Вифенд - инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ВІФЕНД

(VFEND^®)

Склад:

діюча речовина: voriconazole;

1 таблетка містить 50 мг або 200 мг вориконазолу;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль прежилатилізований, натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат, вода очищена; оболонка: Opadry^® білий (OY-LS-28914), вода очищена.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Протигрибковий препарат для системного застосування. Похідне триазолу. Код АТС J02A C03.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування:

• інвазивного аспергільозу;

• кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;

• тяжких інвазивних форм кандидозу (включаючи спричинені C. krusei);

• кандидозу стравоходу;

• тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Scedosporium і Fusarium;

• тяжких грибкових інфекцій у пацієнтів, що не переносять інші види терапії або рефрактерні до них.

Профілактика спалахів грибкових інфекцій у пацієнтів з гіпертермією та високим ризиком цього ускладнення (алогенна трансплантація кісткового мозку, рецидив лейкозу).

Протипоказання.

Віфенд протипоказаний пацієнтам з відомою гіперчутливістю до вориконазолу або до будь-якого з компонентів препарату.

Одночасне застосування субстратів CYP3A4, терфенадину, астемізолу, цизаприду, пімозиду або хінідину з вориконазолом протипоказане через те, що підвищення концентрації цих препаратів у плазмі крові може призести до пролонгації QTc і поодиноких випадків torsade de pointes (тріпотіння шлуночків).

Одночасне застосування вориконазолу і сиролімусу протипоказане через те, що у результаті такої комбінації істотно підвищується концентрація останнього в плазмі крові здорових осіб.

Одночасне застосування вориконазолу з рифампіцином, карбамазепіном і пролонгованої дії барбітуратів (наприклад фенобарбітал) протипоказане, оскільки ці препарати суттєво знижують концентрацію вориконазолу в плазмі крові.

Одночасне застосування вориконазолу з високими дозами ритона віру (400 мг і більше двічі на добу) протипоказане, тому що ритонавір у зазначеній дозі значно знижує концентрацію вориконазолу в плазмі крові здорових осіб.

Одночасне застосування алкалоїдів ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), що є               субстратами CYP3A4, протипоказане, оскільки підвищені концентрації в плазмі крові цих препаратів можуть спричинити ерготизм.

Протипоказане сумісне застосування звіробою і вориконазолу.

Спосіб застосування та дози.

Віфенд, таблетки, вкриті оболонкою, слід застосовувати не менш ніж за годину до їди або через годину після прийому їжі.

Застосування для лікування дорослих. Терапію слід призначати так, щоб обране дозування Віфенду перорально забезпечувало досягнення рівноважних плазмових концентрацій вже на 1 день лікування.

Враховуючи високу пероральну біодоступність, можливе переведення з внутрішньо венного на пероральне застосування з врахуванням клінічних показань.

Детальні рекомендації щодо дозування засобу представлені в наступній таблиці.

	При пероральному застосуванні
	Пацієнти з вагою 40  кг або більше	Пацієнти з вагою менше 40  кг
Режим навантажувальних доз при застосуванні за будь-яким з показань (протягом перших 24  годин лікування)	400  мг (10  мл) кожні 12  годин (протягом перших 24  годин лікування)	200  мг (5  мл) кожні 12  годин (протягом перших 24  годин лікування)
Підтримуючі дози (через 24  години від початку лікування)
Профілактика опортуністичних інфекцій	200  мг (5  мл) кожні 12  годин	100  мг (2,5  мл) кожні 12  годин
Тяжкі інвазивні кандидозні інфекції/ Інвазивний аспергільоз Інфекції, спричинені грибами роду Scedosporium та Fusarium Інші тяжкі грибкові інфекції	200  мг (5  мл) кожні 12  годин	100  мг (2,5  мл) кожні 12  годин
Кандидемія, що не супроводжується нейтропенією	200  мг (5  мл) кожні 12  годин	100  мг (2,5  мл) кожні 12  годин
Кандидоз стравоходу	200  мг (5  мл) кожні 12  годин	100  мг (2,5  мл) кожні 12  годин

Титрування дози. У разі відсутності адекватного клінічного ефекту, підтримуюча доза може бути збільшена до 300 мг перорально 2 рази на добу. У пацієнтів з масою тіла менше   40 кг пероральна доза може бути збільшена до 150 мг 2 рази на добу.

Якщо в пацієнтів відзначається непереносимість високих доз, необхідне поетапне зменшення пероральної дози по 50 мг до мінімальної дози 200 мг 2 рази на добу (чи до 100 мг 2 рази на добу у пацієнтів вагою менш 40 кг) у вигляді підтримуючої дози.

Фенітоїн може застосовуватися разом з вориконазолом, якщо підтримуюча доза вориконазолу збільшена від 200 мг до 400 мг 2 рази на день перорально (чи від 100 мг до 200  мг 2 рази на добу перорально для пацієнтів вагою менше 40 кг).

Рифабутин може застосовуватися разом з вориконазолом, якщо підтримуюча доза вориконазолу збільшена від 200 мг до 350 мг 2 рази на добу перорально (чи від 100 мг до 200  мг 2 рази на добу перорально для пацієнтів вагою менше 40 кг).

При застосуванні комбінації ефавіренцу та вориконазолу (в адекватному дозуванні) доза останнього повинна бути збільшена до 400 мг кожні 12 годин.

Тривалість лікування визначається клінічними і мікологічними результатами.

Застосування для лікування осіб літнього віку. Для лікування осіб літнього віку корекція дози непотрібна.

Застосування для лікування хворих з порушеннями функції нирок. Фармакокінетика вориконазолу при пероральному прийомі не змінюється при порушеннях функції нирок. Отже, корекції пероральної дози для лікування пацієнтів з легкими і тяжкими порушеннями функції нирок не потрібно. Вориконазол піддається гемодіалізу з кліренсом 121 мл/хв. При сеансі гемодіалізу тривалістю 4 год. виведення вориконазолу в кількостях, що вимагає корекції дози, не відбувається.

Застосування для лікування хворих з порушеннями функції печінки. Зміни дозування для пацієнтів з гострим ураженням печінки, що проявляються підвищенням показників печінкових проб (АлАТ, АсАТ), непотрібно. Однак рекомендується наступний моніторинг динаміки печінкових проб.

У пацієнтів зі слабко і помірно вираженими проявами цирозу печінки (Чайлд-Пьюдж А і В), що одержують Віфенд, рекомендується стандартний стартовий дозовий режим, однак підтримуючі дози слід зменшити вдвічі.

Застосування Віфенду в пацієнтів з тяжкими формами цирозу печінки (Чайлд-Пьюдж С) не вивчалося.

Застосування Віфенду може супроводжуватися підвищенням показників печінкових проб і клінічними проявами ураження печінки, зокрема жовтяниці, і може здійснюватися в пацієнтів з тяжкими ураженнями печінки тільки у випадку, якщо користь перевищує можливий ризик. У пацієнтів з порушеннями функції печінки слід проводити ретельний моніторинг токсичності препарату.

Застосування для лікування дітей. Ефективність та безпека вориконазолу у дітей віком до 2  років не встановлені, тому призначати цей засіб дітям до 2  років не рекомендується.

Однак препарат можна рекомендувати дітям віком від 2 до 12 років – стартовий дозовий режим (протягом першої доби) – застосовувати режим навантажувальних доз не рекомендується; підтримуючий дозовий режим (після першої доби) становить 200 мг двічі на добу перорально.

Досліджень із застосування вориконазолу у дітей віком від 2 до 12  років з печінковою або нирковою недостатністю не проводилось.

В дослідженнях, на результатах яких базуються ці рекомендації щодо дозування вориконазолу у дітей, Віфенд призначали у вигляді пероральної суспензії. Досліджень з біоеквівалентності між пероральною суспензію та таблетками вориконазолу серед дітей не проводилось. Враховуючи те, що діти можуть мати менш тривалий пасаж через шлунково-кишковий тракт, не виключено, що у цієї категорії пацієнтів параметри всмоктування вориконазолу, прийнятого у вигляді таблеток, відрізняються від таких у дорослих.

Для дітей віком 12–16 років дозовий режим аналогічний рекомендованому для дорослих.

Побічні реакції.

Профіль безпеки вориконазолу заснований на інтегрованих даних, отриманих при дослідженні більше 2000 пацієнтів (1655 пацієнтів в терапевтичних дослідженнях). Ця сукупність пацієнтів представляє собою гетерогенну групу, яка містить хворих із новоутвореннями системи крові, ВІЛ-інфікованих із кандидозом стравоходу та рефрактерними грибковими інфекціями, пацієнтів з кандидемією та асперегільозом без проявів нейтропенії, здорових волонтерів. 561 пацієнт приймав вориконазол протягом більше 12 тижнів, 136 пацієнтів приймали препарат більше 6 місяців.

При застосуванні Віфенду найчастішими побічними ефектами були порушення зору, пропасниця, висипання, нудота, блювання, діарея, головний біль, периферичні набряки та біль у животі. Вираженість побічних ефектів загалом була слабкою та помірною. Будь-якої значущої залежності даних щодо безпеки від віку, раси або статі пацієнтів не встановлено.

Залежно від частоти виникнення побічні ефекти розподілені на такі групи: дуже часті — такі, що мають частоту ≥ 10 %; часті — ≥ 1 %, але <10 %; нечасті — ≥ 0,1 %, але <1 %; рідкі — від 0,01 % до 0,1 %.

Інфекції та інвазії: часті – синусит.

Порушення з боку імунної системи: нечасті – алергічні реакції, анафілактичні реакції, гіпер чутливість.

Загальні розлади: дуже часті – пропасниця, периферичні набряки; часті – озноб, астенія, біль у грудях, грипоподібний синдром.

Карді альні порушення: часті – набряк легенів; нечасті – передсердна аритмія, брадикардія, тахікардія, шлуночкова аритмія, фібриляція шлуночків, суправентрикулярна тахікардія, подовження інтервалу QT; рідкі – повна атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, синусова аритмія, вентрикулярна тахікардія (у тому числі тріпотіння/мерехтіння шлуночків), Torsades de pointes, вузловий ритм.

Шлунково-кишкові розлади: дуже часті – нудота, блювання, діарея, біль у животі; часті – хейліт, гастроентерит; нечасті – запор, дуоденіт, диспепсія, гінгівіт, глосит, панкреатит, набряк язика, перитоніт; рідкі – псевдомембранозний коліт, дисгевзія

Розлади гепатобіліарної системи: часті – підвищення печінкових функціональних проб (включаючи АсАТ, АлАТ, лужну фосфатазу, ГГТ, ЛДГ, білірубін), жовтяниця, холестатична жовтяниця; нечасті – холецистит, холелітіаз, збільшення печінки, гепатит, печінкова недостатність; рідкі – печінкова кома.

Ендокринні розлади: нечасті – адренокортикальна недостатність; рідкі – гіпертиреоїдизм, гіпотиреоїдизм.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: часті – тромбоцит опенія, анемія (включаючи макроцитарну, мікроцитарну, нормоцитарну, мегалобластичну, а пластичну), лейкопенія, панцитопенія; нечасті – лімфаденопатія, агранулоцит оз, еозинофілі я, дисеміноване внутрішньо судинне згортання крові, депресія кісткового мозку.

Порушення обміну речовин, метаболізму: часті – гіпокаліємія, гіпоглікемія; нечасті – гіперхолестеринемія.

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часті – біль у спині; нечасті – артрит.

Неврологічні розлади: дуже часті – головний біль; часті – запаморочення, тремор, парестезія; нечасті – атаксія, набряк мозку, гіпертонус, гіпестезії, ністагм, синкопе, розлади смакового сприйняття; рідкі – судоми, синдром Гієн-Барре, окуло вестибулярний криз, екстра пірамідний синдром, печінкова кома, безсоння, енцефалопатія, сонливість під час інфузії.

Психічні розлади: часті – галюцинації, сплутаність свідомості, депресія, тривожність, ажитація.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часті – респіраторний дистрес-синдром, біль у грудях

Зміни з боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часті – шкірний висип; часті –набряк обличчя, свербіж, макулопапульозний висип, шкірні реакції фото чутливості, алопеція, ексфоліативний дерматит, макулярний висип, папулярний висип, хейліт, еритема, пурпура; нечасті – лущення, екзема, псоріаз, синдром Стівенса-Джонсона, кропив’янка; рідкі – ангіо невротичний набряк, дискоїдний вовчаковий еритематоз, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз.

Порушення з боку органів зору: дуже часті – порушення/підвищення зорової чутливості, затьмарення зору, зміни кольоросприйняття, фотофобія; нечасті – блефарит, неврит зорового нерва, набряк диска зорового нерва, склерит, диплопія; рідкі – крововиливи у сітківку, помутніння рогівки, атрофія зорового нерва, рухи очного яблука.

Порушення з боку органів слуху та вестибулярного апарату: нечасті – вертиго; рідкі - гіпоакузія, шум у вухах.

Судинні розлади: часті – гіпотензія, тромбофлебіт, флебіт; рідкі – лімфангоїт.

Розлади з боку сечовидільної системи: часті – збільшення рівня креатині ну, гостра ниркова недостатність, гематурія; нечасті – збільшення рівня азоту сечовини, альбумінурія, нефрит; рідкі – некроз ниркових канальців.

Порушення зору. Під час клінічних досліджень дуже частими побічними явищами серед пацієнтів, які отримували вориконазол, були розлади зору. Приблизно у 21 % пацієнтів спостерігались порушення/підвищення зорової чутливості, затьмарення зору, зміни кольоросприйняття або фотофобія. Порушення зору були минущі та повністю оборотні, більшість з них спонтанно зникала протягом 60 хвилин. Існують дані про послаблення їх проявів при подовженні лікування вориконазолом. Порушення зору загалом були слабо виражені, дуже рідко вони були приводом для припинення лікування та не мали довготривалих наслідків. Порушення зору можуть бути пов’язані з вищими концентраціями в плазмі та/або збільшенням дози.

Під час пост маркетингових спостережень спостерігались випадки затяжних розладів зору.

Механізм дії препарату в цьому випадку невідомий, хоча найімовірнішим місцем дії є сітківка. В дослідженні впливу вориконазолу на функції сітківки у здорових добровольців вориконазол викликав зменшення амплітуди хвиль на електроретинограмі (ЕРГ). ЕРГ відображає електричні процеси в сітківці. Зміни ЕРГ не зазнавали прогресу протягом 29 днів лікування і повністю зникали після відміни вориконазолу.

Вплив довго тривалого застосування вориконазолу (від 5 до 353  днів; медіана — 169  днів) на зір досліджувався за участю пацієнтів з паракокцидіоїдомікозом. В ході цього дослідження клінічно значущих відхилень при визначенні гостроти зору, полів зору, кольоросприйняття та контрастної чутливості пацієнтів виявлено не було. Ознак токсичного впливу препарату на сітківку також не спостерігалось. Побічні явища з боку зору виникли у 17 з 35 пацієнтів, які отримували вориконазол. Ці розлади не потребували припинення лікування, в більшості випадків були легкими, виникли протягом першого тижня від початку лікування та зникли, незважаючи на подальше застосування вориконазолу.

Дерматологічні реакції. Дерматологічні реакції часто відзначалися у пацієнтів, які отримували вориконазол в клінічних дослідженнях, але у цих пацієнтів були тяжкі захворювання і вони отримували значну кількість супутніх препаратів. У більшості випадків висипи були слабко або помірно виражені. Тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та мультиформну еритему, під час лікування Віфендом зустрічалися рідко.

При виникненні висипів пацієнтів слід постійно контролю вати, а при прогресу ванні симптомів необхідно відмінити лікування Віфендом. Під час довго тривалого лікування вориконазолом спостерігали випадки шкірних реакцій, пов'язаних з підвищеною фото чутливістю.

Печінкові функціональні проби. Загальна частота клінічно значущих змін трансаміназ в клінічній програмі лікування вориконазолом становила 13,4% (200/1493) осіб, які отримували вориконазол. Зміни печінкових функціональних проб можуть бути пов’язані з високими концентраціями в плазмі та/або збільшенням дози. Більшість з цих змін приходила до норми при продовженні лікування без будь-якої корекції дози або після припинення лікування. Прийом вориконазолу зрідка пов’язаний із випадками тяжких токсичних уражень печінки у пацієнтів з наявністю іншої тяжкої патології. Ці випадки включають розвиток жовтяниці та дуже рідко – гепатиту і печінкової недостатності, що призводить до летальних наслідків.

Застосування у дітей. В дослідженнях з безпеки застосування вориконазолу у дітей взяли участь 245  пацієнтів віком від 2 до 12  років: 87  дітей — в фармакокінетичних дослідженнях та 158  дітей — в програмах благодійно-випробувального застосування. Профіль побічних ефектів вориконазолу у цих 245  пацієнтів був таким самим, як і у дорослих.

Протягом пост маркетингового спостереження дітей, які отримували вориконазол, були зареєстровані випадки панкреатиту.

Передозування.

Випадкові передозування були зареєстровані тричі і відзначені у дітей, які отримали п’ятикратну рекомендовану внутрішньо венну дозу вориконазолу. При цьому було зафіксовано лише один побічний ефект – фотофобію тривалістю 10 хвилин.

Антидот до вориконазолу невідомий, у разі передозування рекомендується проводити симптоматичну терапію.

Вориконазол підлягає гемодіалізу з кліренсом 121 мл/хв. При передозуванні гемодіаліз можна використовувати з метою виведення вориконазолу з організму.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Відповідні дослідження застосування Віфенду у вагітних жінок відсутні. Під час досліджень на тваринах вориконазол у високих дозах виявляв токсичний вплив на репродуктивну функцію. Потенційний ризик у людини невідомий, тому Віфенд не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки користь для матері, безумовно, не перевищує ризик для плоду.

Жінки дітородного віку повинні завжди застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування.

Екскреція вориконазолу в грудне молоко не досліджувалася. Вориконазол може бути призначений під час годування груддю виключно за умови, що очікувана користь для матері переважає ризик для дитини.

Діти.

Ефективність та безпека вориконазолу у дітей віком до 2  років не встановлені, тому призначати цей засіб дітям до 2  років не рекомендується. У дітей, як і у дорослих, слід контролю вати функціональний стан печінки під час лікування. У дітей від 2  до 12  років з синдромом мальабсорбції або вагою, значно меншою за вікову норму, біодоступність засобу при внутрішньому прийомі може бути зниженою. В таких випадках рекомендується призначати вориконазол внутрішньо венно.

Дані, отримані під час пост маркетингового спостереження, свідчать про можливість частішого виникнення шкірних реакцій у дітей порівняно із дорослими.

Особливості застосування.

Гіпер чутливість. При призначенні Віфенду пацієнтам з гіперчутливістю до інших азолових похідних слід бути обережними.

Вплив на функцію серця. Застосування деяких азолів, в тому числі Віфенду, може супроводжуватися подовженням інтервалу QT на ЕКГ. Спостерігалися поодинокі випадки тріпотіння/мерехтіння шлуночків на фоні застосування Віфенду. Пацієнти, у яких виникло це побічне явище, мали серйозні захворювання та множинні фактори ризику серцевих ускладнень, такі як кардіоміопатія, гіпокаліємія, застосування кардіотоксичних протипухлинних засобів та інших потенційно кардіотоксичних препаратів, що утруднює оцінку несприятливого впливу вориконазолу на серце. Слід з обережністю призначати вориконазол пацієнтам зі станами, що обумовлюють схильність до розвитку серцевих аритмій:

- уроджений чи набутий подовжений інтервал QT;

- кардіоміопатія, зокрема за присутності серцевої недостатності;

- синусова брадикардія;

- існуючі симптоматичні аритмії;

- Супутній прийом медикаментів з відомою здатністю подовжувати інтервал QT.

Перед та під час терапії препаратом «Віфенд» необхідний моніторинг та корекція електролітних порушень, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія.

Вплив вориконазолу на інтервал QT вивчався у дослідженні за участю здорових добровольців, які отримували препарат одноразово у дозах, що в 4  рази перевищували рекомендовану добову дозу засобу. У жодного з учасників дослідження при жодному з режимів дозування збільшення інтервалу QT на 60  мсек. або більше відносно початкового рівня не спостерігалося. У жодного з учасників дослідження інтервал QT не досяг порогового значення 500  мсек., перевищення якого потенційно має клінічні наслідки.

Токсичний вплив на печінку. Під час клінічних досліджень пацієнтів, які отримували вориконазол, були зареєстровані нечасті випадки (з частотою ≥ 0,1% але < 1%) розвитку тяжких уражень печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз і фульмінантні форми печінкової недостатності, у тому числі з летальним наслідком). Подібні реакції відзначалися переважно в пацієнтів з наявністю тяжких супутніх захворювань (в основному злоякісних захворювань крові). Минущі ураження печінки, включаючи гепатит і жовтяницю, фіксувалися в пацієнтів без супутніх факторів ризику. Порушення функції печінки звичайно нормалізувалися при припиненні лікування.

Моніторинг функцій печінки. Хворим, які отримують Віфенд, рекомендується періодично визначати показники функції печінки і рівень білірубіну. У разі появи проявів порушення функції печінки застосування Віфенду слід припинити.

Вплив на функцію органів зору. Під час пост маркетингового спостереження спостерігались випадки затяжних побічних явищ з боку органа зору, таких як неврит зорового нерва та набряк диска зорового нерва. В більшості з цих випадків пацієнти були у тяжкому стані і мали захворювання та/або застосовували супутні лікарські засоби, що також могли бути повністю або частково відповідальними за розлади з боку органів зору.

Вплив на нирки. У тяжко хворих пацієнтів у процесі лікування Віфендом відзначався розвиток гострої ниркової недостатності. Ці пацієнти до моменту початку терапії вориконазолом отримували супутнє лікування нефро токсичними препаратами і мали стан, що сприяє розвитку порушень функцій нирок.

Моніторинг функцій нирок. Щоб запобігти розвитку порушень функцій нирок, слід контролю вати показники їх функції, включаючи лабораторну оцінку, особливо рівня сироваткового креатині ну.

Дерматологічні реакції. У процесі лікування Віфендом зрідка спостерігалися ексфоліативні шкірні реакції, зокрема синдром Стівенса-Джонсона. З появою висипів необхідно провести моніторинг, а при прогресу ванні уражень лікування Віфендом слід припинити.

Застосування Віфенду може бути пов'язано з розвитком реакцій шкірної фото чутливості, особливо при тривалій терапії. Слід рекомендувати пацієнтам уникати прямих сонячних променів у процесі лікування.

Моніторинг функції підшлункової залози. Діти та дорослі з факторами ризику розвитку гострого панкреатиту (наприклад, нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гематопоетичних клітин) повинні підлягати ретельному спостереженню щодо виникнення панкреатиту протягом періоду застосування Віфенду.

Застосування з метадоном (який є субстратом CYP3A4). Збільшення плазмової концентрації метадону пов'язане з токсичними побічними явищами, в тому числі з подовженням інтервалу QT. У разі одночасного застосування вориконазолу та метадону пацієнт має знаходитись під пильним наглядом на випадок виникнення побічних явищ метадону, в тому числі токсичних. У разі виявлення таких ускладнень може виникнути необхідність у зниженні дози метадону.

Застосування з опіатами короткої дії (які є субстратами CYP3A4). У разі призначення вориконазолу одночасно з альфентанілом або іншими опіатами короткої дії, які мають подібну з альфентанілом хімічну структуру та метаболізуються за участю CYP3A4 (наприклад, суфентанілом), слід розглянути можливість зниження дози опіату.

Застосування з фенітоїном (який є субстратом CYP2C9 та потужним індуктором CYP450). У разі одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну рекомендується ретельно контролю вати рівень фенітоїну в крові. Слід уникати призначення вориконазолу одночасно з фенітоїном за винятком випадків, коли очікувана користь переважає потенційний ризик такого лікування.

Застосування з рифабутином (який є індуктором CYP450). У разі одночасного застосування вориконазолу та рифабутину рекомендується ретельно контролю вати показники розгорнутого клінічного аналізу крові та наглядати за станом пацієнта на випадок виникнення побічних явищ рифабутину (наприклад, увеїту). Слід уникати призначення вориконазолу одночасно з рифабутином за винятком випадків, коли очікувана користь переважає потенційний ризик такого лікування.

Застосування з ритонавіром. Слід уникати призначення вориконазолу одночасно з ритонавіром у низьких дозах (100  мг двічі на день) за винятком випадків, коли очікувана користь виправдовує потенційний ризик такого лікування.

Застосування з ефавіренцом (який є індуктором CYP450, інгібітором та субстратом CYP3A4). У разі одночасного застосування вориконазолу та ефавіренцу доза вориконазолу має бути підвищена до 400  мг двічі на день, а доза ефавіренцу знижена до 300  мг кожні 24  години.

Таблетки «Віфенд» містять лактозу і тому не повинні призначатися пацієнтам із рідкими вродженими аномаліями метаболізму галактози, дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкози та галактози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Вориконазол може викликати минущі та оборотні зміни зору, включаючи затьмарення, порушення/підвищення зорової чутливості та/або фотофобію. Пацієнтам слід уникати виконання потенційно небезпечної діяльності, зокрема керування автомобілем та роботи з механізмами під час прояву зазначених симптомів. Пацієнтам, які приймають Віфенд, не слід керувати автомобілем у нічний час.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій.

Якщо окремо не обумовлено інше, наведені в цьому розділі дані були одержані в дослідженнях з фармакокінетичної взаємодії за участю здорових чоловіків, які отримували вориконазол багаторазово перорально в дозі 200  мг двічі на день до встановлення рівноважного стану. Результати цих досліджень можуть бути перенесені також і на інші категорії пацієнтів та на інші лікарські форми препарату.

В цьому розділі описано вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику вориконазолу, вплив вориконазолу на фармакокінетику інших лікарських засобів, а також двосторонню взаємодію між вориконазолом та іншими лікарськими засобами. Лікарські взаємодії перших двох категорій представлені у наступному порядку: взаємодії, що обумовлюють заборону одночасного застосування лікарських засобів; взаємодії, що потребують корекції дози лікарських засобів; взаємодії, що потребують ретельного спостереження за пацієнтами, та взаємодії, що не мають клінічного значення.

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику вориконазолу.

Вориконазол метаболізується за участю ізоферментів CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P₄₅₀. Тому лікарські засоби, що є інгібіторами або індукторами цих ізоферментів, здатні відповідно знижувати або підвищувати плазмову концентрацію вориконазолу.

Лікарські засоби, які заборонено застосовувати одночасно з вориконазолом.

Препарати звіробою (індуктори CYP450 та Р–глікопротеїну): згідно з результатами опублікованих незалежних досліджень за участю здорових добровольців препарати звіробою викликають короткочасне пригнічення метаболізму вориконазолу, що змінюється його посиленням. З цієї причини протипоказано призначати препарати звіробою одночасно з вориконазолом.

Лікарські засоби, що викликають значне зниження системної експозиції вориконазолу.

Рифампіцин (потужний індуктор CYP450): рифампіцин в дозі 600  мг 1  раз на добу знижує C_max (максимальну плазмову концентрацію) та AUCτ (площу під кривою " концентрація-час" у межах інтервалу доз) вориконазолу на 93 % та 96 %, відповідно. Призначати рифампіцин одночасно з вориконазолом протипоказано.

Ритонавір (потужний індуктор CYP450, інгібітор та субстрат CYP3A4): двобічна взаємодія між вориконазолом (перорально в дозі 200  мг двічі на день) та ритонавіром, призначеним перорально у високій (400  мг) або низькій (100  мг) дозі, вивчалась у двох окремих дослідженнях за участю здорових добровольців. Ритонавір у високій дозі (400 мг двічі на день) знижував рівноважні C_max та AUCτ вориконазолу, призначеного перорально, у середньому на 66 % та 82 %, відповідно, у той час як при застосуванні ритона віру у низькій дозі (100 мг двічі на день) спостерігалось зниження цих показників в середньому на 24 % та 39 %, відповідно. В свою чергу, вориконазол, призначений одночасно з високою дозою ритона віру, не мав значного впливу на середні показники C_max та AUCτ останнього, в той час як при застосуванні ритона віру у низькій дозі спостерігали невелике зниження рівноважних C_max та AUCτ ритона віру, в середньому на 25 % та 13 %, відповідно. В двох випадках, по одному у кожному з проведених досліджень (із застосуванням високої та низької дози ритона віру) спостерігали підвищення плазмової концентрації вориконазолу, що контрастує з результатами, отриманими у всіх інших учасників дослідження. Призначати вориконазол одночасно з високими дозами ритона віру (400  мг двічі на день або більше) протипоказано.

Ритонавір у низьких дозах (100  мг двічі на день) може бути призначений одночасно з вориконазолом лише за умови, що очікувана користь виправдовує потенційний ризик такого лікування.

Карбамазепін та барбітурати тривалої дії (потужні індуктори CYP450): хоча спеціальних досліджень взаємодії вориконазолу з цими препаратами не проводилось, не виключено, що карбамазепін та барбітурати тривалої дії (наприклад, фенобарбітал) здатні значно знижувати рівень вориконазолу в плазмі. Призначати вориконазол одночасно з карбамазепіном або барбітуратами тривалої дії протипоказано.

Лікарські засоби, які мають невеликий або незначний вплив на фармакокінетику вориконазолу. Корекція дози вориконазолу у разі його одночасного застосування з цими засобами не потрібна.

Циметидин (неспецифічний інгібітор CYP450, підвищує pH шлунка): циметидин (в дозі 400  мг двічі на день) підвищує C_max та AUCτ вориконазолу на 18 % та 23 %, відповідно. Корекція дози вориконазолу у разі його одночасного застосування з циметидином непотрібна.

Ранітидин (підвищує pH шлунка): ранітидин (в дозі 150  мг двічі на день) не має значного впливу на C_max та AUCτ   вориконазолу.

Антибіотики групи макролідів: еритроміцин (інгібітор CYP3A4; в дозі 1  г двічі на день) та азитроміцин (в дозі 500 мг 1  раз на день) не мають значного впливу на C_max та AUCτ вориконазолу.

Вплив вориконазолу на фармакокінетику інших лікарських засобів.

Вориконазол пригнічує активність ізоферментів CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P₄₅₀. Тому він може підвищувати плазмові концентрації лікарських засобів, що метаболізуються за участю цих ізоферментів.

Слід з обережністю призначати вориконазол пацієнтам, які отримують препарати, здатні подовжувати інтервал QT. Якщо ж такі лікарські засоби метаболізуються за участю ізоферментів CYP3A4 (наприклад, антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімозид), внаслідок чого вориконазол здатен підвищувати їх рівень у плазмі, їх одночасне застосування з вориконазолом протипоказано.

Лікарські засоби, що заборонено застосовувати одночасно з вориконазолом.

Терфенадин, астемізол, цизаприд, пімозид та хінідин (субстрати CYP3A4): хоча спеціальних досліджень взаємодії вориконазолу із терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом та хінідином не проводилось, одночасне застосування цих засобів з вориконазолом протипоказано, оскільки підвищення їх плазмової концентрації може призводити до подовження інтервалу QTс та зрідка викликає тріпотіння-мерехтіння шлуночків (torsade de pointes).

Сиролімус (субстрат CYP3A4): вориконазол підвищує C_max та AUC сиролімусу (який призначали одноразово в дозі 2  мг) на 556 % та 1014 %, відповідно. Призначати сиролімус одночасно з вориконазолом протипоказано.

Алкалоїди ріжків (субстрати CYP3A4): хоча спеціальних досліджень взаємодії вориконазолу з алкалоїдами ріжків не проводилось, не виключено, що вориконазол здатен підвищувати плазмову концентрацію цих засобів (таких як ерготамін та дигідроерготамін) і сприяти розвитку ерготизму. Призначати алкалоїди ріжків одночасно з вориконазолом протипоказано.

Лікарські засоби, системна експозиція яких зростає під впливом вориконазолу. У разі їх одночасного застосування з вориконазолом рекомендується ретельний нагляд за станом пацієнтів та/або корекція дози цих засобів.

Циклоспорин (субстрат CYP3A4): у пацієнтів зі стабільно функціонуючим трансплантатом нирки вориконазол підвищував C_max та AUCτ циклоспорину не менше ніж на 13 % та 70 %, відповідно. У разі призначення вориконазолу пацієнтам, які вже отримують циклоспорин, рекомендується зменшити дозу циклоспорину вдвічі та ретельно контролю вати його рівень у плазмі. Спостерігався зв’язок між підвищенням концентрації циклоспорину та токсичним ураженням нирок. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролю вати рівень циклоспорину в плазмі та у разі потреби підвищити його дозу.

Такролімус (субстрат CYP3A4): вориконазол збільшує C_max та AUCτ (площу під кривою " концентрація-час" для останньої кількісно можливої оцінки) такролімусу (який призначали одноразово в дозі 0,1  мг/кг) на 117 % та 221 %, відповідно. У разі призначення вориконазолу пацієнтам, які вже отримують такролімус, рекомендується зменшити дозу такролімусу до 1/3 початкової дози та ретельно контролю вати його рівень у плазмі. Спостерігався зв’язок між підвищенням концентрації такролімусу та токсичним ураженням нирок. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролю вати рівень такролімусу в плазмі та у разі необхідності підвищити його дозу.

Метадон (субстрат CYP3A4): призначення вориконазолу у вигляді повторних пероральних доз (400  мг кожні 12  год. в перший день та 200  мг кожні 12  год. у наступні 4  дні) пацієнтам, які отримували метадон у підтримуючій дозі (30–100  мг на добу), призводило до збільшення C_max та AUCτ фармакологічно активного R-енантіомеру метадону на 31 % (90 % довірчий інтервал: 22 %, 40 %) та 47 % (90 % довірчий інтервал: 38 %, 57 %), відповідно. Збільшення плазмової концентрації метадону пов'язане з токсичними побічними явищами, в тому числі з подовженням інтервалу QT. У разі одночасного застосування вориконазолу та метадону пацієнт має знаходитись під пильним наглядом на випадок виникнення побічних явищ метадону, в тому числі токсичних. У разі виявлення таких ускладнень може виникнути необхідність у зниженні дози метадону.

Опіати короткої дії (субстрати CYP3A4): згідно з публікаціями незалежних дослідників вориконазол (що був призначений перорально) у рівноважній концентрації збільшував AUC_∞ альфентанілу, який був призначений одноразово, в 6  разів. У разі призначення вориконазолу одночасно з альфентанілом або іншими опіатами короткої дії, які мають подібну з альфентанілом хімічну структуру та метаболізуються за участю CYP3A4 (наприклад, суфентанілом), слід розглянути можливість знизити дози опіату. Оскільки період на півжиття альфентанілу при його одночасному застосуванні з вориконазолом подовжується в 4  рази, може виникнути потреба у   тривалішому нагляді за функцією дихання пацієнта.

Варфарин (субстрат CYP2C9): вориконазол (в дозі 300  мг двічі на день) збільшує пікове значення, якого сягає протромбі новий час під впливом варфарину (призначеного одноразово в дозі 30  мг), на 93 %. Рекомендується ретельно контролю вати показник протромбі нового часу пацієнтів у разі одночасного застосування варфарину та вориконазолу.

Інші пероральні антикоагулянти, такі як фенпрокумон, аценокумарол (субстрати CYP2C9 та CYP3A4): хоча спеціальних досліджень з взаємодії вориконазолу та пероральних антикоагулянтів не проводилось, не виключено, що вориконазол здатен підвищувати плазмову концентрацію похідних кумарину, подовжуючи тим самим протромбі новий час. У разі призначення вориконазолу одночасно з похідними кумарину необхідно часто контролю вати протромбі новий час пацієнтів та коригувати дозу антикоагулянтів відповідно до цього показника.

Препарати сульфонілсечовини (субстрати CYP2C9): хоча спеціальних досліджень взаємодії вориконазолу з препаратами сульфонілсечовини не проводилось, не виключено, що вориконазол здатен підвищувати плазмовий рівень препаратів цієї групи (таких як тол бутамід, гліпізид та глібурид), призводячи тим самим до гіпоглікемії. У разі застосування вориконазолу одночасно з препаратами сульфонілсечовини необхідно ретельно контролю вати рівень глюкози у крові.

Статини (субстрати CYP3A4): хоча клінічних досліджень взаємодії вориконазолу з статинами не проводилось, в дослідженні in vitro (з використанням мікросом печінки людини) було продемонстровано, що вориконазол пригнічує метаболізм лов астатину. Ця знахідка свідчить на користь того, що вориконазол здатен підвищувати плазмовий рівень статинів, що метаболізуються за участю CYP3A4. У разі призначення вориконазолу одночасно зі статинами рекомендується розглянути можливість зменшити дози останніх. Збільшення плазмової концентрації статинів пов'язане з підвищеним ризиком рабдоміолізу.

Бензодіазепіни (субстрати CYP3A4): хоча клінічних досліджень взаємодії вориконазолу з бензодіазепінами не проводилось, в дослідженні in vitro (з використанням мікросом печінки людини) було продемонстровано, що вориконазол пригнічує метаболізм мідазоламу. Цей факт свідчить на користь того, що вориконазол здатен підвищувати плазмовий рівень бензодіазепінів, що метаболізуються за участю CYP3A4 (таких як мідазолам, триазолам, алпразолам), подовжуючи тим самим їх седативний ефект. У разі призначення вориконазолу одночасно з бензодіазепінами рекомендується розглянути можливість зменшити дози останніх.

Алкалоїди барвінку (субстрати CYP3A4): хоча спеціальних досліджень взаємодії вориконазолу з алкалоїдами барвінку не проводилось, не виключено, що вориконазол здатен підвищувати плазмову концентрацію цих засобів (таких як вінкристин та вінбластин), збільшуючи тим самим ризик нейротоксичних ускладнень. Тому рекомендується розглянути можливість зменшити дози алкалоїдів барвінку у разі їх застосування одночасно з вориконазолом.

Не стероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Вориконазол підвищував Сmax та AUC ібупрофену (одноразова доза 400 мг) на 20% та 100% відповідно. Вориконазол підвищував Сmax та AUC диклофенаку (50 мг одноразово) на 114% та 78% відповідно. Рекомендований частий моніторинг побічних реакцій та токсичності з боку не стероїдних протизапальних препаратів. Може знадобитися титрування дози НПЗП.

Вплив вориконазолу на фармакокінетику наступних лікарських засобів є незначним. Корекція дози цих препаратів у разі їх одночасного застосування з вориконазолом непотрібна.

Преднізолон (субстрат CYP3A4): вориконазол збільшує C_max та AUCτ преднізолону (призначеного одноразово в дозі 60 мг) на 11 % та 34 %, відповідно. Корекція дози преднізолону у разі його одночасного застосування з вориконазолом непотрібна.

Дигоксин (транспортується за участю Р-глікопротеїну): вориконазол не має значного впливу на C_max та AUCτ   дигоксину (призначеного в дозі 0,25 мг 1  раз на день).

Мікофенолова кислота (субстрат УДФ–глюкуронілтрансфер ази): вориконазол не впливає на C_max та AUCτ мікофенолової кислоти (призначеної одноразово в дозі 1  г).

Двобічна взаємодія між вориконазолом та іншими лікарськими засобами.

Ефавіренц (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази; індуктор CYP450, інгібітор та субстрат CYP3A4): одночасне застосування вориконазолу в стандартних дозах та ефавіренцу в стандартних дозах протипоказано. У дослідженнях за участю здорових осіб ефавіренц (призначений перорально в дозі 400  мг 1  раз на день) у рівноважній концентрації знижував рівноважні C_max та AUCt вориконазолу в середньому на 61 % та 77 %, відповідно. В тому ж дослідженні, у тих самих пацієнтів вориконазол (призначений перорально в дозі 400 мг кожні 12  год. протягом першої доби та 200 мг кожні 12  год. протягом наступних 8  днів) у рівноважній концентрації підвищував рівноважні C_max та AUCt ефавіренцу в середньому на 38 % та 44 %, відповідно.

В іншому дослідженні за участю здорових осіб, які отримували вориконазол в дозі 300  мг двічі на день у комбінації з низькими дозами ефавіренцу (300  мг 1  раз в день), системна експозиція вориконазолу не досягла достатнього рівня.

При застосуванні вориконазолу в дозі 400 мг двічі на день в комбінації з пероральним препаратом ефавіренцу в дозі 300 мг 1  раз на день у здорових осіб спостерігали зниження AUCτ вориконазолу на 7 % та підвищення C_max вориконазолу на 23 % порівняно з групою, яка отримувала лише вориконазол в дозі 200 мг двічі на день. При цьому AUCτ ефавіренцу була на 17 % вищою, а C_max ефавіренцу — порівняною із такою в осіб, які отримували тільки ефавіренц в дозі 600 мг 1 раз на день. Ці знахідки розцінюються як такі, що не мають клінічного значення.

У разі одночасного застосування вориконазолу та ефавіренцу підтримуюча доза вориконазолу має бути збільшена до 400 мг двічі на день, а доза ефавіренцу зменшена вдвічі, тобто до 300  мг 1  раз на день. Після відміни вориконазолу слід повернутись до початкового режиму дозування ефавіренцу.

Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450): слід уникати одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну за винятком випадків, коли очікувана користь переважає ризик такого лікування.

Фенітоїн (в дозі 300 мг 1  раз на день) знижує C_max та AUCτ вориконазолу на 49 % та

69 %, відповідно. В свою чергу, вориконазол (в дозі 400 мг двічі на день) підвищує C_max та AUCτ фенітоїну (призначеного в дозі 300 мг 1  раз на день) на 67 % та 81 %, відповідно. У разі одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну рекомендується ретельно контролю вати плазмовий рівень фенітоїну.

Фенітоїн може бути призначений додатково до вориконазолу у випадках, коли підтримуюча доза вориконазолу була підвищена до 200 - 400 мг перорально кожні 12  годин (чи від 100  мг до 200  мг перорально кожні 12  годин у пацієнтів з вагою менше 40  кг) у разі перорального застосування.

Слід уникати призначення вориконазолу одночасно з фенітоїном за винятком випадків, коли очікувана користь переважає потенційний ризик такого лікування.

Рифабутин (потужний індуктор CYP450): рифабутин (в дозі 300 мг 1  раз на день) знижує C_max та AUCτ вориконазолу, призначеного в дозі 200 мг двічі на день, на 69 % та 78 %, відповідно. У разі одночасного застосування з рифабутином C_max та AUCτ вориконазолу, призначеного в дозі 350 мг двічі на день, становили 96 % та 68 % від відповідних показників в осіб, які отримували тільки вориконазол в дозі 200 мг двічі на день. Якщо одночасно з рифабутином вориконазол призначали у дозі 400  мг двічі на день, C_max та AUCτ вориконазолу були відповідно на 104 % та 87 % вищими за відповідні показники у осіб, які отримували тільки вориконазол в дозі 200  мг двічі на день. Вориконазол в дозі 400  мг двічі на день підвищував C_max та AUCτ рифабутину на 195 % та 331 %, відповідно.

За умови, що очікувана користь переважає ризик, рифабутин може бути призначений додатково до вориконазолу у випадках, коли підтримуюча доза вориконазолу була підвищена до 200 - 350 мг кожні 12  годин (чи від 100  мг до 200  мг кожні 12  годин у пацієнтів з вагою менше 40  кг) у разі перорального застосування. У разі одночасного застосування вориконазолу та рифабутину рекомендується ретельно контролю вати показники розгорнутого клінічного аналізу крові та наглядати за станом пацієнтів на випадок виникнення побічних явищ рифабутину (наприклад, увеїту). Слід уникати призначення вориконазолу одночасно з рифабутином за винятком випадків, коли очікувана користь переважає потенційний ризик такого лікування.

Омепразол (інгібітор CYP2C19, субстрат CYP2C19 та CYP3A4): омепразол (в дозі 40 мг 1  раз на день) підвищує C_max та AUCτ вориконазолу на 15 % та 41 %, відповідно. Корекція дози вориконазолу у разі його призначення одночасно з омепразолом непотрібна. В свою чергу, вориконазол підвищує C_max та AUCτ омепразолу на 116 % та 280 %, відповідно. У разі призначення вориконазолу пацієнтам, які вже отримують омепразол, рекомендується зменшити дозу омепразолу вдвічі. Не виключено, що вориконазол може пригнічувати метаболізм також і інших інгібіторів протонної помпи, що метаболізуються за участю CYP2C19.

Пероральні контрацептиви (субстрати CYP3A4): одночасне застосування вориконазолу та перорального контрацептиву (1 мг норетистерону та 0,035 мг етинілест радіолу 1  раз на день) у здорових жінок призводило до підвищення C_max та AUCτ етинілест радіолу (на 36 % та 61 %, відповідно) та норетистерону (на 15 % та

53 %, відповідно). При цьому C_max та AUCτ вориконазолу збільшились на 14 % та 46 %, відповідно. Досліджень щодо взаємодії вориконазолу з пероральними контрацептивами, що містять норетистерон та етинілестрадіол в інших дозах, не проводилось. Оскільки у вищенаведеному дослідженні співвідношення між плазмовими рівнями норетистерону та етинілест радіолу залишилось незмінним, вориконазол ймовірно не вплинув на їхній контрацептивний ефект. У разі застосування вориконазолу одночасно з пероральними контрацептивами рекомендується наглядати за пацієнтами на випадок виникнення побічних реакцій пероральних контрацептивів.

Індинавір (субстрат та інгібітор CYP3A4): індинавір (в дозі 800  мг тричі на день) не має значного впливу на C_max та AUCτ вориконазолу. В свою чергу, вориконазол також не має значного впливу на C_max, C_min та AUCτ індинавіру (призначеного в дозі 800 мг тричі на день).

Інші інгібітори ВІЛ-протеази (субстрати та інгібітори CYP3A4): результати досліджень in vitro свідчать на користь того, що вориконазол здатен пригнічувати метаболізм інгібіторів ВІЛ-протеази (таких як саквінавір, ампренавір та нелфінавір). Крім того, у цих дослідженнях було продемонстровано, що інгібітори ВІЛ-протеази, в свою чергу, можуть пригнічувати метаболізм вориконазолу. У разі одночасного застосування вориконазолу та інгібіторів ВІЛ-протеази пацієнти мають знаходитись під пильним наглядом на випадок виникнення токсичних реакцій.

Інші ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (субстрати та інгібітори CYP3A4 або індуктори CYP450): в дослідженнях in vitro було продемонстровано, що делавірдин здатен пригнічувати метаболізм вориконазолу. Хоча спеціальних досліджень взаємодії вориконазолу з ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази не проводилось, не виключено, що невірапін здатен прискорювати метаболізм вориконазолу. В свою чергу, вориконазол може пригнічувати метаболізм ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. У разі одночасного застосування вориконазолу та ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази пацієнти мають знаходитись під пильним наглядом на випадок виникнення токсичних реакцій.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Вориконазол in vitro має широкий спектр антимікотичної активності щодо видів Candida (включаючи резистентні до флуконазолу C.cruzei та резистентні штами C.Glabrata і C.ablicans), а також фунгіцидної активності проти всіх досліджених видів Aspergillus. Крім того, вориконазол in vitro має фунгіцидну активність проти патогенних грибків, включаючи Scedosporiun або Fusarium, які є малочутливими до існуючих протигрибкових засобів. Механізм дії полягає в інгібуванні залежного від цитохрому Р 450 14a-стерин-деметилювання, основної ланки біосинтезу ергостерину у грибків. У дослідженнях виявлена кореляція між значеннями мінімальної інгібуючої концентрації та ефективністю лікування експериментальних мікозів, зокрема для грибків роду Candida.

Клінічна ефективність вориконазолу була доведена щодо видів Aspergillus, включаючи A. ftavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; видів Candida, включаючи C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis та C. dubliniensis, C. inconspicua, C. guilliermondii, видів Scedosporium, включаючи S. apiospermum, S. Prolificans, та видів Fusarium.

Інші грибкові інфекції, в лікуванні яких ефективний вориконазол (часткова або повна ефективність), включають поодинокі випадки захворювання, що спричинені видами Alternaria, Blastomyces depmatitidis, Blastoschizomyces capitatus, видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, видами Penicillium, включаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis та видами Trichosporon, включаючи T. beigelli.

Була виявлена активність in vitro щодо патогенних штамів видів Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, причому більшість штамів пригнічувалася концентраціями вориконазолу 0,05–2 мкг/мл.

Була виявлена активність in vitro щодо збудників видів Curvularia та Sporothrix, але клінічне значення цієї активності нез’ясоване.

У дослідженнях виявлена кореляція між мінімальними інгібуючими концентраціями та ефективністю при експериментальних мікозах. Однак в клініці наявність кореляції між мінімальними інгібуючими концентраціями і результатами лікування не встановлено. Крім того, не виявлена кореляція і між плазмовими концентраціями та результатами лікування. Це є типовим для антимікотичних засобів – похідних азолу.

Виявлені патогенні штами із зниженою чутливістю до вориконазолу. Проте підвищення мінімальних інгібуючих концентрацій не завжди корелює з результатами лікування, а ефективність терапії може спостерігатися у пацієнтів, інфікованих збудниками, що резистентні до інших азолів.

Тривалість лікування. Наявність лікарських форм вориконазолу для перорального та внутрішньо венного застосування дає можливість зробити терапію більш гнучкою та в разі потреби провадити довгострокове лікування. Під час клінічних досліджень 561  пацієнт отримував вориконазол протягом більше 12  тижнів, 136  пацієнтів — більше 6  місяців.

Дані клінічних досліджень застосування вориконазолу у дітей. Ефективність вориконазолу у дітей була досліджена за участю 61  пацієнта віком від 9  місяців до 15  років із встановленим або попереднім діагнозом інвазивної грибкової інфекції. Серед цих пацієнтів було 34 дитини віком від 2 до 12 років та 20  дітей віком від 12 до 15  років. В більшості випадків (у 57  дітей з 61) попереднє лікування іншими протигрибковими засобами було неефективним. 5  пацієнтів віком від 12 до 15  років брали участь у дослідженнях терапевтичного застосування вориконазолу, інші отримували цей засіб у рамках програм благодійно-випробувального застосування. Окрім грибкових інфекцій ці пацієнти мали злоякісні захворювання крові та а пластичну анемію (27  дітей) або хронічний гранулематоз (14  дітей). Серед грибкових інфекції най поширенішим був аспергільоз (у 43 з 61  дитини; 70 %).

Клінічні дослідження впливу вориконазолу на інтервал QT. Було виконане плацебо-контрольоване рандомізоване перехресне дослідження за участю здорових добровольців із впливу одноразового перорального застосування вориконазолу (досліджено 3  режими дозування) та кетоконазолу на інтервал QT. Після внесення поправок на ефект плацебо середнє значення максимального подовження інтервалу QTc порівняно з початковим рівнем становило 5,1  мсек., 4,8  мсек. та 8,2  мсек. після прийому 800, 1200 та 1600  мг вориконазолу відповідно та 7,0  мсек. після прийому 800  мг кетоконазолу. У жодного учасника дослідження в жодній з дослідних груп збільшення інтервалу QTc ≥ 60  мсек. відносно початкового рівня не спостерігали. У жодного з учасників дослідження інтервал QTc не досяг порогового значення в 500  мсек., перевищення якого потенційно може мати клінічні наслідки.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики.

Була охарактеризована фармакокінетика вориконазолу у пацієнтів з грибковою інфекцією, здорових осіб та у особливих груп пацієнтів. Під час перорального застосування вориконазолу в дозі 200  мг або 300  мг двічі на день протягом 14  днів у пацієнтів з підвищеним ризиком виникнення аспергільозу (здебільшого через злоякісні новоутворення лімфатичної або кровотворної тканин) фармакокінетичні характеристики засобу, такі як швидкість та рівномірність всмоктування, здатність до накопичення та відсутність пропорційної залежності фармакокінетичних параметрів від дози були подібними до таких у здорових осіб.

Через обмежену швидкість метаболізму вориконазолу його фармакокінетичні параметри не пропорційні введеній дозі. Ступінь зростання системної експозиції засобу перевищує ступінь збільшення дози. Встановлено, що при пероральному застосуванні вориконазолу збільшення його дози від 200  мг двічі на день до 300  мг двічі на день призводить до підвищення системної експозиції засобу (AUCτ) в середньому в 2,5  разу. Під час внутрішньо венного або перорального застосування вориконазолу в режимі рекомендованих навантажувальних доз близькі до рівноважних плазмові концентрації засобу досягаються протягом перших 24  годин лікування. У разі призначення препарату відразу у підтримуючій дозі в більшості випадків рівноважна концентрація вориконазолу досягається на 6  день регулярного застосування засобу двічі на день.

Всмоктування. Після внутрішнього прийому вориконазол швидко та майже повністю всмоктується, його плазмова концентрація досягає свого максимального значення (C_max) через 1–2  години після застосування. Біодоступність засобу при пероральному застосування становить 96 %. Було встановлено біоеквівалентність між препаратами вориконазолу у вигляді таблеток по 200  мг та у вигляді пероральної суспензії з концентрацією 40  мг/мл при їх призначенні за схемою: спочатку у навантажувальній дозі 400  мг кожні 12  годин, потім у підтримуючій — 200  мг кожні 12  годин. У разі багаторазового прийому вориконазолу одночасно з їжею з високим вмістом жиру спостерігається зменшення C_max та AUCτ засобу на 34 % та 24 %, відповідно, при його застосуванні у вигляді таблеток та на 58 % та 37 %, відповідно, при призначенні у вигляді пероральної суспензії.

Всмоктування вориконазолу не залежить від pH шлунка.

Розподіл. Рівноважний об'єм розподілу вориконазолу становить 4,6  л/кг, що свідчить про його значний розподіл в тканинах. Ступінь зв'язування вориконазолу з білками плазми становить 58 %.

Вориконазол був виявлений у спинномозковій рідині кожного з 8  учасників програми благодійно-випробувального застосування, у яких було виконане це дослідження.

Метаболізм. В дослідженнях in vitro було продемонстровано, що вориконазол метаболізується за участю печінкових ізоферментів CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P₄₅₀.

Фармакокінетичні характеристики вориконазолу мають значні індивідуальні особливості.

В дослідженнях in vivo було встановлено, що ключову роль в метаболізмі вориконазолу відіграє ізофермент CYP2C19. Цьому ізоферменту властивий генетичний поліморфізм. Системна експозиція вориконазолу у гетерозиготних осіб з геном швидкого метаболізму препарату   в середньому в 2  рази вища за таку в осіб, гомозиготних за цим геном.

Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, згідно з результатами випробування з вориконазолом, міченим радіо активним ізотопом, на долю N-оксиду припадає 72 % усіх циркулюючих в плазмі метаболітів. N-оксид має незначну протигрибкову активність та не впливає на загальну ефективність препарату.

Екскреція. Вориконазол виводиться шляхом метаболізму у печінці, у незміненому вигляді з сечею екскретується менше 2 % вжитої дози.

В дослідженнях із застосуванням вориконазолу, міченого радіо активним ізотопом, у разі багаторазового внутрішнього прийому  з сечею виводиться 83 %. Переважна частина (> 94 %) радіо активного ізотопу виводиться протягом перших 96  годин після застосування.

Кінцевий період напів виведення вориконазолу залежить від дози, після внутрішнього прийому 200  мг засобу він становить приблизно 6  годин. Через відсутність пропорційної залежності фармакокінетичних параметрів вориконазолу від дози передбачити накопичення чи виведення засобу з організму за показником кінцевого періоду напів виведення неможливо.

Взаємозв’язок між фармакокінетичними та фармакодинамічними характеристиками.

Медіани індивідуальних показників середньої та максимальної плазмових концентрацій вориконазолу, що були отримані в 10 дослідженнях терапевтичного застосування засобу, становлять 2425  нг/мл (інтерквартильний інтервал від 1193 до 4380  нг/мл) та 3742  нг/мл (інтерквартильний інтервал від 2027 до 6302  нг/мл) відповідно. Позитивної залежності між показниками середньої, максимальної та мінімальної плазмових концентрацій вориконазолу та його клінічною ефективністю в дослідженнях терапевтичного застосування засобу виявлено не було.

В результаті аналізу взаємозв’язку між фармакокінетичними та фармакодинамічними параметрами вориконазолу на основі відомостей, отриманих під час клінічних досліджень, було встановлено позитивну залежність між плазмовою концентрацією вориконазолу та ризиком відхилень функціональних проб печінки та розладів зору.

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів.

Статеві відмінності.

В дослідженні, в якому вориконазол у вигляді таблеток призначали багаторазово, максимальна концентрація (C_max) та площа під кривою (концентрація в плазмі/час) (AUCτ) засобу у молодих здорових жінок були відповідно на 83 % та 113 % вищими за аналогічні показники у молодих здорових чоловіків (віком 18-45 років). В тому ж дослідженні різниця у значеннях C_max та AUCτ вориконазолу між здоровими чоловіками та жінками літнього віку (старше 65  років) була відсутня. У подібному дослідженні під час лікування вориконазолом у вигляді пероральної суспензії середня AUC засобу у молодих здорових жінок була на 45 % вищою, ніж у молодих здорових чоловіків, в той час як показник середньої C_max   не мав статевих відмінностей. Мінімальна рівноважна концентрація вориконазолу (C_min) при його застосуванні у вигляді таблеток та пероральної суспензії у жінок була відповідно на 100  % та 91 % вищою, ніж у чоловіків.

При застосуванні вориконазолу в клінічних програмах його дозу залежно від статі пацієнтів не змінювали. При цьому профіль безпеки засобу та його плазмові концентрації не мали статевих розбіжностей. Тому корекція дози вориконазолу залежно від статі пацієнта непотрібна.

Фармакокінетика у пацієнтів літнього віку.

В дослідженні, в якому вориконазол застосовували багаторазово перорально, C_max та AUCτ засобу у здорових чоловіків похилого віку (≥ 60  років) були відповідно на 61 % та 86 % вищими, ніж аналогічні показники у молодих здорових чоловіків (віком 18-45 років). Між здоровими жінками похилого віку (≥ 65  років) та здоровими молодими жінками (віком 18–45  років) значущої різниці у показниках C_max та AUCτ вориконазолу не спостерігалось.

В дослідженнях терапевтичного застосування вориконазолу його дозу залежно від віку пацієнтів не змінювали. При цьому була виявлена залежність плазмової концентрації засобу від віку. Проте вікові відмінності профілю безпеки вориконазолу були відсутні, тому корекція дози цього препарату у пацієнтів літнього віку непотрібна.

Фармакокінетика у дітей.

Рекомендації щодо режиму дозування вориконазолу у дітей при пероральному застосуванні базуються на результатах популяційного аналізу даних з фармакокінетики засобу, що були отримані в фармакокінетичному дослідженні за участю 47  дітей зі скомпроментованою імунною системою віком від 2 до 12  років, які отримували пероральну суспензію вориконазолу багаторазово, в дозі від 4 до 6  мг/кг двічі на день. В результаті порівняння популяційних даних з фармакокінетики вориконазолу у дітей та дорослих було встановлено, що для досягнення тієї ж системної експозиції препарату, що спостерігається у дорослих при застосуванні вориконазолу у підтримуючій дозі 200  мг двічі на день, підтримуюча доза засобу у вигляді пероральної суспензії у дітей незалежно від ваги також має становити 200  мг двічі на день. У дітей існує загальна залежність між біодоступністю вориконазолу та вагою пацієнта: чим менша вага, тим нижча біодоступність та навпаки (в дорослому віці підвищення біодоступності зі збільшенням ваги пацієнта добігає своєї межі). В результаті популяційного фармакокінетичного аналізу було встановлено, що у разі застосування вориконазолу у вигляді пероральної суспензії у дітей від 2 до 12  років підтримуюча доза засобу має становити 200  мг двічі на день, незалежно від віку та ваги дитини. Застосування режиму навантажувальних доз у дітей не показане. Проте у дітей з синдромом мальабсорбції або з вагою, значно меншою за вікову норму, біодоступність засобу при пероральному застосуванні може бути зниженою. В таких випадках рекомендується призначати вориконазол внутрішньо венно.

Фармакокінетика у пацієнтів з нирковою недостатністю.

В дослідженні, в якому вориконазол призначали внутрішньо одноразово (в дозі 200  мг) пацієнтам зі збереженою функцією нирок та пацієнтам із нирковою недостатністю від легкого (з кліренсом креатині ну 41–60  мл/хв.) до тяжкого (з кліренсом креатині ну < 20  мл/хв.) ступеня, значущих відмінностей у фармакокінетичних параметрах вориконазолу не спостерігалось. Ступінь зв'язування вориконазолу з білками плазми у пацієнтів з нирковою недостатністю різного ступеня тяжкості був однаковим. Фармакокінетика у пацієнтів з печінковою недостатністю.

AUC вориконазолу після його одноразового внутрішнього прийому (в дозі 200  мг) пацієнтами з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості (класу А або В за класифікацією Child-Pugh), спричиненою цирозом печінки, була на 233 % більшою порівняно з пацієнтами зі збереженою функцією печінки. Наявність печінкової недостатності не впливала на ступінь зв'язування вориконазолу з білками крові.

В дослідженні з багаторазовим пероральним застосуванням вориконазолу його AUCτ у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (класу В за класифікацією Child-Pugh), спричиненою цирозом печінки, які отримували засіб в підтримуючій дозі 100  мг двічі на день, була такою ж, як у пацієнтів зі збереженою функцією печінки, які отримували підтримуючу дозу 200  мг двічі на день. Дані щодо фармакокінетики вориконазолу у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (класу С за класифікацією Child-Pugh), спричиненою цирозом печінки, відсутні.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, стандартної круглої форми, опуклі, промарковані надписами, білого або майже білого кольору – для таблеток 50 мг; таблетки, вкриті   оболонкою, капсулоподібної форми, білого або майже білого кольору з відповідними надписами - для таблеток 200 мг.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище + 25°С.

Упаковка.

Таблетки, вкриті оболонкою, по 50 мг № 10, по 200 мг № 14 у блістерах в картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ

Місцезнаходження.

Heinrich-Mack-Strasse 35, 89257 Illertissen, Germany.

 

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/о 50 мг, № 10

Вориконазол

50 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал пептизированный, натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат, вода очищенная.

№  UA/2666/01/02 от 21.12.2009 до 21.12.2011

табл. п/о 200 мг, № 14

Вориконазол

200 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал пептизированный, натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат, вода очищенная.

№  UA/2666/01/01 от 21.12.2009 до 21.12.2011

пор. д/п инф. р-ра 200 мг фл., № 1

Вориконазол

200 мг

Прочие ингредиенты: сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина натрия.

№  UA/2666/02/01 от 29.01.2010 до 29.01.2015

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Вориконазол in vitro обладает широким спектром противогрибковой активности в отношении Candida spp.(включая резистентные к флуконазолу C. kruzei и резистентные штаммы C. glabrata и C. ablicans), а также фунгицидной активности в отношении всех исследованных видов Aspergillus spp. Кроме того, вориконазол in vitro проявляет фунгицидную активность в отношении патогенных грибов, малочувствительных к существующим противогрибковым средствам, включая Scedosporium или Fusarium, которые малочувствительны к противогрибковым препаратам. Механизм действия связан с ингибированием зависимого от цитохрома Р450 14α-стерин-деметилирования, основного звена биосинтеза эргостерина у грибов. В исследованиях выявлена корреляция между МПК и эффективностью при экспериментальных микозах, в частности вызванными грибами рода Candida spp.
Клиническая эффективность вориконазола доказана для видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; видов Candida, включая C. albicans, C. dubliniensis, C. glabrata, C. inconspicua, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis и C. guilliermondii; видов Scedosporium, включая C. apiospermum, C. prolificans, и видов Fusarium.
Другие грибковые инфекции, при лечении которых эффективен вориконазол (частичная или полная эффективность), включают отдельные случаи заболеваний, вызванных видами Alternaria, Blastomyces depmatitidis, Blastoschizomyces capitatus, видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, видами Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, и видами Trichosporon, включая T. beigelli.
In vitro выявлена активность в отношении патогенных штаммов видов: Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, причем большинство штаммов подавлялись концентрацией вориконазола 0,05–2 мкг/мл.
In vitro выявлена активность в отношении Curvularia и Sporothrix, но ее клиническая значимость не установлена.
В исследованиях выявлена корреляция между МПК и эффективностью при экспериментальных микозах, однако в клинике подобной корреляции не установлено. Кроме того, не выявлена корреляция между концентрацией в плазме крови и результатами лечения, что типично для противогрибковых средств группы азолов.
Выявлены патогенные штаммы со сниженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышение МПК не всегда коррелирует с результатами лечения, терапия может быть эффективной у пациентов, инфицированных возбудителями, резистентными к другим азолам.
Опыт клинического применения
В этом разделе лечение вориконазолом расценивается как успешное в случае достижения полного или частичного эффекта.
Инфекции, вызванные грибами рода Aspergillus, — эффективность вориконазола при лечении аспергиллеза у пациентов с неблагоприятным прогнозом.
In vitro вориконазол проявляет фунгицидную активность против грибов рода Aspergillus. В открытом рандомизированном многоцентровом исследовании при участии 277 пациентов со скомпрометированной иммунной системой, которые получали вориконазол на протяжении 12 нед, было продемонстрировано, что при первичном лечении острого инвазивного аспергиллеза вориконазол имеет преимущества перед традиционной терапией амфотерицином В по критериям эффективности и благотворного влияния на выживаемость. Среди пациентов, которые получали вориконазол, частота случаев в целом успешного лечения (полного исчезновения или регрессии всех имеющихся к началу терапии симптомов заболевания и отклонений, выявленных при рентгенологическом исследовании или бронхоскопии) составляла 53%, в то время как среди пациентов группы сравнения этот показатель составлял 31%. Показатель 84-дневной выживаемости среди пациентов, которые получали вориконазол, был статистически значимо выше, чем в группе сравнения; по показателям времени до смерти и времени до прекращения лечения в связи с токсическими побочными реакциями вориконазол также имел статистически значимое преимущество по сравнению с традиционным средством.
Это исследование подтвердило данные предыдущего проспективного исследования, в котором вориконазол с успехом применяли при инвазивном аспергиллезе у пациентов с факторами риска неблагоприятного течения этого заболевания, такими как реакция «трансплантат против хозяина» и даже церебральные инфекции (которые, как правило, связаны с почти 100% смертностью).
В 2 вышеприведенных исследованиях принимали участие пациенты с аспергиллезом ЦНС, придаточных пазух носа, легких и диссеминированным аспергиллезом, которые, кроме того, перенесли трансплантацию костного мозга или паренхиматозных органов или имели злокачественное заболевание крови, рак или СПИД.
Серьезные инвазивные инфекции, вызванные грибами рода Candida, — эффективность вориконазола у пациентов без нейтропении.
В открытом сравнительном исследовании было продемонстрировано, что при первичном лечении кандидемии вориконазол не менее эффективен, чем последовательное применение амфотерицина В и флуконазола. В исследование было включено 370 пациентов с установленной кандидемией (по клиническим признакам и результатам бактериологического исследования крови), которая не сопровождалась нейтропенией, из общего числа пациентов вориконазол получали 248 больных. До начала лечения все пациенты были в тяжелом состоянии, около 50% пациентов находились в отделении интенсивной терапии, 40% — на ИВЛ. В обеих исследовательских группах медиана продолжительности лечения составляла 15 дней. Частота случаев успешного лечения (критериями которого считали исчезновение или регрессия всех клинических симптомов и отрицательный результат микологического исследования крови и инфицированных на момент начала терапии глубоких тканей на грибы рода Candida), определенная согласно результатам обследования пациентов через 12 нед после окончания терапии, в обеих исследовательских группах составляла 41%.
Следует отметить, что результат лечения пациентов, которые не были обследованы через 12 нед после окончания терапии, во время этого анализа считали неудовлетворительным. Установленная в результате вторичного анализа, в котором учитывали наиболее позднюю достоверную оценку результата лечения (на момент окончания терапии, через 2, 6 или 12 нед), частота случаев успешного лечения среди пациентов, которые получали вориконазол, и в группе, в которой были последовательно назначены амфотерицин В и флуконазол, составляла 65 и 71% соответственно.
Серьезные инфекции, вызванные рефрактерными штаммами грибов рода Candida
Было выполнено исследование при участии 55 пациентов с серьезными генерализованными инфекциями, вызванными рефрактерными штаммами грибов рода Candida (в том числе с кандидемией, диссеминированным кандидозом и другими инвазивными формами кандидоза), у которых предшествующее лечение другими противогрибковыми средствами, большей частью флуконазолом, было неэффективным. Лечение вориконазолом было успешным у 24 пациентов (в 15 случаях отмечали полный терапевтический эффект, в 9 случаях — частичный). Среди пациентов с кандидозными инфекциями, вызванными другими резистентными к флуконазолу штаммами, за исключением C. albicans, лечение вориконазолом было успешным у 3 пациентов из 3 с инфекциями, вызванными C. krusei (полное выздоровление), и у 6 пациентов из 8 с инфекциями, вызванными C. glabrata (полное выздоровление — в 5 случаях, частичный эффект — в 1 случае). Клиническая эффективность вориконазола коррелировала с результатами определения чувствительности возбудителя (было выполнено не для всех пациентов).
Редкие серьезные инфекции, вызванные другими видами грибов
Была продемонстрирована эффективность вориконазола относительно следующих редких возбудителей грибковых инфекций:
грибы рода Scedosporium — лечение вориконазолом было успешным у 16 из 28 пациентов (55%) с инфекциями, вызванными S. apiospermum, и у 2 из 7 пациентов (29%) с инфекциями, вызванными S. prolificans. Кроме того, вориконазол был эффективным при лечении 1 из 3 пациентов со смешанной инфекцией;
грибы рода Fusarium — вориконазол был эффективен при лечении 7 из 17 пациентов (41%) с инфекциями, вызванными этим видом грибов. Из этих 7 пациентов у 3 была выявлена глазная инфекция, у 1 — инфекция придаточных пазух носа, у 3 — диссеминированная инфекция. Кроме того, вориконазол был эффективен у 2 из 4 пациентов со смешанной инфекцией, одним из возбудителей которой были грибы рода Fusarium.
В большинстве вышеприведенных случаев редких грибковых инфекций до назначения вориконазола пациенты получали лечение другими противогрибковыми средствами, которое плохо переносили или лечение было неэффективным.
Продолжительность лечения. Наличие лекарственных форм вориконазола для перорального и в/в применения дает возможность сделать терапию более гибкой и в случае необходимости проводить длительное лечение. Во время клинических исследований 561 пациент получал вориконазол на протяжении более 12 нед, 136 пациентов — больше 6 мес.
Данные клинических исследований применения вориконазола у детей. Эффективность вориконазола у детей была исследована при участии 61 пациента в возрасте от 9 мес до 15 лет с установленным или предыдущим диагнозом инвазивной грибковой инфекции. Среди этих пациентов было 34 ребенка в возрасте 2–12 лет и 20 детей — 12–15 лет. В большинстве случаев (у 57 детей из 61) предыдущее лечение другими противогрибковыми средствами было неэффективным. 5 пациентов в возрасте 12–15 лет принимали участие в исследованиях терапевтического применения вориконазола, другие получали это средство в рамках программ благотворительно-испытательного применения. Кроме грибковых инфекций, у этих пациентов отмечали злокачественное заболевание крови и апластическую анемию (27 детей) или хронический гранулематоз (14 детей). Среди грибковых инфекций наиболее распространенным был аспергиллез (у 43 из 61 ребенка — 70%).
Клинические исследования влияния вориконазола на интервал Q–T. Было проведено плацебо-контролируемое рандомизированное перекрестное исследование при участии здоровых добровольцев относительно влияния однократного перорального приема вориконазола (исследовано 3 режима дозирования) и кетоконазола на интервал Q–T. После внесения поправок на эффект плацебо среднее значение максимального удлинения интервала Q–Тc по сравнению с начальным уровнем составляло 5,1; 4,8 и 8,2 мсек после приема 800, 1200 и 1600 мг вориконазола соответственно и 7,0 мсек после приема 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования ни в одной из исследовательских групп увеличения интервала Q–Тc ≥60 мсек относительно начального уровня не выявлено. Ни у одного из участников исследования интервал Q–Тc не достиг порогового значения в 500 мсек, превышение которого потенциально может иметь клинические последствия.
Фармакокинетика
Общие фармакокинетические характеристики
Была оценена фармакокинетика вориконазола у пациентов с грибковой инфекцией, здоровых лиц и у особых групп пациентов. Во время перорального применения вориконазола в дозе 200 или 300 мг 2 раза в сутки на протяжении 14 дней у пациентов с повышенным риском возникновения аспергиллеза (в основном в связи со злокачественными новообразованиями лимфатической или кроветворной ткани) фармакокинетические характеристики препарата, такие как скорость и равномерность всасывания, способность к накоплению и отсутствие пропорциональной зависимости фармакокинетических параметров от дозы были подобны таковым у здоровых лиц.
В связи с ограниченной скоростью метаболизма вориконазола его фармакокинетические параметры непропорциональны введенной дозе. Степень роста системной экспозиции средства превышает степень повышения дозы. Установленно, что при пероральном применении вориконазола повышение его дозы от 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению системной экспозиции средства (AUC_τ) в среднем в 2,5 раза. При в/в или пероральном применении вориконазола в режиме рекомендованных нагрузочных доз, близкие к равновесным плазменные концентрации препарата достигаются на протяжении первых 24 ч лечения. В случае назначения препарата сразу в поддерживающей дозе в большинстве случаев равновесная концентрация вориконазола достигается на 6-й день регулярного применения средства 2 раза в сутки.
Всасывание. После приема внутрь вориконазол быстро и почти полностью всасывается, его плазменная концентрация достигает своего максимального значения (C_max) через 1–2 ч после применения. Биодоступность средства при пероральном применении составляет 96%. Была установлена биоэквивалентность между препаратами вориконазола в форме таблеток по 200 мг и пероральной суспензии с концентрацией 40 мг/мл при их назначении по схеме: сначала в нагрузочной дозе 400 мг каждые 12 ч, затем в поддерживающей — 200 мг каждые 12 ч. В случае многократного приема вориконазола одновременно с пищей с высоким содержимым жира отмечают снижение C_max и AUC_τ препарата на 34 и 24% соответственно при его применении в виде таблеток и на 58 и 37% соответственно при назначении в виде пероральной суспензии.
Всасывание вориконазола не зависит от pН желудка.
Распределение. Равновесный объем распределения вориконазола составляет 4,6 л/кг массы тела, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях. Степень связывания вориконазола с белками плазмы крови составляет 58%.
Вориконазол был выявлен в СМЖ каждого из 8 участников программы благотворительно-испытательного применения, у которых было выполнено это исследование.
Метаболизм. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что вориконазол метаболизируется при участии печеночных изоферментов CYP 2C19, CYP 2C9 и CYP 3A4 цитохрома P450.
Фармакокинетические характеристики вориконазола имеют значительные индивидуальные особенности.
В исследованиях in vivo было установлено, что ключевую роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP 2C19. Этому изоферменту присущ генетический полиморфизм. Системная экспозиция вориконазола у гетерозиготных лиц с геном быстрого метаболизма препарата в среднем в 2 раза выше чем таковая у лиц, гомозиготных по этому гену.
Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, согласно результатам исследования с вориконазолом, меченным радиоактивным изотопом, на долю N-оксида приходится 72% всех циркулирующих в плазме крови метаболитов. N-оксид проявляет незначительную противогрибковую активность и не влияет на общую эффективность препарата.
Экскреция. Вориконазол выводится путем метаболизма в печени, в неизмененном виде с мочой экскретируется менее 2% принятой дозы.
В исследованиях с применением вориконазола, меченного радиоактивным изотопом, в случае многократного приема внутрь с мочой выводится 83%. Превалирующая часть (>94%) радиоактивного изотопа выводится на протяжении первых 96 ч после приема.
Конечный Т_½ вориконазола зависит от дозы, после приема внутрь 200 мг он составляет около 6 ч. В связи с нелинейной фармакокинетикой конечный Т_½ не прогнозирует кумуляцию или элиминацию вориконазола.
Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками
Медианы индивидуальных показателей средней и максимальной плазменных концентраций вориконазола, полученные в 10 исследованиях терапевтического применения средства, составляют 2425 нг/мл (интерквартильный интервал 1193–4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (интерквартильный интервал 2027–6302 нг/мл) соответственно. Положительной зависимости между показателями средней, максимальной и минимальной плазменных концентраций вориконазола и его клинической эффективностью в исследованиях терапевтического применения лекарственного средства выявлено не было.
В результате анализа взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами вориконазола на основе сведений, полученных во время клинических исследований, была установлена положительная зависимость между плазменной концентрацией вориконазола и риском отклонения функциональных проб печени и нарушения зрения.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Половые отличия. В исследовании, в котором вориконазол в виде таблеток назначали многократно, C_max и AUC_τ препарата у молодых здоровых женщин были соответственно на 83 и 113% выше аналогичных показателей у молодых здоровых мужчин (в возрасте 18–45 лет). В том же исследовании различие в значениях C_max и AUC_τ вориконазола между здоровыми мужчинами и женщинами пожилого возраста (старше 65 лет) отсутствовало. В подобном исследовании во время лечения вориконазолом в виде пероральной суспензии средняя AUC лекарственного средства у молодых здоровых женщин была на 45% выше, чем у молодых здоровых мужчин, в то время как показатель средней C_max не имел половых отличий. Минимальная равновесная концентрация вориконазола (Cmin) при его применении в виде таблеток и пероральной суспензии у женщин была соответственно на 100 и 91% выше, чем у мужчин.
В клинической программе испытаний какой-либо коррекции дозы в зависимости от пола не проводилось. Характеристики безопасности и плазменные концентрации у мужчин и женщин были тождественными. Следовательно, коррекции дозы в зависимости от пола не нужно.
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста
В исследовании, в котором вориконазол применяли многократно перорально, C_max и AUC_τ препарата у здоровых мужчин пожилого возраста (≥60 лет) были соответственно на 61 и 86% выше, чем аналогичные показатели у молодых здоровых мужчин (в возрасте 18–45 лет). Между здоровыми женщинами пожилого возраста (≥65 лет) и здоровыми молодыми женщинами (в возрасте 18–45 лет) значимого различия в показателях C_max и AUC_τ вориконазола не выявлено.
В исследованиях терапевтического применения вориконазола его дозу в зависимости от возраста пациентов не изменяли. При этом была выявлена зависимость плазменной концентрации средства от возраста. Однако возрастные отличия профиля безопасности вориконазола отсутствовали, поэтому коррекции дозы этого препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.
Фармакокинетика у детей
Рекомендации относительно режима дозирования вориконазола у детей при пероральном применении базируются на результатах популяционного анализа данных по фармакокинетике средства, которые были получены в фармакокинетическом исследовании при участии 47 детей со скомпроментированной иммунной системой в возрасте 2–12 лет, которые получали пероральную суспензию вориконазола многократно в дозе 4–6 мг/кг массы тела 2 раза в сутки. В результате сравнения популяционных данных по фармакокинетике вориконазола у детей и взрослых было установлено, что для достижения такой же системной экспозиции препарата, которую отмечают у взрослых при применении вориконазола в поддерживающей дозе 200 мг 2 раза в сутки, поддерживающая доза препарата в виде пероральной суспензии у детей независимо от массы тела также должна составлять 200 мг 2 раза в сутки. У детей выявлена общая зависимость между биодоступностью вориконазола и массой тела пациента: чем меньше масса тела, тем ниже биодоступность и наоборот (у взрослых пациентов повышение биодоступности с увеличением массы тела достигает своей границы). В результате популяционного фармакокинетического анализа было установлено, что в случае применения вориконазола в виде пероральной суспензии у детей в возрасте 2–12 лет поддерживающая доза препарата должна составлять 200 мг 2 раза в сутки, независимо от возраста и массы тела. Применение режима нагрузочных доз у детей не рекомендуется. Однако у детей с синдромом мальабсорбции или с массой тела, значительно меньше возрастной нормы, биодоступность вориконазола при пероральном применении может быть снижена. В таких случаях рекомендуется назначать вориконазол в/в.
Рекомендации относительно режима дозирования вориконазола у детей при парентеральном применении базируются на результатах популяционного анализа данных по фармакокинетике средства, которые были получены в фармакокинетическом исследовании при участии 82 детей со скомпроментированной иммунной системой в возрасте 2–12 лет, у которых применяли препарат в/в однократно в дозе 3 и 4 мг/кг массы тела 2 раза в сутки, многократно в дозе 3; 4; 6 и 8 мг/кг 2 раза в сутки и пероральную суспензию вориконазола многократно, в дозе 4–6 мг/кг 2 раза в сутки. Большинство пациентов получили больше одной дозы с максимальной продолжительностью лечения 30 дней. В результате сравнения популяционных данных по фармакокинетике вориконазола у детей и взрослых было установлено, что для достижения той же системной экспозиции препарата, которую отмечают у взрослых при применении вориконазола в/в в поддерживающей дозе 4 мг/кг массы тела 2 раза в сутки, доза средства у детей должна составлять 7 мг/кг массы тела 2 раза в сутки. Максимальные в/в поддерживающие дозы у детей по сравнению со взрослыми отражают более высокую способность к выведению препарата у детей в связи с большим соотношением массы печени и тела. Для достижения такой же системной экспозиции препарата, которую выявляют у взрослых при в/в применении вориконазола в поддерживающей дозе 3 мг/кг 2 раза в сутки, поддерживающая доза у детей должна составлять 4 мг/кг массы тела в/в 2 раза в сутки.
В результате популяционного фармакокинетического анализа было установлено, что применение режима нагрузочных доз и коррекция дозы вориконазола в зависимости от возраста у детей в возрасте 2–12 лет не требуются.
Фармакокинетика у пациентов с почечной недостаточностью
В исследовании, в котором вориконазол назначали внутрь однократно (в дозе 200 мг) пациентам с нормальной функцией почек и пациентам с почечной недостаточностью от легкой (клиренс креатинина 41–60 мл/мин) до тяжелой (клиренс креатинина <20 мл/мин) степени, значимых отличий в фармакокинетических параметрах вориконазола не отмечено. Степень связывания вориконазола с белками плазмы крови у пациентов с почечной недостаточностью разной степени тяжести был одинаковым.
В/в применение вориконазола у пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (уровень креатинина в сыворотке крови >2,5 мг/дл) приводит к накоплению сульфобутилового эфира β-циклодекстрина натрия.
Фармакокинетика у пациентов с печеночной недостаточностью
AUC вориконазола после его однократного приема внутрь (в дозе 200 мг) пациентами с печеночной недостаточностью легкой или средней степени (класс А или В по классификации Чайлд-Пью), вызванной циррозом печени, была на 233% больше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Наличие печеночной недостаточности не влияло на степень связывания вориконазола с белками крови.
В исследовании многократного перорального применения вориконазола его AUC_τ у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью), вызванной циррозом печени, которые получали средство в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки, была такой же, как у пациентов с нормальной функцией печени, которые получали поддерживающую дозу 200 мг 2 раза в сутки. Данные относительно фармакокинетики вориконазола у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью), вызванной циррозом печени, отсутствуют.
При в/в введении данные относительно фармакокинетики вориконазола у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификациии Чайлд-Пью), вызванной циррозом печени, отсутствуют.

ПОКАЗАНИЯ:

Таблетки
Лечение:

• Инвазивного аспергиллеза.
• Кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией.
• Тяжелых инвазивных форм кандидоза (включая вызванные C. krusei).
• Кандидоза пищевода.
• Тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium.
• Тяжелых грибковых инфекций у пациентов, не переносящих другие виды терапии или рефрактерных к ним.

Профилактика вспышек грибковых инфекций у пациентов с гипертермией и высоким риском этого осложнения (аллогенная трансплантация костного мозга, рецидив лейкоза).
Р-р
Лечение:

• Инвазивного аспергиллеза.
• Кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией.
• Тяжелых инвазивных форм кандидоза, резистентного к флуконазолу (включая вызванные C. crusei).
• Тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium.
• Других тяжелых грибковых инфекций у пациентов, не переносящих другие виды терапии или рефрактерных к ним.

Профилактика вспышек грибковых инфекций у пациентов с гипертермией и высоким риском возникновения этого осложнения (аллогенная трансплантация костного мозга, рецидив лейкоза).
Вифенд в основном назначают пациентам с прогрессирующими инфекциями, которые могут угрожать жизни пациента.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Таблетки
Вифенд в виде таблеток, покрытых оболочкой, следует применять не менее чем за 1 ч до приема пищи или через 1 ч после приема пищи.
Применение для лечение взрослых. Терапию следует проводить так, чтобы дозирование Вифенда перорально обеспечивало достижение равновесных плазменных концентраций уже в 1-й день лечения.
Благодаря высокой пероральной биодоступности препарата возможен переход с в/в применения на пероральное с учетом клинических показаний.
Детальные рекомендации относительно дозирования средства представлены в следующей таблице.

Режим дозирования	При пероральном применении
	Пациенты с массой тела ≥40 кг	Пациенты с массой тела <40 кг
Режим нагрузочных доз при применении в соответствии с любым показанием (на протяжении первых 24 ч лечения)	400 мг (10 мл) каждые 12 ч (на протяжении первых 24 ч лечения)	200 мг (5 мл) каждые 12 ч (на протяжении первых 24 ч лечения)
Поддерживающие дозы (через 24 ч от начала лечения)
Профилактика оппортунистических инфекций	200 мг (5 мл) каждые 12 ч	100 мг (2,5 мл) каждые 12 ч
Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции/инвазивный аспергиллез Инфекции, вызванные грибами рода Scedosporium и Fusarium Другие тяжелые грибковые инфекции	200 мг (5 мл) каждые 12 ч	100 мг (2,5 мл) каждые 12 ч
Кандидемия, не сопровождающаяся нейтропенией	200 мг (5 мл) каждые 12 ч	100 мг (2,5 мл) каждые 12 ч
Кандидоз пищевода	200 мг (5 мл) каждые 12 ч	100 мг (2,5 мл) каждые 12 ч

Титрование дозы. При отсутствии адекватного клинического эффекта поддерживающая доза может быть повышена до 300 мг перорально 2 раза в сутки. У пациентов с массой тела <40 кг пероральная доза может быть повышена до 150 мг 2 раза в сутки.
Если у пациентов отмечают непереносимость высоких доз, необходимо поэтапное снижение пероральной дозы по 50 мг до минимальной дозы 200 мг 2 раза в сутки (или до 100 мг 2 раза в сутки у пациентов с массой тела <40 кг) в виде поддерживающей дозы.
Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола с 200 мг до 400 мг 2 раза в сутки перорально (или со 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально для пациентов с массой тела <40 кг).
Рифабутин можно применять сочетанно с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена с 200 мг до 350 мг 2 раза в сутки перорально (или со 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально для пациентов с массой тела <40 кг).
При применении комбинации эфавиренца и вориконазола (в адекватном дозировании) доза последнего должна быть повышена до 400 мг каждые 12 ч.
Продолжительность лечения определяется клиническими и микологическими результатами.
Применение у лиц пожилого возраста. Для лечения лиц пожилого возраста в коррекции дозы нет необходимости.
Применение у больных с нарушением функции почек. Фармакокинетика вориконазола при пероральном приеме не меняется при нарушении функции почек. Следовательно, коррекции пероральной дозы для лечения пациентов с легким и тяжелым нарушением функции почек не требуется. Вориконазол подвергается гемодиализу с клиренсом 121 мл/мин. При сеансе гемодиализа продолжительностью 4 ч вориконазол выводится в количествах, не требующих коррекции дозы.
Применение у больных с нарушением функции печени. Изменения дозирования для пациентов с острым поражением печени, которые проявляются повышением показателей печеночных проб (АлАТ, АсАТ), не требуется. Однако рекомендуется последующий мониторинг динамики печеночных проб.
У пациентов со слабо и умеренно выраженными проявлениями цирроза печени (класс А и В Чайлд-Пью), получающих Вифенд, рекомендуется стандартный начальный дозовый режим, однако поддерживающие дозы следует снизить вдвое.
Применение Вифенда у пациентов с тяжелыми формами цирроза печени (класс Чайлд-Пью С) не изучали.
Применение Вифенда может сопровождаться повышением показателей печеночных проб и клиническими проявлениями поражения печени, в частности желтухи, и может проводиться у пациентов с тяжелым поражением печени только в случае, если польза превышает возможный риск. У пациентов с нарушением функции печени необходимо проводить тщательный мониторинг токсичности препарата.
Применение для лечения детей. Эффективность и безопасность вориконазола у детей в возрасте до 2 лет не установлены, поэтому назначать это средство детям в возрасте до 2 лет не рекомендуется.
Однако препарат можно рекомендовать детям в возрасте 2–12 лет — начальный дозовый режим (в течение первых суток) — применять режим нагрузочных доз не рекомендуется; поддерживающий дозовый режим (после первых суток) составляет 200 мг 2 раза в сутки перорально.
Исследований по применению вориконазола у детей в возрасте 2–12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не проводили.
В исследованиях, на результатах которых базируются эти рекомендации относительно дозирования вориконазола у детей, Вифенд назначали в виде пероральной суспензии. Исследований по биоэквивалентности между пероральной суспензией и таблетками вориконазола среди детей не проводили. Учитывая то, что дети могут иметь менее продолжительный пассаж через ЖКТ, не исключено, что у этой категории пациентов параметры всасывания вориконазола, принятого в форме таблеток, отличаются от таковых у взрослых.
Для детей в возрасте 12–16 лет дозовый режим аналогичен рекомендованному для взрослых.
Р-р для инфузий
Вифенд, порошок для приготовления р-ра для инфузий, перед введением в/в необходимо растворить. Препарат не предназначен для болюсного введения. Максимальная рекомендованная скорость введения составляет 3 мг/кг в течение 1 ч; рекомендованная продолжительность инфузии —1–2 ч.
Введение с препаратами крови или концентрированными р-рами электролитов
Введение вориконазола нельзя объединять с инфузией любого препарата крови или быстрой инфузией любого концентрированного р-ра электролитов, даже при условии применения отдельных инфузионных систем (или канюль). Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия следует выявить и при необходимости провести коррекцию до начала терапии вориконазолом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Введение с инфузионными р-рами, содержащими электролиты (в невысокой концентрации)
Вориконазол можно вводить одновременно с другими инфузионными р-рами, которые содержат электролиты (в невысокой концентрации), но только при условии использования отдельной инфузионной системы.
Введение с препаратами для полного парентерального питания
Вориконазол можно вводить одновременно с препаратами для полного парентерального питания, но только при условии использования отдельной инфузионной системы. В случае применения многоканального венозного катетера вориконазол и средство для полного парентерального питания следует вводить через отдельные канюли.
Применение для лечения взрослых и подростков (12–16 лет). Терапию следует назначать так, чтобы выбранное дозирование Вифенда в/в обеспечивало достижение равновесных плазменных концентраций уже на 1-е сутки лечения.
Учитывая высокую пероральную биодоступность, возможен переход с парентерального на пероральное применение с учетом клинических показаний.
Начальный дозовый режим (на протяжении первых суток). Рекомендованная доза составляет 6 мг/кг массы тела 2 раза в сутки в/в.
Поддерживающий дозовый режим (после первых суток). Предупреждение тяжелой грибковой инфекции — рекомендованная доза составляет 3 мг/кг 2 раза в сутки в/в; тяжелые формы кандидоза и инвазивный аспергиллез, инфекции, вызванные Scedosporium и Fusarium, и другие тяжелые грибковые инфекции — рекомендованная доза составляет 4 мг/кг 2 раза в сутки в/в. Кандидемия, не сопровождающаяся нейтропенией, — рекомендованная доза составляет 3–4 мг/кг 2 раза в сутки в/в. Кандидоз пищевода — рекомендации отсутствуют.
С целью определения этиологического фактора заболевания возбудители должны быть выделены до начала лечения. Также необходимо предшествующее проведение лабораторных исследований (серологических, патогистологических). Терапию можно начать и до получения результатов микробиологических и лабораторных исследований, однако в этом случае после их получения лечение должно быть соответственно скорректировано.
Титрование дозы. При отсутствии адекватного клинического эффекта поддерживающая доза может быть повышена до 4 мг/кг 2 раза в сутки (в/в).
Если у пациентов отмечают непереносимость высоких доз (4 мг/кг 2 раза в сутки), последние могут составлять 3 мг/кг 2 раза в сутки (поддерживающая доза).
Рифабутин и фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 5 мг/кг 2 раза в сутки (в/в).
Эфавиренц: при применении вориконазола сочетанно с эфавиренцом доза вориконазола должна быть повышена до 400 мг каждые 12 ч, а доза эфавиренца снижена на 50% (например 300 мг 1 раз в сутки). При прекращении терапии вориконазолом необходимо возвратиться к исходным дозам эфавиренца.
Продолжительность лечения определяется клиническими и микологическими результатами. Продолжительность лечения при в/в применении не должна составлять более 6 мес.
Применение у лиц пожилого возраста. Для лечения лиц пожилого возраста коррекции дозы не требуется.
Применение для лечения больных с нарушением функции почек. У пациентов со средней или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) в/в лечение вориконазолом приводит к накоплению сульфобутилового эфира β-циклодекстрина натрия. Поэтому таким пациентам вориконазол следует назначать перорально, за исключением случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск, связанный с в/в введением средства. Необходимо тщательно контролировать уровень креатинина в сыворотке крови у таких пациентов, а в случае его повышения рассмотреть возможность переведения пациента на пероральный прием вориконазола.
Вориконазол подвергается гемодиализу с клиренсом 121 мл/мин. При сеансе гемодиализа продолжительностью 4 ч выведения вориконазола в количествах, требующих коррекции дозы, не выявлено. Натрия β-циклодекстрина сульфобутиловый эфир подвергается гемодиализу, его клиренс составляет 55 мл/мин.
Применение у больных с нарушением функции печени. Изменение дозирования для пациентов с острым гепатитом, который проявляется повышением показателей печеночных проб (АлАТ, АсАТ), не требуется. Однако рекомендуется последующий мониторинг динамики печеночных проб.
У пациентов со слабо и умеренно выраженными проявлениями цирроза печени (класс А и В по Чайлд-Пью), которые получают Вифенд, рекомендуется стандартный начальный дозовый режим, однако поддерживающие дозы следует снизить вдвое.
Применение Вифенда у пациентов с тяжелыми формами цирроза печени (класс С по Чайлд-Пью) не изучали.
Применение Вифенда может сопровождаться повышением показателей печеночных проб и клиническими проявлениями поражения печени, в частности желтухи, и может осуществляться у пациентов с тяжелым поражением печени только в случае, если польза превышает возможный риск. У пациентов с нарушением функции печени необходимо проводить тщательный мониторинг токсичности препарата.
Применение у детей. Эффективность и безопасность вориконазола у детей в возрасте до 2 лет не установлены, поэтому назначать это средство детям в возрасте младше 2 лет не рекомендуется.
Однако препарат можно рекомендовать детям в возрасте 2–12 лет — начальный дозовый режим (на протяжении первых суток) — применять режим нагрузочных доз не рекомендуется; поддерживающий дозовый режим (после первых суток) составляет 7 мг/кг 2 раза в сутки в/в.
Исследований по применению вориконазола у детей в возрасте 2–12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не проводили.
Дети в возрасте 12–16 лет. Дозовый режим аналогичен рекомендованному для взрослых.
Если у детей отмечается непереносимость в/в вводимых доз (7 мг/кг 2 раза в сутки), последние могут составлять 4 мг/кг 2 раза в сутки, базируясь на фармакокинетическом анализе и предыдущем клиническом опыте. Это обеспечивает экспозицию препарата, эквивалентную дозированию 3 мг/кг 2 раза в сутки у взрослых.
Приготовление р-ра для инфузий. Вифенд выпускается во флаконах для однократного применения. Порошок растворяется с применением 19 мл воды для приготовления инъекционного р-ра. Номинальный объем инфузионного р-ра — 20 мл, при этом номинальная концентрация активного ингредиента составляет 10 мг/мл. Для подготовки инфузионного р-ра может быть рекомендован стандартный шприц соответствующего объема, который наполняется 19 мл воды для инъекций. Р-р в шприце следует использовать только 1 раз; неиспользованный р-р необходимо утилизировать. Перед применением необходимо проконтролировать прозрачность р-ра — можно использовать только прозрачный р-р. Если давление воздуха внутри флакона не позволяет ввести растворитель, такой флакон следует выбросить.
Перед введением инфузионного р-ра необходимый объем концентрированного р-ра препарата необходимо добавить к рекомендованному р-ру для инфузий; номинальная концентрация готового р-ра — 0,5–5 мг/мл.
Количество концентрата Вифенд 10 мг/мл, необходимое для приготовления р-ра для инфузии, в зависимости от массы тела пациента и режима дозирования

Масса тела, кг	Количество концентрата Вифенд (10 мг/мл) при следующих режимах дозирования:
	3 мг/кг (количество флаконов)	4 мг/кг (количество флаконов)	6 мг/кг (количество флаконов)	7 мг/кг (количество флаконов)
10	–	4,0 мл (1)	–	7,0 мл (1)
15	–	6,0 мл (1)	–	10,5 мл (1)
20	–	8,0 мл (1)	–	14,0 мл (1)
25	–	10,0 мл (1)	–	17,5 мл (1)
30	9,0 мл (1)	12 мл (1)	18 мл (1)	21,0 мл (2)
35	10,5 мл (1)	14 мл (1)	21 мл (2)	24,5 мл (2)
40	12,0 мл (1)	16 мл (1)	24 мл (2)	28,0 мл (2)
45	13,5 мл (1)	18 мл (1)	27 мл (2)	31,5 мл (2)
50	15,0 мл (1)	20 мл (1)	30 мл (2)	35,0 мл (2)
55	16,5 мл (1)	22 мл (2)	33 мл (2)	–
60	18,0 мл (1)	24 мл (2)	36 мл (2)	–
65	19,5 мл (1)	26 мл (2)	39 мл (2)	–
70	21,0 мл (2)	28 мл (2)	42 мл (3)	–
75	22,5 мл (2)	30 мл (2)	45 мл (3)	–
80	24,0 мл (2)	32 мл (2)	48 мл (3)	–
85	25,5 мл (2)	34 мл (2)	51 мл (3)	–
90	27,0 мл (2)	36 мл (2)	54 мл (3)	–
95	28,5 мл (2)	38 мл (2)	57 мл (3)	–
100	30,0 мл (2)	40 мл (2)	60 мл (3)	–

Стерильный лиофилизированный порошок вориконазола не содержит консервантов, содержимое одного флакона предназначено для однократного применения. С микробиологической точки зрения вскрытый флакон с препаратом необходимо использовать немедленно. Если препарат не был использован непосредственно после приготовления, потребитель несет ответственность за продолжительность и условия его хранения; за исключением случаев, когда препарат был раскрыт в контролируемых и валидированных асептических условиях, препарат следует хранить при температуре 2–8 °C не дольше 24 ч.
Растворители, которые могут быть использованы для подготовки инфузионного р-ра:

• р-р натрия хлорида 0,9% для инфузий;
• лактатный р-р Рингера для инфузий;
• р-р глюкозы 5% и лактатный р-р Рингера для инфузий;
• р-р глюкозы 5% и р-р натрия хлорида 0,45% для инфузий;
• р-р глюкозы 5% для инфузий;
• р-р глюкозы 5% в 20 мэкв калия хлорида для инфузий;
• р-р натрия хлорида 0,45% для инфузий;
• р-р глюкозы 5% и р-р натрия хлорида 0,9% для инфузий.

Другие растворители не могут быть использованы для подготовки инфузионного р-ра.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

Вифенд противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к вориконазолу или любому из компонентов препарата.
Одновременное назначение субстратов CYP 3A4, терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида или квинидина с вориконазолом противопоказано из-за того, что повышение концентрации данных препаратов в плазме крови может привести к пролонгации интервала Q–Tc  и единичным случаям torsade de pointes (трепетание желудочков).
Сочетанное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано из-за того, что вориконазол существенно повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови здоровых лиц.
Одновременное назначение вориконазола с рифампицином, карбамазепином и барбитуратами пролонгированного действия (например фенобарбитал) противопоказано, так как данные препараты существенно снижают концентрацию вориконазола в плазме крови.
Сочетанное применение вориконазола с ритонавиром в высоких дозах (≥400 мг 2 раза в сутки) противопоказано, так как ритонавир в указанной дозе значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых лиц.
Одновременное назначение алкалоидов спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP 3A4, противопоказано, так как повышенные концентрации в плазме крови данных препаратов могут привести к эрготизму.
Противопоказано одновременное применение зверобоя с вориконазолом.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

профиль безопасности вориконазола базируется на интегрированных данных, полученных при исследовании более 2000 пациентов (1655 пациентов в терапевтических исследованиях). Эта совокупность пациентов представляет собой гетерогенную группу, которая включает больных с гематологическими новообразованиями, ВИЧ-инфицированных с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов с кандидемией и аспергиллезом без проявлений нейтропении, здоровых волонтеров. 561 пациент принимал вориконазол на протяжении более 12 нед, 136 пациентов принимали препарат больше 6 мес.
При применении Вифенда наиболее частыми побочными эффектами были нарушения зрения, лихорадка, сыпь, тошнота, рвота, диарея, головная боль, периферические отеки и боль в животе. Выраженность побочных эффектов обычно была незначительной или умеренной. Данные о какой-либо зависимости относительно безопасности от возраста, расы или пола пациента не установлены.
В зависимости от частоты возникновения побочные эффекты распределены на такие группы: очень часто — с частотой ≥1/10; часто — ≥1/100, но <1/10; иногда — ≥1/1000, но <100; редко — ≥1/10 000, но <1000 и единичные — <10 000. В каждой группе побочные реакции представлены в порядке снижения серьезности.
Инфекции и инвазии: часто — синусит.
Нарушения со стороны иммунной системы: иногда — аллергические реакции, анафилактические реакции, гиперчувствительность.
Общие проявления и нарушения в месте введения: очень часто – лихорадка, периферические отеки; часто — озноб, астения, боль в груди, гриппоподобный синдром, реакция/воспаление в месте введения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — отек легких; нечасто — предсердная аритмия, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, фибрилляция желудочков, суправентрикулярная тахикардия, удлинение интервала Q–T на ЭКГ; редко – полная AV-блокада, блокада ножки пучка Гиса, синусовая аритмия, вентрикулярная тахикардия (в том числе трепетание/фибрилляция желудочков) — аритмия по типу torsades de pointes.
Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе; часто — хейлит, гастроэнтерит; иногда — запор, дуоденит, диспепсия, гингивит, глоссит, панкреатит, отек языка, перитонит; редко — псевдомембранозный колит, нарушения вкусовой чувствительности.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение показателей печеночных функциональных проб (включая AсАT АлАТ, ЩФ, γ-глутамиламинотрансферазу, ЛДГ, билирубин), желтуха, холестатическая желтуха; иногда— холецистит, холелитиаз, гепатомегалия, гепатит, печеночная недостаточность.
Со стороны эндокринной системы: иногда — недостаточность коры надпочечников; редко — гипертиреоидизм, гипотиреоидизм.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто — тромбоцитопения, анемия (включая макроцитарную, микроцитарную, нормоцитарную, мегалобластную, апластическую), лейкопения, панцитопения; иногда — лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, ДВС, миелосупрессия.
Со стороны метаболизма и обмена веществ: часто — гипокалиемия, гипогликемия; иногда — гиперхолестеринемия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — боль в спине; иногда — артрит.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, тремор, парестезии; иногда — атаксия, отек мозга, гипертонус, гипестезия, нистагм, синкопе, дисгевзия; редко — синдром Гийена — Барре, окуловестибулярный криз, экстрапирамидные симптомы, бессонница, энцефалопатия, сонливость во время инфузии.
Психические расстройства: часто — галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревожность, ажитация.
Со стороны дыхательной системы: часто — респираторный дистресс-синдром.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — кожная сыпь; часто — отек лица, зуд, макулопапулезная сыпь, фотосенсибилизация, алопеция, эксфолиативный дерматит, пурпура; иногда — шелушение кожи, экзема, псориаз, синдром Стивенса — Джонсона, крапивница; редко — ангионевротический отек, дискоидная красная волчанка, полиморфная эритема, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны органа зрения: очень часто — снижение/повышение зрительной чувствительности, нечеткость зрения, изменения цветовосприятия, фотофобия; иногда — блефарит, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, склерит, диплопия; редко — кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: иногда — вертиго; редко — гипоаккузия, шум в ушах.
Сосудистые расстройства: часто — гипотензия, тромбофлебит, флебит; редко — лимфангоит.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — повышение уровня креатинина, ОПН, гематурия; иногда — повышение уровня азота мочевины, нефрит, редко — альбуминурия, очень редко — тубулярный некроз почки.
Нарушения зрения. Во время клинических исследований очень частыми побочными явлениями среди пациентов, которые получали вориконазол, были нарушения зрения. Приблизительно у 30% пациентов отмечали нарушение/повышение зрительной чувствительности, нечеткость зрения, изменения цветовосприятия или фотофобию. Нарушения зрения были преходящими и полностью обратимыми, большинство из них спонтанно исчезали на протяжении 60 мин. Существуют данные об уменьшении их выраженности при продолжении лечения вориконазолом. Нарушения зрения обычно были слабо выражены, очень редко были поводом для отмены препарата и не приводили к необратимым последствиям. Нарушения зрения могут быть связаны с более высокими концентрациями вориконазола в плазме крови и/или повышением дозы. Механизм действия препарата в этом случае неизвестен, хотя наиболее вероятным местом действия является сетчатка. В исследовании влияния вориконазола на функции сетчатки у здоровых добровольцев вориконазол вызвал снижение амплитуды волн на  электроретинограмме (ЭРГ). ЭРГ отражает электрические процессы в сетчатке. Изменения ЭРГ не прогрессировали в течение 29 дней лечения и полностью исчезали после отмены вориконазола.
Влияние продолжительного применения вориконазола (от 5 до 353 дней; медиана — 169 дней) на зрение исследовалось при участии пациентов с паракоккцидиоидомикозом. В ходе этого исследования клинически значимых отклонений при определении остроты зрения, полей зрения, цветовосприятия и контрастной чувствительности у пациентов выявлено не было. Признаков токсического влияния препарата на сетчатку также не отмечено. Побочные явления со стороны органа зрения возникли у 17 из 35 пациентов, которые получали вориконазол. При этих нарушениях не требовалось прекращения лечения, в большинстве случаев они были легкими, возникали на протяжении первой недели от начала лечения и исчезали, несмотря на дальнейшее применение вориконазола.
Дерматологические реакции. У пациентов, получавших вориконазол в клинических испытаниях, часто отмечали дерматологические реакции, однако у этих пациентов были тяжелые сопутствующие заболевания, по поводу которых они получали значительное количество препаратов дополнительно. В большинстве случаев кожная сыпь была слабо или умеренно выражена. Тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и полиморфную эритему, во время лечения Вифендом возникали крайне редко.
При появлении сыпи пациенты должны находиться под постоянным врачебным контролем, а при прогрессировании сыпи Вифенд необходимо отменить.
Во время продолжительного лечения вориконазолом отмечали случаи кожных реакций, связанных с повышенной фоточувствительностью.
Печеночные функциональные пробы. Исследование токсичности вориконазола с использованием многоразовых доз свидетельствует о его основном влиянии на печень. Общая частота клинически значимых изменений активности трансаминаз в сыворотке крови при лечении вориконазолом составляла 13,4% (200/1493) у лиц, принимающих вориконазол. Изменения функциональных печеночных проб могут быть связаны с более высокими концентрациями препарата в плазме крови и/или повышением дозы. Большинство из этих изменений нормализовались при продолжении лечения и не требовали коррекции дозы или отмены препарата. Прием вориконазола в редких случаях связан с возникновением тяжелых токсических поражений печени у пациентов с наличием сопутствующей тяжелой патологии. Эти случаи включают развитие желтухи и очень редко — гепатита и печеночной недостаточности, которая может приводить к летальному исходу.
Инфузионные реакции. При в/в применении вориконазола у здоровых лиц выявляли случаи анафилактоидных реакций, таких как гиперемия, повышение температуры тела, усиленное потоотделение, тахикардия, ощущение сдавления в груди, одышка, потеря сознания, тошнота, кожный зуд и кожная сыпь. В этих случаях симптомы возникли непосредственно после начала инфузии.
Применение у детей. В исследованиях по безопасности применения вориконазола у детей приняли участие 245 пациентов в возрасте 2–12 лет: 87 детей — в фармакокинетических исследованиях и 158 детей — в программах благотворительно-испытательного применения.
У 22 пациентов в возрасте до 2 лет, которые применяли вориконазол в благотворительно-испытательных программах, отмечали следующие побочные реакции, которые, возможно, были связаны с вориконазолом: реакции фоточувствительности, аритмия, панкреатит, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня печеночных ферментов, кожная сыпь и отек зрительного нерва.
Профиль побочных эффектов вориконазола у этих 245 пациентов был таким же, как и у взрослых.
На протяжении постмаркетингового наблюдения детей, которые получали вориконазол, были зарегистрированы случаи панкреатита. Данные, полученные во время постмаркетингового наблюдения, свидетельствуют о возможности более частого возникновения кожных реакций у детей по сравнению со взрослыми.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Гиперчувствительность. При назначении Вифенда пациентам с гиперчувствительностью к другим азоловым производным следует соблюдать осторожность.
Влияние на функцию сердца. Применение некоторых азолов, в том числе Вифенда, может сопровождаться удлинением интервала Q–T на ЭКГ. Отмечали отдельные случаи трепетания/фибрилляции желудочков на фоне применения Вифенда. Пациенты, у которых возникло это побочное явление, имели тяжелые заболевания и множественные факторы риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как кардиомиопатия, гипокалиемия, применение кардиотоксических противоопухолевых средств и других потенциально кардиотоксических препаратов, что затрудняет оценку неблагоприятного влияния вориконазола на сердце. Следует с осторожностью назначать вориконазол пациентам с состояниями, которые обусловливают склонность к развитию сердечных аритмий: врожденное или приобретенное удлинение интервала Q–T, кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности, синусовая брадикардия, существующая симптоматическая аритмия, одновременное применение препаратов, которые приводят к удлинению интервала Q–T. Электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия) должны быть выявленны и откорректированы до начала и на протяжении терапии вориконазолом.
Влияние вориконазола на интервал Q–T изучали в исследовании при участии здоровых добровольцев, которые получали препарат однократно в дозах, в 4 раза превышающих рекомендованную суточную дозу препарата. Ни у одного из участников исследования интервал Q–T не достиг порогового значения 500 мс, превышение которого потенциально имеет клинические последствия.
Реакции, вызванные инфузией препарата. Во время в/в инфузии р-ра Вифенд могут возникать такие проявления, как приливы и тошнота. Если такие проявления значительно выражены, следует прекратить в/в применение препарата.
Токсическое влияние на печень. Во время клинических исследований с участием пациентов, которые получали вориконазол, нечасто были зарегистрированы случаи (с частотой ≥0,1% но <1%) развития тяжелых поражений печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантные формы печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом). Подобные реакции отмечали преимущественно у пациентов с наличием тяжелых сопутствующих заболеваний (в основном злокачественных заболеваний крови). Преходящие поражения печени, включая гепатит и желтуху, фиксировали у пациентов без сопутствующих факторов риска. Нарушенные функции печени обычно нормализовались после прекращения лечения.
Мониторинг функций печени. У больных, получающих Вифенд, рекомендуется периодически определять показатели функции печени и уровень билирубина. При нарушении функции печени применение Вифенда следует прекратить.
Влияние на функцию органа зрения. Во время постмаркетингового наблюдения отмечали случаи затяжных побочных явлений со стороны органа зрения, таких как неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. В большинстве из этих случаев пациенты были в тяжелом состоянии и имели заболевание и/или применяли сопутствующие лекарственные средства, которые также могли вызывать нарушения со стороны органа зрения.
Влияние на почки. У тяжелобольных в процессе лечения Вифендом отмечали развитие ОПН. Эти пациенты к моменту начала терапии вориконазолом получали сопутствующее лечение нефротоксическими препаратами и были предрасположены к развитию нарушений функций почек.
Мониторинг функции почек. С целью предотвращения развития нарушения функций почек, следует контролировать показатели их функции, включая лабораторную оценку, особенно уровня сывороточного креатинина.
Дерматологические реакции. В процессе лечения Вифендом изредка отмечали эксфолиативные кожные реакции, в частности синдром Стивенса — Джонсона. С появлением высыпаний необходимо проводить мониторинг, а при прогрессировании поражений лечение Вифендом следует прекратить. Применение Вифенда может быть связано с развитием реакций кожной фоточувствительности, особенно при продолжительной терапии. Следует рекомендовать пациентам избегать воздействия прямых солнечных лучей в процессе лечения.
Мониторинг функции поджелудочной железы. Детям и взрослым с факторами риска развития острого панкреатита (например недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гемопоэтических клеток) следует находиться под тщательным наблюдением на случай возникновения панкреатита на протяжении периода применения Вифенда.
Применение с метадоном (который является субстратом CYP 3A4). Повышение плазменной концентрации метадона связано с токсическими побочными явлениями, в том числе с удлинением интервала Q–T. В случае одновременного применения вориконазола и метадона пациент должен находиться под строгим наблюдением на случай возникновения побочных явлений метадона, в том числе токсических. В случае выявления таких осложнений может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона.
Применение с опиатами короткого действия (которые являются субстратами CYP 3A4). В случае назначения вориконазола одновременно с альфентанилом или другими опиатами короткого действия, имеющими подобную с альфентанилом химическую структуру и метаболизирующиеся при участии CYP 3A4 (например суфентанилом), необходимо рассмотреть возможность снижения дозы опиата.
Применение с фенитоином (который является субстратом CYP 2C9 и мощным индуктором цитохрома P450). В случае одновременного применения вориконазола и фенитоина рекомендуется тщательно контролировать уровень фенитоина в крови. Следует избегать назначения вориконазола одновременно с фенитоином за исключением случаев, когда ожидаемая польза преобладает над потенциальным риском такого лечения.
Применение с рифабутином (который является индуктором цитохрома P450). В случае одновременного применения вориконазола и рифабутина рекомендуется тщательно контролировать показатели развернутого клинического анализа крови и состояние пациента на случай возникновения побочных явлений рифабутина (например увеита). Следует избегать назначения вориконазола одновременно с рифабутином за исключением случаев, когда ожидаемая польза преобладает над потенциальным риском такого лечения.
Применение с ритонавиром. Необходимо избегать назначения вориконазола одновременно с ритонавиром в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) за исключением случаев, когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск такого лечения.
Применение с эфавиренцем (который является индуктором цитохрома P450, ингибитором и субстратом CYP 3A4). В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренца доза вориконазола должна быть повышена до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренца — снижена до 300 мг каждые 24 ч.
Таблетки Вифенд содержат лактозу и потому не должны назначаться пациентам с редкими врожденными аномалиями метаболизма галактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы и галактозы.
Дети. Безопасность и эффективность применения у детей в возрасте до 2 лет не установлены, поэтому назначать это средство детям до 2 лет не рекомендуется. У детей, как и у взрослых, следует контролировать функциональное состояние печени во время лечения. У детей в возрасте 2–12 лет с синдромом мальабсорбции или массой тела, значительно меньше возрастной нормы, биодоступность средства при приеме внутрь может быть сниженной. В таких случаях рекомендуется назначать вориконазол в/в.
Данные, полученные во время постмаркетингового наблюдения, свидетельствуют о возможности более частого возникновения кожных реакций у детей по сравнению со взрослыми.
Период беременности и кормления грудью. Соответствующие исследования применения Вифенда у беременных отсутствуют. Поэтому Вифенд не следует применять в период беременности. Применение возможно только в том случае, если польза для матери безусловно превышает риск для плода.
Женщинам репродуктивного возраста следует обязательно применять эффективные средства контрацепции во время лечения.
Экскрецию вориконазола с грудным молоком не исследовали. Вориконазол может быть назначен в период кормления грудью исключительно при условии, что ожидаемая польза для матери преобладает над риском для ребенка.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с техникой. Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые изменения зрения, включая помутнение, нарушение зрительной чувствительности и/или фотофобию. Пациентам следует избегать выполнения потенциально опасной деятельности, в частности управления транспортными средствами и работы с механизмами, во время проявления указанных симптомов. Пациентам, принимающим Вифенд, не следует управлять транспортными средствами в ночное время.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

если отдельно не указано, то приведенные в этом разделе данные были получены в исследованиях по фармакокинетическому взаимодействию при участии здоровых мужчин, которые получали вориконазол многократно перорально в дозе 200 мг 2 раза в сутки до установления равновесного состояния. Результаты этих исследований могут быть перенесены также и на другие категории пациентов и на другие лекарственные формы препарата.
В этом разделе описано влияние других лекарственных средств на фармакокинетику вориконазола, влияние вориконазола на фармакокинетику других лекарственных средств, а также двустороннее взаимодействие между вориконазолом и другими препаратами. Лекарственные взаимодействия первых двух категорий представлены в следующем порядке: взаимодействия, запрещающие одновременное применение лекарственных средств; взаимодействия, которые требуют коррекции дозы лекарственных средств; взаимодействия, которые требуют тщательного наблюдения за пациентами, и взаимодействия, которые не имеют клинического значения.
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику вориконазола
Вориконазол метаболизируется при участии изоферментов CYP 2C19, CYP 2C9 и CYP 3A4 цитохрома P450. Поэтому лекарственные средства, которые являются ингибиторами или индукторами этих изоферментов, способны соответственно снижать или повышать плазменную концентрацию вориконазола.
Лекарственные средства, которые запрещено применять одновременно с вориконазолом
Препараты зверобоя (индукторы цитохрома P450 и Р-гликопротеина): согласно результатам опубликованных независимых исследований при участии здоровых добровольцев препараты зверобоя вызывают кратковременное угнетение метаболизма вориконазола, а затем его усиление. По этой причине противопоказано назначать препараты зверобоя одновременно с вориконазолом.
Лекарственные средства, которые вызывают значительное снижение системной экспозиции вориконазола
Рифампицин (мощный индуктор цитохрома P450): рифампицин в дозе 600 мг 1 раз в сутки снижает C_max и AUC_τ (в пределах интервала доз) вориконазола на 93 и 96% соответственно. Назначать рифампицин одновременно с вориконазолом противопоказано.
Ритонавир (мощный индуктор цитохрома P450, ингибитор и субстрат CYP 3A4): двустороннее взаимодействие между вориконазолом (перорально в дозе 200 мг 2 раза в сутки) и ритонавиром, назначенным перорально в высокой (400 мг) или низкой (100 мг) дозе, изучали в двух отдельных исследованиях при участии здоровых добровольцев. Ритонавир в высокой дозе (400 мг 2 раза в сутки) снижал равновесные C_max и AUC_τ вориконазола, назначенного перорально, в среднем на 66 и 82% соответственно, в то время как при применении ритонавира в низкой дозе (100 мг 2 раза в сутки) отмечали снижение этих показателей в среднем на 24 и 39% соответственно. В свою очередь, вориконазол, назначенный одновременно с высокой дозой ритонавира, не оказывал значительного влияния на средние показатели C_max и AUC_τ последнего, в то время как при применении ритонавира в низкой дозе отмечали небольшое снижение равновесных C_max и AUC_τ ритонавира, в среднем на 25 и 13% соответственно. В двух случаях, по одному в каждом из проведенных исследований (с применением высокой и низкой дозы ритонавира) выявляли повышение плазменной концентрации вориконазола, что контрастирует с результатами, полученными у всех других участников исследования. Назначать вориконазол одновременно с высокими дозами ритонавира (400 мг 2 раза в сутки или больше) противопоказано.
Ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) может быть назначен одновременно с вориконазолом лишь при условии, что ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск такого лечения.
Карбамазепин и барбитураты продолжительного действия (мощные индукторы цитохрома P450): хотя специальных исследований взаимодействия вориконазола с этими препаратами не проводили, не исключено, что карбамазепин и барбитураты продолжительного действия (например фенобарбитал) способны значительно снижать уровень вориконазола в плазме крови. Назначать вориконазол одновременно с карбамазепином или барбитуратами продолжительного действия противопоказано.
Лекарственные средства, которые оказывают небольшое или незначительное влияние на фармакокинетику вориконазола
Коррекции дозы вориконазола в случае его одновременного применения с этими средствами не требуется.
Циметидин (неспецифический ингибитор цитохрома P450, повышает pН желудка): циметидин ( в дозе 400 мг 2 раза в сутки) повышает C_max и AUC_τ вориконазола на 18 и 23% соответственно. Коррекции дозы вориконазола в случае его одновременного применения с циметидином не требуется.
Ранитидин (повышает pН желудка): ранитидин (в дозе 150 мг 2 раза в сутки) не оказывает значительного влияния на C_max и AUC_τ вориконазола.
Антибиотики группы макролидов: эритромицин (ингибитор CYP 3A4; в дозе 1 г 2 раза в сутки) и азитромицин ( в дозе 500 мг 1 раз в сутки) не оказывают значительного влияния на C_max и AUC_τ вориконазола.
Влияние вориконазола на фармакокинетику других лекарственных средств
Вориконазол подавляет активность изоферментов CYP 2C19, CYP 2C9 и CYP 3A4 цитохрома P450. Поэтому он может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, которые метаболизируются при участии этих изоферментов.
Следует с осторожностью назначать вориконазол пациентам, которые получают препараты, способные удлинять интервал Q–T. Если же такие лекарственные средства метаболизируются при участии изоферментов CYP 3A4 (например антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид), вследствие чего вориконазол способен повышать их уровень в плазме крови, их одновременное применение с вориконазолом противопоказано.
Лекарственные средства, которые запрещено применять одновременно с вориконазолом
Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид и хинидин (субстраты CYP 3A4): хотя специальных исследований взаимодействия вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом и хинидином не проводили, одновременное применение этих средств с вориконазолом противопоказано, поскольку повышение их плазменной концентрации может приводить к удлинению интервала Q–Tс и изредка вызывает трепетание/фибрилляцию желудочков (torsade de pointes).
Сиролимус (субстрат CYP 3A4): вориконазол повышает C_max и AUC сиролимуса (который назначали однократно в дозе 2 мг) на 556 и 1014% соответственно. Назначать сиролимус одновременно с вориконазолом противопоказано.
Алкалоиды спорыньи (субстраты CYP 3A4): хотя специальных исследований взаимодействия вориконазола с алкалоидами спорыньи не проводили, не исключено, что вориконазол способен повышать плазменную концентрацию этих средств (таких как эрготамин и дигидроэрготамин) и способствовать развитию эрготизма. Назначать алкалоиды спорыньи одновременно с вориконазолом противопоказано.
Лекарственные средства, системная экспозиция которых возрастает под влиянием вориконазола
В случае их одновременного применения с вориконазолом рекомендуется тщательное наблюдение состояния пациентов и/или коррекция дозы этих средств.
Циклоспорин (субстрат CYP 3A4): у пациентов со стабильно функционирующим трансплантатом почки вориконазол повышал C_max и AUC_τ циклоспорина не менее чем на 13 и 70% соответственно. В случае назначения вориконазола пациентам, которые уже получают циклоспорин, рекомендуется снизить дозу циклоспорина вдвое и тщательно контролировать его уровень в плазме крови. Выявлена связь между повышением концентрации циклоспорина и токсическим поражением почек. После отмены вориконазола необходимо тщательно контролировать уровень циклоспорина в плазме крови и в случае необходимости повысить его дозу.
Такролимус (субстрат CYP 3A4): вориконазол повышает C_max и AUC_τ такролимуса (который назначали однократно в дозе 0,1 мг/кг) на 117 и 221% соответственно. В случае назначения вориконазола пациентам, которые уже получают такролимус, рекомендуется снизить дозу такролимуса до ¹/₃ начальной дозы и тщательно контролировать его уровень в плазме крови. Выявлена связь между повышением концентрации такролимуса и токсическим поражением почек. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса в плазме крови и при необходимости повысить его дозу.
Метадон (субстрат CYP 3A4): назначение вориконазола в виде повторных пероральных доз (400 мг каждые 12 ч в 1-й день и 200 мг каждые 12 ч в последующие 4 дня) пациентам, которые получали метадон в поддерживающей дозе (30–100 мг/сут), приводило к увеличению C_max и AUC_τ фармакологически активного R-энантиомера метадона на 31% (95% ДИ 22; 40) и 47% (95% ДИ 38; 57) соответственно. Повышение плазменной концентрации метадона связано с токсическими побочными явлениями, в том числе с удлинением интервала Q–T. В случае одновременного применения вориконазола и метадона пациент должен находиться под строгим наблюдением на случай возникновения побочных явлений метадона, в том числе токсических. При выявлении таких осложнений может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона.
Опиаты короткого действия (субстраты CYP 3A4): согласно публикациям независимых исследователей вориконазол (назначенный перорально) в равновесной концентрации увеличивал AUC_∞ альфентанила, при его однократном назначении, в 6 раз. В случае назначения вориконазола одновременно с альфентанилом или другими опиатами короткого действия, имеющими подобную с альфентанилом химическую структуру и метаболизирующиеся при участии CYP 3A4 (например суфентанил), следует рассмотреть возможность снижения дозы опиата. Поскольку Т_½ альфентанила при его одновременном применении с вориконазолом удлиняется в 4 раза, может возникнуть потребность в более длительном наблюдении за функцией дыхания пациента.
Варфарин (субстрат CYP 2C9): вориконазол (в дозе 300 мг 2 раза в сутки) повышает максимальное значение, которого достигает протромбиновое время под влиянием варфарина (назначенного одновременно в дозе 30 мг), на 93%. Рекомендуется тщательно контролировать показатель протромбинового времени у пациентов в случае одновременного применения варфарина и вориконазола.
Другие пероральные антикоагулянты, такие как фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP 2C9 и CYP 3A4): хотя специальных исследований по взаимодействию вориконазола и пероральных антикоагулянтов не проводили, не исключено, что вориконазол способен повышать плазменную концентрацию производных кумарина, удлиняя тем самым протромбиновое время. В случае назначения вориконазола одновременно с производными кумарина необходимо часто контролировать протромбиновое время и корректировать дозу антикоагулянтов согласно этому показателю.
Препараты сульфонилмочевины (субстраты CYP 2C9): хотя специальных исследований взаимодействия вориконазола с препаратами сульфонилмочевины не проводили, не исключено, что вориконазол способен повышать плазменный уровень препаратов этой группы (таких как толбутамид, глипизид и глибурид), приводя тем самым к гипогликемии. В случае применения вориконазола одновременно с препаратами сульфонилмочевины необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы крови.
Статины (субстраты CYP 3A4): хотя клинических исследований взаимодействия вориконазола со статинами не проводили, в исследовании in vitro (с использованием микросом печени человека) было продемонстрировано, что вориконазол угнетает метаболизм ловастатина. Это свидетельствует в пользу того, что вориконазол способен повышать плазменный уровень статинов, которые метаболизируются при участии CYP 3A4. В случае назначения вориконазола одновременно со статинами рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы последних. Повышение плазменной концентрации статинов связано с повышенным риском рабдомиолиза.
Бензодиазепины (субстраты CYP 3A4): хотя клинических исследований взаимодействия вориконазола с бензодиазепинами не проводили, в исследовании in vitro (с использованием микросом печени человека) было продемонстрировано, что вориконазол угнетает метаболизм мидазолама. Этот факт свидетельствует в пользу того, что вориконазол способен повышать плазменный уровень бензодиазепинов, которые метаболизируются при участии CYP 3A4 (таких как мидазолам, триазолам, алпразолам), удлиняя тем самым их седативный эффект. В случае назначения вориконазола одновременно с бензодиазепинами рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы последних.
Алкалоиды барвинка (субстраты CYP 3A4): хотя специальных исследований взаимодействия вориконазола с алкалоидами барвинка не проводили, не исключено, что вориконазол способен повышать плазменную концентрацию этих средств (таких как винкристин и винбластин), повышая тем самым риск нейротоксических осложнений. Поэтому рекомендуется рассмотреть возможность снизить дозы алкалоидов барвинка в случае их применения одновременно с вориконазолом.
НПВП. Вориконазол повышал С_max и AUC ибупрофена (однократная доза 400 мг) на 20 и 100% соответственно. Вориконазол повышал С_max и AUC диклофенака (50 мг однократно) на 114 и 78% соответственно. Рекомендовано проведение частого мониторинга побочных реакций и токсичности со стороны НПВП. Может понадобиться титрование дозы НПВП.
Влияние вориконазола на фармакокинетику следующих лекарственных средств является незначительным.
Коррекции дозы этих препаратов в случае их одновременного применения с вориконазолом не требуется.
Преднизолон (субстрат CYP 3A4): вориконазол повышает C_max и AUC_τ преднизолона (назначенного однократно в дозе 60 мг) на 11 и 34% соответственно. Коррекции дозы преднизолона в случае его одновременного применения с вориконазолом не требуется.
Дигоксин (транспортируется при участии Р-гликопротеина): вориконазол не оказывает значительного влияния на C_max и AUC_τ дигоксина (назначенного в дозе 0,25 мг 1 раз в сутки).
Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы): вориконазол не влияет на C_max и AUC_τ микофеноловой кислоты (назначенной однократно в дозе 1 г).
Двустороннее взаимодействие между вориконазолом и другими лекарственными средствами
Эфавиренц (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы; индуктор цитохрома P450, ингибитор и субстрат CYP 3A4): одновременное применение вориконазола в стандартных дозах и эфавиренца в стандартных дозах противопоказано. В исследованиях при участии здоровых лиц эфавиренц (назначенный перорально в дозе 400 мг 1 раз в сутки) в равновесной концентрации снижал равновесные C_max и AUC_τ вориконазола в среднем на 61 и 77% соответственно. В том же исследовании у тех же пациентов вориконазол (назначенный перорально в дозе 400 мг каждые 12 ч на протяжении первых суток и 200 мг каждые 12 ч на протяжении последующих 8 дней) в равновесной концентрации повышал равновесные C_max и AUC_τ эфавиренца в среднем на 38 и 44% соответственно.
В другом исследовании при участии здоровых лиц, которые получали вориконазол в дозе 300 мг 2 раза в сутки в комбинации с низкими дозами эфавиренца (300 мг 1 раз в сутки), системная экспозиция вориконазола не достигла достаточного уровня.
При применении вориконазола в дозе 400 мг 1 раз в сутки в комбинации с эфавиренцом перорально в дозе 300 мг 1 раз в сутки у здоровых лиц отмечали снижение AUC_τ вориконазола на 7% и повышение C_max вориконазола на 23% по сравнению с группой, которая получала лишь вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При этом AUC_τ эфавиренца была на 17% выше, а C_max эфавиренца — сопоставимой с таковой у лиц, которые получали только эфавиренц в дозе 600 мг 1 раз в сутки. Эти данные расцениваются как не имеющие клинического значения.
В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренца поддерживающая доза вориконазола должны быть повышена до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренца снижена вдвое, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к начальному режиму дозирования эфавиренца.
Фенитоин (субстрат CYP 2C9 и мощный индуктор цитохрома P450): следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением случаев, когда ожидаемая польза преобладает над риском такого лечения.
Фенитоин (в дозе 300 мг 1 раз в сутки) снижает C_max и AUC_τ вориконазола на 49 и 69% соответственно. В свою очередь, вориконазол (в дозе 400 мг 2 раза в сутки) повышает C_max и AUC_τ фенитоина (назначенного в дозе 300 мг 1 раз в сутки) на 67 и 81% соответственно. В случае одновременного применения вориконазола и фенитоина рекомендуется тщательно контролировать плазменный уровень фенитоина.
Фенитоин может быть назначен дополнительно к вориконазолу в случаях, если поддерживающая доза вориконазола была повышена до 200–400 мг перорально каждые 12 ч (или от 100 мг до 200 мг перорально каждые 12 ч у пациентов с массой тела <40 кг) в случае перорального применения.
Необходимо избегать назначения вориконазола одновременно с фенитоином за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск такого лечения.
Рифабутин (мощный индуктор цитохрома P450): рифабутин (в дозе 300 мг 1 раз в сутки) снижает C_max и AUC_τ вориконазола, назначенного в дозе 200 мг 2 раза в сутки, на 69 и 78% соответственно. В случае одновременного применения с рифабутином C_max и AUC_τ вориконазола, назначенного в дозе 350 мг 2 раза в сутки, составляли 96 и 68% от соответствующих показателей у лиц, которые получали только вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Если одновременно с рифабутином вориконазол назначали в дозе 400 мг 2 раза в сутки, C_max и AUC_τ вориконазола были соответственно на 104 и 87% выше соответствующих показателей у лиц, которые получали только вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышал C_max и AUC_τ рифабутина на 195 и 331% соответственно.
При условии, что ожидаемая польза превышает риск, рифабутин может быть назначен дополнительно к вориконазолу в случаях, когда поддерживающая доза вориконазола была повышена до 200–350 мг каждые 12 ч (или 100–200 мг каждые 12 ч у пациентов массой тела <40 кг) в случае перорального применения. При одновременном применении вориконазола и рифабутина рекомендуется тщательно контролировать показатели развернутого клинического анализа крови и контролировать состояние пациентов на случай возникновения побочных явлений рифабутина (например увеита). Следует избегать назначения вориконазола одновременно с рифабутином за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск такого лечения.
Омепразол (ингибитор CYP 2C19, субстрат CYP 2C19 и CYP 3A4): омепразол (в дозе 40 мг 1 раз в сутки) повышает C_max и AUC_τ вориконазола на 15 и 41% соответственно. Коррекции дозы вориконазола в случае его назначения одновременно с омепразолом не требуется. В свою очередь, вориконазол повышает C_max и AUC_τ омепразола на 116 и 280% соответственно. В случае назначения вориконазола пациентам, которые уже получают омепразол, рекомендуется снизить дозу омепразола вдвое. Не исключено, что вориконазол может угнетать метаболизм и других ингибиторов протонного насоса, которые метаболизируются при участии CYP 2C19.
Пероральные контрацептивы (субстраты CYP 3A4): одновременное применение вориконазола и перорального контрацептива (1 мг норэтистерона и 0,035 мг этинилэстрадиола 1 раз в сутки) у здоровых женщин приводило к повышению C_max и AUC_τ этинилэстрадиола (на 36 и 61% соответственно) и норэтистерона (на 15 и 53% соответственно). При этом C_max и AUC_τ вориконазола увеличились на 14 и 46% соответственно. Исследований относительно взаимодействия вориконазола с пероральными контрацептивами, которые содержат норэтистерон и этинилэстрадиол в других дозах, не проводили. Поскольку в вышеприведенном исследовании соотношение между плазменными уровнями норэтистерона и этинилэстрадиола осталось неизменным, вориконазол, вероятно, не влиял на их контрацептивный эффект. В случае применения вориконазола одновременно с пероральными контрацептивами рекомендуется наблюдать пациентов на случай возникновения побочных реакций пероральных контрацептивов.
Индинавир (субстрат и ингибитор CYP 3A4): индинавир (в дозе 800 мг 3 раза в сутки) не оказывает значительного влияния на C_max и AUC_τ вориконазола. В свою очередь, вориконазол также не оказывает значительного влияния на C_max, Cmin и AUC_τ индинавира (назначенного в дозе 800 мг 3 раза в сутки).
Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы (субстраты и ингибиторы CYP 3A4): результаты исследований in vitro свидетельствуют в пользу того, что вориконазол способен угнетать метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы (таких как саквинавир, ампренавир и нелфинавир). Кроме того, в этих исследованиях было продемонстрировано, что ингибиторы ВИЧ-протеазы, в свою очередь, могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола и ингибиторов ВИЧ-протеазы пациенты должны находиться под строгим контролем на случай возникновения токсических реакций.
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (субстраты и ингибиторы CYP 3A4 или индукторы CYP450): в исследованиях in vitro было продемонстрировано, что делавирдин способен подавлять метаболизм вориконазола. Хотя специальных исследований взаимодействия вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы не проводили, не исключено, что невирапин способен ускорять метаболизм вориконазола. В свою очередь, вориконазол может угнетать метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. В случае одновременного применения вориконазола и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы пациенты должны находиться под строгим контролем на случай возникновения токсических реакций и/или снижения эффективности.
Несовместимость
Препарат Вифенд нельзя вводить через одну инфузионную систему или канюлю вместе с другими р-рами для в/в введения. После окончания инфузии препарата Вифенд инфузионная система может быть использована для введения других препаратов для в/в использования.
Введение вориконазола нельзя объединять с инфузией любого препарата крови или с быстрой инфузией любого концентрированного р-ра электролитов, даже при условии применения отдельных инфузионных систем (или канюль). Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, необходимо выявить и при необходимости откорректировать до начала терапии вориконазолом (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).
Вориконазол можно вводить одновременно с препаратами для полного парентерального питания, но только при условии использования отдельной инфузионной системы. В случае применения многоканального венозного катетера вориконазол и средство для полного парентерального питания следует вводить через отдельные канюли.
Вифенд нельзя разводить 4,2% р-ром натрия бикарбоната.
Вифенд нельзя смешивать с другими инфузионными препаратами, кроме указанных в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

случайные передозировки были отмечены у детей, которые получили 5-кратную рекомендованную в/в дозу вориконазола. При этом был зафиксирован только один побочный эффект — фотофобия, продолжительностью 10 мин.
Антидот к вориконазолу неизвестен, в случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.
Вориконазол подлежит гемодиализу с клиренсом 121 мл/мин, а сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина натрия — 55 мл/мин. При передозировке гемодиализ можно использовать с целью выведения вориконазола и сульфобутилового эфира β-циклодекстрина натрия из организма.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

таблетки, порошок для приготовления р-ра для инфузий хранить при температуре не выше 25 °С.
Готовый р-р хранят при температуре 2–8 °С не более 24 ч.