 25 мг.

Застосування у пацієнтів, що використовують інші види лікування. Враховуючи ступінь взаємодії у пацієнтів, що отримують супутню терапію ритонавіром, рекомендується не перевищувати максимальну одноразову дозу 25 мг силденафілу протягом 48 год. Стартова доза 25 мг повинна рекомендуватися пацієнтам, що отримують супутнє лікування інгібіторами CYP3A4 (наприклад, еритроміцин, саквінавір, кетоконазол, ітраконазол).

З метою зменшення ризику розвитку постуральної гіпотензії, слід досягти стабілізації стану пацієнтів на фоні терапії альфа-блокаторами до застосування Віагри^®. Крім того, слід розпочати призначення препарату з найменших доз.

Застосування дітьми. Віагра⁽ не показана для використання особами, молодше 18 років.

Застосування пацієнтами похилого віку. Для пацієнтів похилого віку зміна дозування не потрібна.

Побічна дія.

Побічні явища були транзиторними, легкими та помірними. Під час досліджень частота і тяжкість зростали при збільшенні дози. Природа побічних ефектів у дослідженнях з варіабельною дозою, що більше відображає рекомендований режим дозування, була подібною до досліджень фіксованою дозою. Найчастішими побічними ефектами були головний біль і припливи.

Дуже часті побічні прояви – частота понад 1/10:

Розлади нервової системи – головний біль;

Порушення з боку серцево-судинної системи – вазодилатація (припливи);

Часті – частота 1/100-1/10:

Розлади нервової системи – запаморочення;

Розлади зору – затуманення зору, підвищена чутливість до світла, хроматопсія (помірного ступеня, тразиторна, головним чином кольоровий зір);

Порушення з боку серцево-судинної системи: пальпітація (відчуття серцебиття);

Порушення з боку дихальної системи – риніт (закладеність носа);

Розлади травного тракту – диспепсія;

При використанні препарату в дозах, що перевищують рекомендовані, небажані ефекти були подібні, але виникали частіше.

Застосування силденафілу не впливало на частоту захворюваності на інфаркт міокарда та показник летальності від серцево-судинних захворювань.

У після реєстраційний період спостерігалися нетипові або мало розповсюджені реакції на фоні прийому препарату:

імунна система - реакції гіпер чутливості (включаючи шкірні висипання);

серцево-судинні – тахікардія, гіпотензія, синкопи, носові кровотечі;

травний тракт - блювання;

розлади зору - біль в очах, почервоніння очей;

репродуктивна система - пролонгована ерекція та/або пріапізм.

Протипоказання. Використання силденафілу протипоказано пацієнтам з відомою гіперчутливістю до будь-якого компонента таблетки. Оскільки силденафіл посилював гіпотензивну дію нітратів, його спільне призначення з донорами оксиду азоту (такими як, амілнітрити) або нітратами у будь-якій формі протипоказано.

Передозування.

У дослідженнях на здорових добровольцях при разовому прийомі препарату у дозах до 800  мг небажані ефекти були подібними до тих, які спостерігалися при більш низьких дозах Віагри⁽, але частота їх виникнення та ступінь тяжкості збільшувалися.

У випадках передозування треба, за необхідності, застосовувати симптоматичну терапію. Слід відмітити, що діаліз не може прискорити виведення препарату, тому що силденафіл міцно зв’язаний з білками плазми і не виводиться з сечею.

Особливості застосування.

Для діагностики порушень ерекції, визначення можливих причин захворювання та призначення адекватного лікування необхідно ретельно вивчити історію хвороби пацієнта та провести ретельні медичні обстеження.

Для ефективності дії Віагри⁽ необхідна сексуальна стимуляція.

Із сексуальною активністю пов’язаний певний ступінь ризику через з можливість серцевого нападу. Отже, перш ніж розпочати курс будь-якого лікування порушень ерекції, лікар повинен перевірити стан серцево-судинної системи пацієнта. Препарати, призначені для лікування еректильної дисфункції, не повинні застосовуватися у пацієнтів, для яких сексуальна активність небажана.

У період після впровадження препарату у широку медичну практику повідомлялося про серйозні серцево-судинні ускладнення, які за часом збігаються з прийомом силденафілу. До них належать інфаркт міокарда, раптова серцева смерть,   вентрикулярна аритмія, цереброваскулярна геморагія та транзиторна ішемічна атака. Більшість, але не всі, з цих пацієнтів мали попередні серцево-судинні фактори ризику. Переважна кількість таких випадків спостерігалася протягом або відразу після сексуального навантаження, незначна частина – через короткий період після прийому силденафілу без сексуальної активності. Інші випадки траплялися через години або дні після використання силденафілу та сексуального навантаження. Таким чином, неможливо встановити пряму залежність таких випадків з застосуванням силденафілу, сексуальним навантаженням, з супутніми серцево-судинними захворюваннями, комбінацією цих факторів або іншими факторами.

У здорових добровольців при разовому прийомі силденафілу у дозах до 100 мг не виявлено клінічно суттєвих змін ЕКГ. Середнє максимальне зниження систолічного тиску у горизонтальному положенні після перорального прийому препарату у дозі 100 мг становило 8,34 мм рт. ст. Відповідна зміна діастолічного тиску у   горизонтальному положенні становила 5,3 мм рт. ст. Нижче, ніж звичайно, але короткочасно, артеріальний тиск знижувався у пацієнтів, які одночасно приймали нітрати.

У клінічних дослідженнях силденафіл виявляв системну вазодилатуючу дію, що призводила до минущого зменшення артеріального тиску. Цей ефект має невелике значення або взагалі не призводить до будь-яких наслідків у більшості пацієнтів. Проте до призначення силденафілу лікар повинен ретельно зважувати ризик небажаних проявів вазодилатуючої дії у пацієнтів з певними супутніми захворюваннями, особливо на фоні сексуальної активності. Підвищена чутливість до вазодилататорів спостерігається у хворих із лівошлуночковою обструкцією (аортальний стеноз, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія), а також із множинними проявами системної атрофії, що зустрічається в поодиноких випадках і проявляється тяжким порушенням автономного контролю артеріального тиску.

Віагра⁽ у дозі 100 мг один раз на день при пероральному прийомі у   пацієнтів з тяжкими захворюваннями серця ( стеноз > 70% що найменше однієї коронарної артерії) знижує показники середнього систолічного тиску спокою та діастолічного тиску на 7% та 6% відповідно, порівняно з вихідним рівнем. Середній легеневий систолічний тиск знизився на 9%. Силденафіл не чинив ніякого ефекту на серцевий викид та кровотік у стенозованих коронарних артеріях, внаслідок   покращання (приблизно на 13%) аденозин-стимульованого резерву кровотоку (у коронарних артеріях з та без стенозу).

У хворих, з еректильною дисфуцією та стабільною стенокардією, які регулярно приймали антиангінальні препарати (за виключенням нітратів) та застосовували силденафіл 100 мг один раз на день внутрішньо   було відмічено збільшення тривалості тредміл-тесту (19,9 сек.; 95% довірчий інтервал 0,9-38,9 сек.) та середнього часу виконання вправи до загострення симптомів стенокардії 423,6 та 403,7 сек. порівняно з плацебо.

У пацієнтів   з супутньою артеріальною гіпертензією, які одночасно приймають два та більше антигіпертензивних препарати, силденафіл у дозі 100 мг один раз на день внутрішньо покращував ерекцію у 71%, збільшував кількість успішних сексуальних спроб у 62% Кількість побічних ефектів була однаковою порівняно з пацієнтами у інших популяціях, які приймали три та більше антигіпертензивних препаратів.    

У всіх дослідженнях з використанням інгібіторів ФДЕ 5, включаючи силденафіл, повідомлялося про неартеріальну передню ішемічну невропатію зорового нерва (NAION), що є причиною зменшення або втрати зору. Більшість цих пацієнтів мали наступні фактори ризику, як зменшене співвідношення глибина/площа («застійний диск»), вік старше 50 років, діабет, артеріальна гіпертензія, захворювання коронарних судин, гіперліпідемія і куріння. Не було встановлено жодних причинних зв’язків між застосуванням інгібіторів ФДЕ 5 і виникненням NAION. Лікар повинен попередити пацієнтів, які вже мали прояви NAION, про можливий рецидив NAION. Пацієнти повинні бути попереджені про необхідність негайного звернення до лікаря у разі раптового погіршення зору.

Силденафіл рекомендується застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно застосовують альфа-блокатори, оскільки в деяких випадках це може призвести до симптоматичної гіпотензії. Для того, щоб мінімізувати ризик розвитку постуральної гіпотензії, слід досягти стабілізації показників артеріального тиску за допомогою альфа–блокаторів до застосування силденафілу. Слід починати застосовувати силденафіл з низьких доз. Крім того, лікарі повинні розповісти пацієнтам, що робити у разі виникнення симптомів постуральної гіпотензії.

У деяких пацієнтів з вродженим пігментним ретинітом відзначені генетичні дефекти фосфодіестерази сітківки. Немає жодної інформації щодо безпеки призначення силденафілу пацієнтам з пігментним ретинітом, тому цій групі пацієнтів силденафіл слід призначати з обережністю.

У пацієнтів з віковою дегенерацією сітківки силденафіл у дозі 100 мг один раз на день внутрішньо був добре переноси мий та не чинив клінічного ефекту при досліджені зорових функцій у тестах (гострота зору, сітка Амслера, розпізнання кольору, «штучний потік світла», периметр Гамфрея та фотострес ).

Дослідження тромбоцитів людини in vitro свідчать, що силденафіл посилює антиагрегаційний ефект натрію нітропрусиду (донатора NO). Немає жодної інформації з безпеки стосовно призначення силденафілу пацієнтам зі схильністю до кровотечі або з гострою виразкою шлунка, тому цій групі пацієнтів силденафіл слід призначати з обережністю.

Препарати, призначені для лікування порушень ерекції, необхідно використовувати з обережністю пацієнтам з анатомічними деформаціями пеніса (такими як ангуляції, кавернозні фібрози або хвороба Пейроні), або пацієнтам, які мають захворювання, що можуть призвести до розвитку пріапізму (такі як серпоподібно-клітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).

Безпека та ефективність комбінацій силденафілу з іншими видами лікування для еректильної дисфункції не вивчалися, тому використовувати такі комбінації не рекомендується.

Після перорального прийому разової дози 100 мг   силденафілу не спостерігалося ніякого впливу на рухливість та морфологічні властивості сперми у здорових добровольців.

Застосування препарату під час вагітності та лактації

Віагра⁽ не призначена для застосування жінками.

Здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами. Рекомендації відсутні.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Вплив інших препаратів на силденафіл. Дослідження in vitro: метаболізм силденафілу опосередковується, головним чином, цитохромом Р 450 (CYP), а саме його ізоформами 3А 4 (основний шлях) та 2С 9 (другорядний шлях). Отже, інгібітори цих ізоферментів можуть зменшити виведення силденафілу, а індуктори цих ізоферментів можуть підвищити його виведення.

Дослідження in vivo: популяційний фармакокінетичний аналіз результатів клінічного дослідження продемонстрував зменшення кліренсу силденафілу при одночасному вживанні його з інгібіторами CYP 3А 4 (такими як кетоконазол, еритроміцин, циметидин). Циметидин (800 мг), інгібітор цитохрому Р 450 та неспецифічний інгібітор CYP3А 4, при супутньому прийомі силденафілу у дозі 50 мг здорових добровольців спричиняв збільшення його концентрації в плазмі на 56%.

Коли призначали разову дозу 100 мг Віагри⁽ з еритроміцином, специфічним інгібітором CYP 3А 4 (500 мг двічі на добу 5 днів), системна доза силденафілу (AUC) зростала на 182%. Одночасний прийом інгібітора ВІЛ-протеази саквінавіру (1200 мг тричі на добу), який також є інгібітором CYP 3А 4, призводив до збільшення Сmax силденафілу на 140%, AUC - на 210%. Віагра⁽ не впливала на фармакокінетику саквінавіру. Сильні інгібітори CYP 3А 4, такі як кетоконазол та ітраконазол, можуть виявляти більш виражені ефекти.

Одночасний прийом інгібітора ВІЛ-протеази   ритона віру, який є високо специфічним інгібітором Р 450, на стадії рівноважних концентрацій (500 мг двічі на добу) з силденафілом (100 мг одноразово) призводить до 300% збільшення (в 4 рази) максимальної концентрації C_max силденафілу і 1000% збільшенню (в 11 разів) AUC силденафілу у плазмі крові. Через 24 год концентрації силденафілу в плазмі були приблизно 200 нг/мл, у той час як при застосуванні силденафілу окремо ці концентрації становили 5 нг/мл. Це пов’язано з ритонавірзумовленими ефектами на ізоферменти Р 450. Силденафіл не впливає на фармакокінетику ритона віру. Коли доза силденафілу для суб’єктів, що отримують інгібітор CYP3A4, застосовувалася згідно з рекомендаціями, концентрація силденафілу в плазмі не перевищувала 200 нM для будь-якого пацієнта, і препарат мав добру толерантність.

Однократний прийом aнтациду (магнію гідроксиду і алюмінію гідроксиду) не впливає на біодоступність силденафілу.

Інгібітори CYP2С 9 (такі як тол бутамід, варфарин), інгібітори CYP2D6 (такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти), тіазиди і відповідні діуретики, інгібітори ангіотензин-конвертую чого ферменту і блокатори кальцієвих каналів не впливали на фармакокінетику силденафілу.

У здорових добровольців не доведений вплив азитроміцину (500 мг на добу протягом 3 днів) на AUC, C_max, T_max, швидкість виведення та період на півжиття силденафілу або його основних метаболітів.

Вплив Віагри⁽ на інші препарати. Дослідження in vitro: силденафіл є слабким інгібітором ізоформ цитохрому Р 450, а саме 1А 2, 2С 9, 2С 19, 2D6, 2Е 1 та 3А 4 (IК₅₀ ( 150 (M). При застосуванні його в рекомендованих дозах максимальна концентрація силденафілу в плазмі досягає приблизно 1 (М, отже малоймовірно, що Віагра⁽ здатна змінити виведення субстратів цих ізоферментів.

Дослідження in vivo: Силденафіл посилює гіпотензивний ефект при короткочасному і тривалому застосуванні нітратів, тому одноразове або курсове застосування донорів оксиду азоту, органічних нітратів або органічних нітритів у будь-яких формах з силденафілом протипоказане.

Коли силденафіл (25 мг, 50 мг і 100 мг) застосовувався у хворих на доброякісну гіперплазію простати одночасно з терапією (-блокатором доксазозином (4 мг і 8 мг), яка підтримувалась на стабільному рівні   простежувалося додаткове зниження артеріального тиску на 7/7 рт. ст., 9/5 рт. ст. і 8/4 рт. ст. відповідно і середні додаткові скорочення артеріального тиску 6/6 рт. ст., 11/4 рт. ст., і 4/5 рт. ст., відповідно. Коли силденафіл і доксазозин призначали одночасно пацієнтам, стійким до доксазин-терапії, спостерігалися нечасті випадки симптоматичної постуральної гіпотензії. Її ознаки включали запаморочення і порушення координації при дії світла, але не втрату свідомості. Супутнє лікування силденафілом пацієнтів, що застосовують альфа–б локаторну терапію, може призвести до виникнення симптоматичної гіпотензії у деяких пацієнтів.

Ознак суттєвої взаємодії силденафілу (50 мг) з тол бутамідом (250 мг) або варфарином (40 мг), кожен з яких метаболізується CYP2С 9, не виявлено.

Силденафіл (50 мг) не призводить до збільшення тривалості кровотечі, спричиненої ацетил саліциловою кислотою (150 мг).

Силденафіл (50 мг) не підсилював гіпотензивного ефекту алкоголю у здорових добровольців, які мали максимальний рівень алкоголю в крові 0,08% (80 мг/ дл).

Не помічено взаємодії силденафілу (100 мг) та амлодипіну у хворих на гіпертензію. Середня додаткового зниження артеріального тиску була 8 мм рт. ст. систолічного та 7 ммHg - діастолічного.

Силденафіл (100 мг) не змінює рівноважну фармакокінетику інгібіторів ВІЛ-протеаз, саквінару та ритона віру, які є інгібіторами CYP3A4.

Аналіз безпеки показав відсутність різниці в профілі побічних реакцій у пацієнтів, які приймають силденафіл окремо та з антигіпертензивними препаратами.

Умови та термін зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 º С.

Термін придатності – 5 років.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. По 1 або по 4 таблетки, вкритих оболонкою, у блістер ній упаковці, по 1 блістеру в картонній коробці.

Виробник. Пфайзер, Пі. Джі. Ем., Франція.

Адреса. Pfizer PGM, Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Pocé-sur-Cisse, France.

ВИАГРА®
табл. п/о 50 мг, № 4      

Сильденафила цитрат    50 мг
Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, opadry голубой (OY-LS-20921), opadry прозрачный (YS-2-19114-A).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: Фармакодинамика. Виагра является пероральным препаратом, который применяется для лечения нарушений эрекции у мужчин. Препарат представляет собой цитратную соль сильденафила, селективный ингибитор цГМФ специфической ФДЭ-5.
Физиологический механизм эрекции полового члена состоит в освобождении оксида азота (NO) в кавернозном теле при сексуальной стимуляции. NO активирует фермент гуанилатциклазу, что служит причиной повышения уровня цГМФ, расслабления гладких мышц кавернозного тела и усиления к ним притока крови.
Сильденафил не оказывает непосредственного релаксирующего влияния на изолированное кавернозное тело человека, однако значительно повышает эффективность NO путем угнетения ФДЭ-5, отвечающей за расщепление цГМФ в кавернозном теле. Когда при сексуальной стимуляции происходит локальное освобождение NO, угнетение ФДЭ-5 сильденафилом приводит к повышению концентрации цГМФ в кавернозном теле, вследствие чего происходит расслабление гладкой мышцы и усиливается прилив крови к кавернозному телу. Применение сильденафила в рекомендуемых дозах будет неэффективным без сексуальной стимуляции.
Исследованиями in vitro установлено, что сильденафил обладает селективностью в отношении ФДЭ5. Его влияние на ФДЭ-5 более выражено, чем в отношении других известных ФДЭ (в 10 раз сильнее, чем в отношении ФДЭ-6, в 80 раз — по сравнению с ФДЭ-1, в 700 раз — по сравнению с ФДЭ-2, ФДЭ-3, ФДЭ-4, ФДЭ-7–ФДЭ-11. В частности, сильденафил имеет в 400 раз лучшую селективность относительно ФДЭ-5, чем ФДЭ-3, цГМФ специфической изоформы ФДЭ, которая принимает участие в процессах регуляции сердечных сокращений.
Нарушение зрения.При применении сильденафила в дозе 100 мг у некоторых пациентов через 1 ч выявлено (с помощью теста «Famsworth-Munsell 100») легкое преходящее нарушение различения цвета (синего/зеленого); через 2 ч после приема препарата эти нарушения исчезают. Вероятным механизмом нарушения цветного зрения считают угнетение ФДЭ-6, которая принимает участие в процессе передачи света в сетчатке. Результаты исследования in vitrо показывают, что эффект сильденафила на ФДЭ-6 в 10 раз уступает его активности относительно ФДЭ-5. Сильденафил не влияет на остроту зрения, контрастность восприятия, электроретинограмму, внутриглазное давление или пупилометрию.
Эффективность. Эффективность сильденафила, которую оценивали относительно способности препарата обеспечивать наступление и сохранение эрекции, достаточной для проведения полового акта, была продемонстрирована и сохранялась при продолжительном применении препарата (1 год).
В исследовании при приеме сильденафила в дозах 25, 50, 100 мг улучшение эрекции наблюдалось в 62, 74, 82% соответственно. Кроме улучшения эректильной функции, анализ международного индекса эректильной функции показал, что лечение сильденафилом усиливает оргазм и чувство удовлетворения от полового акта. При лечении сильденафилом улучшение было отмечено у 59% больных сахарным диабетом; у больных, перенесших радикальную простатектомию, — 43%, у больных с травмой спинного мозга — 83%.
Фармакокинетика. В пределах рекомендованного диапазона доз фармакокинетика сильденафила пропорциональна дозе. Препарат выводится из организма преимущественно путем биотрансформации в печени (в основном при участии цитохрома P450 3A4) с образованием активного метаболита со свойствами, подобными сильденафилу.
Всасывание. Сильденафил быстро всасывается после приема внутрь с абсолютной биодоступностью в среднем 41% (25–63%). Сильденафил угнетает ФДЭ-5 фермент in vitro до 50% при концентрации 3,5 нМ. Средняя концентрация в плазме крови после употребление сильденафила в дозе 100 мг приблизительно 18 нг/мл или 38 нМ. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30–120 мин (в среднем через 60 мин) после перорального приема натощак. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 40% (в пределах 25–63%). В случае, если препарат принимают с жирной пищей, скорость всасывания снижается и время достижения максимальной концентрации в плазме крови увеличивается в среднем на 60 мин, а максимальная концентрация в плазме крови снижается в среднем на 29%, однако степень абсорбции не нарушается (AUC уменьшалась на 11%).
Распределение. Средний объем распределения сильденафила в равновесном состоянии (Vss) равняется 105 л, что свидетельствует о его проникновении в ткани. Как сильденафил, так и его главный циркулирующий N-дисметиловый метаболит, приблизительно на 96% связанный с белками плазмы крови.
Связывание с белками не зависит от общих концентраций препарата.
У здоровых добровольцев, которые получали сильденафил (1 раз в дозе 100 мг), через 90 мин после приема препарата в эякуляте было зарегистрировано ≤0,0002% вещества (в среднем 188 нг) от принятой дозы.
Метаболизм. Сильденафил метаболизируется главным образом изоферментами печени, локализованными в микросомах, CYP 3A4 (главный путь) и CYP 2C9 (второстепенный путь).
Главный циркулирующий метаболит образовывается вследствие N-диметиляции сильденафила. Этот метаболит характеризуется селективностью к ФДЭ-5, подобной силденафилу, но его активность относительно ФДЭ-5 in vitro составляет приблизительно 50% селективности исходного препарата. Концентрации этого метаболита в плазме крови составляют приблизительно 40% соответствующих концентраций сильденафила. N-дисметиловый метаболит метаболизируется и в дальшем, период его конечного полувыведения составляет приблизительно 4 ч.
Выведение. Общий клиренс сильденафила составляет 41 л/ч, период полувыведения — 3–5 ч. При пероральном применении сильденафил экскретируется в виде метаболитов, главным образом с калом (приблизительно 80% принятой дозы) и в меньшей степени — с мочой (приблизительно 13% принятой дозы).
Фармакокинетика у специальных групп пациентов.
Пациенты пожилого возраста. Здоровые добровольцы пожилого возраста (65 лет и старше) имели сниженные показатели клиренса сильденафила, а концентрации сильденафила и его N-дисметилового метаболита приблизительно на 90% выше, чем у здоровых добровольцев молодого возраста (18–45 лет). Учитывая возрастную зависимость в связывании белков, повышение концентрации свободного сильденафила в плазме составляет почти 40%.
Пациенты с недостаточностью функции почек. У добровольцев с легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и умеренно выраженной (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) недостаточностью функции почек фармакокинетика сильденафила после приема внутрь в разовой дозе 50 мг не изменялась. У добровольцев с тяжелой (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) недостаточностью функции почек клиренс сильденафила снижался, что приводило к увеличению AUC (на 100%) и повышению максимальной концентрации в крови (на 88%) по сравнению с добровольцами того же возраста без нарушений функции почек. Кроме того, значения AUC и максимальной концентрации в крови для Ν-дисметилового метаболита значительно повышались (соответственно на 200% и 79%) у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Пациенты с недостаточностью функции печени. У добровольцев с легким и умеренно выраженным циррозом печени (функциональный класс А и В по классификации Чайлд-Пью) клиренс сильденафила снижался, что приводило к увеличению AUC (на 84%) и повышению максимальной концентрации в плазме крови (на 47%) по сравнению c таковыми у добровольцев того же возраста без печеночной недостаточности. Фармакокинетику сильденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучали (класс С по Чайлд-Пью).
Результаты доклинических исследований, которые базировались на общепринятых исследованиях безопасности, токсичности доз, которые повторяются, генотоксичности, канцерогенности и токсичного влияния на репродукцию, не выявили особого риска для человека.

ПОКАЗАНИЯ: лечение нарушений эрекции, которые определяются как неспособность достичь и поддержать эрекцию полового члена, необходимую для успешного полового акта. Для эффективного действия Виагры нужно сексуальное возбуждение.

ПРИМЕНЕНИЕ: таблетки предназначены для перорального приема. Для реализации эффекта сильденафила необходимо половое возбуждение.
Применение у взрослых. Рекомендуемая доза для взрослых составляет 50 мг, которую принимают по необходимости приблизительно за 1 ч до сексуальной активности. Учитывая эффективность и переносимость, дозу можно повышать до 100 мг или снижать до 25 мг.
Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг. Максимальная рекомендуемая частота приема — 1 раз в сутки. Время проявления активности Виагры может увеличиваться при приеме с пищей по сравнению с приемом натощак.
Применение у пациентов с нарушениями функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) режим дозирования не изменяется. Поскольку у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) клиренс сильденафила снижен, применение препарата нужно начинать с дозы 25 мг.
Применение у пациентов с нарушениями функции печени. Поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью клиренс сильденафила снижен, например при циррозе, применение препарата нужно начинать с дозы 25 мг.
Применение у пациентов, которые применяют другие виды лечения. Учитывая степень взаимодействия у пациентов, которые получают сопутствующую терапию ритонавиром, рекомендуется не превышать максимальную одноразовую дозу 25 мг сильденафила на протяжении 48 ч. Стартовая доза 25 мг должна рекомендоваться пациентам, которые получают сопутствующее лечение ингибиторами CYP 3A4 (например эритромицин, саквинавир, кетоконазол, итраконазол).
С целью снижения риска развития постуральной гипотензии следует достичь стабилизации состояния пациентов на фоне терапии α-блокаторами до применения Виагры. Кроме того, назначение препарата следует начинать с более низких доз.
Применение у детей. Виагра не показана для применения лицам младше 18 лет.
Применение у пациентов пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста изменение дозирования не требуется.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: применение Виагры противопоказано пациентам с повышенной чувствительностью к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата.
Благодаря влиянию на обмен NO/цГМФ, сильденафил усиливает гипотензивное действие нитратов при их одноразовом или продолжительном применении, поэтому его одновременное применение с донаторами NO, органическими нитратами или органическими нитритами в любой форме постоянно или периодически противопоказано.
Препараты для лечения нарушений эрекции, в том числе сильденафил, не следует применять у пациентов, для которых сексуальная активность нежелательна (например пациенты с тяжелыми формами сердечно-сосудистых заболеваний, такими как нестабильная стенокардия или тяжелая сердечная недостаточность).
Прием Виагры противопоказан пациентам с потерей зрения на один глаз вследствие неартериальной передней ишемической оптической нейропатии, независимо от того, произошло ли это вследствие приема ингибитора ФДЭ-5 или нет.
Безопасность сильденафила не изучалась в таких подгруппах пациентов, и потому его применение противопоказано: пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, с артериальной гипотензией (АД ≤90/50 мм рт. ст.), с недавно перенесенным инсультом или инфарктом миокарда и с известными наследственными дегенеративными заболеваниями сетчатки, такими как пигментный ретинит (меньшая часть таких пациентов имеет генетическое заболевание ФДЭ сетчатки).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: были транзиторными, легкими или умеренно выраженными. Во время исследований частота и тяжесть побочных эффектов увеличивались при повышении дозы. Природа побочных эффектов в исследованиях с вариабельной дозой, которая в большей степени отображала рекомендованный режим дозирования, была подобной исследованиям с фиксированной дозой. Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль и приливы.
Очень частые побочные явления (1/10)
Со стороны нервной системы: головная боль.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: вазодилатация (приливы).
Частые (1/100–1/10)
Со стороны нервной сыстемы: головокружение.
Со стороны органа зрения: аномальное зрение (затуманенность зрения, повышенная чувствительность к свету), хроматопсия (умеренной степени, транзиторная, главным образом цветное зрение).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: пальпитация (ощущение сердцебиения).
Со стороны дыхательной системы: ринит (заложенность носа).
Со стороны ЖКТ: диспепсия.
При применении препарата в дозах, превышающих рекомендуемые, побочные эффекты подобны, но возникают чаще.
Применение сильденафила не влияет на частоту заболеваемости инфарктом миокарда и показатель летальности от сердечно-сосудистых заболеваний.
В послерегистрационный период наблюдались нетипичные или малораспространенные реакции на фоне приема препарата:
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (включая кожные высыпания).
Со стороны нервной системы: эпилептический приступ, рецидив эпилептического приступа.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, гипотензия, синкопе, носовые кровотечения.
Со стороны ЖКТ: рвота.
Со стороны органа зрения: боль в глазах, покраснение глаз.
Со стороны репродуктивной системы: пролонгированная эрекция и/или приапизм.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: для диагностики нарушений эрекции, определения возможных причин заболевания и назначения адекватного лечения необходимо тщательно выучить историю болезни пациента и провести тщательное медицинское обследование. Для эффективности действия Виагры необходима сексуальная стимуляция.
С сексуальной активностью связана определенная степень риска в связи с возможностью сердечного приступа. Прежде чем начать курс любого лечения нарушений эрекции, врач должен проверить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Препараты, предназначенные для лечения эректильной дисфункции, не следует применять у пациентов, для которых сексуальная активность нежелательна.
В период после внедрения препарата в широкую медицинскую практику сообщалось о серьезных сердечно-сосудистых осложнениях, которые за временем совпадают с приемом сильденафила. К ним относятся инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть, вентрикулярная аритмия, цереброваскулярная геморрагия и транзиторная ишемическая атака. Большинство из этих пациентов имели в анамнезе сердечно-сосудистые факторы риска. Преобладающее количество таких случаев наблюдалось на протяжении или сразу после сексуальной нагрузки, незначительная часть — через короткий период после приема сильденафила без сексуальной активности. Другие случаи происходили через часы или дни после использования сильденафила и сексуальной нагрузки. Таким образом, невозможно установить прямую зависимость таких случаев с применением сильденафила, сексуальной нагрузки, с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, комбинацией этих факторов или другими факторами. У здоровых добровольцев при разовом приеме сильденафила в дозах до 100 мг не выявлено клинически существенных изменений ЭКГ. Среднее максимальное снижение систолического АД в горизонтальном положении после перорального приема препарата в дозе 100 мг составляло 8,34 мм рт. ст. Соответствующее изменение диастолического АД в горизонтальном положении составляло 5,3 мм рт. ст. Ниже, чем всегда, но кратковременно, АД снижалось у пациентов, которые одновременно принимали нитраты.
В исследованиях сильденафил проявлял системное вазодилатирующее действие, которое приводило к преходящему снижению АД. Этот эффект имеет небольшое значение или вообще не приводит к каким либо последствиям у большинства пациентов. Тем не менее при назначении сильденафила врач должен тщательно взвешивать риск побочных проявлений вазодилатирующего действия препарата у пациентов с определенными сопутствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности. Повышенная чувствительность к вазодилататорам наблюдается у больных с левожелудочковой обструкцией (аортальный стеноз, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия), а также с множественными проявлениями системной атрофии, которые отмечаются в единичных случаях и проявляются тяжелыми нарушениями вегетативного контроля АД.
Виагра в дозе 100 мг 1 раз в сутки при пероральном приеме у пациентов с тяжелыми заболеваниями сердца (стеноз 70% как минимум одной коронарной артерии) снижает показатели среднего систолического АД покоя и диастолического АД на 7% и 6% соответственно по сравнению с исходным уровнем. Среднее легочное систолическое давление снижается на 9%. Сильденафил не оказывает никакого эффекта на сердечный выброс и кровоток в стенозированных коронарных артериях вследствие улучшения (приблизительно на 13%) аденозин-стимулированного резерва кровотока (в коронарных артериях с и без стеноза).
У больных с эректильной дисфункцией и стабильной стенокардией, которые регулярно принимали антиангинальные препараты (за исключением нитратов) и применяли сильденафил 100 мг 1 раз в сутки внутрь, было отмечено увеличение продолжительности тредмил-теста (19,9 с; 95% доверительный интервал 0,9–38,9 с) и среднего времени выполнения упражнения до обострения симптомов стенокардии 423,6 и 403,7 с по сравнению с плацебо.
У пациентов с сопутствующей АГ, которые одновременно принимают 2 и более антигипертензивних препарата, сильденафил в дозе 100 мг 1 раз в сутки внутрь улучшал эрекцию на 71%, увеличивал количество успешных сексуальных попыток на 62%. Количество побочных эффектов было одинаковым по сравнению с пациентами в других популяциях, которые принимали 3 и более антигипертензивных препаратов.
Во всех исследованиях с использованием ингибиторов ФДЭ-5, включая сильденафил, сообщалось о неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва (NAION), что является причиной снижения или потери зрения. Большинство этих пациентов имели такие факторы риска, как уменьшенное соотношение глубина/площадь («застойный диск»), возраст старше 50 лет, сахарный диабет, АГ, заболевание коронарных сосудов, гиперлипидемия и курение. Не было установлено причинных связей между применением ингибиторов ФДЭ-5 и возникновением NAION. Врач должен предупредить пациентов, которые уже имели проявления NAION, о возможном рецидиве NAION. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае внезапного ухудшения зрения.
У пациентов с возрастной дегенерацией сетчатки сильденафил в дозе 100 мг 1 раз в сутки внутрь переносился хорошо и не вызывал клинического эффекта при исследовании зрительных функций в тестах (острота зрения, сетка Амслера, распознание цвета, «искусственный поток света», периметрия по Гамфрею и фотостресс).
Сильденафил рекомендуется применять с осторожностью пациентам, которые одновременно применяют α-адреноблокаторы, поскольку в некоторых случаях это может привести к симптоматической гипотензии. Для того чтобы минимизировать риск развития постуральной гипотензии, следует достичь стабилизации показателей АД с помощью α-блокаторов до применения сильденафила. Следует начинать применять сильденафил с низких доз. Кроме того, врачи должны рассказать пациентам, что делать в случае возникновения симптомов постуральной гипотензии.
У некоторых пациентов с врожденным пигментным ретинитом отмечены генетические дефекты ФДЭ сетчатки. Нет никакой информации относительно безопасности назначения сильденафила пациентам с пигментным ретинитом, поэтому этой группе пациентов сильденафил следует назначать с осторожностью.
Исследование тромбоцитов человека in vitro свидетельствуют, что сильденафил усиливает антиагрегационный эффект натрия нитропруссида (донатора NO). Нет ни одной информации о безопасности относительно назначения сильденафила пациентам со склонностью к кровотечению или с острой язвой желудка, поэтому этой группе пациентов сильденафил следует назначать с осторожностью.
Препараты, предназначенные для лечения нарушений эрекции, необходимо применять с осторожностью у пациентов с анатомическими деформациями пениса (такими как ангуляции, кавернозные фиброзы или болезнь Пейрони) или пациентам с заболеваниями, которые могут привести к развитию приапизма (такие как серповидноклеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).
Безопасность и эффективность комбинаций сильденафила с другими видами лечения эректильной дисфункции не изучались, поэтому использовать такие комбинации не рекомендуется.
После перорального приема разовой дозы 100 мг сильденафила не наблюдалось никакого влияния на подвижность и морфологические свойства сперматозоидов у здоровых добровольцев.
О внезапном снижении и потере слуха сообщалось в незначительном количестве случаев в постмаркетинговых исследованиях при применении ингибиторов ФДЭ-5, включая сильденафил.
Большая часть этих пациентов имели факторы риска для внезапного снижение или потери слуха. Причинных связей применения ингибиторов ФДЭ-5 и внезапного снижения и потери слуха у пациентов не установлено. В случае внезапного снижение и потери слуха пациентам следует рекомендовать прекратить применение сильденафила и немедленно проконсультироваться с врачом.
Период беременности и кормления грудью. Виагра не предназначена для применения у женщин.
Дети. Виагра не показана для использования лицами младше 18 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводили. Поскольку во время клинических исследований сильденафила наблюдались головокружение и нарушение зрения, пациенты должны знать свою реакцию на прием Виагры, прежде чем управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: Влияние других препаратов на сильденафил.
Исследования in vitro: метаболизм сильденафила опосредуется главным образом цитохромом Р450 (CYP), в частности его изоформами ЗА4 (основной путь) и 2С9 (второстепенный путь). Таким образом, ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить элиминацию сильденафила, индукторы этих ферментов могут увеличить его выведение.
Исследования in vivo: популяционный фармакокинетический анализ результатов клинического исследования продемонстрировал снижение клиренса сильденафила при одновременном применении его с ингибиторами CYP 3A4 (такими как кетоконазол, эритромицин, циметидин). Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP 3A4 при одновременном назначении здоровым добровольцам в дозе 50 мг вызывал повышение концентрации сильденафила в плазме крови на 56%. В случае применения Виагры в дозе 100 мг одновременно с эритромицином, специфическим ингибитором CYP 3A4 (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней), наблюдалось увеличение AUC сильденафила на 182%.
Одновременное назначение ингибитора ВИЧ–протеазы саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки), который является также ингибитором CYP 3A4 и сильденафила приводило к повышению максимальной концентрации сильденафила в сыворотке крови на 140% и к увеличению AUC на 210%. Виагра не влияет на фармакокинетику саквинавира. Сильные ингибиторы CYP 3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, проявляют более выраженное действие.
Одновременный прием ритонавира — ингибитора протеазы ВИЧ, который является высокоспецифическим ингибитором Р450, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки) с сильденафилом (100 мг однократно) приводит к повышению до 300% (в 4 раза) максимальной концентрации сильденафила в сыворотке крови и к увеличению на 1000% (в 11 раз) AUC сильденафила в плазме крови. Через 24 ч концентрация сильденафила в плазме крови составляла приблизительно 200 нг/мл, тогда как в случае приема только сильденафила его концентрация составляла 5 нг/мл. Это обусловлено влиянием ритонавира на изоферменты Р450. Сильденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира. Когда доза сильденафила для субъектов, которые получают ингибитор CYP 3A4, применялась согласно рекомендациям, концентрация сильденафила в плазме крови не превышала 200 нМ для любого пациента, и препарат имел хорошую толерантность.
Однократный прием антацида (гидроксид магния/гидроксид алюминия) не влияет на биодоступность сильденафила.
Ингибиторы CYP 2C9 (такие как толбутамид, варфарин), ингибиторы CYP 2D6 (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазидные и тиазидоподобные диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, не влияли на фармакокинетику сильденафила.
У здоровых добровольцев не доказано влияние приема азитромицина (500 мг/сут на протяжении 3 дней) на AUC, максимальную концентрацию в крови и время ее достижения, клиренс и период полувыведения сильденафила и его основных метаболитов.
Влияние Виагры на другие препараты.
Исследования in vitro: cильденафил является слабым ингибитором изоформ цитохрома Р450, а именно изоферментов 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4 (IK50 150 μМ). В случае применения его в рекомендуемых дозах максимальная концентрация сильденафила в плазме крови достигает около 1 μМ, потому маловероятно, что Виагра способна изменить фармакокинетику субстратов этих изоферментов.
Исследования in vivo: сильденафил усиливает гипотензивный эффект при кратковременном и продолжительном применении нитратов, поэтому одноразовое или курсовое применения донаторов NO, органических нитратов или органических нитритов в любых формах с сильденафилом противопоказано.
Когда сильденафил (25; 50 и 100 мг) применялся у больных с доброкачественной гиперплазией простаты одновременно с терапией α-блокатором доксазозином (4 и 8 мг), которая поддерживалась на стабильном уровне, прослеживалось дополнительное снижение АД на 7/7 рт. ст., 9/5 рт. ст. и 8/4 рт. ст. соответственно и средние дополнительные сокращения АД 6/6 рт. ст., 11/4 рт. ст. и 4/5 рт. ст. соответственно. Когда сильденафил и доксазозин назначали одновременно пациентам, стойким к доксазозин-терапии, наблюдались нечастые случаи симптоматической постуральной гипотензии. Ее признаками являются головокружение и нарушение координации при действии света, но без потери сознания. Сопутствующее лечение сильденафилом пациентов, которые применяют α-адреноблокаторную терапию, может привести к возникновению симптоматической гипотензии у некоторых пациентов.
Признаков существенного взаимодействия сильденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), каждый из которых метаболизируется CYP 2C9, не выявлено.
Сильденафил (100 мг) не изменяет равновесное состояние фармакокинетики ингибиторов ВИЧ-протеазы, саквинара и ритонавира, которые являются ингибиторами CYP 3A4.
Сильденафил (50 мг) не приводит к увеличению продолжительности кровотечения, вызванного ацетилсалициловой кислотой (150 мг).
Сильденафил (50 мг) не усиливал гипотензивного эффекта алкоголя у здоровых добровольцев, которые имели максимальный уровень алкоголя в крови 0,08% (80 мг/дл).
Не отмечено взаимодействия сильденафила (100 мг) и амлодипина у больных с АГ. Среднее дополнительное снижение систолического АД — 8 мм рт. ст. и 7 мм рт. ст. — диастолического.
Анализ безопасности показал отсутствие отличия в профиле побочных реакций у пациентов, принимающих сильденафил как монотерапию и сочетанно с антигипертензивными препаратами.

ПЕРЕДОЗИРОВКА: в исследованиях на здоровых добровольцах при однократном приеме препарата в дозах до 800 мг побочные эффекты были подобны тем, которые наблюдались при приеме Виагры в более низких дозах, но частота их развития и степень тяжести повышались. В случае передозировки нужно, по необходимости, провести поддерживающую терапию. Диализ не ускоряет элиминацию препарата, поскольку сильденафил прочно связывается с белками плазмы крови и не выводится с мочой.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при температуре до 25 °С.