Зіаген - інструкція для медичного застосування

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування лікарського засобу

ЗІАГЕН™

(ZIAGEN™)

Склад:

діюча речовина: абакавір;

1 мл розчину орального містить 20 мг абакавіру (у формі абакавіру сульфату);

допоміжні речовини: сорбіт (Е 420), сахарин натрію, натрію цитрат, кислота лимонна безводна, метилпарагідроксибензоат (Е 218), пропілпарагідроксибензоат (Е 216), пропіленгліколь, ароматизатор полуничний штучний, ароматизатор банановий штучний, кислота хлористоводнева та/або розчин натрію гідроксиду, вода очищена.

Лікарська форма. Розчин оральний.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий або злегка опалесціюючий жовтуватий розчин з фруктовим запахом.

Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати для системного застосування. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТХ J05A F06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Абакавір належить до групи нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ) та є потужним інгібітором ВІЛ-1 і ВІЛ-2, включаючи ВІЛ-1 ізоляти зі зниженою чутливістю до зидовудину, ламівудину, залцитабіну, диданозину або невірапіну. У клітині абакавір перетворюється на активний метаболіт карбовір трифосфат, головним механізмом дії якого є гальмування зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), у результаті чого порушується необхідний зв’язок у ланцюжку вірусної ДНК та припиняється її реплікація. В дослідженнях in vitro противірусна дія абакавіру не була антагоністичною при сумісному застосуванні з НІЗТ диданозином, емтрицитабіном, ламівудином, ставудином, тенофовіром, залцитабіном, зидовудином,  ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (ННІЗТ) невірапіном або інгібітором протеази (ІП) ампренавіром.

Резистентність in vitro.

Абакавіррезистентні ізоляти ВІЛ-1 були обрані in vitro та їх пов’язують зі специфічними генетичними змінами у ділянці кодонів зворотної транскриптази (ЗТ) (кодони M184V, K65R, L74V та Y115F). Вірусна резистентність до абакавіру розвивається достатньо повільно in vitro, потребуючи низки мутацій для клінічно значущого росту ЕС₅₀ у порівнянні з диким типом вірусу.

Резистентність in vivo (терапія пацієнтів, які раніше не отримували лікування). Демонстрація ефективності Зіагену в основному базується на дослідженнях, що були проведені в режимі призначення двічі на добу на попередньо нелікованих пацієнтах, які отримували комбіновану терапію.

Ізоляти від більшості пацієнтів з досвідом вірологічної недостатності при режимі з абакавіром в основних клінічних дослідженнях показали відсутність  пов’язаних з НІЗТ змін порівняно з фоном (45%) або відбором тільки M184V або M184I (45%). Загальна частота відбору M184V або M184I була високою (54%), менше за звичайну була при відборі L74V (5%), K65R (1%) та Y115F (1%). Включення зидовудину в режим застосування дало змогу встановити зниження частоти L74V та K65R відбору в присутності абакавіру (з зидовудином 0/40, без зидовудину 15/192, 8%).

Таблиця 1

Лікування	Абакавір + Комбівір1	Абакавір + ламівудин + ННІЗТ	Абакавір + ламівудин + ПІ (або  ПІ/ритонавір)	Всього
Кількість суб’єктів	282	1094	909	2285
Кількість вірологічних невдач лікування	43	90	158	291
Кількість генотипів при лікуванні	40 (100%)	51 (100%)2	141 (100%)	232 (100%)
K65R	0	1 (2%)	2 (1%)	3 (1%)
L74V	0	9 (18%)	3 (2%)	12 (5%)
Y115F	0	2 (4%)	0	2 (1%)
M184V/I	34 (85%)	22 (43%)	70 (50%)	126 (54%)
TAMs3	3 (8%)	2 (4%)	4 (3%)	9 (4%)

Примітки:

1. Комбівір є фіксованою дозовою комбінацією ламівудину та зидовудину.

2. Включає три невірологічні невдачі лікування та чотири непідтверджені вірологічні невдачі лікування.

3. Кількість суб’єктів з ³1 мутацій резистентності до аналогів тимідину (TAMs).

TAMs потрібно відібрати, якщо аналоги тимідину пов’язані з абакавіром. У метааналізі 6 клінічних досліджень TAMs не були відібрані на режимах застосування абакавіру без зидовудину (0/127), але були відібрані на режимах застосування абакавіру та аналога тимідину – зидовудину (22/86, 26%).

Резистентність in vivo (терапія пацієнтів, які раніше отримували лікування).

Клінічно значуще зниження чутливості до абакавіру було продемонстровано у клінічних ізолятів пацієнтів з неконтрольованою реплікацією вірусу, які раніше отримували лікування та були резистентними до інших нуклеозидних інгібіторів. У метааналізі 5 клінічних досліджень, в яких абакавір додавали для підсилення терапії, з 166 осіб 123 (74%) мали M184V/I, 50 (30%) мали T215Y/F, 45 (27%) мали M41L, 30 (18%) мали K70R та 25 (15%) мали D67N.  K65R не було,  L74V, а також Y115F зустрічались нечасто (≤3%). Регресійне моделювання прогностичних змін генотипу (скориговане щодо основного рівня кількості ВІЛ-1 РНК [вРНК] в плазмі крові, кількості клітин CD4+,  кількості та тривалості попереднього антиретровірусного лікування) показало, що наявність 3 чи більше мутацій, зв’язаних з резистентністю до НІЗТ, асоціювалися зі зниженою відповіддю на тижні 4 (p=0,015) або 4 чи більше мутації - на середині тижня 24 (p≤0,012).  В доповнення до наведеної інформації 69-й додатковий комплекс мутації Q151M, який зазвичай визначають в комбінації з A62V, V75I, F77L та F116Y, призводить до високого рівня резистентності до абакавіру.  

Таблиця 2

Базовий рівень мутації зворотної транскриптази	Тиждень 4 (n = 166)
	n	Медіана змін вРНК (log10 копій/мл)	Відсоток  <400 копій/мл вРНК
Мутацій немає	15	-0,96	40%
M184V єдина	75	-0,74	64%
Одна із НІЗТ мутацій	82	-0,72	65%
Будь-яка з двох пов’язаних з НІЗТ мутацій	22	-0,82	32%
Будь-яка з трьох пов’язаних з НІЗТ мутацій	19	-0,30	5%
Будь-яка з чотирьох пов’язаних з НІЗТ мутацій	28	-0,07	11%

Фенотипічна резистентність та перехресна резистентність.

Фенотипічна резистентність до абакавіру потребує M184V з принаймні однією іншою відібраною за абакавіром мутацією або M184V з множинними TAMs. Фенотипічна  перехресна резистентність до інших НІЗТ з одиничною мутацією M184V або M184I є обмеженою. Зидовудин, диданозин, ставудин та тенофовір зберігають свою антиретровірусну активність  щодо таких ВІЛ-1 варіантів. Наявність M184V із K65R призводить до зростання перехресної резистентності між абакавіром, тенофовіром, диданозином та ламівудином, а також M184V разом з L74V призводить до перехресної резистентності між абакавіром, диданозином та ламівудином. Наявність M184V із Y115F спричиняє зростання перехресної резистентності між абакавіром та ламівудином. Відповідне застосування абакавіру можливе з урахуванням наявної резистентності.

Перехресна резистентність між абакавіром та антиретровірусами інших класів (наприклад ІП та ННІЗТ) маловірогідна.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Абакавір швидко та добре всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, і його абсолютна біодоступність при пероральному прийомі у дорослих становить 83 %. Максимум концентрації у сироватці крові досягається через   1,5 години після прийому таблеток і через годину – після прийому розчину для перорального застосування. Площа під кривою «концентрація-час» для таблеток та розчину для перорального застосування є однаковою. При прийомі таблеток абакавіру у дозі 600 мг на добу максимум концентрації становить приблизно 3 мкг/мл і площа під кривою «концентрація-час» (AUC) з 12-годинним інтервалом прийому – 6 мкг/год/мл. Максимальна концентрація після прийому розчину для перорального застосування є трохи вищою, ніж після прийому таблеток. Застосування абакавіру під час їди сповільнює час появи піку його концентрації в сироватці, але не впливає на загальну концентрацію  його в плазмі крові. Тому Зіаген можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Абакавір вільно проникає у різні тканини організму. За даними клінічних досліджень, у хворих, інфікованих ВІЛ, абакавір добре проникає у цереброспінальну рідину. Середнє співвідношення рівнів абакавіру у цереброспінальній рідині та сироватці крові становить приблизно 30-44 %. При застосуванні у терапевтичних дозах рівень зв’язування з білками – приблизно 49 %.

Метаболізм. Абакавір піддається первинному метаболізму у печінці, менш ніж 2 %  прийнятої дози виводиться у незміненому стані нирками. Головними метаболітами є 5’-карбонова кислота та 5’-глюкуронід, перетворення яких відбувається за допомогою алкогольдегідрогенази або шляхом глюкуронізації.

Виведення. Середній час напіввиведення абакавіру становить 1,5 години. Суттєвої акумуляції після багаторазового прийому абакавіру у дозі 300 мг 2 рази на добу не відбувається. Метаболіти та абакавір у незміненому стані у кількості приблизно 83 % прийнятої дози виводяться нирками, решта – з фекаліями.

Фармакокінетика у пацієнтів з нирковою недостатністю. Абакавір первинно метаболізується печінкою, приблизно 2% незміненого абакавіру виводиться нирками. Фармакокінетика абакавіру у пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності така сама, як у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Тому не потрібно знижувати дозу абакавіру пацієнтам з нирковою недостатністю. На основі обмеженого досвіду Зіаген не слід застосовувати для лікування пацієнтів з кінцевою стадією захворювань нирок.

Канцерогенез. За даними дослідження канцерогенезу на мишах і щурах, при пероральному застосуванні абакавіру спостерігалося збільшення випадків появи злоякісних і доброякісних пухлин. Злоякісні пухлини виникали у препуційних залозах самця та залозах клітора самки, а також у печінці, сечовому міхурі, лімфатичних вузлах і під шкірою у самок щурів.

У більшості випадків ці пухлини виникали при застосуванні найвищих доз абакавіру – 330 мг/кг/добу у мишей та 600 мг/кг/добу у щурів. Ці дози еквівалентні рівню, що у 24-32 рази перевищує рівень системного розподілу препарату у людини. Винятком є розвиток пухлин у препуційних залозах, що виникають при застосуванні дози 110 мг/кг. Це у 6 разів перевищує рівень системного розподілу препарату у людини. Структурного аналогу цих залоз у людини немає. Хоча канцерогенний потенціал препарату у людини невідомий, ці дані дають можливість вважати, що потенційна клінічна користь від застосування препарату переважає канцерогенний ризик у людини.

Дослідження на тваринах. При введенні абакавіру щурам та мишам протягом 2 років спостерігали легкий ступінь дегенерації міокарда. Еквівалентні системні експозиції були від 7 до 24 разів більші за очікувану системну експозицію в організмі людини. Не встановлено клінічної значущості цих даних.  

Клінічні характеристики.

Показання.

Зіаген призначають у складі комбінованої антиретровірусної терапії для лікування ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до абакавіру або до будь-якого іншого компонента препарату. Помірна або тяжка печінкова недостатність.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Згідно з експериментальними даними in vitro та загальновідомими механізмами метаболізму абакавіру, потенціал щодо опосередкованих Р450 взаємодій з іншими лікарськими засобами у абакавіру низький. Р450 не грає основної ролі в метаболізмі абакавіру, в свою чергу, абакавір не пригнічує метаболізм, опосередкований ферментом CYP3A4 системи цитохрому Р450. Було доведено, що in vitro абакавір у клінічно значущих концентраціях також не пригнічує ферменти CYP3A4, CYP2C9 або CYP2D6. Під час клінічних досліджень індукції печінкового метаболізму не спостерігалось, тому потенційна можливість взаємодії з іншими інгібіторами антиретровірусних протеаз та іншими препаратами, в метаболізмі яких беруть участь більшість ферментів Р450, є малою. За даними клінічних досліджень було доведено, що клінічно значущої взаємодії між абакавіром, зидовудином і ламівудином не існує.

Потенційні індуктори ферментів, такі як рифампіцин, фенобарбітал та фенітоїн, можуть через їх дію на уридиндифосфат-глюкуронілтрансферазу слабко знизити концентрацію абакавіру в плазмі крові.

Етанол. Метаболізм абакавіру змінюється під впливом етанолу – збільшується площа під кривою «концентрація-час» приблизно на 41 %. Ці показники не вважають клінічно значущими. Абакавір не впливає на метаболізм етанолу.

Метадон. За даними фармакокінетичного дослідження, одночасне застосування 600 мг абакавіру 2 рази на добу та метадону на 35 % зменшувало максимальну концентрацію абакавіру та на годину затримувало час її досягнення, але площа під кривою «концентрація-час» залишалась незміненою. Зміни фармакокінетики абакавіру не є клінічно значущими. За даними цього дослідження абакавір збільшував середній системний кліренс метадону на 22 %. У зв’язку з цим не можна виключити індукцію ферментів, що метаболізують лікарські засоби. Пацієнти, які знаходяться на лікуванні метадоном, повинні бути під пильним спостереженням щодо симптомів відміни, які проявляються при дозуванні. В цьому випадку може бути потрібна повторна корекція дози метадону.

Ретиноїди. Компоненти ретиноїду елімінуються за допомогою алкогольдегідрогенази. Взаємодія з абакавіром можлива, але вона не вивчалась.

Рибавірин. Оскільки абакавір та рибавірин мають однакові шляхи фосфорилювання, вважається, що між цими препаратами можлива внутрішньоклітинна взаємодія, яка може спричинити зменшення внутрішньоклітинних фосфорильованих метаболітів рибавірину і, як потенційний наслідок, зменшення шансів отримати стійку вірусологічну відповідь у хворих, інфікованих вірусом гепатиту С, при їх лікуванні пегільованим інтерфероном з рибавірином. В медичній літературі існують суперечливі клінічні дані щодо поєднаного застосування абакавіру та рибавірину.  Деякі з них дають змогу припустити, що пацієнти, коінфіковані ВІЛ та вірусом гепатиту С, які отримують антиретровірусну терапію, що містить абакавір, мають ризик отримати знижену відповідь на лікування пегільованим інтерфероном/рибавірином. При сумісному застосуванні цих двох препаратів слід дотримуватись обережності.

Особливості застосування.

Абакавір пов’язаний з високим ризиком реакцій гіперчутливості (РГЧ) (див. розділ «Побічні реакції»), які характеризуються пропасницею та/або висипанням з іншими симптомами, що свідчать про поліорганні ураження. РГЧ спостерігали при застосуванні абакавіру, деякі з них можуть бути загрозливими для життя, у рідкісних випадках при невідповідному лікуванні – летальними.

Ризик виникнення  РГЧ на абакавір вищий у пацієнтів з позитивним статусом щодо HLA B*5701 алелі. Але є повідомлення (з меншою частотою) про РГЧ на абакавір у пацієнтів, які не є носіями цієї алелі.

Тому потрібно дотримуватись таких рекомендацій:

- Потрібно задокументувати HLA B*5701 статус перед початком лікування абакавіром кожному хворому на ВІЛ незалежно від його расової приналежності.

- Ніколи не слід призначити лікування Зіагеном пацієнтам з  позитивним HLA B*5701 статусом; а також пацієнтам з негативним HLA B*5701 статусом, у яких була підозра на  РГЧ на абакавір при застосуванні інших лікарських засобів, що містять абакавір (таких як Ківекса, Тризивір, Тріумек).

- Застосування Зіагену слід негайно припинити, навіть за відсутності у пацієнтів HLA B*5701 алелі, при підозрі на РГЧ. Затримка припинення лікування після початку розвитку гіперчутливості може призвести до станів, що загрожують життю.

- Після припинення лікування Зіагеном через підозру на реакцію гіперчутливості, лікування Зіагеном або будь-яким іншим лікарським засобом, що містить абакавір (таким як Ківекса, Тризивір, Тріумек), ніколи не можна поновлювати.

- Незалежно від наявності у пацієнтів HLA B*5701 алелі, якщо лікування лікарським засобом, що містить абакавір, було припинено за будь-яких причин та виникає необхідність у його поновленні, слід ретельно вивчити причини, що спонукали до припинення цього лікування, та впевнитись у тому, що це не було пов’язано з реакцією гіперчутливості. Якщо реакцію гіперчутливості не можна виключити, лікування Зіагеном або будь-яким іншим лікарським засобом, що містить абакавір (таким як Ківекса, Тризивір, Тріумек), не можна поновлювати.

- Результатом поновлення лікування абакавіром після реакції гіперчутливості є швидке повернення симптомів протягом годин. Це повернення зазвичай є більш тяжким, ніж первинна реакція, і може включати артеріальну гіпотензію, що загрожує життю, та смерть.

- З метою попередження повторного прийому Зіагену пацієнтам з підозрою на гіперчутливість до препарату таблетки або розчин оральний, що залишились, необхідно утилізувати.

- Пацієнтів потрібно проінформувати про необхідність витягнути з упаковки препарату та прочитати цю інструкцію та спеціальну «Попереджувальну карту», а також тримати останню весь час при собі.

Клінічні прояви реакцій гіперчутливості на абакавір

Реакції гіперчутливості на абакавір добре вивчені протягом клінічних досліджень та післяреєстраційного застосування. Симптоми зазвичай з’являються в перші шість тижнів (середній час початку – 11 діб) від початку лікування абакавіром, хоча ці реакції можуть з’являтися в будь-який час протягом лікування.

Майже всі випадки реакції гіперчутливості включають пропасницю та/або висипання. Інші симптоми та ознаки, які спостерігають як частину РГЧ на абакавір, детально описані в розділі «Побічні реакції», включаючи респіраторні та гастроентерологічні симптоми. Важливо, що такі симптоми можуть призводити до помилкового діагностування захворювань дихальних шляхів (пневмонія, бронхіт, фарингіт) або гастроентеритів, замість реакції гіперчутливості.

Симптоми, пов’язані із реакцією гіперчутливості, погіршуються при продовженні терапії і можуть бути загрозливими для життя. Після припинення терапії абакавіром ці симптоми зазвичай минають.

В рідкісних випадках, коли пацієнти припиняли лікування абакавіром з приводу інших причин, що не пов’язані з симптомами РГЧ, також спостерігались реакції, що були загрожуючими для життя, що виникали протягом години після поновлення лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Поновлення лікування абакавіром таких пацієнтів можливе лише за умови, що медична допомога буде надана вчасно у разі необхідності.

Лактоацидоз

Повідомлялось про випадки лактоацидозу, зазвичай асоційованих з гепатомегалією та стеатозом печінки, при застосуванні нуклеозидних аналогів. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість).

Лактоацидоз спричиняє високу смертність та може бути пов’язаним з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз виникає зазвичай після кількох або більше місяців лікування.

У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного ацидозу/лактоацидозу, прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз лікування нуклеозидними аналогами слід припинити.

З обережністю слід призначати аналоги нуклеозидів для лікування будь-яких пацієнтів (особливо жінок з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та стеатозу печінки (включаючи деякі медичні препарати та алкоголь). Особливий ризик становлять пацієнти, коінфіковані гепатитом С та які лікуються альфа-інтерфероном та рибавірином.

За пацієнтами, які мають підвищений ризик, необхідне ретельне спостереження.

Порушення функцій мітохондрій

In vitro та in vivo дослідження продемонстрували, що нуклеозидні та нуклеотидні аналоги спричиняють різного ступеня мітохондріальні порушення. Були повідомлення про випадки мітохондріальних дисфункцій у ВІЛ-негативних немовлят, які піддались впливу нуклеозидних інгібіторів у внутрішньоутробному та/або постнатальному періоді. Головні побічні реакції, про які повідомлялося - це гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є транзиторними. Були деякі повідомлення про неврологічні порушення (артеріальна гіпертонія, судоми, порушення поведінки), що виникали після застосування препарату відстрочено. Чи є неврологічні порушення транзиторними або постійними на сьогодні невідомо. Будь-яка дитина, на яку мали вплив нуклеозидні та нуклеотидні аналоги у внутрішньоутробному періоді, навіть ВІЛ-негативна, повинна знаходитись під подальшим клінічним та лабораторним спостереженням та повинна бути обстежена щодо можливої мітохондріальної дисфункції у разі появи відповідних ознак та симптомів. Ці дані не впливають на сучасні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів вагітним для попередження вертикальної трансмісії ВІЛ.

Ліподистрофія

Комбінована антиретровірусна терапія асоціюється з перерозподілом жирових відкладень на тілі (ліподистрофія) у пацієнтів з ВІЛ-хворобою. Довготривалі наслідки цих явищ дотепер невідомі. Механізм вивчений недостатньо. Очікується наявність зв’язку між вісцеральним ліпоматозом, інгібіторами протеаз (ІП), ліпоатрофією та нуклеозидними інгібіторами зворотньої транскриптази (НІЗТ). Збільшений ризик ліподистрофії асоціюється з індивідуальними факторами, такими як старший вік та факторами, що залежать від медикаментів, такими як триваліше антиретровірусне лікування та асоційовані метаболічні порушення. Клінічне обстеження повинно включати виявлення фізикальних ознак жирового перерозподілу. Слід вимірювати натще рівень сироваткових ліпідів та глюкози крові. Ліпідні порушення слід корегувати згідно з клінічним станом (див. розділ «Побічні реакції»).

Панкреатит

Були повідомлення про випадки панкреатиту, але причинний взаємозв’язок із лікуванням абакавіром не визначений.

Потрійна нуклеозидна терапія

У пацієнтів з високим вірусним навантаженням (понад 100000 копій/мл) вибір потрійної комбінованої терапії, що включає абакавір, ламівудин та зидовудин, вимагає спеціального обговорення. Були повідомлення про високий рівень вірологічної недостатності та появи резистентності на ранній стадії при комбінованому лікуванні абакавіром, тенофовір дизопроксил фумаратом та ламівудином у режимі лікування 1 раз на день.

Захворювання печінки

Безпека та ефективність Зіагену для лікування пацієнтів із суттєвими захворюваннями печінки не встановлені. Зіаген протипоказаний для лікування пацієнтів з помірним та тяжким ступенем печінкової недостатності (див. розділ «Протипоказання»).

У пацієнтів, які мали порушення функції печінки до лікування, включаючи хронічні, активні гепатити, збільшується частота виникнення порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, і вони повинні знаходитись під наглядом згідно з існуючими стандартними рекомендаціями. У разі появи ознак прогресування хвороби печінки у таких пацієнтів слід вирішити питання про перерву в лікуванні або його припинення.

Було проведено фармакокінетичне дослідження з залученням пацієнтів із легким ступенем печінкової недостатності. Однак надати певні рекомендації щодо зменшення доз неможливо, оскільки існує суттєва варіабельність експозиції препарату у цій групі пацієнтів. Дані щодо клінічної безпеки застосування абакавіру хворим з печінковою недостатністю дуже обмежені. У зв’язку з потенційним збільшенням експозиції (AUC) абакавіру у деяких хворих, за ними необхідне ретельне спостереження. Даних щодо застосування препарату для лікування хворих з помірним та тяжким ступенем печінкової недостатності немає. Очікується, що у таких пацієнтів концентрація абакавіру в плазмі крові суттєво збільшується.

Пацієнти, коінфіковані  хронічним гепатитом В та С.

Пацієнти з хронічним гепатитом В та С, які лікуються комбінацією антиретровірусних препаратів, мають підвищений ризик тяжких та потенційно летальних печінкових побічних реакцій. У разі сумісного застосування з антивірусними препаратами для лікування гепатитів В і С слід звернутись до Інструкції з медичного застосування цих препаратів.

При сумісному застосуванні абакавіру та рибавірину слід дотримуватись обережності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Захворювання нирок

Зіаген не слід застосовувати для лікування пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності.

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування комбінацією антиретровірусних препаратів може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію, яка може призвести до тяжкого клінічного стану або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців лікування комбінованими антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища необхідно без затримки дослідити та розпочати їх лікування у разі потреби. У становленні імунного відновлення також повідомлялось про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса), хоча їх початок є більш варіабельним та можливий через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз

Хоча його етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшений індекс маси тіла), були повідомлення про випадки остеонекрозу у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-хворобою та тривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнти повинні бути проінструктовані, що у разі появи у них болю в суглобах, ригідності суглобів або труднощів при русі, їм слід звернутись за консультацією до лікаря.

Опортуністичні інфекції

У пацієнтів, які лікуються Зіагеном або будь-якими іншими антиретровірусними препаратами, можуть виникати опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому пацієнти повинні зали     шатися під пильним клінічним наглядом лікарів, які мають досвід лікування ВІЛ-асоційованих захворювань.

Передача інфекції

В той час, як ефективна супресія вірусу за допомогою антиретровірусної терапії суттєво зменшує ризик передачі ВІЛ через статевий контакт, ризик не може бути виключений. Запобіжні заходи для попередження передачі інфекції повинні застосовуватися згідно національних рекомендацій.

Інфаркт міокарда

Обсерваційні дослідження показали асоціацію між інфарктом міокарда та застосуванням абакавіру. Ці дослідження проводились, головним чином, за участю пацієнтів із досвідом застосування антиретровірусних препаратів. За даними цих досліджень було зареєстровано обмежену кількість випадків інфаркту міокарда і не можна було виключити незначне збільшення ризику. Загалом наявні дані обсерваційних та рандомізованих клінічних досліджень є недостатніми для того, щоб підтвердити або відкинути причинний взаємозв’язок між лікуванням абакавіром та ризиком виникнення інфаркту міокарда. На сьогодні не існує встановленого біологічного механізму щодо пояснення потенційного збільшення ризику. У разі застосування Зіагену слід вживати заходів для мінімізації всіх можливих факторів ризику (таких як куріння, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).

Допоміжні речовини

Зіаген у формі розчину орального містить сорбітол. Якщо застосовувати препарат  згідно з рекомендаціями, кожні 15 мл препарату містять приблизно 5 г сорбітолу. Пацієнти з рідкою вродженою непереносимістю фруктози не повинні застосовувати цей препарат. Сорбітол може мати легкий проносний ефект. Калорійність сорбітолу складає 2,6 ккал/г.

Препарат також містить метилпарагідроксибензоат та пропілпарагідроксибензоат, що можуть спричинити алергічну реакцію (можливо, відстрочену).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Як правило, при прийнятті рішення про використання антиретровірусних агентів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і для зниження ризику вертикальної передачі ВІЛ новонародженому, беруть до уваги дані, отримані у дослідженнях на тваринах, а також клінічний досвід застосування  вагітним жінкам.

Дані досліджень абакавіру на тваринах вказують на ембріотоксичність у щурів, але не у кролів. Абакавір виявляє канцерогенні властивості на тваринних моделях. Клінічна значущість цих результатів не є відомою. Встановлено трансплацентарну проникність абакавіру та/або його метаболітів в організмі людини.

У вагітних жінок, які отримували абакавір протягом першого триместру вагітності у більше ніж 800 випадків, а також у жінок, які отримували абакавір протягом другого і третього триместрів вагітності у понад 1000 випадків, отримані дані вказують на відсутність вроджених вад і фетальних/неонатальних ефектів. Враховуючі ці дані, малоймовірно, що існує ризик вроджених вад у людини.

Мітохондріальні дисфункції: нуклеотидні та нуклеозидні аналоги in vitro та in vivo спричиняють ушкодження мітохондрій.  Були повідомлення про порушення функцій мітохондрій у ВІЛ-негативних новонароджених і немовлят, матері яких застосовували нуклеозидні аналоги під час вагітності або в постнатальному періоді (див. розділ «Особливості застосування»).

Лактація. Абакавір та його метаболіти екскретуються у молоко щурів. Абакавір також виділяється з грудним молоком у людини. Немає даних щодо безпеки застосування абакавіру дітям віком до 3 місяців. Тому жінкам не рекомендується годувати дітей грудним молоком, якщо вони перебувають на лікуванні абакавіром. Додатково ВІЛ-інфікованим жінкам рекомендують за будь-яких обставин відмовитися від годування груддю з метою уникнення передачі ВІЛ-інфекції дітям.

Фертильність. За даними досліджень на тваринах не було виявлено ознак впливу абакавіру на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Спеціальних досліджень впливу абакавіру на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось.

Спосіб застосування та дози.

Лікування цим препаратом проводить лише лікар, який має досвід лікування хворих на ВІЛ-інфекцію.

Перед початком лікування абакавіром скринінг на носійство HLA B*5701 алелі потрібно провести у будь-якого ВІЛ-інфікованого пацієнта незалежно від його расової приналежності (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосовувати абакавір пацієнтам, які є носіями HLA B*5701 алелі, не можна.

Препарат приймають незалежно від прийому їжі.

Також існує форма Зіагену у таблетках.

Дорослі та діти (з масою тіла від 25 кг): рекомендованою добовою дозою Зіагену є 600 мг (30 мл), яку можна приймати по 300 мг (15 мл) 2 рази на добу або 600 мг (30 мл) 1 раз на добу.  

Діти (з масою тіла до 25 кг).

Діти віком від 1 року: рекомендована разова доза становить 8 мг/кг двічі на добу або 16 мг/кг 1 раз на добу, максимальна добова доза - 600 мг (30 мл).

Діти віком від 3 місяців до 1 року: рекомендована разова доза становить 8 мг/кг двічі на добу. Якщо дворазове застосування препарату не є можливим, слід розглянути однократне  застосування  в дозі 16 мг/кг/добу. Слід мати на увазі, що дані стосовно застосування препарату 1 раз на добу є дуже обмеженими для цієї вікової групи.

Діти віком до 3 місяців: досвід застосування дітям віком до 3 місяців обмежений.

При переході на однократне застосування з двократного слід прийняти однократну дозу (як вказано вище) приблизно через 12 годин застосування останньої дози при двократному застосуванні, а потім продовжувати застосування рекомендованої для однократного застосування дози кожні 24 години.  Якщо режим лікування змінюють з одноразового на дворазове застосування на добу, лікування рекомендованою для двократного застосування дозою абакавіру (як вказано вище) розпочинають приблизно через 24 години після застосування останньої дози при однократному застосуванні.

Ниркова недостатність

При застосуванні Зіагену пацієнтам з нирковою недостатністю корекції дози не потрібно. Проте Зіаген не рекомендований пацієнтам з термінальною стадією захворювань нирок.

Печінкова недостатність

Абакавір метаболізується головним чином у печінці. Не потрібно корекції дозування пацієнтам зі слабким ступенем печінкової недостатності. Відсутні дані щодо пацієнтів з помірним ступенем печінкової недостатності, тому застосування абакавіру цій групі пацієнтів не рекомендується, за винятком випадків з обгрунтованою необхідністю. Якщо абакавір застосовують для лікування пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності, необхідне пильне спостереження за безпекою та, якщо можливо, проведення моніторингу рівнів абакавіру у плазмі крові.

Для лікування пацієнтів з помірним та тяжким ступенем печінкової недостатності Зіаген протипоказаний.

Пацієнти літнього віку

На даний час немає даних щодо фармакокінетики абакавіру у пацієнтів віком понад 65 років.

Діти.

Дані про безпеку застосування абакавіру дітям віком до 3 місяців відсутні. Застосовується для лікування дітей віком від 3 місяців.

 

Передозування.

Під час клінічних досліджень застосовувалась одноразова доза Зіагену до 1200 мг і добова доза до 1800 мг. Жодних додаткових побічних ефектів при цьому не спостерігалось, крім тих, що перераховані при застосуванні нормальних доз. Ефект від прийому більших доз невідомий. У разі передозування пацієнт має перебувати під ретельним наглядом для виявлення симптомів токсичності (див. розділ «Побічні реакції»), при необхідності слід застосовувати стандартну підтримуючу терапію. Чи може бути абакавір видалений за допомогою перитонеального або гемодіалізу, невідомо.

Побічні реакції.

Для багатьох побічних реакцій залишається нез’ясованим, пов’язані вони з прийомом Зіагену чи з широким спектром інших препаратів, які застосовуються для лікування ВІЛ-інфекцій, або є результатом захворювання.

Багато з наведених нижче симптомів (нудота, блювання, діарея, пропасниця, загальмованість, висипання) виникають часто як складова частина реакції гіперчутливості на абакавір. Тому хворих з будь-якими з цих симптомів необхідно ретельно обстежити на наявність у них реакцій гіперчутливості (див. розділ «Особливості застосування»). Існують поодинокі повідомлення про випадки поліморфної еритеми, синдрому Стівенса-Джонсона і токсичного епідермального некролізу, якщо не можна було виключити наявність реакції гіперчутливості до абакавіру. У таких випадках застосування препарату, що містить абакавір, слід повністю припинити.

Більшість побічних реакцій, наведених нижче, не обмежують лікування. Частота виникнення побічних ефектів класифікується за такою схемою: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000).

З боку метаболізму і травлення

Часто: анорексія, гіперлактатемія.

Рідко: лактоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нервової системи

Часто: головний біль.

З боку травного тракту

Часто: нудота, блювання, діарея.

Рідко: панкреатит, хоча причинний взаємозв’язок його з прийомом абакавіру не встановлений.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Часто: висипання (без системних симптомів).

Дуже рідко: поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

Загальні розлади

Часто: пропасниця, загальмованість, відчуття втоми.

Опис деяких побічних реакцій

Гіперчутливість (див. також розділ «Особливості застосування»)

Ознаки та симптоми реакцій гіперчутливості наведені нижче. Повідомлення про ці реакції були отримані у ході клінічних досліджень або під час післяліцензійного застосування.

Ті, що виникали з частотою понад 10 %, виділені у тексті жирним шрифтом.

Хоча зазвичай реакції гіперчутливості майже у всіх пацієнтів супроводжуються пропасницею та/або появою висипання (макулопапульозного або у вигляді кропив’янки), виникали такі реакції і без висипання та температури. Інші основні симптоми включали гастроентерологічні, респіраторні або системні симптоми, такі як загальмованість та нездужання.    

З боку шкіри: висипання (зазвичай макулопапульозне або у вигляді кропив’янки).

З боку травного тракту: нудота, блювання, діарея, біль у черевній порожнині, виразки у роті.

З боку дихальної системи: задишка, кашель, біль у горлі, дистрес-синдром у дорослих, дихальна недостатність, зміни при рентгенологічному досліджені грудної порожнини (головним чином інфільтрати, що можуть бути локалізованими).

Інші прояви: пропасниця, загальмованість, нездужання, набряк, лімфаденопатія, артеріальна гіпотензія, кон’юнктивіт, анафілаксія.

З боку нервової системи: головний біль, парестезії.

Гематологічні реакції: лімфопенія.

З боку печінки/підшлункової залози: підвищення вище нормального рівня показників функціональних печінкових тестів, гепатит, печінкова недостатність.

З боку кістково-м’язової системи: міалгія, поодинокі випадки міолізу, артралгія, підвищення рівня креатинфосфокінази.

З боку сечовидільної системи: підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність.

Симптоми, які пов’язані з РГЧ, погіршуються при продовженні лікування, можуть бути загрозливими для життя та іноді призводити до летальних наслідків.

Результатом поновлення лікування абакавіром після реакції гіперчутливості є швидке повернення симптомів протягом годин. Це повернення зазвичай є більш тяжким, ніж первинна реакція, і може включати артеріальну гіпотензію, що загрожує життю, та смерть. Подібні реакції також нечасто спостерігають після поновлення лікування абакавіром пацієнтів, у яких був тільки один з основних симптомів гіперчутливості (див. вище) перед припиненням застосування абакавіру, а також у дуже рідкісних випадках спостерігали у пацієнтів, які поновлювали лікування без попередніх симптомів РГЧ (наприклад у пацієнтів, яких раніше вважали толерантними до абакавіру).

Лактоацидоз

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялось про випадки розвитку лактоацидозу, інколи з летальним наслідком, асоційованого з тяжкою гепатомегалією та стеатозом печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Ліподистрофія

Застосування комбінованої антиретровірусної терапії у ВІЛ-інфікованих пацієнтів асоціюється з перерозподілом жирових відкладень на тілі (ліподистрофією), включаючи зменшення жирових відкладень на кінцівках та обличчі, збільшення інтраабдомінального та вісцерального жиру, гіпертрофію молочних залоз та дорсоцервікальне жирове відкладення (горб бізона).

Порушення метаболізму

Комбінована антиреровірусна терапія асоціюється з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування комбінованими антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію. У становленні імунного відновлення також повідомлялось про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса), хоча їх початок є більш варіабельним та можливий через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів з загальновідомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-хворобою або тривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цих випадків невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Зміни лабораторних показників

За даними контрольованих клінічних досліджень, зміни у лабораторних показниках виникали нечасто, без суттєвої різниці у частоті їх виникнення між групою пацієнтів, які лікувались Зіагеном, і контрольною групою.

Діти

У клінічному досліджені ARROW (COL 105677) було залучено 1206 ВІЛ-інфікованих дітей віком від 3 років до 17 років, 669 з яких отримували абакавір та ламівудин однократно або двократно на добу. Додаткових нюансів щодо безпеки у пацієнтів дитячого віку при однократному чи двократному прийомі на добу в порівнянні з дорослими виявлено не було.

 

Термін придатності. 2 роки. Після першого відкриття флакона – 2 місяці.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 240 мл розчину у флаконі з поліетилену високої щільності з кришкою, що забезпечує захист від відкривання дітьми. По 1 флакону з дозуючим шприцом та адаптером для шприца у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.  ГлаксоСмітКляйн Інк., Канада/

                  GlaxoSmithKline Inс., Canada.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

ГлаксоСмітКляйн Інк., 7333 Міссіссога Роад, Міссіссога, Онтаріо, L5N 6L4, Канада/

GlaxoSmithKline Inс., 7333 Mississauga Road, Mississauga, Ontario, L5N 6L4, Canada.

ЗИАГЕН (ZIAGEN)
abacavir
Представительство: ГлаксоСмитКляйн		Владелец регистрационного удостоверения: GLAXO GROUP, Ltd. произведено GLAXO WELLCOME OPERATIONS,
код ATX: J05AF06
Форма выпуска, состав и упаковка Таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые, с выдавленным знаком "GX 623" с одной стороны.   1 таб. абакавира сульфат 351 мг,  что соответствует содержанию абакавира 300 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолат, магния стеарат, кремний коллоидный безводный. Состав оболочки: Opadry желтый YS-1-12789-A (метилгидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид (Е171), триацетин, железа оксид желтый (Е172), полисорбат 80). 10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные. Раствор для приема внутрь 5 мл абакавир (в форме сульфата) 100 мг Вспомогательные вещества: сорбитол, натрия сахарин, натрия цитрат, лимонная кислота, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, пропиленгликоль, ароматизаторы с запахом банана и клубники, вода очищенная. 240 мл - флаконы (1) в комплекте с дозирующим шприцем и адаптером для шприца - пачки картонные. Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ Регистрационные №№: таб., покр. оболочкой, 300 мг: 60 шт. - П №011612/01, 17.03.06 р-р д/приема внутрь 100 мг/5 мл: фл. 240 мл в компл. с дозир. шприцем и адаптером - П №011612/02, 15.07.05
Фармакологическое действие Противовирусный препарат, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы. Является мощным избирательным ингибитором ВИЧ-1 и ВИЧ-2, включая изоляты ВИЧ- 1 со сниженной чувствительностью к зидовудину, ламивудину, зальцитабину, диданозину и невирапину. Абакавир метаболизируется внутриклеточно до активного соединения карбовир-5'-трифосфата (карбовир-ТФ). Исследования in vitro показали, что механизм действия абакавира на ВИЧ заключается в ингибировании обратной транскриптазы этого вируса, которое приводит к обрыву цепи РНК и прекращению репликации вируса. In vitro наблюдается синергизм при применении абакавира в комбинации с невирапином и зидовудином. В комбинациях с диданозином, зальцитабином, ламивудином и ставудином наблюдается аддитивное действие. Было проведено исследование, в котором участвовали 20 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших абакавир в дозе 300 мг 2 раза/сут. После однократного приема 300 мг абакавира перед 24-часовым периодом взятия проб крови геометрическое среднее значение конечного внутриклеточного T1/2 для карбовира-трифосфата в равновесном состоянии составило 20.6 ч, тогда как геометрическое среднее значение T1/2 из плазмы составлял 2.6 ч. Предполагается, что сходная внутриклеточная фармакокинетика имеет место и после приема абакавира в дозе 600 мг 1 раз/сут . Эти данные служат основанием для приема абакавира в дозе 600 мг 1 раз/сут при лечении ВИЧ-инфекции. В исследовниях in vitro обнаружены резистентные к абакавиру изоляты ВИЧ-1; эта резистентность обусловлена генотипическими изменениями в определенной кодонной области обратной транскриптазы (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115 F). Резистентность ВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo развивается относительно медленно, и для 8-кратного повышения IC50 относительно дикого вируса, которое может быть клинически значимым, требуются множественные мутации. Изоляты, резистентные к абакавиру, могут обладать сниженной чувствительностью к ламивудину, зальцитабину и/или диданозину, но сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину. Развитие перекрестной резистентности между абакавиром и ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно. Неэффективность начальной терапии абакавиром, ламивудином и зидовудином обусловлена главным образом мутацией только M184V, что предполагает возможность успешной терапии второй линии. Клинические исследования показали, что лечение Зиагеном в комбинации с зидовудином и ламивудином приводит к значимому и стойкому снижению концентрации вируса и соответствующему увеличению числа клеток CD4+ у взрослых и детей. Показано, что у пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты комбинация абакавир-ламивудин-зидовудин дала примерно такой же противовирусный эффект, как комбинация индинавир-ламивудин-зидовудин. Вторичный анализ данных о пациентах с исходной концентрацией РНК ВИЧ-1 более 100 000 копий/мл показал, что у пациентов, получавших комбинацию с индинавиром, противовирусный эффект был более выраженным. У пациентов с исходной концентрацией РНК ВИЧ-1 менее 100 000 копий/мл противовирусный эффект обеих комбинаций был сходным. Показано, что у ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты, Зиаген (в составе комбинированной терапии с ламивудином и эфавирензом) при приеме в дозе 600 мг 1 раз/сут был не менее эффективным, чем при приеме по 300 мг 2 раза/сут. У всех пациентов с отсутствием вирусологического ответа (подтвержденное число копий РНК ВИЧ-1 >50 в 1 мл) был проведен генотипический анализ. Общая частота отсутствия вирусологического ответа была низкой в группах, получавших абакавир 1 или 2 раза/сут (10% и 8% соответственно). Следует отметить также, что генотипирование было ограничено теми пробами плазмы, в которых концентрация РНК ВИЧ-1 составляла >500 копий в 1 мл. Вследствие этих причин объем выборки оказался небольшим, и поэтому невозможно сделать твердое заключение о различиях в частоте мутаций, возникших в группе больных, принимавших абакавир 1 раз/сут (600 мг) и в группе, принимавшкй препарат 2 раза/сут (по 300 мг). Самые частые мутации, связанные с лечением нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ( M184V или M184I) касались 184-го аминокислотного остатка обратной транскриптазы. Второй по частоте мутацией была L74V. Мутации Y115 F и K65R встречались редко. У детей, получавших интенсивную антиретровирусную терапию, был отмечен умеренный, но стойкий противовирусный эффект комбинации абакавир+ламивудин+зидовудин. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что добавление Зиагена к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы приносит пациентам дополнительную пользу в плане снижения концентрации вируса и увеличения числа клеток CD4+. Степень этого благоприятного воздействия зависит от характера и продолжительности предшествующей терапии, которая может приводить к перекрестному отбору штаммов ВИЧ, резистентных к абакавиру. Абакавир проникает в цереброспинальную жидкость и снижает содержание РНК ВИЧ-1 в ЦНС. В комбинации с другими антиретровирусными препаратами он может играть определенную роль в предотвращении обусловленных ВИЧ-инфекцией неврологических осложнений. Фармакокинетика Всасывание После приема препарата внутрь абакавир быстро и хорошо абсорбируется из ЖКТ. У взрослых абсолютная биодоступность абакавира после приема внутрь составляет 83%. Сmax отмечается в среднем через 1.5 ч после приема таблеток и через 1 ч после приема раствора. Нет различий в величине AUC для таблеток и для раствора для приема внутрь. При назначении таблеток по 300 мг 2 раза/сут Сssmax составляет около 3 мкг/мл, а AUC0-12 равна приблизительно 6 мкг×ч/мл (AUC0-24 равна примерно 12 мкг×ч/мл. При назначении раствора для приема внутрь Сmax несколько выше чем при назначении таблеток. Пища замедляет всасывание абакавира и снижает Сmax, но не влияет на AUC, поэтому Зиаген можно принимать независимо от приема пищи. Распределение После в/в введения абакавир легко проникает в ткани: кажущийся Vd составляет около 0.8 л/кг. Исследования, в которых участвовали ВИЧ-инфицированные пациенты, показали, что абакавир хорошо проникает в спинномозговую жидкость; соотношение его AUC в спинномозговой жидкости к AUC в плазме составляло 30-44%. В исследовании фармакокинетики фазы I изучали проникновение абакавира в спинномозговую жидкость после приема 300 мг этого препарата 2 раза/сут. Средняя концентрация абакавира в спинномозговой жидкости через 1.5 ч после приема препарата составляла 0.14 мкг/мл. Последующее исследование фармакокинетики показало, что после приема абакавира в дозе 600 мг 2 раза/сут его концентрация в спинномозговой жидкости возрастала с течением времени от примерно 0.13 мкг/мл через 0.5-1 ч после приема дозы до примерно 0.74 мкг/мл спустя 3-4 ч. Cmax могут достигаться не ранее чем через 4 ч, но, тем не менее, измеренные концентрации в 9 раз превышали IС50 абакавира, которая составляла 0.08 мкг/мл или 0.26 мкМ. Исследования связывания абакавира с белками плазмы in vitro показали, что в терапевтических концентрациях он обладает низкой или средней (около 49%) способностью связываться с белками плазмы человека. Это свидетельствует о низкой вероятности лекарственного взаимодействия, обусловленного вытеснением одного препарата другим из участков связывания с белками плазмы. После многократного приема внутрь абакавира в дозе 300 мг 2 раза/сут не наблюдается значимой кумуляции этого препарата. Метаболизм Абакавир метаболизируется главным образом в печени. Главными путями метаболизма абакавира у человека является его биотрансформация под действием фермента алкогольдегидрогеназы и глюкуронизация, в результате которых образуются 5'-карбоновая кислота и 5'-глюкуронид, составляющие около 66% введенной дозы. Эти метаболиты выводятся с мочой. Выведение Средний T1/2 абакавира составляет примерно 1.5 ч. Элиминация абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени и последующего выведения метаболитов преимущественно с мочой. В виде неизмененного вещества с мочой выводится менее 2% дозы. На долю метаболитов и неизмененного абакавира в моче приходится около 83% введенной дозы, оставшаяся часть выводится с калом. Фармакокинетика в особых клинических случаях У пациентов с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC абакавира была больше в среднем в 1.89 раза, а T1/2 - в 1.58 раза. Легкое нарушение функции печени не влияло на AUC метаболитов абакавира. Вместе с тем, у таких пациентов снижалась скорость образования и элиминации метаболитов. Для достижения терапевтичекого диапазона концентраций абакавира в крови, который определяется у пациентов без нарушения функции печени, пациенты с легкими нарушениями функции печени должны принимать по 200 мг абакавира 2 раза/ сут. Фармакокинетика абакавира у пациентов с умеренно выраженными и тяжелыми нарушениями функции печени не изучена. Фармакокинетика абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности сходна с фармакокинетикой у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек дозу абакавира снижать не требуется. У детей после приема внутрь Зиагена в форме раствора абакавир быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. В целом, фармакокинетические параметры абакавира у детей сходны с таковыми у взрослых, но у детей несколько больше вариабельность его концентраций в плазме. Рекомендуемая доза абакавира для детей от 3 мес до 12 лет составляет 8 мг/кг массы тела 2 раза/сут. Эта доза обеспечивает у детей несколько более высокие средние концентрации абакавира в плазме, благодаря чему у большинства детей достигаются терапевтические концентрации, эквивалентные таковым у взрослых, принимающих по 300 мг абакавира 2 раза/сут. В настоящее время нет данных, на основании которых можно было бы рекомендовать применение Зиагена у младенцев в возрасте до 3 мес. Имеющиеся ограниченные данные свидетельствуют о том, что при введении новорожденным в первые 30 дней жизни абакавира в дозе 2 мг/кг наблюдается такая же или большая AUC , как при введении этого препарата более старшим детям в дозе 8 мг/кг. У пациентов старше 65 лет фармакокинетика абакавира не изучена. При лечении пациентов пожилого возраста следует учитывать, что у них чаще имеет место снижение функции печени, почек и сердца, что они страдают многими сопутствующими заболеваниями и принимают большое число других препаратов, помимо антиретровирусных средств. Показания - лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии). Режим дозирования Зиаген можно принимать независимо от приема пищи. Зиаген в форме раствора для приема внутрь предназначен для применения у детей и пациентов, которым трудно глотать таблетки. Назначать Зиаген должны специалисты, имеющие опыт лечения ВИЧ-инфекции. Взрослые подростки старше 12 лет: рекомендуемая доза Зиагена составляет 600 мг/сут в 1 прием (2 таблетки по 300 мг) или по 300 мг 2 раза/сут (по 1 таб. 300 мг). Дети в возрасте от 3 месяцев до 12 лет: рекомендуемая доза составляет 8 мг/кг 2 раза/сут, но не более 600 мг/сут. Пациентам с нарушением функции почек дозу Зиагена снижать не требуется. Для пациентов с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) доза Зиагена составляет 200 мг 2 раза/сут. С целью снижения дозы этим пациентам следует назначать раствор Зиагена для приема внутрь. Побочное действие Реакция гиперчувствительности В клинических исследованиях реакция гиперчувствительности развивалась приблизительно у 4% пациентов, принимавших абакавир, и в редких случаях приводила к летальному исходу. Реакция гиперчувствительности проявлялась симптомами, которые свидетельствовали о полиорганных/системных поражениях. В большинстве случаев одним из проявлений синдрома гиперчувствительности являлась лихорадка и/или сыпь (обычно макуло-папулезная или уртикарная), однако реакция гиперчувствительности может не сопровождаться этими симптомами. Симптомы обычно развиваются в течение первых 6 недель лечения препаратом (в среднем через 11 дней после начала лечения). Дерматологические реакции: ≥10% - сыпь (макуло-папулезная или уртикарная). Со стороны пищеварительной системы: ≥10% - тошнота, рвота, диарея, боли в животе, повышение показателей функциональных печеночных проб, изъязвления слизистой оболочки полости рта, нарушение функции печени. Со стороны дыхательной системы: ≥10% - одышка, боли в горле, кашель. Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: ≥10% - головная боль, парестезии. Со стороны системы кроветворения: ≥10% - лимфопения. Со стороны костно-мышечной системы: ≥10% - миалгии; редко - миолиз, артралгии, повышение уровня КФК. Со стороны мочевыделительной системы: ≥10% - повышение уровня креатинина, нарушение функции почек. Прочие: ≥10% - лихорадка, быстрая утомляемость, общее недомогание, отеки, лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилактические реакции. У некоторых пациентов реакция гиперчувствительности первоначально расценивалась как заболевания органов дыхания (пневмония, бронхит, фарингит), гриппоподобные заболевания, гастроэнтерит или реакция на другие лекарственные препараты. Несвоевременная диагностика синдрома гиперчувствительности приводила к продолжению или возобновлению лечения абакавиром, что вызывало развитие еще более тяжелой реакции гиперчувствительности или летальный исход. Поэтому при появлении симптомов этих заболеваний следует учитывать возможность развития реакции гиперчувствительности. Если вероятность реакции гиперчувствительности не исключена, терапия Зиагеном не должна возобновляться. Симптомы гиперчувствительности усиливаются при продолжении терапии абакавиром и обычно исчезают после отмены препарата. Факторы риска, предрасполагающие к развитию реакции гиперчувствительности или определяющие их тяжесть, не установлены. Возобновление терапии абакавиром после развития реакции гиперчувствительности приводит к быстрому (в течение несколько часов) возвращению симптомов. Рецидив реакции гиперчувствительности может протекать более тяжело, чем первоначальный эпизод, и может сопровождаться угрожающей жизни артериальной гипотензией и летальным исходом. В случае развития реакции гиперчувствительности на абакавир препарат должен быть отменен, и его никогда нельзя назначать в последующем. Другие побочные эффекты, которые могут быть связаны с приемом Зиагена (большинство из них не требовали отмены препарата) Со стороны обмена веществ: часто - анорексия, гиперлактатемия; редко - лактоацидоз, иногда с летальным исходом, обычно в сочетании с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени (был отмечен при применении аналогов нуклеозидов). Со стороны ЦНС: часто - головная боль. Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея; редко - случаи панкреатита, однако связь с приемом абакавира не установлена. Аллергические реакции: часто - сыпь (без системных симптомов); очень редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Прочие: лихорадка, сонливость, утомляемость; случаи ацидоза, В клинических исследованиях изменения лабораторных показателей наблюдались редко; не отмечалось существенных различий в частоте изменения лабораторных показателей между пациентами основной и контрольной групп. Противопоказания - умеренное или тяжелое нарушение функции печени; - повышенная чувствительность к компонентам препарата. Беременность и лактация В настоящее время данных о безопасности применения Зиагена при беременности не имеется . Учитывая результаты экспериментальных исследований влияния абакавира на репродуктивную систему у животных, Зиаген можно назначать при беременности только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает возможный риск для плода. Имеются сообщения о небольших транзиторных повышениях уровня сывороточного лактата, что может быть обусловлено дисфункцией митохондрий у новорожденных и младенцев, подвергавшихся in utero или перинатально воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Клиническая значимость транзиторного повышения уровня сывороточного лактата не известна. Имеются также очень редкие сообщения о задержке развития, судорожных припадках и других неврологических нарушениях. Следует отметить, однако отсутствие подтверждения причинно-следственной связи между такими нарушениями и in utero или перинатальным воздействием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Эти данные не требуют коррекции современных рекомендаций, касающихся использования антиретровирусных препаратов при беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ. Предполагается, что абакавир и его метаболиты выделяются с грудным молоком у человека. В настоящее время данные о безопасности применения абакавира для младенцев в возрасте до 3 месяцев отсутствуют. Некоторые специалисты для предотвращения передачи ВИЧ рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не кормить ребенка грудью. При необходимости применения Зиагена в период лактации грудное вскармливание не рекомендуется. В экспериментальных исследованиях показано, что абакавир и его метаболиты выделяются с грудным молоком у лактирующих крыс. Особые указания Гиперчувствительность Реакции гиперчувствительности проявляются симптомами, которые свидетельствуют о полиорганных поражениях. В большинстве случаев одним из проявлений синдрома гиперчувствительности является лихорадка и/или сыпь. К другим симптомам реакции гиперчувствительности могут относиться общее недомогание, быстрая утомляемость, нарушения со стороны ЖКТ (такие как тошнота, рвота, диарея, боли в животе), нарушения со стороны дыхательной системы (такие как одышка, кашель, боли в горле). Реакция гиперчувствительности может развиваться на любом этапе лечения Зиагеном, но обычно проявляется в течение первых 6 недель от начала приема препарата. При продолжении лечения симптомы усиливаются, что может угрожать жизни пациента. При отмене Зиагена симптомы гиперчувствительности, как правило, проходили. При появлении симптомов гиперчувствительности пациент должен немедленно обратиться к врачу. При подтверждении диагноза реакции гиперчувствительности Зиаген необходимо немедленно отменить. В случае развития реакции гиперчувствительности к абакавиру Зиагена или другой препарат, содержащий абакавир, никогда нельзя назначать в последующем, т.к. наиболее тяжелые симптомы (в т.ч. угрожающая жизни артериальная гипотензия), возобновляются в течение нескольких часов и могут привести к летальному исходу. Для своевременной диагностики реакций гиперчувствительности и сведения к минимуму риска развития угрожающей жизни артериальной гипотензии необходимо отменить прием Зиагена при подозрении на реакции гиперчувствительности, даже в тех случаях, когда не исключена возможность другого диагноза (например заболеваний органов дыхания, гриппоподобных заболеваний, гастроэнтерита или реакций на другие лекарственные препараты). Терапия Зиагеном не должна возобновляться, даже если симптомы вновь появляются при приеме других лекарственных препаратов. В упаковку Зиагена вкладывается специальная карточка для пациентов с информацией о реакциях гиперчувствительности. Пациент должен вернуть врачу все использованные таблетки Зиагена, чтобы избежать их случайного приема в будущем. Прекращение терапии Зиагеном. Если терапия Зиагеном была приостановлена и принимается решение о ее продолжении, необходимо тщательно проанализировать причины отмены препарата, чтобы исключить возможность проявления симптомов гиперчувствительности. Пациенты, которые прекратили прием Зиагена в связи с побочными эффектами или заболеваниями, перед возобновлением терапии должны проконсультироваться с врачом. Если не исключены симптомы гиперчувствительности, терапия Зиагеном или любыми лекарственными препаратами, содержащими абакавир не должна возобновляться. Имеются отдельные сообщения о развитии реакции гиперчувствительности после возобновления приема Зиагена, когда временной отмене препарата предшествовал только один основной симптом (например, сыпь, лихорадка или нарушения со стороны пищеварительной системы). В тех случаях, когда у пациентов, временно прекративших прием Зиагена, диагноз гиперчувствительности не подтвержден (присутствует один симптом), рекомендуется: рассмотреть вероятность того, что отмене препарата предшествовала реакция гиперчувствительности; оценить соотношение риска и возможного терапевтического эффекта возобновления терапии Зиагеном; если принято решение возобновить терапию Зиагеном, следует проводить ее в соответствующем медицинском учреждении. Очень редко сообщалось о реакциях гиперчувствительности, развивавшихся после возобновления терапии Зиагеном у пациентов без явных предшествующих симптомов гиперчувствительности. В ряде случаев документальные данные были недостаточными. Клиническое значение этих сообщений не установлено. Если принято решение о возобновлении терапии Зиагеном, пациент должен иметь возможность получить срочную медицинскую помощь. Врач должен сообщить пациенту о возможной реакции гиперчувствительности к абакавиру, которая может проявляться симптомами, угрожающими жизни или приводящими к летальному исходу; если у пациента отмечаются симптомы, которые могут быть связаны с реакцией гиперчувствительности, он должен немедленно обратиться к врачу; пациентам с гиперчувствительностью к абакавиру следует напоминать, что они больше никогда не должны принимать Зиаген или любой другой лекарственный препарат, содержащий абакавир; во избежание случайного самостоятельного возобновления терапии Зиагеном после развития реакций гиперчувствительности пациенту следует вернуть оставшиеся таблетки врачу; пациенты, которые прекратили прием Зиагена по какой-либо причине, особенно в связи с побочными эффектами или заболеваниями, перед возобновлением терапии должны проконсультироваться с врачом; пациенты должны внимательно прочитать инструкцию по применению Зиагена, которая вкладывается в упаковку препарата. Пациентам следует напомнить о необходимости всегда иметь при себе специальную карточку с информацией о реакциях гиперчувствительности, которая вкладывается в упаковку. Молочно-кислый ацидоз У ВИЧ-инфицированных пациентов (преимущественно женщин), принимавших антиретровирусные препараты из группы аналогов нуклеозидов в качестве монотерапии или в составе комплексной терапии, в т.ч. включающей абакавир, описаны редкие случаи молочно-кислого ацидоза и выраженной гепатомегалии с жировой дистрофией печени, в т.ч. с летальным исходом. Следует соблюдать осторожность при лечении абакавиром, особенно при наличии у пациентов факторов риска развития заболевания печени. В случае появления клинических или лабораторных признаков молочно-кислого ацидоза или нарушения функции печени прием Зиагена следует прекратить. Синдром липодистрофии У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, возникает перераспределение/накопление жировой ткани, включая центральное ожирение, образование жирового бугра на задней поверхности шеи, похудание конечностей и лица, увеличение молочных желез у мужчин (гинекомастия), повышение уровней сывороточных липидов и глюкозы крови. Хотя один или несколько из перечисленных выше побочных эффектов, связанных с общим синдромом, который часто называют липодистрофией, могут вызывать все ингибиторы протеазы и нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти побочные эффекты. Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно синергичную, роль. Отдаленные последствия указанных побочных эффектов в настоящее время неизвестны. Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Следует измерять уровни сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями. Оппортунистические инфекции У пациентов, которые получают Зиаген или любые другие антиретровирусные препараты, по-прежнему могут возникать оппортунистические инфекции и иные осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения этих связанных с ВИЧ- инфекцией заболеваний. Риск инфицирования Пациентов необходимо информировать о том, что современные антиретровирусные препараты, включая Зиаген, не предотвращают риска передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или при переливании крови. Учитывая это, пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности. Использование в педиатрии Данных о применении Зиагена у детей в возрасте до 3 мес накоплено недостаточно. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Нет данных, подтверждающих влияние абакавира на способность заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания. Передозировка В клинических исследованиях пациенты получали однократные дозы абакавира до 1200 мг и суточные дозы до 1800 мг. Сообщений о неожиданных побочных реакциях не было. Действие более высоких доз абакавира неизвестно. Лечение: необходим контроль состояния пациента с целью выявления признаков интоксикации и при необходимости проводить поддерживающую терапию. Нет данных о возможности выведения абакавира с помощью гемодиализа и перитонеального диализа. Лекарственное взаимодействие Результаты исследований in vitro и данные об основных путях метаболизма абакавира свидетельствуют о низкой вероятности лекарственных взаимодействий с участием абакавира. Абакавир не угнетает процессы метаболизма с участием фермента CYP3A4 системы цитохрома P450. В ходе исследований in vitro было установлено, что абакавир не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются ферментами CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6. В ходе клинических исследований не было выявлено усиления печеночного метаболизма под действием препарата. Следовательно, маловероятно взаимодействие абакавира с ингибиторами протеазы и другими препаратами, метаболизирующимися с участием ферментов системы цитохрома P450. Клинические исследования не выявили клинически значимых взаимодействий между абакавиром, зидовудином и ламивудином. Этанол изменяет метаболизм абакавира, в результате чего AUC абакавира увеличивается приблизительно на 41%. Учитывая профиль безопасности абакавира, эти изменения можно считать клинически незначимыми. Абакавир не влияет на метаболизм этанола. В фармакокинетическом исследовании совместное назначение абакавира в дозе 600 мг 2 раза/сут и метадона приводило к снижению Cmax абакавира на 35% и увеличению времени ее достижения на 1 ч. При этом величина AUC не изменялась. Полагают, что эти данные не имеют клинического значения. В этом исследовании абакавир увеличивал средний системный клиренс метадона на 22%. Для большинства пациентов эти изменения не являются клинически значимыми, однако иногда может потребоваться дальнейшее увеличение дозы метадона. Ретиноиды (например, изотретиноин) инактивируются под воздействием алкогольдегидрогеназы. Взаимодействие с абакавиром возможно, однако специальных исследований не проводилось. Условия и сроки хранения Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности - 3 года. Условия отпуска из аптек Зиаген отпускается по рецепту.