Варфарин - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ВАРФАРИН ОРІОН

(WARFARIN ORION)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: warfarin, 4-гідроксикумарин;

основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 3 мг: світло-блакитнього кольору, з можливими вкрапленнями, круглі, плоскі, зі скошеним краєм, з позначкою „ORN 17”   на одому боці;

таблетки по 5 мг: рожевого кольору, з можливими вкрапленнями, круглі, плоскі, зі скошеним краєм, з позначкою „ORN 18”   на одому боці;

склад: 1 таблетка містить варфарину натрієвої солі 3 мг або 5 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, желатин, магнію стеарат, індигокармін Е 132 (таблетки по 3 мг) або еритрозин Е 127 (таблетки по 5 мг).

Форма випуску. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Антагоністи вітаміну К.

Код АТС В 01А А 03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Варфарин або 4-гідроксикумарин – антикоагулянт, який блокує вітамін К-залежний синтез факторів згортання крові. З його ізомерів S-варфарин приблизно в 5 разів сильніше за R-варфарин. Його ефективність заснована на здатності варфарина блокувати дію вітаміну К на синтез факторів згортання крові II, VII, IX і X. У терапевтичних дозах варфарин зменшує швидкість синтезу факторів згортання на 30–50% і знижує також їх біологічну активність. Повний ефект наступає на 2–7 день (протягом цього часу фактори згортання, що вже циркулюють в крові, виводяться з організму).

Фармакокінетика. Після перорального застосування біодоступність варфарину вища 90% і максимальна концентрація в плазмі досягається протягом 3–9 годин. Одночасне вживання їжі уповільнює всмоктування, але не зменшує абсорбцію кількісно, за рахунок наявності деякій ентерогепатичній рециркуляції. Варфарин практично повністю зв'язується з сироватковим альбуміном, вільна фракція варіює від 0,5% до 3%. Об'єм розподілу становить приблизно 0,14 л/кг. Варфарин проникає через плаценту, але не виділяється з грудним молоком. Варфарин метаболізується в печінці. За допомогою каталізу CYP2C9 (S-варфарин) і CYP1A2 і CYP3A (R-варфарин) він перетворюється на неактивні метаболіти, які виводяться з сечею. Період напів виведення S-варфарину становить 18–35 годин, а R-варфарину – від 20 до 70 годин.

Показання для застосування.

Лікування і профілактика тромбозів глибоких вен і емболії легеневої артерії. Вторинна профілактика інфаркту міокарда і профілактика тромбоемболічних ускладнень (інсульт або системна емболія) після інфаркту міокарда. Профілактика тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з фібриляцією передсердя, ураженнями серцевих клапанів або з про тезованими клапанами серця. Лікування і профілактика швидкоминучих ішемічних атак та інсульту.

Спосіб застосування та дози.

Цільовий рівень МНІ (Міжнародний Нормалізаційний Індекс) для пероральної антикоагулянтної терапії:

Профілактика тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з про тезованими клапанами серця: МНІ  2,5–3,5.

Інші показання: МНІ  2,0–3,0.

Дорослі: пацієнтам з нормальною вагою і спонтанним МНІ нижче 1,2 призначають 10 мг варфарину протягом трьох послідовних днів. Потім доза розраховується відповідно до наведеної нижче таблиці, заснованої на вимірюванні МНІ на четвертий день.

«In open care» і у пацієнтів із спадковою недостатністю протеїну С або S рекомендована початкова доза становить 5 мг варфарину протягом трьох послідовних днів. Потім доза розраховується відповідно до наведеної нижче таблиці, заснованої на вимірюванні МНІ на четвертий день.

Для пацієнтів літнього віку, пацієнтів з невеликою масою тіла, із спонтанним МНІ вище 1,2 або тих, які мають супутні захворювання або одержують будь-які лікарські препарати, що впливають на ефективність антикоагулянтной терапії, рекомендована початкова доза становить 5 мг варфарину протягом двох наступних днів. Потім доза розраховується відповідно до наведеної нижче таблиці, заснованої на вимірюванні МНІ на третій день.

Вимірювання МНІ проводиться щодня доти, доки не буде досягнутий стабільний цільовий рівень, який зазвичай встановлюється на 5–6 день лікування. Потім вимірювання МНІ проводять щотижня, досягаючи 4-тижневого інтервалу. У разі великих відхилень в рівні МНІ або у пацієнтів із захворюваннями печінки або захворюваннями, що впливають на всмоктування вітаміну К, інтервали вимірювань можуть бути менше 4 тижнів. Призначення нових або відміна лікарських препаратів, що раніше приймалися, вимагає проведення додаткових вимірювань МНІ. При тривалій терапії коректування проводиться до тижневої дози варфарину відповідно до наведеної вище таблиці. Якщо доза вимагає корекції, то наступне вимірювання МНІ слід проводити через 1 або 2 тижні після корекції. Після цього вимірювання тривають до досягнення 4-тижневих інтервалів.

Діти: терапія антикоагулянтами у дітей проводиться під спостереженням педіатрів. Дози підбираються відповідно до наведеної нижче таблиці.

Виборча хірургія: пре-, пере- і пост оперативна антикоагулянт на терапія проводиться так як вказано нижче.

Визначити МНІ за тиждень до призначеної операції.

Припинити прийом варфарину за 1–5 днів до операції. У разі високого ризику тромбозу пацієнтові для профілактики підшкірно вводять низь комолекулярний гепарин.

Тривалість паузи в прийомі варфарину залежить від МНІ. Прийом варфарину припиняють:

– за 5 днів до операції, якщо МНІ > 4,0;

– за 3 дні до операції, якщо МНІ = від 3,0 до 4,0;

– за 2 дні до операції, якщо МНІ = від 2,0 до 3,0.

Визначити МНІ увечері перед операцією і ввести 0,5–1,0 мг вітаміну К₁ перорально або внутрішньо венно, якщо МНІ > 1,8.

Взяти до уваги необхідність інфузії не фракціонованого гепарину або профілактичного введення низь комолекулярного гепарину в день операції.

Продовжити підшкірне введення низь комолекулярного гепарину протягом 5–7 днів після операції з супутнім відновленим прийомому варфарину.

Продовжити прийом варфарину із звичайної підтримуючої дози того ж дня увечері після невеликих операцій і в день, коли пацієнт починає отримувати ентеральне живлення після великих операцій.

Побічна дія.

Найчастіше (1–10%) при терапії варфарином зустрічаються такі побічні реакції, як ускладнені кровотечі. Кровотеча спостерігається приблизно у 8% пацієнтів, що рік приймають варфарин. З них 1% класифікується як важкі (внутрішньо черепні, ретроперитонеальні, що призводять до госпіталізації або переливання крові) і 0,25% як фатальні. Найчастіший фактор ризику для виникнення внутрішньо черепного крововиливу – це нелікована або неконтрольована гіпертензія. Вірогідність кровотечі підвищується, якщо МНІ значно вище за цільовий рівень. Якщо кровотеча почалася при МНІ, що знаходиться в межах цільового рівня, це означає існування інших супутніх умов, які повинні бути досліджені. Блювання, нудота і діарея зазвичай зустрічаються при прийомі варфарину.

Кумариновий некроз – рідкісне (<0,1%) ускладнення при терапії варфарином. Некроз зазвичай починається з припухлості шкіри нижніх кінцівок або сідниць, що потемніли, але може спостерігатися і де-небудь ще. Пізніше такі ураження стають некротичними. 90% таких пацієнтів – жінки. Ураження спостерігаються з 3-го по 10-й день прийому і етіологія припускає недостатність антитромботичного протеїну C або S. Природжена недостатність цих протеїнів може бути причиною ускладнень. З цієї причини прийом варфарину повинен починатися одночасно з введенням гепарину і у малих початкових дозах. Якщо виникає ускладнення, то прийом варфарину припиняють і продовжують введення гепарину до загоєння або рубцювання уражень.

Синдром пурпурових пальців – дуже рідкісне ускладнення при прийомі варфарину. Це характерно для пацієнтів-чоловіків з атеросклеротичними захворюваннями. Припускають, що варфарин викликає геморагії атероматоз них бляшок, які призводять до мікро емболії. Зустрічаються симетричні пурпурні ураження шкіри пальців і підошов стоп, і такі ураження супроводжуються пекучим болем. Прийом варфарину повинен бути припинений, і ураження шкіри зазвичай поступово зникають.

Інші дуже рідкісні (<0,01%) відомі побічні ефекти – це реакції гіпер чутливості, що зазвичай проявляються у вигляді шкірного висипу, оборотним збільшенням ензимів печінки, холестатичний гепатит, васкуліт, пріапізм, оборотна алопеція і кальцифікація трахеї.

Протипоказання.

• Вагітність.

• Схильність до кровотеч (хвороба Віллебранда, гемофілія, тромбоцит опенія і порушення функцій тромбоцитів).

• Важка печінкова недостатність і цироз печінки.

• Нелікована або неконтрольована артеріальна гіпертензія.

• Недавній внутрішньо черепний крововилив. Стан здоров’я, що зумовлює внутрішньо черепний крововилив, наприклад аневризма мозкових артерій. Тенденція до падіння.

• Операції центральної нервової системи або очні операції.

• Шлунково-кишкові або ниркові кровотечі, та їх ускладнення, дивертикульоз або злоякісні пухлини.

• Інфекційний ендокардит або ексудативний перикардит.

• Деменція, психози, алкоголізм та інші ситуації, коли комплаєнтність може бути недостатньою і терапія антикоагулянтами не може проводитись достатньо безпечно.

Передозування.

У випадках поступового передозування зазвичай достатньо припинити прийом препарату для досягнення цільового рівня МНІ. При гострому передозуванні не рекомендується спорожнення шлунку із-за небезпеки кровотечі. Повторно призначають активоване вугілля для запобігання всмоктуванню і ентерогепатичній циркуляції варфарину. При призначенні активованого вугілля вітамін К слід вводити парентерально (внутрішньо венно). У разі кровотечі дія варфарину може бути припинена введенням вітаміну К, концентрату фактора згортання або свіжозамороженої плазми. Якщо пероральні антикоагулянти показані в майбутньому, необхідно уникати великих доз вітаміну, що перевищують 10 мг, оскільки пацієнти стають резистентними до варфарину протягом двох тижнів.

При терапії передозування вживають таких заходів:

Особливості застосування.

У разі потреби швидкого антитромботичного ефекту рекомендується починати лікування з введення гепарину. Потім введення гепарину продовжують з одночасним прийомом варфарину протягом 5–7 днів доти, доки МНІ не зберігатиметься на цільовому рівні упродовж як мінімум двох днів.

Щоб уникнути кумаринового некрозу пацієнтам із спадковою недостатністю антитромботичного протеїну C або S спершу слід ввести гепарин. Супутня початкова доза навантаження не повинна перевищувати 5 мг. Введення гепарину необхідно продовжувати 5–7 днів.

Резистентність до варфарину зустрічається дуже рідко. Таким пацієнтам для досягнення терапевтичного ефекту необхідно від 5 до 20 ударних доз варфарину. Якщо прийом варфарину недостатньо ефективний, то повинні бути встановлені інші вірогідніші причини: нечутливість пацієнта, взаємодія з іншими лікарськими препаратами або харчовими продуктами, а також лабораторні помилки.

Лікування пацієнтів літнього віку слід проводити з особливою обережністю. Комплаєнтніть пацієнта і можливість дотримання наступних суворих правил повинні бути встановлені. Печінковий метаболізм, так само як і синтез факторів згортання у літніх, знижується. Внаслідок цього легко може настати надмірний ефект варфарину. Лікування слід розпочинати з обережністю. Супутній прийом медикаментів необхідно взяти до уваги для уникнення небажаних взаємодій.

Гіпертиреоз, гарячка і некомпенсована серцева недостатність можуть підсилювати ефект варфарину. У разі гіпотиреозу ефект варфарину може бути знижений. У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю ефект варфарину посилюється. У разі ниркової недостатності або нефротичного синдрому підвищується рівень вільної фракції варфарину в плазмі, яка залежно від супутніх захворювань може призводити до посилення або до зниження ефекту варфарину. У всіх цих випадках слід здійснювати моніторинг клінічного стану пацієнта і рівню МНІ.

Використання при вагітності та лактації. Варфарин проникає через плаценту. Терапія варфарином у вагітних жінок може викликати варфариновую ембріопатію (назальна гіпоплазія і хондродисплазія), якщо варфарин приймають під час органогенезу (з 6 по 12 тиждень), навіть після цього він може бути причиною порушень в розвитку центральної нервової системи. Варфарин може викликати геморагій плоду, особливо в кінці вагітності і під час пологів. Варфаринова ембріопатія, як описується, зустрічається в 4–6% випадків, якщо варфарин застосовується під час вагітності, і вірогідність її виникнення підвищується при прийомі добової дози більше 5 мг. Таким чином, варфарин протипоказаний під час 6–12 тижнів вагітності і після середини третього триместру. У решту фаз вагітності небезпека прийому варфарину для плоду повинна ретельно оцінюватися щодо ризику для матері і плоду у разі незастосування варфарину. Антитромботична терапія під час вагітності повинна проводитися індивідуально під ретельним спостереженням клінічних фахівців.

Варфарин не виділяється з молоком. Годування груддю може бути продовжене під час терапії варфарином.

Вплив на здатність керувати транспортом і працювати зі складними механізмами. Не впливає.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Варфарин взаємодіє з багатьма іншими лікарськими препаратами. Всмоктування і ентерогепатична рециркуляція варфарину можуть змінюватися під впливом деяких лікарських препаратів, наприклад холестираміну. Можлива як індукція (наприклад проти епілептичні або протитуберкульозні препарати), так і інгібіція (наприклад аміодарон або метронідазол) ефекту варфарину. Також слід брати до уваги спадкове припинення ефекту індукції або інгібіції. Варфарин може бути витіснений із сполук з білками плазми, що підвищує вільну фракцію і, як наслідок, метаболізм і виведення варфарину посилюються, призводячи до зниження ефекту (окрім пацієнтів із захворюваннями печінки). Прийом препаратів, що впливають на тромбоцити і первинний гемостаз (ацетил саліцилова кислота, клопідогрель, тиклопідин, дипіридамол і більшість не стероїдних протизапальних препаратів, але не коксибс), може бути наслідком фармакодинамічної взаємодії і схильності пацієнта до сильних кровотеч. Пеніциліни у великих дозах чинять такий же ефект на первинний гемостаз. Анаболічні стероїди, азапропазон, еритроміцин і деякі цефалоспоріни безпосередньо знижують рівень вітаміну К-залежного синтезу факторів згортання і підсилюють ефект варфарину. Прийом вітаміну К з їжею зменшує ефект варфарину. Зменшення абсорбції вітаміну К, обумовлене, наприклад діареєю, може потенціювати дію варфарину. Пацієнти, що отримують неадекватну кількість харчових продуктів, які містять вітамін К, залежні від вітаміну К₂, що виробляється кишковою флорою. У таких пацієнтів більшість антибіотиків можуть зменшити синтез вітаміну К₂, призводячи до зниження ефекту варфарину.

При алкоголізмі з супутніми ураженнями печінки потенціюється дія варфарину. Хінін, що міститься у воді «Тонік» також може підсилювати ефект варфарину.

У разі потреби тимчасового знеболення пацієнтам, що отримують варфарин, рекомендується призначати парацетамол або опіати.

Варфарин може підсилювати дію пероральних гіпоглікемічних засобів похідних сульфонілсечовини.

Наступні лікарські препарати, як відомо, змінюють ефект варфарину:

Посилення ефекту: ацетил саліцилова кислота, алопуринол, аміодарон, азапрозазон, азитроміцин, безафібрат, карбоксіуридин, целекоксиб, кларитроміцин, хлоралгідрат, цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефперазон, цефуроксим, циметидин, ципрофлоксацин, клофібрат, кодеїн, циклофосфамід, декстропропоксифен, (декстро) тироксин, дигоксин, дисульфірам, еритроміцин, етопозид, фенофібрат, фепразон, флуконазол, фтор урацил, флутамід, флувастатин, гемфіброзил, грепафлоксацин, індометацин, протигрипозна вакцина, альфа- і бета- інтерферон, іфосфамід, ітраконазол, кетоконазол, лов астатин, метолазон, метотрексат, метронідазол, міконазол (також гель для порожнини рота), м оксалатам, налідиксова кислота, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, оксифенбутазон, парацетамол (ефект очевидний після 1–2 тижнів постійного прийому), фенілбутазон, піроксикам, прогуаніл, пропафенон, пропранолол, хінін, хінідин, рокситроміцин, симвастатин, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол-триметоприм, сульфафеназол, сульфінпіразон, сульфофенур, суліндак, (анаболічні або андроген ні) стероїдні гормони, тамоксифен, тегафур, тетрациклін, тієнілова кислота, толментин, трастузумаб, троглітазон, зафірлукаст, вітамін А, вітамін Е.

Зниження ефекту: азатіоприн, (барбітурати), карбамазепін, хлордіазепоксид, хлорталідон, клоксацилін, циклоспорин, диклоксацилін, дизопірамід, гризеофульвін, ізоніазид, нафцилін, меркаптопурин, месалазин, мітотан, фенобарбітал, примідон, рифампіцин, рофекоксиб, вальпроат натрію, спіронолактон, тразодон, вітамін С.

Лікування травами також може підсилювати ефект варфарину, наприклад гінкго (Ginkgo biloba), часник (Allium sativum, механізм невідомий), донг квай (Angelica sinensis, містить кумарини), папайя (Carica papaya, механізм невідомий) або даншен (Salvia miltiorrhiza, знижує виведення варфарина), або зменшувати його, наприклад женьшень (Panax spp.). Ефект варфарину може бути знижений при одночасному прийманні рослинного препарату «St John’s wort» (Hypericum perforatum). Це викликано індукцією «St John’s wort» ензимів, що метаболізують лікарські препарати. Тому рослинні препарати «St John’s wort», що містять ензими, не можна приймати одночасно з варфарином. Індукую чий ефект може продовжуватися протягом 2 тижнів після припинення лікування «St John’s wort». Якщо пацієнт вже приймає «St John’s wort», необхідно виміряти рівень МНІ і припинити прийом «St John’s wort». Моні торувати МНІ ретельно, оскільки він може підвищитися при відміні «St John’s wort». Потім підбирається доза варфарину.

Більше всього вітаміну К міститься в зелених овочах і зелені, про які йде мова нижче. Прийом харчових продуктів, що містять вітамін К, під час лікування варфарином повинен бути якомога рівномірнішим.

Зелень амаранта, авокадо, броколі, брюсельська капуста, качанна капуста, масло канола, лист шайо, цибуля, коріандр, шкурка огірка (але не огірок без шкурки), цикорій, капустяний лист, плоди ківі, лист салату-латуку, лист м'яти, зелена гірчиця, оливкове масло, петрушка, горох, фісташки, червоні морські водорості, зелень шпинату, весняна цибуля, соєві боби, листя чаю (але не чай), зелень ріпи, хріниця водяна.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при кімнатній температурі (15–25°C) в недоступному для дітей місці.

Термін придатності – 3 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. По 30 або 100 таблеток у флаконі; в картонній коробці.

Виробник. Оріон Корпорейшн / Orion Corporation.

Адреса. Оріонінтіе 1, 02200 Еспоо, Фінляндія / Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. 2,5 мг, № 100

Прочие ингредиенты: индигодин (Е132), лактоза, крахмал кукурузный, повидон, кальция гидрофосфат, магния стеарат (Е572).

№ UA/7897/01/01 от 13.03.2008 до 13.03.2013

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

антитромботическое средство. Варфарин блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови в печени, например, фактора II, VII, IX и X. Концентрация этих компонентов в крови снижается и процесс свертывания тормозится. Оптимальный эффект наблюдается на 3–5-й день от начала применения препарата. Начало действия — 36–72 ч; максимальный эффект — 5–7 дней от начала применения. Действие варфарина прекращается через 4–5 дней после окончания лечения.
Препарат практически полностью всасывается в пищеварительном тракте. Связывание с белками плазмы крови — 97–99%. Терапевтическая концентрация в плазме крови — 1–5 мкг/мл (0,003–0,015 ммоль/л).
В организме человека варфарин находится в виде рацемического соединения, при этом левовращающая форма обладает большей фармакологической активностью, чем правовращающая. Метаболиты Варфарина выводятся с желчью, реабсорбируются в пищеварительном тракте и выделяются с мочой. Т_½ составляет 20–60 ч.

ПОКАЗАНИЯ:

профилактика и лечение тромбоза глубоких и проксимальных вен, мозговых сосудов, тромбоэмболии легочной артерии, профилактика тромбоэмболических осложнений при имплантации искусственных клапанов или трансплантации кровеносных сосудов, фибрилляции предсердий, поражении клапанов сердца, вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда, профилактика послеоперационных тромбозов.

ПРИМЕНЕНИЕ:

препарат назначают 1 раз в сутки. Перед началом терапии определяют международное нормализованное отношение (МНО). В дальнейшем проводят регулярный лабораторный контроль, каждые 4–8 нед.
Если препарат назначается впервые, начальная доза составляет 5 мг в сутки в течение первых 4 дней.
На 5-е сутки определяют МНО, и, в соответствии с этим показателем, назначают поддерживающую дозу 2,5–7,5 мг (1–3 таблетки) в сутки.
Если пациент принимал Варфарин ранее, рекомендованная начальная доза должна быть в 2 раза выше поддерживающей. Затем на 5-е сутки проводят контроль МНО и корректируют дозу в соответствии с этим показателем.
При фибрилляции предсердий, для профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии значение МНО должно быть в пределах 2–3. При протезировании клапанов сердца механическими протезами и при осложненном инфаркте миокарда МНО должно достигать 2,5–3,5.
При одновременном применении Варфарина с препаратами ацетилсалициловой кислоты показатель МНО должен находиться в диапазоне 2–2,5.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к компонентам препарата, период беременности, острое кровотечение, тяжелые заболевания почек и печени, тяжелая АГ, геморрагический инсульт, тромбоцитопения, повышенный риск кровотечений.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

наиболее частым проявлением побочного действия варфарина являются кровоизлияния и кровотечения. Реже отмечают рвоту, диарею, повышение уровня активности печеночных ферментов, экзему, некроз кожи, васкулиты, выпадение волос, нефрит, уролитиаз.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение приема назначенной дозы препарата. Не следует назначать варфарин пациентам с кровотечением любой локализации. Необходимо проявлять особую осторожность при нарушении свертывания крови, тромбоцитопении, пептической язве желудка и двенадцатиперстной кишки, геморрагическом инсульте, алкоголизме и нарушении функции почек. Риск развития кровотечения увеличивается при одновременном использовании препаратов ацетилсалициловой кислоты и других НПВП вследствие угнетения ими функциональной активности тромбоцитов.
Препарат не следует назначать беременным в связи с тератогенным действием и риском развития кровотечения у плода.
Варфарин проникает в грудное молоко в незначительном количестве и не влияет на свертывание крови у грудных детей, поэтому препарат можно применять в период кормления грудью.
В случае злоупотребления алкоголем возрастает риск развития гипопротромбинемии и кровотечений.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

с пероральными антикоагулянтами взаимодействуют многие лекарственные средства. Важнейшими из них являются: антибиотики широкого спектра действия, салицилаты и другие НПВП, клофибрат, барбитураты, фенитоин, пероральные противодиабетические препараты.
Варфарин в сочетании с НПВП в значительной мере повышает опасность кровотечения. Это также касается других ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как дипиридамол и вальпроевая кислота. Подобных комбинаций следует избегать.
Это также может относиться к соединениям с выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома Р450, например циметидина и хлорамфеникола, при применении которых на протяжении нескольких дней увеличивается риск развития кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином. При необходимости лечения хлорамфениколом антикоагулянтную терапию надо временно прекратить. Применение диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к повышению концентрации факторов свертывания, что снижает эффективность антикоагулянтов.
В случае сочетания с другими препаратами, которые перечислены ниже, необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения, через 2–3 нед от начала терапии. Это касается лекарственных препаратов, которые вызывают индукцию ферментов печени (барбитураты, фенитоин, карбамазепин) и тем самым снижают антикоагулянтный эффект варфарина. В случае назначения препаратов, увеличивающих время кровотечения как за счет торможения нормального процесса коагуляции, так и за счет ингибирования факторов свертывания или за счет неполного ингибирования ферментов печени (например слабительных средств), стратегия антикоагулянтной терапии будет зависеть от возможности проведения лабораторного контроля. По возможности необходимо проводить частый лабораторный контроль терапии, что позволяет в начале дополнительного лечения корригировать дозу варфарина, например, снизить или повысить ее на 5–10%. При ограниченных возможностях проведения лабораторного контроля необходимо избегать назначения указанных препаратов. Следует подчеркнуть, что приведенный ниже перечень препаратов, взаимодействие с которыми необходимо учитывать, является далеко не полным.
Ослабление действия варфарина отмечается при одновременном его применении с барбитуратами, витамином К, глутетимидом, гризеофульвином, диклоксациллином, карбамазепином, коэнзимом Q10, миансерином, парацетамолом, ретиноидами, рифампицином, сукральфатом, феназоном, колестриамином.
Усиление эффектов варфарина отмечается при одновременном применении с аллопуринолом, амиодароном, анаболическими стероидами (алкилированными в положении С-17), ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП, гепарином, глибенкламидом, глюкагоном, даназолом, диазоксидом, дизопирамидом, дисульфирамом, изониазидом, кетоконазолом, кларитромицином, клофибратом, левамизолом, метронидазолом, миконазолом, налидиксовой кислотой, нилутамидом, омепразолом, пароксетином, прогуанидом, противодиабетическими средствами (производными сульфаниламидов), симвастатином, сульфаниламидом, тамоксифеном, тироксином, хинином, хинидином, флувоксамином, флуконазолом, флуороурацилом, хинолонами, хлоралгидратом, хлорамфениколом, цефалоспоринами, циметидином, эритромицином, этакриновой кислотой. Этанол может усиливать действие варфарина.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

оптимальный терапевтический эффект препарата находится на грани развития кровотечений, поэтому возможны микрогематурия, кровоточивость десен и др. В случае незначительных кровотечений достаточно снизить дозу препарата или прервать лечение на некоторое время.
В случае развития серьезных кровотечений в качестве антидота назначают витамин К в/в, концентрат факторов свертывания или свежезамороженной плазмы.
В случае развития серьезных кровотечений необходимо немедленное переливание концентрата факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы крови или цельной крови.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре до 25 °С.